RITUXIMAB artrite reumatoide

RITUXIMAB in associazione a metotressato è indicato per il
trattamento dell’artrite reumatoide attiva di grado severo in
pazienti adulti. (28-02-2007)
Specialità: Mabthera® (Roche SpA)
Forma farmaceutica:
▪
1fl ev 500mg - Prezzo: euro 2.175
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2fl 10ml 100mg - Prezzo: euro 870.48
ATC: L01XC02
Categoria terapeutica: Farmaci antineoplastici ed immunomodulatori: anticorpi monoclonali.
Fascia di rimborsabilità: H OSP-1
Indicazioni ministeriali:
Indicazione oggetto di valutazione:
®
MabThera in associazione a metotressato è indicato per il trattamento dell’artrite reumatoide attiva di
grado severo in pazienti adulti che hanno mostrato un’inadeguata risposta o un’intolleranza ad altri
farmaci antireumatici modificanti la malattia, comprendenti uno o più inibitori del fattore di necrosi
tumorale (TNF).
Altre indicazioni del principio attivo:
Linfoma non-Hodgkin:
®
MabThera è indicato per il trattamento di pazienti affetti da linfoma follicolare in III-IV stadio,
chemioresistente o in seconda o ulteriore recidiva dopo chemioterapia.
®
MabThera è indicato per il trattamento di pazienti affetti da linfoma follicolare in III-IV stadio
precedentemente non trattati, in associazione a chemioterapia CVP. La terapia di mantenimento con
®
MabThera è indicata per pazienti con linfoma follicolare ricaduto/refrattario che rispondono a terapia
®
di induzione con chemioterapia con o senza MabThera .
®
MabThera è indicato per il trattamento di pazienti affetti da linfoma non-Hodgkin, CD20 positivo,
diffuso a grandi cellule B, in associazione a chemioterapia CHOP.
Decisioni PTORV
Data riunione: 28-02-2007
Decisione: Allargamento indicazioni
Nota Ufficiale:
Nota:
Trattamento dell´artrite reumatoide attiva di grado severo in pazienti adulti che hanno mostrato
un´inadeguata risposta o un´intolleranza ad altri farmaci antireumatici modificanti la malattia,
comprendenti uno o più inibitori del fattore di necrosi tumorale; da precisare le caratteristiche dei pazienti
come nel progetto Antares. Il farmaco deve essere utilizzato e prescritto solamente dai Centri
specializzati riconosciuti dalla Regione, secondo il Protocollo Antares.
Nuova nota PTORV:
Linfoma non Hodgkin:
Nei linfomi follicolari non Hodgkin in III-IV stadio, chemioresistente o in seconda linea oppure dopo
ulteriore recidiva a seguito di chemioterapia
Trattamento di pazienti affetti da linfoma follicolare in III-IV stadio precedentemente non trattati, in
associazione a chemioterapia CVP
Linfoma follicolare: con richiesta motivata limitatamente alla terapia di mantenimento dei pazienti
ricaduti o refrattari.
Nel linfoma non Hodgkin, CD20 positivo, diffuso a grandi cellule B, in associazione a chemioterapia
CHOP.
Artrite reumatoide:
per il trattamento dell´artrite reumatoide attiva di grado severo in pazienti adulti che hanno mostrato
un´inadeguata risposta o un´intolleranza ad altri farmaci antireumatici modificanti la malattia,
comprendenti uno o più inibitori del fattore di necrosi tumorale; da precisare le caratteristiche dei pazienti
come nel progetto Antares. Il farmaco deve essere utilizzato e prescritto solamente dai Centri
specializzati riconosciuti dalla Regione, secondo il Protocollo Antares.
