ATTI intervento Dr. Bonucci 01

GENOVA 25 Febbraio 2012
“CENTRO 3+1”
Sala Corsi
Terapia Oncologica
Intergrata
Prof. Massimo Bonucci
Spec. Anatomia Patologica
Spec. Oncologia Medica
P.c. Univ. Chieti
P.c. Univ. “G.Marconi” Roma
Membro S.I.O. (USA)
Presidente ARTOI
DRUG CASE:
VOACAMINE
MECHANISM OF ACTION:
CHEMIOSENSITIZING EFFECT ON TUMOR RESISTANT
CELLS
EXPERIMENTAL MODEL:
U-2 OS WT: cell line derived from a moderately-differentiated sarcoma of
the tibia of a 15 years-old girl; IC50 values = 5.5 3.3ng/ml Doxorubicin
(DOX)
U-2 OS/DX580: multidrug resistant (MDR) variant obtained by exposing
parental cell line to increasing concentration of DOX up to 580 ng/ml =1µM;
IC50 values = 1827.0 32.2 ng/ml. R.I.=330
FLOW CYTOMETRIC ANALYSIS OF DOXORUBICIN
ACCUMULATION
In the U-2 OS/DX580 (resistant variant), VOA+DOX induces a remarkable increase in
MFC = mean fluorescence channel
DOX accumulation
180
160
140
U-2 OS WT
*
*
U-2 OS/DX580
**
**
120
100
80
60
40
20
0
DOX
VOA =1µg/ml
DOX = 1.7µM
CsA = 5 µM , a Pgp inhibitor
VOA+
DOX
CsA+
DOX
DOX
VOA+ CsA+
DOX DOX
CELL SURVIVAL
The association VOA+DOX induces a remarkable reduction
in U-2 OS/DX580 cell survival
140
U-2 OS-WT
U-2 OS/DX580
Cell survival (%)
120
100
80
60
40
**
20
0
VOA
DOX
VOA+
DOX
Meschini S. et al. Int. J. Oncol. 2003; 23:1505-13
VOA
DOX
VOA+
DOX
CONCLUSIONS
1.
2.
3.
4.
5.
The plant alkaloid voacamine, used at non-cytotoxic
concentration, is able to modulate the multidrug resistant
phenotype of osteosarcoma cell line by increasing the
accumulation of the cytotoxic agent
The natural product is a good substrate for P-gp, and it
interferes with the P-gp-mediated export of the cytotoxic
drug acting as competitive antagonist
Voacamine seems to alter the microtubular network and to
interfere with the intracellular drug transport
The significant cell death revealed in resistant cells after
combined treatment is likely due to the influence of
voacamine on the mechanisms of type II programmed cell
death
The chemosensitizing effect of voacamine may be used in
the therapeutically-combined treatments, especially in
apoptosis-defective or apoptosis-resistant cancer cells
Measurement of Circulating CellFree DNA for Cancer Detection
and Follow Up
Easy and Cheap Unspecific
Screening
Amos Douvdevani, PhD
Department of Clinical Biochemistry,
Soroka Medical Center & Ben-Gurion University of
the Negev
Cancer is associated with elevation of
Cell-free nucleic acids in the blood
•
•
The physiology and rate of release is still not well understood.
