Expressions FR 17 v6

Expressions 6, RUE A. DE TOCQUEVILLE 92183 ANTONY CEDEX
Direttore della pubblicazzione : Stallergènes SA
Comitato direttivo : Dr Emilio Alvarez-Cuesta (Spagna), Pr Jean Bousquet (Francia),
Pr Giorgio Walter Canonica (Italia), Pr Peter S. Creticos (Stati Uniti),
Pr Hans-Jørgen Malling (Danimarca).
S
A PROPO
ITO
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D’IMMU
18
n°
giugno 2003
ECIFIC
APIA SP
A
EAACI Parigi 1992-2003:
la convalida dell'immunoterapia sublinguale
Albert Saporta
Stallergènes - Antony - Francia
SOMMARIO
Albert SAPORTA
EAACI Parigi 1992-2003:
la convalida dell'immunoterapia sublinguale
Dr Riad FADEL, Dr Claude ANDRE
L'immunoterapia sublinguale:
ipotesi sul suo meccanismo d'azione
Dr Gianni CADARIO
Dr Nathalie HERPIN-RICHARD
Dr Rosanna NINIANO
Dr José-Maria OLAGUIBEL
Opinioni sull'immunoterapia
sublinguale
Rassegna della Stampa
La Società Stallergènes è stata la prima ad organizzare un simposio satellite
nell'ambito del congresso dell'Accademia Europea di Allergologia ed Immunologia
Clinica (EAACI) che si è tenuto a Parigi nel 1992. Tra le altre relazioni, il professor Peter
Creticos (USA) presentò i risultati incoraggianti di un'indagine sull'immunoterapia
specifica (SIT) con somministrazione orale e dal canto suo il dr. Alfred Sabbah (Francia)
espose i risultati, pure positivi, di uno studio-pilota sulla SIT effettuata per via
sublinguale, sostenuto da Stallergènes. Le reazioni del pubblico medico variarono
dall'interesse allo scetticismo. A più di 10 anni di distanza, l’efficacia della via
sublinguale è stata confermata ed oggi più del 40 % dei trattamenti SIT che si avviano
in Europa utilizzano la via sublinguale. La SIT sublinguale ha ricevuto la convalida di
oltre 25 studi controllati (otto dei quali patrocinati da Stallergènes) ed stata
raccomandata dall'Organizzazione Mondiale della Sanità (WHO) nel 1998 e, mediante
il documento ARIA, nel 2001. La sua semplicità d'uso e l'ottima tollerabilità hanno reso
la SIT sublinguale un procedimento di elevata accettabilità sia per l'allergologo che per
il paziente, col risultato del diffondersi del suo uso nel trattamento delle allergie
respiratorie. Questo malgrado che, per ora, i suoi effetti di lungo termine e la sua
efficacia preventiva non abbiano avuto ancora una completa conferma.
DAL 1990 AL 1994: I PRIMI STUDI
Ancora nel 1990 tutta la SIT veniva
praticata per via iniettiva ossia
sottocutanea (SC). Dato che questo era
stato il metodo di referenza per più di
ottant'anni, nessuno ne metteva in
questione la validità, ancorché esso non
fosse esente da inconvenienti. Il metodo
è complesso: durante la fase di induzione
bisogna procedere attraverso cinque
successive concentrazioni di estratto
allergenico. Il metodo stesso è gravoso
per il paziente, destinato a ricevere circa
60 iniezioni in tre anni, rimanendo presso
il medico un'ora dopo ogni somministrazione; ciò per il rischio qualche volta
serio, più raramente grave di effetti
reattivi. Ogni allergologo ricorda i due
(seguito pagina 2)
Immunoterapia Specifica
incidenti mortali occorsi in Inghilterra
negli anni 80, che hanno comportato, in
quel Paese, l'adozione di norme
draconiane, tradottesi nell'abbandono
della SIT da parte dei servizi di allergologia d'oltremanica.
Alcuni allergologi in Italia e Francia
hanno condotto esperienze cliniche della
durata di più anni con la SIT per via
sublinguale, constatando un elevato
profilo di tollerabilità. Gli scettici ne
dedussero che l'assenza di effetti
secondari voleva certamente dire assenza
di efficacia. Da qui il bisogno di fare delle
ricerche controllate. La prima di queste,
in doppio cieco contro placebo,
pubblicata da Tari(1). evidenziò una netta
efficacia nell'asma infantile da acari, ma
con notevoli effetti secondari. Se ne
dedusse che bisognava avvicinare il
problema con prudenza; peraltro i dati di
questo studio furono contraddetti dai
seguenti. Il primo a essere condotto con
estratti Stallergènes, pubblicato da
Sabbah(2), dimostrò in modo conclusivo un
significativo abbattimento dei sintomi e
del ricorso alla medicazione sintomatica
nella rinocongiuntivite da Graminacee,
con una tollerabilità eccellente. Le dosi
usate in questo studio, ancorché superiori
a quelle che si usano della SIT iniettiva,
erano ancora relativamente basse.
Inoltre, la fase di induzione in questo
primo studio fu deliberatamente lunga,
dato che non si aveva alcun dato di
referenza sul grado di sicurezza di questa
via di somministrazione. Esso aprì la via
ad una serie di ricerche di conferma.
Eravamo in una fase nella quale
predominava ancora lo scetticismo, come
lo evidenzia il tenore delle raccomandazioni diffuse dall' EAACI(3) nel 1993. Nel
contesto del documento si diceva che
"vi è bisogno di indagini più conclusive
sull'efficacia di una SIT condotta con
queste metodiche prima che se ne possa
indicare l'uso nelle condizioni allergiche".
DAL 1994 AL 1998: LA CONFERMA
In questo periodo furono pubblicati
cinque studi controllati. Feliziani(4) riferì
risultati positivi sull'efficacia della SIT
sublinguale nella rinite da Graminacee
con un protocollo a rapidi incrementi di
dose, mentre Troise(5) dimostrò per la
prima volta analoga efficacia della SIT
sublinguale nella pollinosi da parietaria.