ANALISI DELLA LETTERATURA
Il rituximab è un anticorpo monoclonale che si lega all’antigene CD 20 delle cellule B provocando la lisi
delle cellule antigene positive. Il farmaco è già approvato per il trattamento di pazienti affetti da linfoma
follicolare in III-IV stadio chemioresistente o in seconda o ulteriore recidiva dopo chemioterapia, per il
trattamento di pazienti affetti da linfoma non-Hodgkin, CD20 positivo, diffuso a grandi cellule B, in
associazione a chemioterapia CHOP e, infine, per il trattamento di pazienti affetti da linfoma follicolare in
III-IV stadio precedentemente non trattati, in associazione a chemioterapia CVP [1].
E’ stato, ora, approvato dall’EMEA anche per la terapia di mantenimento di pazienti con linfoma follicolare
ricaduto/refrattario che rispondono a terapia di induzione con chemioterapia con o senza rituximab e, in
associazione a metotrexato, per il trattamento dell’artrite reumatoide attiva di grado severo in pazienti
che hanno mostrato un’inadeguata risposta o un’intolleranza ad altri farmaci antireumatici modificanti la
terapia, comprendenti uno o più farmaci inibitori del fattore di necrosi tumorale (TNF).
L’efficacia e la tollerabilità di rituximab per la suddetta indicazione state valutate dall’EMEA in uno studio
clinico principale di fase III e in due studi di supporto di fase II [2].
Il primo studio, multicentrico, randomizzato e in doppio cieco (studio REFLEX, Randomized Evaluation of
Long-Term Efficacy of Rituximab in RA) ha valutato l’efficacia e la sicurezza del trattamento con rituximab
in associazione a metotrexato in pazienti con artrite reumatoide attiva di lunga durata che avevano
presentato una risposta non adeguata a uno o più inibitori del fattore di necrosi tumorale. Sono state,
inoltre, valutate la farmacocinetica e la farmacodinamica di rituximab in questa popolazione di pazienti.
In questo studio, 520 pazienti sono randomizzati in rapporto 3:2 a ricevere un singolo ciclo di
trattamento rappresentato da due infusioni di rituximab 1.000 mg nell’arco di 15 giorni (1° e 15° giorno)
oppure placebo [3].
Tutti i pazienti sono stati trattati con un dosaggio stabile di metotrexato e sono stati sottoposti ad un ciclo
di trattamento della durata di 2 settimane con corticosteroidi.
End-point primario di efficacia misurato era rappresentato dal raggiungimento della risposta ACR20
(miglioramento del 20% secondo i criteri dell’American College of Rheumatology per l’artrite reumatoide)
a 24 settimane. Gli end-point di efficacia secondari includevano le percentuali di risposta ACR50 e ACR70,
il punteggio di attività della malattia ristretto a 28 articolazioni (DAS28) e la risposta a 24 settimane
secondo i criteri di risposta della European League against Rheumatism (EULAR). Ulteriori end-point
erano rappresentati dalla valutazione della astenia mediante la scala FACIT-F (Functional Assessment of
Chronic Illness Therapy-Fatigue), dalla determinazione della disabilità funzionale mediante l’impiego
dell’“Health Assessment Questionnaire Disability Index" (HAQ-DI), dalla valutazione della qualità della
vita utilizzando il questionario SF-36 (36-Items Short Form Healthly Survey) e, infine, mediante
rilevazione della progressione radiografica utilizzando il punteggio di Sharp modificato.
Lo studio REFLEX ha mostrato che a 24 settimane una proporzione significativamente maggiore di
pazienti del gruppo rituximab rispetto ai pazienti del gruppo placebo ha raggiunto una risposta ACR 20
(51% vs 18%, p<0.0001), una risposta ACR 50 (27% vs 5%, p<0.0001), una risposta ACR 70 (12% vs
1%, p<0.0001) e una risposta EULAR da moderata a buona (65% vs 22%, p<0.0001). I pazienti trattati
con rituximab hanno, inoltre, presentato un miglioramento clinicamente significativo dei punteggi FACITF, HAQ DI e SF-36 e una minore progressione della patologia, valutata attraverso esame radiografico.