Tumor burden and tumor cell proliferation rate may have a substantial role in
these events
CFD levels in patients
with Early Breast
Cancer
CFD levels in early stage breast
cancer patients (prospective study)
ROC curve of breast patient group
compared with control group
***
**
100
3000
80
2000
60
40
1000
AUC=0.84
20
0
Breast Cancer
•
CFD levels were measured before operation in 32 unselected
patients with confirmed early-stage breast cancer (mean age=63,
37-84) and in 18 healthy woman volunteers (mean age=49, 32-84)
15
0
10
0
50
0
su
rg
er
y
100% - Specificity%
Po
st
Pr
e
su
rg
e
ry
0
C
on
tr
ol
CFD (ng/ml)
4000
Correlation to Pathological Stage
4000
2000
1000
3A
2B
2A
1
0
on
tr
ol
0
C
CFD (ng/ml)
3000
Stage (TNM)
Spearman correlation: p=0.0001, rho=0.633
_
Correlations to Size and Node
Involvement (TNM classification)
3000
2000
1000
0
4000
75%
CFD+
CFD (ng/ml)
CFD (ng/ml)
4000
40%
CFD+
0-1
2
Tumor Size
Spearman correlation: p=0.041,
rho=0.364
No correlation to ER, PR and Her-2
p<0.01
p<0.05
3000
2000
1000
0
0
1
Node Involvement
p=0.0002,
rho=0.618
2
CFD levels in
Colorectal Cancer
Patients
Presurgery cell-free DNA (CFD) levels in patients
with colorectal cancer (CRC)
CFD levels were
measured one week
before operation in 38
unselected patients with
confirmed primary CRC
(mean age, 68) and in 34
healthy volunteers (mean
age, 47.4)
•
•
•
The dashed line indicates the CFD cutoff value (841 ng/mL). The sensitivity for this cutoff is 42%,
and the specificity is 94%.
The specificity of the assay to DNA was confirmed by treatment of 10 randomly selected serum
samples from the CRC patient group with DNase (CRC-DNase).
Correlations to death and disease
at 1 year
Effect of Dendritic Cellbased Cancer Vaccine
in Integrative Oncology
Hiroyuki Abe, M.D., Ph.D.
CEO Kudan Clinic, Tokyo Japan
Visiting Professor of Thomas Jefferson University
President of International Society of Integrative
Medicine
3rd International Conference Integrative Oncology Therapy
December 2nd, 2011 at Conference room Chamber of Deputies in Rome
Hybrid Immunotherapy
Natural Killer T Cells
Antigen-presenting DCs
monocytes
Natural Killer Cells
Maturation &
Add peptides
activation
NK
DC Vaccine Therapy
Killer T
Cells
CLT
CLT
T
CLT
antigen
presentation
CLT
antigen-specific CLT proliferation
Killer T Cells
CTL activation
antigen-specific
NK
T
NK/NKT Therapy
antigendependent
ADDC
antigennonspecific
Destruction of Tumor
Tumor Cell expressed Self-MHC
Tumor Cell
non- expressed Self-MHC
DC Vaccine Preparation (1)
DCs were generated from CD14+
monocytes from leukapheresis by 6days cultivation with GM-CSF and IL4.
They are matured by OK-432,
streptococcus agent, and pulsed with
tumor –associated antigen such as WT1
and MUC1.
DC Vaccine Preparation (2)
The appropriately matured antigen
bearing DCs expressing CD80,CD83,
DC86 and MHC class I and class II.
DC Vaccine (1 x 107) were
administered intradermally average 8
times at 2 weeks intervals.
Lymph vessel & Lymph node
Lymph nodes
lymph nodes
right lymphatic
duct
lymph vessels
thymus gland inflow
artery
thoracic duct
vein
spleen
outflow
lymph nodule
lymph nodes
illustration: Patricia J. Wynne
DCs Vaccination
Add peptiede
monocytes
mature dendritic cells
apheresis
(TNF, CD40-L)
Dendritic Cells
(GM-CSF, IL-4)
Ag loading
intratumor injection
Lymph node site injection
antigen-presenting DCs
Effect of DC Vaccine in first 127 cases of
various carcinoma
Cancers
No. of pt.