Dopo il lavoro di Sabbah, una ricerca
promossa da Stallergènes e condotta da
Clavel(6) confermò l'efficacia di questa
forma di SIT nella rino-congiuntivite da
Graminacee. Le dosi di mantenimento di
questo studio furono più elevate, cioè di
300 IR invece delle 100 dei precedenti
studi, ed il periodo di induzione fu
ridotto (25 giorni in luogo di 45). In un
altro studio condotto in Grecia, Vourdas(7)
dimostrò che dosi elevate di SIT
sublinguale, cioè circa 300 volte quelle
usate nella SIT iniettiva, nel trattamento
col polline di olivo, 300 IR appunto,
davano luogo ad una significativa
riduzione della dispnea caratterizzante
l'acme della stagione nei bambini con
rinocongiuntivite ed asma. Più di 8 anni
dopo Tari 1 , un lavoro di Passalacqua(8)
confermava l'efficacia clinica della SIT
SIT
sublinguale
1980
1992
Forte incremento dell'immunoterapia
sublinguale
2
2003
sublinguale nella rinocongiuntivite da
acari.
Tutti questi lavori mostravano che la cura
era notevolmente ben tollerata dai
pazienti, con reazioni sistemiche praticamente assenti ed effetti secondari limitati
a qualche mite reazione a livello orale.
In aggiunta a ciò, con una ricerca
farmacocinetica sull'uomo, con l'uso
dell'allergene Par j 1 della parietaria
radiomarcato, Bagnasco(9) dimostrava che
non esisteva un passaggio di allergene via
mucosa orale al torrente circolatorio; ciò
che rendeva conto dell'assenza di effetti
sistemici in rapporto con la SIT sublinguale.
Ancorché la contestazione sull'efficacia
della SIT sublinguale si venisse
attenuando, si sollevavano ancora dei
dubbi sul fatto che essa fosse altrettanto
valida della SIT iniettiva. Quirino(10), nel
1996 pubblicò un lavoro comparativo in
soggetti con allergia alle Graminacee, i
cui risultati dimostrarono una riduzione
del 50% nei punteggi sintomi-uso di
sintomatici per entrambe le vie di
somministrazione. Va notato che questo
lavoro non comprendeva un gruppo
placebo.
Nel 1998 il comitato di esperti dello
WHO(11) pubblicò delle raccomandazioni
nelle quali si riconosceva che la SIT
sublinguale rappresentava un'alternativa
valida alla SIT iniettiva; raccomandazioni,
tuttavia, limitate alla popolazione adulta,
data l'assenza di sufficienti dati circa
quella infantile.
DAL 1998 AL 2002: L'AFFERMARSI SEMPRE
MAGGIORE DELLA VIA SUBLINGUALE
Il giudizio WHO favorevole sulla SIT
sublinguale rimosse parecchie riserve e
diede luogo ad una più ampia diffusione
del suo impiego. Ulteriori studi controllati
ne confermarono l'utilità e durante
l'anno 1999 ne comparvero tre, tutti
promossi da Stallergènes. Da quello
condotto da Bousquet(12) risultò che dopo
24 mesi di cura con SIT sublinguale i
sintomi di asma clinici e funzionali, come
FEV1, erano significativamente ridotti e
che inoltre la qualità di vita dei pazienti
era significativamente migliore in quelli
che avevano ricevuto il trattamento. La
Rosa(13), in Italia, con una ricerca della
durata di due anni su bambini con
pollinosi da parietaria dimostrò che la SIT
sublinguale comporta una riduzione di
sintomi di oltre il 30% rispetto al gruppo
placebo. Ed infine Pradalier(14) notò una
significativa riduzione della rinocongiuntivite e dell'asma nei pazienti trattati con
allergene di Graminacee in forma di
goccie e, per la prima volta, di tavolette.
Le dosi cumulative somministrate in
questi tre studi furono 300-500 volte
superiori a quelle della corrente via
iniettiva, pur con un elevato profilo di
sicurezza e tollerabilità. Oltre a questi,
due lavori pediatrici, condotti rispettivamente da Paino(15) e Bahceciler(16),
dimostrarono che la SIT sublinguale
è efficace nei bambini portatori di asma
e/o rinite.
A tutt'oggi il solo studio in doppio-cieco,
doppio-inerte
che
confronti
SIT
sublinguale e SIT iniettiva è quello,
pubblicato in forma di risultati
preliminari, da Kinchi(17). Più di 90 pazienti
con pollinosi rinitica da betulla sono stati
trattati con SIT sublinguale (Staloral® 300),
o con SIT iniettiva (Phostal®), o ancora con
placebo. Dopo due anni sintomi e
punteggio medicamentoso risultarono
significativamente ridotti nei due gruppi
che avevano ricevuto i trattamenti attivi e
non risultava una differenza significativa
fra i due gruppi. Le dosi usate per
il gruppo in SIT sublinguale sono state
200 volte più alte di quelle usate nel
gruppo SIT iniettiva. La tollerabilità fu
significativamente superiore nel gruppo
trattato con SIT sublinguale.
Per quanto riguarda la tollerabilità del
trattamento SIT sublinguale, i dati emersi
negli ultimi 10 anni mostrano come non
sia mai stato segnalato un effetto
secondario veramente rilevante in
nessuno delle migliaia di pazienti trattati,
spesso su base quotidiana. Inoltre, come
dimostrato da André(18), se si combinano i
dati dei vari studi clinici, il livello degli
effetti secondari della via sublinguale
risulta uguale nelle popolazioni adulte e
pediatriche.
Il consenso ARIA sul controllo della rinite
allergica(19), pubblicato nel 2001, rinforza
alquanto la posizione della SIT sublinguale che viene oggi raccomandata per
gli stessi gruppi di pazienti per i quali è
indicata la SIT iniettiva, cioè adulti e
bambini. Esso stabilisce inoltre che, per
essere efficace, la SIT sublinguale richiede
dosi da 50 a 100 volte più alte della SIT
per iniezioni.