Nello studio REFLEX, complessivamente, l’88% dei pazienti trattati con placebo ha manifestato un evento
avverso nel periodo di studio, rispetto al 85% dei pazienti del gruppo rituximab. La maggior parte degli
eventi avversi era di grado da lieve a moderato; il 23 % dei pazienti trattati con placebo ha manifestato
un evento avverso grave, rispetto al 18% dei pazienti del gruppo rituximab. La frequenza di gravi
infezioni è stata del 5.2% nei pazienti che hanno ricevuto rituximab (7 infezioni gravi) e del 3.7% tra i
pazienti trattati con placebo (3 infezioni gravi).
Uno studio, multicentrico, randomizzato e in doppio cieco, controllato con placebo ha valutato l’efficacia di
rituximab in pazienti con artrite reumatoide attiva [4]. In questo studio, 161 pazienti sono stati
randomizzati a ricevere uno dei quattro trattamenti: metotrexato orale (dose ≥10 mg/settimana) oppure
rituximab (2 infusioni di 1 g ai giorni 1 e 15 dello studio) oppure rituximab (2 infusioni di 1 g ai giorni 1 e
15 dello studio) + ciclofosfamide (2 infusioni di 750 mg ai giorni 3 e 17) oppure rituximab (2 infusioni di
1 g ai giorni 1 e 15 dello studio) + metotrexato orale (dose ≥10 mg/settimana). Ogni paziente era stato
anche trattato con un ciclo di trattamento di 17 giorni con corticosteroidi.
End-point primario di efficacia misurato era rappresentato dal raggiungimento della risposta ACR50 a 24
settimane. Gli end-point di efficacia secondari includevano le percentuali di risposta ACR20 e ACR70, il
punteggio DAS28 e la risposta EULAR a 24 (analisi principale) e a 48 settimane.
Le analisi di efficacia e di sicurezza sono state condotte sulla popolazione intention to treat. Alla
settimana 24, la percentuale di pazienti che ha raggiunto una risposta ACR50 è stata significativamente
maggiore nei gruppi rituximab + metotrexato (43%, p=0.005) e rituximab + ciclofosfamide (41%,
p=0.005) rispetto al solo metotrexato (13%). In tutti i gruppi trattati con rituximab, una percentuale
significativamente più elevata di pazienti ha raggiunto una risposta ACR20 (65-76% vs 38%, p≤0.025) o
una risposta EULAR (83-85% vs 50%, p≤0.004). Le risposte ACR sono state mantenute alla settimana
48.
Dei 161 pazienti, 10 (di cui 7 in trattamento con rituximab) non hanno completato le prime 24 settimane
di studio, principalmente per eventi avversi (5 nei gruppi rituximab e 1 nel gruppo controllo).
Complessivamente, la maggior parte degli eventi avversi si è verificata con la prima infusione di
rituximab. Alla settimana 24, infezioni gravi si sono manifestate in 4 pazienti nel gruppo rituximab vs 1
paziente nel gruppo placebo.
Uno studio clinico randomizzato, in doppio cieco, double-dummy controllato con placebo ha valutato
l’efficacia e la tollerabilità di rituximab a diversi dosaggi in associazione a metotrexato, con o senza
glucocorticoidi, in pazienti con artrite reumatoide attiva refrattaria a farmaci antireumatici modificanti la
malattia (DMARDs) [5]. In questo studio, 465 pazienti (di cui 380 RF positivi) sono stati randomizzati a
ricevere uno dei nove trattamenti: placebo (con o senza premedicazione, costituita da glucocorticoidi
parenterali oppure da glucocorticoidi parenterali + orali), rituximab 2 infusioni da 500 mg (con o senza
premedicazione, costituita da glucocorticoidi parenterali oppure da glucocorticoidi parenterali + orali),
rituximab 2 infusioni da 1.000 mg (con o senza premedicazione, costituita da glucocorticoidi parenterali
oppure da glucocorticoidi parenterali + orali).