CR(%)
PR(%)
SD(%)
PD(%)
Total
Esophagus
10
0
20.0
10.0
70.0
100
Stomach
24
0
16.7
20.8
62.5
100
Colon
9
0
22.2
44.4
33.3
100
Hepatic
8
12.5
25.0
12.5
50.0
100
Pancreas
18
5.6
27.8
38.9
27.8
100
Lung
14
7.1
21.4
42.9
28.6
100
Breast
21
0
9.6
33.3
57.1
100
Ovary and uterus
3
0
0
33.3
66.6
100
malignant lymphoma
3
33.3
0
0
66.6
100
prostate
10
0
60.0
20.0
20.0
100
thyroid
3
0
0
0
100
100
melanoma
4
0
0
0
100
100
127
4
26
34
63
100
3.1
20.5
26.8
49.6
100%
Total
Total(%)
● Response rate: 23.6%
● Tumor control rate: 50.4%
Clinical responses of DC vaccine in
advanced lung cancer refractory to
standard treatment
Clinical
response
CR
PR
SD
PD
Total
No.
2
3
10
7
22
%
9.1
13.6 45.5 31.8
Response rate: 22.7 %
Cancer control ratio: 68.2%
100
Genome Mapping of Circulating Tumor Cells
(mutation)
(mutation)
Proto-oncogenes
(mutation)
Tumor suppressor gene
(methylation)
Progression, metastasis
genes
Cancer stem cell
Drug-resistant gene
Case 222-1a: 64 y/o Male , Colon cancer
Genome Mapping Before and After Treatment
Mutation
Before
treatment
3 mo.
after DC
vaccine
non
non
6 mo.
after DC
vaccine
non
DNA methylation
Oncogene expression
Circulating free DNA
Case 029-1c: 57 y/o Male , Colon cancer
Carcinoma growth and Cancer Stem Cells
Radiation
Normal Cell
Chemotherapy
Genetic Disorder
However, Cancer
Stem Cells survive
being beaten.
Killed Cancer Cells
Carcinoma relapse
Carcinoma
Cells
Cancer
Stem Cell
Therefore, kill
the Cancer Stem
Cell will result
complete cure.
Graphic (modified):Sadahiro Tanabe /The Asahi Shimbun
To enhanced efficiency of DC Vaccination
1
Combination treatment with DC vaccine and
NK/NKT cell therapy
2
Hyperthermia (deep local, whole body)
3
Low-dose anti-cancer drug (CPA, MXT, 5-Fu)
4
5
6
▶cancer cell damaged/killed by heat, improve immunity
▶Suppression of Regulatory T cell
Radiation by tomo therapy, IMRT, etc.
Chemotherapy through tumor feeding artery
High dose IV Vitamin C therapy
Integration of Therapies in
Personalized Oncology
Hormonal balance
Standard therapy
Chinese harbs
Nutrition
hyperthermia
Aromatherapy
Immunological Therapy
Treatments
Cancer Patient
Exercise
n
Cancer Res. 2010 October 1; 70(19): 7392–7399.
Published online 2010 September 14.
n
Clinical Pharmacology of Resveratrol and its
Metabolites in Colorectal Cancer Patients
n
Ketan R Patel,1* Victoria A Brown,1* Donald JL Jones,1 Robert G
Britton,1 David Hemingway,1 Andrew S. Miller,1 Kevin P. West,1
Tristan D Booth,2 Marjorie Perloff,3 James A Crowell,3 Dean E
Brenner,4 William P Steward,1 Andreas J Gescher,1 and Karen
Brown1
1Cancer Biomarkers and Prevention Group, Department of Cancer
Studies and Molecular Medicine, University of Leicester UK
2Pharmascience Inc, Montreal, Canada
3Chemoprevention Agent Development Research Group, NCI,
Bethesda
4Departments of Internal Medicine and Pharmacology, University of
Michigan Medical School and VA Medical Center, Ann Arbor
n
n
n
n
Dal summary
n
n
n
Levels of resveratrol and its metabolites were
consistently higher in tissues originating in the
right side of the colon compared to the left.
Consumption of resveratrol reduced tumor cell
proliferation by 5% (P=0.05).
The results suggest that daily oral doses of
resveratrol at 0.5 or 1.0g produce levels in the
human gastrointestinal tract of an order of
magnitude sufficient to elicit anti-carcinogenic
effects.