Per migliorare il comfort del paziente e
la sua adesione alle cure, ciò che è molto
importante nel trattamento di lungo
termine, sono stati apportati dei
miglioramenti alla somministrazione
con l'introduzione di un dosatore a
pompa. L'uso di nuovi protocolli ha
dimostrato che la sublinguale può
iniziare con dosi alte(20) e che la durata
dello stadio di induzione può essere in
buona misura ridotto mediante la
tecnica ultra-rush(21).
Dosatore a pressione
calibrato
DAL 2002 AL 2006: IL PERIODO DELLA
PREVENZIONE
Vi sono senza dubbio parecchie cose da
fare nel campo della SIT sublinguale; una è
la convalida di una forma farmaceutica
rappresentata dalla tavoletta sublinguale,
che certamente contribuirebbe a migliorare
la compliance del paziente. Oltre a questo,
la SIT sublinguale deve ottenere, come l'ha
ottenuta la SIT iniettiva, la dimostrazione di
un'efficacia sul lungo termine e di
un'attività preventiva sull'aggiungersi di
nuove sensibilizzazioni. Di recente, uno
studio iniziale di Di Rienzo(22) ha dimostrato
che l'efficacia di un trattamento di SIT
sublinguale dura almeno 5 anni dopo il suo
completamento. Dato il favorevole profilo
di tolleranza di questo metodo, sarebbe
inoltre bene che queste ricerche portassero
all'ampliamento delle indicazioni ai
bambini piccoli a rischio. E per terminare,
sarebbe pure auspicabile acquisire una
miglior conoscenza del meccanismo di
questa forma di terapia; ciò ci
permetterebbe, per esempio, di prendere
in considerazione l'estensione delle sue
indicazioni all'eczema atopico ed
all'allergia alimentare.
CONCLUSIONI
Nel momento in cui Parigi ancora una volta augura il benvenuto ad un Congresso EAACI, l'impulso di sviluppo clinico
avviato da Stallergènes, al quale altri nel corso di questi ultimi dieci anni si sono associati, ha senza dubbio contribuito
a legittimare e a far riconoscere la SIT sublinguale come valida alternativa alla SIT iniettiva. La SIT sublinguale è oggi
ampiamente usata in Europa; ben lontani siamo ora dall'iniziale scetticismo circa la sua efficacia. Nella situazione odierna,
di continua crescita della prevalenza della forme allergiche, si affaccia un futuro in cui la SIT sublinguale potrebbe
qualificarsi come il più impoortante strumento atto ad invertire questa tendenza.
3
BIBLIOGRAFIA
1. Tari MG, Mancino M, Monti G. Allergol
Immunopathol 1990 ; 18 : 277-84.
9. Bagnasco M, Mariani G, Passalacqua G. J
Allergy Clin Immunol 1997 ; 100 : 122-29.
MM. Pediatr Pulmonology 2001 ; 32 : 4955.
2. Sabbah A, Hassoun S, Le Sellin J, André
C, Sicard H. Allergy 1994 ; 49 : 309-13.
10. Quirino T, Iemoli E, Puccineli P. et al. Clin
Exp Allergy 1996 ; 26 : 1253-61.
3. EAACI position paper on immunotherapy.
Allergy 1993.
11. Bousquet J, Lockey RF, Malling HJ,
editors. Allergy 1998, 53 Suppl 44 : 1- 42.
4. Feliziani V, Lattuada G, Parmiani S,
Dall’Aglio PP. Allergol Immunopathol (Madr)
1995 ; 23 : 224-30.
12. Bousquet J, Scheinmann P, Guinnepain
MT, Perrin-Fayolle M, Sauvaget J, Tonnel AB,
Pauli G, Caillaud D, Dubost R, Leynadier F,
Vervloet D, Herman D, Galvain S, André
C. Allergy 1999 ; 54 : 249-260.
17. Khinchi MS, Poulsen LK, Carat F, et al.
In : Allergologia Immunoogia Pediatrica.
Meeting Internazionale della Societa Italiana
di Allergologia ed Immunoogia Pediatrica
Firenze Marzo 2001, Milano : Editrice C.S.H.
2001: 143-147.
5. Troise C, Voltolini S, Canessa A, Pecora S,
Negrini AC. J Invest Allergol Clin Immunol
1995 ; 5 : 25-30.
6. Clavel R, Bousquet J, André C. Allergy.
1998 ; 53 : 493-498.
13. La Rosa M, Ranno C, André, Carat,
Tosca MA, Canonica GW. J Allergy Clin
Immunol 1999 ; 104 : 425-32.
7. Vourdas D, Syrigou E, Potamianou P, Carat
F, Batard T, André C, Papageorgiou PS.
Allergy 1998 ; 53 : 662-72.
14. Pradalier A, Basset D, Claudel A,
Couturier P, Wessel F, Galvain S, André C.
Allergy 1999 ; 54 : 819-28.
8. Passalacqua G, Albano M, Fregonese L,
Riccio A, Pronzato C, Mela GS, Canonica GW.
Lancet 1998 ; 351 : 629-32.
15. Pajno GB, Morabito L, Barberio G,
Parmiani S. Allergy 2000 ; 55 : 842 - 849.
16. Bahceciler NN, Isik U, Barlan IB, Basaran
18. André C, Vatrinet C, Galvain S, et al. Int
Arch Allergy Immunol. 2000 ; 121 : 229-234.
19. Bousquet J, van Cauwenberge P,
Khaltaev N. J Allergy Clin Immunol 2001 ;
108 (supp) : S147 - S276.
20. Grosclaude M, Bouillot P, Alt R., et al. Int
Arch Allergy Immunol. 2002 ; 129 : 245-253.
21. Vervloet D. in Stallergènes-DHS Symposium. Journées Parisiennes d’Allergologie
2002.
22. Di Rienzo, Marcucci F., Puccinelli P, et al.
Clin Exp Allergy 2003 ; 33 : 206-210.