End-point primario di efficacia misurato era rappresentato dal raggiungimento della risposta ACR20 a 24
settimane. Gli end-point di efficacia secondari includevano le percentuali di risposta ACR20 e ACR70, il
punteggio DAS28 e la risposta EULAR, il punteggio FACIT-F e il punteggio HAQ-DI.
L’analisi di efficacia è stata condotta sulla popolazione intention to treat. Alla settimana 24, nei gruppi
trattati con rituximab 2 500 mg e 2 1.000 mg, una percentuale significativamente più elevata di pazienti
ha raggiunto una risposta ACR20 (55 e 54% rispettivamente vs 28%, p<0.0001).
Rispetto al placebo, una percentuale significativamente più elevata di pazienti trattati con rituximab 2
500 mg e 2 1.000 mg ha raggiunto una risposta ACR50 (33% e 34% rispettivamente, vs 13% nel gruppo
placebo, p≤0.001) ed una risposta ACR70 (13% e 20% rispettivamente, vs 5% nel gruppo placebo,
p=0.029 e p≤0.001).
La somministrazione di glucocorticoidi non ha contribuito significativamente al raggiungimento dell’endpoint primario di efficacia.
Dei 465 pazienti solo il 65% del gruppo placebo, il 91% del gruppo rituximab 2 500 mg e il 86% del
gruppo rituximab 2 1.000 mg hanno completato le prime 24 settimane di studio. Un numero minore di
pazienti ha sospeso rituximab rispetto al placebo a causa della risposta terapeutica non sufficiente;
rituximab, tuttavia, è stato associato a un numero maggiore di sospensioni per eventi avversi. Nove
pazienti del gruppo rituximab hanno sospeso il trattamento ragioni di sicurezza (principalmente eventi
associati all’infusione). Un paziente trattato con rituximab 2 500 mg è morto per infarto cerebrale.
La premedicazione con glucocorticoidi endovena ha ridotto la frequenza e l’intensità degli eventi associati
alla prima infusione; l’associazione con glucocorticoidi orali non ha conferito benefici aggiuntivi di
sicurezza.
La tipologia e la gravità delle infezioni è risultata simile nei gruppi rituximab e placebo.
Il recentissimo Consensus Statement pubblicato sulla rivista Annals of the Rheumatic Diseases riporta che
il ritrattamento dovrebbe essere considerato nei pazienti responders dopo 24 settimane. In ogni caso, il
ritrattamento verrà stabilito dal medico sulla base dei rilievi clinici e laboratoristici [6].
Secondo quanto riportato nella scheda tecnica del prodotto, durante la terapia con rituximab si possono
verificare infezioni gravi, inclusi eventi fatali, per cui tale farmaco non deve essere somministrato ai
pazienti con infezione attiva e/o grave (ad es. tubercolosi, sepsi e infezioni opportunistiche) o ai pazienti
gravemente immunocompromessi (ad es. ipogammaglobulinemia o laddove i valori di CD4 o CD8 sono
molto bassi) [1].
Sintesi
L’efficacia e la tollerabilità di rituximab in associazione a metotrexato nel trattamento dell’artrite
reumatoide attiva di grado severo in pazienti che hanno mostrato un’inadeguata risposta o un’intolleranza
ad altri farmaci antireumatici modificanti la terapia, comprendenti uno o più farmaci inibitori del fattore di
necrosi tumorale (TNF) state valutate dall’EMEA in uno studio clinico principale di fase III e in due studi di
supporto di fase II [2].
Il primo studio, multicentrico, randomizzato e in doppio cieco ha valutato l’efficacia e la sicurezza del
trattamento con rituximab in associazione a metotrexato in 520 pazienti randomizzati a ricevere due
infusioni di rituximab 1.000 mg nell’arco di 15 giorni oppure placebo [3]. Questo studio ha mostrato che a
24 settimane una proporzione significativamente maggiore di pazienti del gruppo rituximab rispetto ai
pazienti del gruppo placebo ha raggiunto una risposta ACR 20 (51% vs 18%, p<0.0001), end-point
principale di efficacia.