Resveratrol merits further clinical evaluation as a
potential colorectal cancer chemopreventive agent
Le attività, scientificamente documentate della
polidatina ( 125 lavori su pubmed )
n
n
n
n
E’ più resistente del resveratrolo all’ossidazione
enzimatica
penetra nella cellula mediante un meccanismo di
trasporto attivo che utilizza i trasportatori di
glucosio
inoltre, grazie alla sua solubilità in acqua, viene
assorbita con maggior efficienza dall’intestino.
Queste proprietà conferiscono alla molecola della
polidatina (detta anche piceide) caratteristiche di
una maggiore biodisponibilità e di una maggiore
stabilità.
Le attività in corso di studio sulla polidatina
n
Settore gastroenterologico
Integratore alimentare autorizzato dal Ministero della Sanità
Indicazione: stati infiammatori dell’apparato gastroentericosindrome del colon irritabile
Sperimentazioni cliniche con ARTOI sponsorizzate da Ghimas
Spa – Bologna
Attività di Ricerca:
con il Karolinska Institute di Stoccolma
Studio della distribuzione della polidatina su modelli di
infiammazione sperimentale con la PET in piccoli animali
n
A big part of treatment is
SCIENCE
A bigger one is
ART
A. The Science
General Rules
a) Personalization of therapy
b) Best available therapy
c) Insurance and government
constrictions must be reduced to a
minimum
B. The Art
1.
2.
3.
The sick is a person, not a disease.
The sick has a name. He is not a consumer
nor a client.
The relationship of the doctor to the
cancer patient should not be of
business. It is sacred and partially
divine.
The bridge between the
Science and the Art:
Care
C. Care
Supportive Care
1. Marrow Support
2. Treatment of non-hematological
toxicity
3. Emotional and psychological support
My personal motto:
A doctor who does
not love his patient
cannot cure him
Philip A. Salem,
Evidence-Based Integrative Oncology
Seeking evidence is both a physical activity
and a state of mind.
It brings critical thinking to ambiguous circumstances
It enhances the opportunities for care that is
Safe
Appropriate
Effective
Affordable
There is no other way.
The use of evidence-based Complementary Care
in consort with evidence-based Cancer Care
constitutes Integrative Oncology
High-tech Specialty Care
Major Acute Care
Complex Cancer Care
Multisystem Care
General Care of Specialty Patients
Uncomplicated Chronic Disease
Minor and Self-limited Disorders
Symptom Control
Prevention and Wellness
Counseling and Education
Integrative
Oncology
Complementary
care
----------
Evidence-based
Yucel, Turkey, 2008
Progressive Muscle Relaxation
Guided Imagery
Clinical trials
Baider, Israel 1994, 2001
Mind body
spirit
Hypnosis
Anthroposophic
Art therapy
Xerostomia in
head / neck cancer
Schiff, Israel 2009
Fatigue depression
Bar-Sela, Israel 2007
Yoga Breast cancer
Ulger, Turkey 2010
Yucel, Turkey, 2008
Clinical trials
Supplements
Nutrition
Tomato lycopene
Colon cancer
Walfisch, Israel 2007
Homeopathy
Traumeel-S
Stomatitis in
hemato-oncology
Oberbaum, Israel 2001
Kefir
supplementation
Colorectal cancer
Can, Turkey 2009
Yucel, Turkey, 2008
19 Clinical trials
Henna (Lawsonia inermis)
Hand foot syndrome
Yucel, Turkey 2008
Herbal medicine
Mistletoe
(Viscum Album)
Advanced cancer
Mabed, Egypt 2004
Bar-Sela, Israel 2004, 2006
HESA-A
Wheat grass juice
(Triticum aestivum )
Hematological toxicity
in breast cancer
Bar-Sela, Israel 2007
Advanced cancer
Ahmadi, Iran
2005, 2005, 2009, 2010
Honey
Mucositis in head/neck cancer
Rashad, Egypt 2008
Motallebnejad, Iran 2008
Astragalus membranaceus
Integrative RCT
oncology research
Shifting
focus
from
N= 136 pts with NSCLC
tumor response to QOL
J Clin Oncol 2006
McCulloch et al. Astragalus-based Chinese herbs
and platinum-based chemotherapy
for advanced
Vinorelbine
non-small-cell lung cancer:
meta-analysis of randomizedcisplatin
trials.