L'immunoterapia sublinguale:
ipotesi sul suo meccanismo d'azione
Dr Riad FADEL, Dr Claude ANDRE
Dipartimento Medico-Scientifico,
Stallergènes SA, Antony, Francia
Da 10 anni ormai si viene accumulando un corpus di prove circa l'efficacia dell'immunoterapia per via sublinguale (SLIT),
rappresentate da altrettanti studi clinici. Il posto della SLIT, accanto all'immunoterapia iniettiva (SIT), è stato riconosciuto
da WHO(1), da EAACI(2), e di recente dal documento ARIA(3). Oggi l'efficacia della SLIT risulta documentata per la
rinocongiuntivite allergica da Graminacee(4,5,6,7,8), per il polline di parietaria(9,10,11,12), per quello di olivo(13), di betulla(14), nonché
per gli acari(15,16) e l'asma da acari(17,18,19). Soltanto due ricerche(20,21) non hanno dimostrato l'efficacia della SLIT. Il crescente
interesse per la SLIT è dovuto all'elevato rapporto rischio/beneficio; non sono mancate peraltro quesiti riguardanti il suo
possibile meccanismo d'azione.
La base teorica e sperimentale dell'immunoterapia cosiddetta locale è che la risposta ad un allergene somministrato per
via mucosa differisce da quella di un allergene dato per iniezione, che induce una forma di tolleranza immune.
4
GLI EFFETTI DELLA SIT SUBLIGUALE
SULL'INFIAMMAZIONE ALLERGICA E
SULLA REATTIVITÀ DEGLI ORGANIBERSAGLIO
Poco sono stati studiati finora gli effetti
della SLIT sui mediatori dell'infiammazione allergica e sulla reattività delle
cellule pro-infiammatorie. Passalacqua(12,16)
ha osservato una diminuzione dell'espressione delle molecole di adesione
ICAM, dopo SLIT, a livello della mucosa
congiuntivale. In un recente studio
aperto, Silvestri(21) ha riferito diminuzione
dell'espressione di ICAM-1 nelle cellule
epiteliali della mucosa nasale dopo SLIT
della durata di 6 mesi. La proteina
cationica degli eosinofili (ECP), un marker
dell'attivazione degli eosinofili, è stata
oggetto di misurazioni in pazienti trattati
con SLIT. Non è stata notata la sua
diminuzione a livello sierico(13), né nelle
secrezioni nasali(12,19), ancorché Marcucci(22)
abbia dimostrato una diminuzione della
ECP stessa (l'origine della quale è
scarsamente definita) nelle secrezioni
sublinguali dopo una SLIT di 6 mesi. Se si
confronta quanto sappiamo della SIT per
via iniettiva, è chiaro che molto lavoro è
ancora da compiere nell'indagine sui
markers infiammatori, umorali o cellulari
che siano, a livello degli organi-bersaglio
dopo SLIT.
La reattività nasale all'allergene dopo SLIT
risultò significativamente ridotta in tre
ricerche(9,12,15), mentre nello studio di
Hirsch(20) rimase immodificata. Per quanto
riguarda la reattività congiuntivale, essa
risultò diminuita nello studio di La Rosa(11),
ma Horak(14) non evidenziò alcun cambiamento della soglia di reattività. Mentre
Tari(15) riferì una caduta della reattività
cutanea specifica dopo SLIT, altri autori
non hanno riportato significative differenze delle risposte al test cutaneo dopo
SLIT(10,14,20,21). Le disparità di risultati osservate si accompagnano a differenze nei
protocolli di challenge allergenico impiegati
dai vari autori, ma sono anche in rapporto
con le dosi di allergene somministrate nel
corso dei trattamenti SLIT.
GLI EFFETTI DELLA SIT SUBLINGUALE SUI
MARKERS IMMUNOLOGICI UMORALI E
CELLULARI
L'IgE è certamente il
marker
immunologico
fondamentale per la
risposta allergenica. In
corso di SIT iniettiva il
livello delle IgE specifiche
Betulla
aumenta di norma durante le fasi iniziali
del trattamento, mentre
tende a diminuire col protrarsi negli anni dello
stesso. Nel corso della
SLIT l'aumento delle
IgE specifiche è stato
documentato da sei
studi(6,7,8,17,20,21). Per contro, altri autori non
hanno evidenziato variazioni delle IgE
specifiche stesse(9,10,11,12,13,14,15,18). Queste
discrepanze potrebbero trovar ragione
nella variabilità delle dosi di allergene
somministrate.
Il ben noto aumento dei livelli delle IgG4
durante l'ITS iniettiva è stato considerato
un epifenomeno (quando non altrimenti
dimostrato) della “stimolazione“ del
sistema immune, più che un parametro di
efficacia clinica. In sette studi sulla
SLIT(6,7,8,9,11,15,17) è stato riscontrato un
significativo aumento delle IgG4 specifiche, mentre altri ricercatori non hanno
confermato questo risultato(10,12,13,14,18,20,21).
Come per le IgE, anche nel caso delle IgG4
questa incoerenza di risultati potrebbe
spiegarsi sulla base di un effetto-dose.
Può darsi dunque che ricerche di maggior
durata (più di 2 anni) possano darci
informazioni più consistenti sulla cinetica
delle IgE e IgG4 specifiche.
È oggi assodato che nei soggetti atopici
esiste uno squilibrio nella risposta
linfocitaria Th1-Th2 e che ciò si riflette in
una polarizzazione delle citochine Th2
nella risposta all'allergene. È noto pure
che la SIT iniettiva induce un viraggio
dell'equilibrio Th1-Th2, evento nel quale i
linfociti T regolatori (Tr) e l'IL-10 hanno
Mazzolina
Albero di ulivo
Parietaria
probabilmente un ruolo centrale. Alla
data di oggi, i soli dati sull'effetto della
SLIT sui linfociti T e sull'espressione
citochinica Th2 sono stati pubblicati da
Fanta(23). Egli dimostra, in vivo, che non vi
è alterazione della produzione di IL-4 e di
IFN-γ da parte dei linfociti di pazienti
trattati con SLIT. Questi risultati
potrebbero spiegarsi con le basse dosi
usate nel corso di quest'indagine. È chiaro
che bisognerà che altro lavoro sia fatto
sul meccanismo di azione della SLIT sui
linfociti.