Relativamente alla tollerabilità, nella fase di mantenimento la neutropenia è risultata l’unico evento
avverso importante. Il recentissimo Consensus Statement pubblicato sulla rivista Annals of the Rheumatic
Diseases riporta che il ritrattamento dovrebbe essere considerato nei pazienti responders dopo 24
settimane. In ogni caso, il ritrattamento verrà stabilito dal medico sulla base dei rilievi clinici e
laboratoristici [6].
Bibliografia:
®
1. Mabthera . Riassunto delle caratteristiche del prodotto.
®
2. Mabthera European Public Assessment Report - Scientific Discussion
http://www.emea.eu.int/humandocs/Humans/EPAR/mabthera/mabthera.htm (accesso del 20/12/06).
3. Cohen S., et al. Arthritis & Rheumatism 2006; 54: 2.793-806.
4. Edwards J., et al. N Engl J Med 2004; 350: 2.572-81.
5. Emery P. et al. Arthritis & Rheumatism 2006; 54: 1.390-400.
6. Smolen JS et al. Ann Rheum Dis 2007;66:143-150.
Costo
Principio
attivo
Dosaggio da scheda tecnica
Una infusione ev di 1000 mg per
infusione e.v., seguita da una
Rituximab
seconda infusione e.v. di 1000 mg
due settimane dopo.
*prezzo fornito dalla ditta (maggio 2007)
Costo all’ospedale
per un anno di
trattamento*
5.273-10.546 €
(1-2 cicli)
Note
La somministrazione di
rituximab necessita di
accesso ospedaliero.
Costo di altri farmaci
Farmaco
Dosaggio indicato in scheda
tecnica
Costo all’ospedale
per un anno di
trattamento*
(per un uomo di
70 kg)
Adalimumab
40 mg ogni 2 settimane sc
13.197 €
Infliximab
Una infusione ev di 3 mg/kg seguita
da infusioni supplementari di 3
mg/kg alle settimane 2 e 6 dalla
prima infusione, quindi ogni 8
settimane.
Se un paziente ha una risposta
inadeguata o perde la risposta dopo
12 settimane 3 mg/kg ogni 4
settimane.
7460-12.122 €
Etanercept
25 mg due volte a settimana sc
12.448 €
-
Anakinra
100 mg/die sc
10.366 €
-
486,81-636,11 €
-
100 mg/die per 3 gg seguita da 1020 mg/die come dose di
mantenimento per os
*prezzo fornito dalla ditta (maggio 2007)
Leflunomide
Note
-
La somministrazione di
infliximab necessita di
accesso ospedaliero.
Ultima revisione del testo: Agosto 2007
NEWS:
Una recente nota informativa concordata con le autorità regolatorie europee e con l’AIFA ha segnalato dei
casi di Leucoencefalopatia Multifocale Progressiva (PML) con esito fatale verificatisi in due pazienti con
Lupus Eritematoso Sistemico (LES) e in un paziente con vasculite che avevano ricevuto rituximab. Poiché
questi eventi si sono verificati durante l’utilizzo del farmaco in indicazioni non autorizzate in una
popolazione di cui non è nota la numerosità, non si conosce l’incidenza della PML in pazienti con LES e
vasculite trattati con rituximab. La PML è stata riportata anche in pazienti affetti da LES e Vasculite non
trattati con rituximab. Non è stata stabilita una relazione causale tra rituximab e PML. I medici che
trattano pazienti con LES e Vasculite devono prendere in considerazione la PML in ciascun paziente che
presenta manifestazioni neurologiche di nuova insorgenza. Una consulenza neurologica, una risonanza
magnetica nucleare cerebrale (MNR) e una puntura lombare, possono essere prese in considerazione, se
clinicamente indicate [1].
1http://www.agenziafarmaco.it/aifa/servlet/wscs_render_attachment_by_id/111.186631.1175524144749.pdf?id=111.1
86637.1175524145361 (consultato il 24/05/07)