Vs.
CONCLUSION:
Astragalus-based Chinese herbal medicine may
increase effectiveness
of platinum-based chemotherapy when combined
with chemotherapy.
After 3 cycles
significant differences
in
QOL (P = 0.003)
physical function (P = 0.01)
fatigue (P < 0.001)
nausea/vomiting (P < 0.001)
pain (P = 0.007)
loss of appetite (P = 0.023)
Vinorelbine Cisplatin
&
Guo et al. Astragalus polysaccharide injection integrated with vinorelbine and cisplatin
for patients with advanced non-small cell lung cancer: effects on quality of life and
survival.
Med Oncol 2011
Sindrome metabolica
ü
Adiposità addominale (vita > 85 cm)
ü
Trigliceridi alti (>150 mg/dl)
ü
Colesterolo HDL basso (< 50 mg/dl)
ü
Pressione alta (> 135/85 mmHg)
ü
Glicemia alta ( > 100 mg/dl)
RISCHIO DI CANCRO MAMMARIO IN FUNZIONE DEL NUMERO
DI FATTORI DI SINDROME METABOLICA
3
2,5
*
2
*
1,5
RR
1
* = limite di
confidenza
0,5
inferiore
>1
0
0
1-2 fattori
3-5 fattori
Fonte: Progetto ORDET (postmenopausa). Agnoli et al. 2009
R
R
Rischio di recidiva nei pazienti operati di cancro del
colon localmente avanzato
Aggiustato x sesso, età, T, N, perforazione, ostruzione, stato generale, braccio di
trattamento, cambiamento di peso, attività fisica e calorie (Meyerhardt 2007)
3
*
2,5
* RR=2,9 (1,7-4,1
2
1,5
Ptrend = 0.005
1
0,5
0
1
2
3
4
5
Intensità di pattern alimentare “occidentale”
Proteina reattiva C e rischio di carcinoma mammario
The Rotterdam Study, Siemes JCO 2006
Proteina reattiva C e rischio di recidive di carcinoma mammario
The HEAL Study, Pierce JCO 2009
2
1,8
1,6
1,4
1,2
Incidenza
Recidive
1
0,8
0,6
0,4
0,2
0
1° Terzile.
2°
Livelli sierici di PRC
3° Terzile
Sperimentazione clinica controllata di dieta mediterranea
in pazienti con sindrome metabolica
Esposito K et al 2004 JAMA 292:1440
n
n
n
n
n
n
n
n
n
n
Sindrome Metabolica
Peso
kg
-2.8
Circonf. Vita cm
Glucosio
mg/dL
Insulina
uU/mL
HDL-C
mg/dL
Trigliceridi
mg/dL
Pressione
mmHg
Hs-CRP
pg/mL -1
IL-6
pg/mL -0.6
-70%
-2.0
-6
-3.5
+3
-19
-3/-2
P < 0.05
Indice Mediterraneo Italiano e
rischio di tumore del colon-retto
HR for de ve loping colore ctal cance r in re lation to adhe rence to the
Italian M edite rranean Index
1.00
HR
0.50
0.00
1 (0-1)
2 (2-3)
3 (4-5)
4 (6-7) 5 (8-11)
Total
1
0.49
0.57
0.52
0.32
0.017
Men
1
0.71
0.71
0.60
0.13
0.038
Women
1
0.35
0.49
0.47
0.36
0.165
P trend
Score cate gory
La dieta mediterranea italiana è un fattore protettivo
per il tumore del colon-retto.