LA FARMACOCINETICA DEGLI ALLERGENI
IN CORSO DI SOMMINISTRAZIONE SLIT
Parametro essenziale dell'azione immunomodulante della SLIT è la penetrazione
dell'allergene nella mucosa orale. Le
proteine in genere ed alcuni allergeni
sono in grado di attraversare la barriera
mucosa e farsi ivi immunologicamente
attivi(24). Quando l'allergene somministrato per via sublinguale, qualche
minuto prima di essere inghiottito,
prende contatto con la mucosa orale, lì vi
è una risposta locale allergica. Il lavoro di
Bagnasco(25), che ha usato l'allergene
5
CD4
IL2
IL12
TH1
B
TH2
IgG
B
IgE
Trasferimento dell'allergene
dall'epitelio ai linfonodi
maggiore della parietaria radiomarcato
(Par j 1), ha dimostrato che circa il 2%
della dose di allergene somministrata
persiste in sede sublinguale per almeno
20 ore dopo somministrazione.
LA TOLLERANZA MUCOSA
L'area complessiva delle mucose
respiratoria, gastrointestinale ed urogenitale dell'uomo corrisponde a circa
400 m2, costituendo così la più vasta
superficie corporea a contatto con
l'ambiente esterno e dunque la più
esposta ai vari antigeni. La funzione
essenziale di questa superficie mucosa è di
distinguere fra antigeni patogeni, contro
i quali si richiede protezione, ed antigeni
non patogeni, quali sono gli alimenti, gli
allergeni inalati o assunti, nonché i
microorganismi commensali della flora
intestinale. Le ripetute esposizioni della
mucosa a cibi e ad antigeni inalati fanno
sorgere una condizione di immunotolleranza, la quale, quando sia
disturbata o distrutta, mette capo alla
comparsa di malattia allergica o
intolleranza a questo o quell'alimento.
6
All'inizio dello scorso secolo, nel 1911, un
modello sperimentale dimostrò che la
risposta immune può essere eliminata
dopo applicazione orale della proteina
solubile(26) e più tardi André(27) e Lafont(28)
riuscirono ad indurre tolleranza immune
a determinati antigeni. Il meccanismo in
grado di spiegare la tolleranza mucosa
sono più d'uno: la cancellazione clonale,
una mancata risposta da parte dei
linfociti T specifici, l'immunosoppressione
attiva o l'immunodeviazione. La somministrazione di alte dosi dà luogo di
preferenza a mancata risposta o
cancellazione clonale. Piccole dosi di
antigene danno luogo invece a
soppressione attiva attraverso la
produzione di citochine come
Tm
TGF-β e di IL-10 oppure ancora
Tm
attraverso interazione cellulare.
In realtà, è possibile immaginare
che la tolleranza mucosa sia il
prodotto di una combinazione di tutti
questi meccanismi, ma resta il fatto che
la dose di antigene e la frequenza della
sua somministrazione sono fattori-chiave
capaci di favorire questo o quel
meccanismo.
L'induzione della tolleranza mucosa
è più difficile da indurre negli animali
sensibilizzati che nei "naive" e dunque,
nei primi, dosi allergeniche e frequenza
di somministrazione debbono essere più
elevate. Holt(29) ha dimostrato che nel
topo l'assorbimento sublinguale di alte
dosi di allergene porta ad una significativa riduzione delle IgE, mentre non vi
sono cambiamenti da somministrazione
di una dose più bassa. Lo stesso autore ha
dimostrato ancora che la somministrazione orale (intragastrica, non
sublinguale) di allergeni non altera la
produzione di IgE.
IL RUOLO DELLE CELLULE DENDRITICHE
La mucosa orale è ricchissima di cellule
dendritiche che esprimono importanti
quantità di molecole HLA di classe II e
sono atte ad assorbire e "processare" gli
allergeni, attivando i T-linfociti e agendo
in tal modo come "presenting cells" per
l'antigene(30,31).
Inoltre,
le
cellule
Cellule dendritiche
dendritiche producono IL-12 che favorisce
lo sviluppo di linfociti Th1(32). Von
Bubnoff(33) ha confermato il fatto che la
cellula dendritica orale ha un'elevata
densità di recettori con alta affinità per le
IgE (FcεRI) sulla sua superficie; che
pertanto ha la capacità di stimolare le
cellule T, che pure sono presenti in gran
numero nella mucosa orale. Maurer(34)
aveva dimostrato qualche anno prima
che la risposta delle cellule dendritiche
all'allergene era facilitata dal recettore
FcεRI. Ed in un recente articolo, Norey(35)
osserva che quando le cellule di
Langerhans sono messe a contatto con
l'allergene maggiore della betulla e del
fleo (Bet v 1 e Phl p 1), esse internalizzano
la molecola allergenica in assai breve
tempo e con cinetica dose dipendente Tutti
questi lavori dimostrano chiaramente che
le cellule dendritiche presenti nella
mucosa orale sono in grado di esercitare
un ruolo preponderante entro il
meccanismo di azione della SLIT.
CONCLUSIONI
Il meccanismo di azione della SLIT non è stato ancora chiarito e si dovrà fare un ulteriore sforzo di ricerca per saperne di più
sugli effetti della SLIT sui mediatori e sulle cellule afferenti alla reazione allergica infiammatoria, nonché sul suo effetto immunomodulante. La verifica delle ipotesi sull'induzione dell'immunotolleranza in sede mucosa e su quello che sembra essere il
ruolo delle cellule dendritiche costituiscono i passi fondamentali verso la comprensione del meccanismo di azione della SLIT.
BIBLIOGRAFIA
1.Bousquet J, Lockey RF, Malling HJ, editors.
WHO Position Paper Allergen Immunotherapy :
therapeutic vaccines for allergic diseases.
Allergy 1998, 53 Suppl 44 : 1- 42.
2.Malling HJ., Abreu-Nogueira J, AlvarezCuesta E, et al. Local immunotherapy. Allergy
1998 ; 53 : 933 – 944.
3.Bousquet J, van Cauwenberge P, Khaltaev N.
Allergic rhinitis and its impact on asthma. ARIA
workshop report. J Allergy Clin Immunol 2001 ;
108 (supp) : S147 – S276.
4.Sabbah A, Hassoun S, Le Sellin J, et al. A
double-blind, placebo-controlled trial by the sublingual route of immunotherapy with a standardized
grass pollen extract. Allergy 1994; 49: 309-13.
5.Feliziani V, Lattuada G, Parmiani S, et al.
Safety and efficacy of sublingual rush immunotherapy with grass allergen extracts. A doubleblind study. Allergol Immunopathol (Madr)
1995 ; 23 :224-30.
6.Clavel R, Bousquet J, André C. Clinical efficacy of sublingual-swallow immunotherapy : a
double-blind, placebo-controlled trial of a standardized five grass pollen extract in rhinitis.
Allergy. 1998 ; 53:493-498.
7.Pradalier A, Basset D, Claudel A, et al.
Sublingual-swalow immunotherapy (SLIT) with a
standardized five-grass-pollen extract (drops
and sublingual tablets) versus placebo in seasonal rhinitis. Allergy 1999; 54: 819-28.
8.Lima MT, Wilson D, Pitkin L. et al. Grass pollen sublingual immunotherapy for seasonal rhinoconjunctivitis : a randomized controlled trial.
Clin Exp Allergy 2002 ; 32 : 507-14.
9.Troise C, Voltolini S, Canessa A, et al.
Sublingual immunotherapy in Parietaria pollen
induced rhinitis : a double-blind study. J Invest
Allergol Clin Immunol 1995 ; 5: 25-30.
10.Purello-Ambrosio F, Gangemi S, Isola S, et
al. Sublingual immunotherapy : a double-blind,
placebo-controlled trial with Parietaria judaica
extract standardized in mass units in patients
with rhinoconjunctivitis, asthma, or both.
Allergy 1999 ; 54 : 968-973.
11.La Rosa M, Ranno C, André C, et al..
Double-blind placebo-controlled evaluation of
sublingual-swallow immunotherapy with standardized Parietaria judaica extract in children
with allergic rhinoconjunctivitis J Allergy Clin
Immunol 1999 ; 104 : 425-32.
12.Passalacqua G, Albano M, Riccio A, et al.
Clinical and immunologic effects of a rush sublingual immunotherapy to Parietaria species : A
double-blind, placebo-controlled trial. J Allergy
Clin Immunol 1999 ; 104 : 964-68.
13.Vourdas D, Syrigou E, Potamianou, et al.
Double-blind placebo-controlled evaluation of sublingual immunotherapy with standardized olive tree
pollen extract in pediatric patients with allergic rhinoconjunctivitis and mild asthma due to olive tree
pollen sensitization. Allergy 1998; 53: 662-72.
14.Horak F, Stübner P, Berger UE, et al.
Immunotherapy with sublingual birch pollen
extract. A short-term double-blind placebo
study. Invest Allergol Clin Immunol 1998, 8 :
165-171.
15.Tari MG, Mancino M, Monti G. Efficacy of
sublingual immunotherapy in patients with rhinitis and asthma due to house dust mites. A
double-blind study. Allergol Immunopathol
1990 ; 18 : 277-84.
16. Passalacqua G, Albano M, Fregonese L, et al.
Randomised controlled trial of local allergoid immunotherapy on allergic inflammation in mite-induced
rhinoconjunctivitis. Lancet 1998; 351: 629-32.
17. Bousquet J, Scheinmann P, Guinnepain MT,
et al. Sublingual-swallow immunotherapy (SLIT)
in patients with asthma due to house-dust
mites : a double-blind placebo-controlled study.
Allergy 1999 ; 54 : 249-260.
18. Pajno GB, Morabito L, Barberio G et al.
Clinical and immunologic effects of long-term
sublingual immunotherapy in asthmatic children
sensitized to mites: a double-blind, placebocontrolled study. Allergy 2000; 55 : 842 - 849.
19. Sivestri M, Spallarossa D, Battistini E., et
al. Changes in inflammatory and clinical parameters and in bronchial hyperreactivity in asthmatic children sensitized to house dust mites
following sublingual immunotherapy. J Invest
Allergol Clin Immunol 2002 ; 12: 52-59
20. Hirsch TH, Sahn M, Leopold W. Doubleblind placebo-controlled study of sublingual
immunotherapy with house dust mite extract
(D.pt) in children. Pediatr Allergy Immunol
1997 ; 8:21-27.
21. Guez S., Vatrinet C, Fadel R, André C. Housedust mite sublingual-swallow immunotherapy
(SLIT) in perennial rhinitis : a double-blind, placebocontrolled study. Allergy 2000; 55:369-375.
22. Marcucci F, Sensi L, Frati F, et al.
Sublingual tryptase and ECP in children treated
with grass pollen sublingual immunotherapy
(SLIT) : safety and immunologic implications.
Allergy 2001 ; 56 : 1091-1095.
23. Fanta C, Bohle B, Hirt W, et al. Systemic
immunological changes induced by administra-
tion of grass pollen allergens via the oral mucosa during sublingual immunotherapy. Int Arch
Allergy Immunol 1999.
24. Rathbone MJ, Drummond BK, Tucker IG.
The oral cavity as a site for systemic drug delivery. Advanced Drug Delivery Rev 1994, 13, 1-22.
25. Bagnasco M, Mariani G, Passalacqua G.
Absorption and distribution kinetics of the major
Parietaria judaica allergen (Par j 1) administered
by noninjectable routes to healthy human beings.
J Allergy Clin Immunol 1997 ; 100 : 122-29.
26. Bagnasco M, Passalacqua G, Villa G et al.
Pharmacokinetics of an allergen and a menomeric
allergoid for oramucosal immunotherapy in allergic
volunters Clin Exp Allergy 2000 ; 31 : 54-60
27. André C, Herremans JF, Vaerman JP.et al.
A mechanism for the induction of immunologic
tolerance by antigen feeding : antigen-antibody
complexes. J Exp Med 1975, 42 : 1509-1519.
28. Lafont S, André C, André F. et al.
Abrogation by subsequent feeding of antibody
response including IgE in parenterally immunized
mice. J Exp Med 1982; 155: 1572-1577.