Dieta mediterranea e cancro mammario
Cereali +legumi +verdure +frutta +pesce +M/P
– carni – latte e formaggi – zuccheri – alcol =
1
0,9
0,8
0.65 (0.44-0.95)
0,7
0,6
0,5
P trend=0.009
0,4
0,3
0,2
0,1
0
0-3
4
5
6
7
Indice mediterraneo
8+
Wu AH 2009
AJCN 89:1145
Nutrigenomica e
Farmacogenomica
applicazioni in
oncologia integrata
Giuseppe Di Fede M D
Chemioprevenzione: Gene e Diet
FACTORS INFLUENCING DISEASE
AND
DRUG RESPONSE
Environmental
Biological
sex
age
disease
hormonal status
etc.
drug treatment
food
recreational drugs
life style
etc.
Genetic
genome diversity:
SNPs, indels,
Duplications, etc.
drug effect
VS
monozygotic
dizygotic
APPLICAZIONI DELLA GENETICA
Completamento
Progetto
GENOMA
Malattie
monogeniche
SNPs
Teragnostica
Es. Fibrosi
Cistica
Farmacogenetica
Fattori di
rischio
MEDICINA
PERSONALIZZATA
Gene e Diet
Sindrome
metabolica
Effetti
dell’alcol
Effetti del
sale
Effetti
della
caffeina
Metabolis
mo
minerali
Intolleranz Stress
a lattosio
ossidativo
celiachia
SNPS
SNPS
SNPS
SNPS
SNPS
SNPS
SNPS
SNPS
SNPS
SNPS
SNPS
SNPS
SNPS
SNPS
OXALIPLATINO
n
n
n
Diaminocicloesano
con
platino
capace di formare addotti al DNA
con danno e morte cellulare
ERCC1 componente di nucleotide
excision repair
n Minore
livello di mRNA
intratumorale con maggiore
sopravvivenza
e
maggiore
risposta alla terapia
n 354 C>T maggiore livello di
mRNA (T) (Park 2002) peggiore
PFS (Ruzzo 2007)
GSTP1
partecipa
alla
detossificazione
n 313
A>G con diminuzione
attività enzimatica e migliore
sopravvivenza
(Stohelmacher
2002)
n Associazione
non
assoluta
(Kweekel 2009)
PLATINO
GSTP1
s/tbs/t
CICLOFOSFAMIDE
IFOSFAMIDE
n
n
n
n
Metabolizzati da P450 nella forma attiva e
nella forma inattiva ma neurotossica
n
CTX
n
In forma citotossica da CYP2B6
>> CYP3A4
n
In forma neurotossica da CYP3A4
n
IFX
n
In forma citotossica da CYP3A4
>> CYP2B6
n
In forma neurotossica da CYP3A4
> CYP2B6
ALDH1 (aldeide deidrogenasi)
n
Risposta migliore alla terapia con
CTX se i livelli di ALDH1 sono bassi
GSTP Ile104Val (105Val omoz)
sopravvivenza aumentata nel colonretto
(oxaliplatino)
GSTP amplificato in copie, pazienti
scarsamente responsivi e precoce exitus
(testa collo)
ALKILANTI
ALDH1
GSTM
GSTT
GSTP
CYP3A4
CYP2B6
t
s/tbs/t
s/tbs/t
s/tbs/t
s
TASSANI
n
TASSANI e ALCALOIDI DELLA VINCA utilizzati
come antimitotici
n
L’alterazione del citoscheletro induce l’apoptosi anche
verso l’induzione di TP53
n
La maggiore concentrazione di β3 tubulina potrebbe
essere un marcatore di resistenza; l’espressione di
HER2 potrebbe essere associata ad aumento di β4
tubulina con resistenza alla terapia; mutazioni in 1-31 e
217-233 (sito di legame) potrebbero influire sulla
resitenza (Thr274Ile e Arg282Gln)
n
ABCB1 (MDR-1)
n
Incerto possibile incremento della tossicità
n
CYP1B1
n
Incerto possibile miglioramento del PFS
n
CYP3A4*18, *17, *18, CYP2C8*2 *3 influenza
sul meccanismo di detossificazione senza evidenza
assoluta
Sissung 2006; Marsh 2007
IRINOTECANO
n
Profarmaco convertito in SN-38 metabolita attivo
come inibitore della topoisomerasi I
n
Diverse mutazioni della topoisomerasi
associate a resistenza al farmaco (esoni 12-1315-20)
n
SN-38 viene eliminato dopo glucuronizzazione
via bile
n
Effetti collaterali terapia limitanti come diarrea e
neutropenia
n
UGT1A1, (i polimorfismi nella regione del
promotore sono dati da ripetizioni di TA
sequenze tandem)
n
*1 è wild type;
n
*28 la variante più comune
(TA7)
responsabile di effetti avversi (Rouits
2004)
n
Altre varianti con riduzione di attività:
*6, *7, *29, *27
n
Dose di partenza ridotta
n
UGT1A7, UGT1A9
n
CYP3A4: alcune varianti influenzano il
IRINOTECANO
UGT1A UGT1A UGT1A
1
7
9
s/tbs
s
s
.