29. Holt PG, Vines J, Britten D. Sublingual allergen administration. I. Selective suppression of
IgE production in rats by high allergen doses.
Clin Allergy 1988, 18 : 229-234.
30. Van Wilsem EJG, Van Hoogstraten IMW, et
al. Dendritic cells of the oral mucosa and the
induction of oral tolerance. A local affair.
Immunology 1994; 83: 128-1.
31. Banchereau J, Brière F, Caux C.
Immunobiology of dendritic cells. Annu Rev
Immunol 2000 ; 18 : 767-811.
32. Macatonia SE, Hosken NA, Litton M et al.
Dendritic cells produce IL-12 and direct the
development of TH1 cells from naive CD4+ T
cells. J Immunol 1995 ; 154 :5071-9.
33. Von Bubnoff D, Geiger E, Bieber T. Antigenpresenting cells in allergy. J Allergy Clin Immunol
2001 ; 108 : 329-39.
34. Maurer D, Ebner C, Reininger B, et al.
Mechanisms of FceRI-IgE-facilitated allergen presentation by dendritic cells. Adv Exp Med Biol
1997 ; 417 : 175-178.
35. Noirey N, Rougier N, André C,et al.
Langerhans-like dendritic cells generated from
cord blood progenitors internalize pollen allergens by macropinocytosis, and part of the molecules are processed and can activate autologous naive T lymphocytes. J Allergy Clin
Immunol 2000 ; 105 : 1194-1201.
7
Opinioni sull'immunoterapia
sublinguale
Dr Gianni CADARIO
Allergologo, Torino, Italia
Dr Rosanna NINIANO
Allergologa, Milano, Italia
Dr Nathalie HERPIN-RICHARD
Allergologa, La Chesnay, Francia
Dr José-Maria OLAGUIBEL
Allergologo, Pamplona, Spagna
Expressions :
SECONDO LA SUA ESPERIENZA DI
ALLERGOLOGO, CHE DIFFERENZE HA
INTRODOTTO IN IMMUNOTERAPIA LA
SOMMINISTRAZIONE SUBLINGUALE?
Dr Gianni CADARIO: Una via più
semplice di somministrare l'allergene e,
per il paziente, una migliorata accettazione del trattamente e dunque
un'altrettanto migliorata compliance.
Dr Nathalie HERPIN-RICHARD: La vera
novità che ha accompagnato l'immunoterapia sublinguale è di aver migliorato
la convenienza pratica del trattamento
desensibilizzante. Un protocollo più
flessibile rispetto a quello della SIT
iniettabile, la possibilità di effettuare il
trattamento a casa, la rarità degli effetti
secondari congiunta ad una complessiva
innocuità hanno fatto sì che l'immunoterapia si possa ora usare su una più
estesa gamma di indicazioni. Inoltre, la
possibilità di apportare agevolmente delle
modifiche al trattamento mi consente di
usare l'immunoterapia sublinguale in
condizioni allergiche che spesso evolvono
in modo inusuale, come la dermatite
atopica e magari certe forme di orticaria.
Dr Rosanna NINIANO: sublinguale ha di
certo portato con sè una maggior
tranquillità di spirito dell'allergologo
in termini di gestione del suo paziente,
per la semplice ragione che le
preoccupazioni degli effetti sistemici gravi
sono scomparse. La maggior serenità del
medico si riflette in una maggior fiducia
del paziente ed in una sua maggiore
adesione al programma curativo. Inoltre,
l'aumentata autogestione delle cure ha
nettamente migliorato la comprensione
della malattia da parte del paziente.
8
Dr José-Maria OLAGUIBEL: Il fatto della
migliorata sicurezza, ci ha permesso di
prescrivere l'immunoterapia sublinguale
anche in casi clinicamente miti nonché in
pazienti clinicamente instabili che fino ad
oggi non erano candidabili all'immunoterapia iniettiva a causa dei rischi di
reazioni ad essa connessi. Come c'era da
aspettarsi, la sublinguale ha dato una
possibilità ai pazienti con difficoltà di
spostamento, che erano impossibilitati a
seguire l'immunoterapia iniettiva.
Expressions :
A CHE ETÀ LEI RITIENE CHE L'IMMUNOTERAPIA SIA MEGLIO INDICATA
E PERCHÉ?
Dr G. C. : Il più presto possibile, magari, se
possibile, prima dei 3 anni. L'immunoterapia sublinguale induce un'immunotolleranza all'allergene somministrato, la
quale, nel tempo, riduce l'infiammazione
dell'organo-bersaglio. Prima si comincia
col trattamento, più agevole riesce
dominare l'infiammazione.
Dr N. H-R. : Sostanzialmente nei piccoli e
nelle persone che non rispondono
all'iniettiva. Per le pollinosi è particolarmente adatta tra le età di 5 e 40 anni.
Nel caso degli acari e dei perenni in
genere, io prescrivo l'immunoterapia
sublinguale tra i 5 e gli 8 anni, oltre che
negli adulti. Nei bambini più grandi e
negli adolescenti, ritengo l'immunoterapia iniettiva più indicata in quanto
la compliance con la sublinguale è a
quest'età piuttosto scarsa.
Dr R. N. : Nella mia esperienza l'immunoterapia sublinguale è meglio indicata nei
bambini al di sopra dei 4 anni e nei giovani
adulti, anche se i risultati sono buonissimi
anche nei pazienti di maggiore età, specie
se i sintomi sono di recente inizio e si
verificano in soggetti mono-sensibilizzati.
Dr J-M. O. : Non credo che ci sia un'età
ideale per questo tipo di trattamento. È
chiaro che ci sono tanti bambini che
rifiutano il trattamento classico; in questo
senso
l'immunoterapia
sublinguale
rappresenta una valida alternativa.
Expressions :
NELLA SUA ESPERIENZA, CHE EFFETTI
SECONDARI HA RISCONTRATO CON
L'IMMUNOTERAPIA SUBLINGUALE?