METOTREXATE
n
n
n
La diidrofolato reduttasi
n L’elevata espressione di DHFR è
considerata
un
potenziale
indicatore di resistenza alla terapia
n DHFR *1 prognosi peggiore
n DHFR *4 prognosi migliore
(Dulucq 2008)
La metilentetraidrofolato reduttasi
MTHFR
n 677C>T una riduzione della attività
(circa il 70% per TT)
n Riduzione della concentrazione
plasmatica di folati
n Aumenta il rischio di effetti
avversi
epatopatia,
neurotossicità
e
trombosi
(Chiusolo2002, Kishi 2003)
RFC reduced folate carrier
n CATG
frameshift
ridurrebbe
l’ingresso di MTX nella cellula con
METOTREXATE
MTHFR
s/tbs/t
A.C.
n
n
n
CAPECITABINA
5-FLUOROURACILE
Effetti collaterali
n Mielosoppressione, cardiotossictà,
mucositi, sindrome piede-mano,
diarrea
Strettamente associato alla deficienza
di
DPD
(Dihydropirimidine
dehydrogenase) (Kuilemburg 2004)
Più dello 80% del 5-FU è
metabolizzato da DPD nel fegato
(Harris 1989)
n La
sua deficienza porta ad
accumulo e tossicità da 5-FU
n DPYD *2A (1986 A>G) tossicità
severa (Kuilemburg 2001)
n 1,8% dei caucasici a 3% degli
individui testati
Normale
Deficienza
5-FU
5-FU
2’-dFUMP
DPD
2’-dFUMP
DPD
TS
5-FDHU
TS
5-FDHU
Tossicità
tollerabile
Tossicità
severa
GENETICA E RISCHIO
VESCICA
SPORADICO
n
n
CITOLOGIA URINARIA
n Definita come un sistema a
bassa sensibilità
TENTATIVO DI INTRODURRE
UN MARKER MOLECOLARE
PER IL MIGLIORAMENTO
DELLA SENSIBILITA’ E
SPECIFICITA’
n mRNA Telomerasi (hTRT)
n mRNA CK20
n mRNA CD4
n
205 soggetti di cui 153 positivi
per neoplasia (dall’in situ a
T3G3) e 53 controlli
n
n
Porta la sensibilità del test a:
n 90,8% per HTRT
n 84,3% per CK20
n 64,7% per CD4
Porta la specificità del test a
n 78,8% per HTRT
n 78,8% per CK20
n 94,2% per CD4
CONFRONTATO CON LA CITOLOGIA
URINARIA LA DIAGNOSI CORRETTA
E’ STATA RAGGIUNTA NEL 88% DEI
CASI
CON
VALUTAZIONE
MOLECOLARE E NEL 25% DEI CASI
CON
SOLA
VALUTAZIONE
CITOLOGICA
GENETICA E RISCHIO
MAMMELLA
SPORADICO
n
n
n
n
n
n
FGFR2
8q24
LSP111
MAP3K1
TOX316
MRSP30
n
n
n
n
n
n
n
Tapper W et Al., Breast CAnc Research Vol 10 No
Reeves GK et Al.. JAMA july 28, 2010
Gaudet MM et Al. Genetics Oct 2010 Vol6 Issue 10
Prentice L et Al. Cancer epidemiol biomarkers prev 2009 November
Montserrat GC el AL. Clin Canc Reserch. 2008 Dec
Wokolorczyk D et Al. CAncer Research 2008; 68
Odefrey F et Al.. CAnc Res; 70 (4) February 15, 2010
Easton D et AlNature 2007 June 28;
Woolcott CG et Al. http://breast-cancer-research.com/content/11/1/R10
n
una maggiore probabilità di tumore ER
positivo; modificare la penetranza di
ridotto rischio di malattia premenopausale ;
possibilità che tale beneficio si mantenga in
postmenopausa in caso di trattamento
ormonale sostitutivo
maggiore probabilità di tumore ER positivo.
aumento della densità mammaria
plausibilmente causativo
rischio di neoplasia mammaria e di maggiore
densità del parenchima mammario. Tale
rischio rimane immutato, per le neoplasie ER
positivo in post menopausa
indipendentemente dall’uso di terapia
sostitutiva.
rischio di neoplasia mammaria con una
densità aumentata
aumento di rischio in postmenopausa
indipendentemente dall’uso di terapia
estroprogestinica
GENETICA E RISCHIO
FAMILIARE
n
n
n
n
n
n
BRCA1-BRCA2
RISCHIO neoplasia mammaria nel
corso della vita 12% elevazione al 60%
nelle donne portatrici di una mutazione
sfavorevole in BRCA1 o BRCA2 che
raggiunge in alcuni studi livelli prossimi
al 90% entro gli 80 anni di età.
Il rischio di sviluppare una lesione
controlaterale si attesta al 27% entro 5
anni dalla diagnosi iniziale
Rischio neoplasia ovarica nel corso
della vita per una donna sia dell’ 1,4%
una elevazione al 15-40% nelle donne
portatrici di una mutazione sfavorevole
in BRCA1 o BRCA2.
Il rischio di neoplasia prostatica nei
portatori in eterozigosi di una mutazione
di BRCA1 si attesta a 1,8.
Il rischio di neoplasia pancreatica si
attesta a 1,2% nei maschi portatori della
mutazione in BRCA1 entro i 70 anni;
RR di 2,3 nelle donne potatrici della
mutazione in BRCA1 entro i 65 anni
n
n
n
n
n
n
n
n
n
n
Nei soggetti con un carcinoma
duttale invasivo o duttale in situ
precoce (prima di 50 anni)
Nei maschi affetti da neoplasia
mammaria
indipendentemente
dall’età
Nei famigliari di soggetti portatori di
mutazione
Nei soggetti con un carcinoma
ovarico,
delle
tube,
primitivo
peritoneale a qualsiasi età
Nei soggetti con 2 parenti di primo
grado (madre, figlia, sorella) affetti
da neoplasia mammaria insorta
prima dei 50 anni
Nei soggetti con 3 o più parenti di
primo o secondo (nonna, zia) grado
affetti da neoplasia mammaria
indipendentemente dall’età
Nei soggetti con parenti di primo e
secondo grado affetti da neoplasia
ovarica e mammaria (uno per
persona)
Nei soggetti con un parente di primo
grado affetto sia da neoplasia
ovarica sia da neoplasia mammaria
Nei soggetti con due o più parenti di
primo o secondo grado affetti da
neoplasia ovarica
Nei soggetti con un parente di primo
o secondo grado affetto da neoplasia
ovarica e mammaria indipendente
…e allora ?
……Grazie per l’attenzione……..