Dr G. C. : Non ho mai osservato reazioni
preoccupanti
con
l'immunoterapia
sublinguale. Alcuni pazienti accusano
prurito orale al contatto con l'allergene,
ma questi inconvenienti sono sempre ben
tollerati dai pazienti e si dileguano in
pochi minuti. Ben rari sono i casi in cui c'è
bisogno di sospendere la terapia.
Dr N. H-R. : Con i pollini vedo spesso una
sindrome orale, meno spesso disturbi
digestivi come gastralgia, vomito o
diarrea; ancor più di rado una tosse
spastica. Con gli acari, la sindrome orale e
i sintomi respiratori e digestivi sono rari e
non ne ho mai visti con i trattamenti alle
forfore animali.
Dr R. N. : Si tratta in genere di effetti
locali, del tipo prurito orale, e si verificano
raramente. Per lo più, il loro verificarsi è
transitorio ed essi scompaiono durante
il trattamento. Gli effetti sistemici
consistono in diarrea e rinite.
Dr J-M. O. : I più comuni effetti secondari
sono delle reazioni locali, rappresentate
da prurito od infiammazione in sede
sublinguale o labiale. Si tratta sempre di
manifestazioni miti che nella maggior
parte dei casi non alterano il protocollo di
mantenimento. In casi particolari, e si
tratta soprattutto di bambini, il paziente
accusa problemi digestivi o una leggera
forma di rinite; cose che scompaiono non
appena viene ridotta la dose di
mantenimento.
Expressions :
NEI CASI DI ALLERGIA STAGIONALE,
DA POLLINI, CHE PROTOCOLLI DI
IMMUNOTERAPIA
SUBLINGUALE
RACCOMANDA LEI AI SUOI PAZIENTI?
CON QUALI MOTIVAZIONI?
Dr G. C. : Nella mia esperienza
l'immunoterapia sublinguale si può
prescrivere anche durante la stagione in
associazione con gli antiistaminici H1 e
questo con buoni risultati sia in termini di
riduzione dei sintomi che di tollerabilità.
Dr N. H-R. : Io parto col trattamento circa
sei settimane avanti l'inizio della stagione
pollinica. Durante la fase di mantenimento, raccomando 300IR al giorno per
un mese e poi riduco la dose a 150IR al
giorno in fase co-stagionale, dunque nel
pieno della stagione pollinica. Ritengo che
questi protocolli brevi abbiano per il
paziente un bilancio costo-beneficio più
vantaggioso.
Dr R. N. : I pazienti preferiscono le terapie
prestagionali, ma i migliori risultati si
hanno con cure di tipo continuativo,
specie quando si tratta di pollini a lunga
stagione.
Dr J-M. O. : Io raccomando regolarmente
un posologia pre- e co-stagionale, la
quale, nella mia esperienza, ha il miglior
rapporto costo-beneficio.
Expressions :
NEL CONFRONTO CON L'IMMUNOTERAPIA INIETTIVA, QUALI SONO I
VANTAGGI E GLI SVANTAGGI DELLA
SUBLINGUALE?
Dr G. C. : Sui vantaggi ho già risposto con
la prima domanda. Quanto agli svantaggi,
l'unico inconveniente legato all'immunoterapia sublinguale è che il paziente non
deve venire alla visita di controllo, ciò che
vuol dire correre il rischio di perdere il
contatto col paziente stesso. Questo non è
il caso dell'immunoterapia iniettiva con la
quale, per definizione, il paziente contatta
il medico in occasione delle sue iniezioni.
Dr N. H-R. : I vantaggi: minori effetti
secondari, che, quando compaiono, non
sono importanti. La stessa efficacia
dell'iniettiva per quanto riguarda i pollini.
Gli svantaggi: più difficile compliance e
minor tolleranza quando si tratta di acari
della polvere.
Dr R. N. : I vantaggi: maggior sicurezza,
maggior tollerabilità e miglior compliance
del paziente. Gli svantaggi: sono per lo più
legati al paziente che non collabora o che
non comprende bene la logica del
trattamento ed è perciò particolarmente
difficile da gestire.
Dr J-M. O. : I vantaggi consistono nella
sicurezza e nella comodità della
somministrazione che si traducono in una
rilevante riduzione del costo complessivo
del trattamento.
Gli svantaggi: il fatto che il paziente è in
grado di auto-somministrarsi il trattamento può indurlo ad abbassare la
guardia circa l'adesione al programma
terapeutico; di qui l'importanza di istruirlo
in modo che possa portare a termine il
trattamento.
Expressions :
CHE MIGLIORAMENTI SI ASPETTA LEI CON
L'IMMUNOTERAPIA SUBLINGUALE PER IL
FUTURO?
Dr G. C. : Mi aspetto di avere un'immunoterapia sublinguale in forma di tavolette
solubili.
Dr N. H-R. : Un'unica dose alla settimana,
a rilascio protratto, per le terapia di
mantenimento, magari per l'introduzione
di nuovi adiuvanti. Mi aspetto anche
l'estensione delle indicazioni alla
dermatite atopica e ad una più larga
gamma di pneumoallergeni, come muffe
e forfore varie.
Dr R. N. : Una miglior standardizzazione
che ci porti finalmente ad avere una base
di confronto fra i prodotti di diversi
laboratori. E poi la messa a punto di un
adiuvante che porti maggior efficacia e
tollerabilità senza che sia necessario
aumentare la dose di allergene.
Dr J-M. O. : Mi aspetto nuovi trials che
confrontino l'efficacia clinica della SIT
sublinguale con quella iniettiva. È pure
importante che possiamo avere maggiori
informazioni sull'efficacia di lungo
termine, una volta che il trattamento è
stato completato; efficacia che comprenda
anche la prevenzione. E per quanto
riguarda l'adesione del paziente al
protocollo è chiaro che nuove formulazioni terapeutiche, parlo di tavolette
in luogo di goccie, la migliorerebbero
sen'altro.
Grani pollinici di biancospino
al microscopio elettronico
9
Rassegna della Stampa N.18
A double-blind, placebo-controlled immunotherapy dose-response study
with standardized cat extract. J Allergy Clin Immunol 2003 ; 111 : 155-61.
Immunoterapia con estratto standardizzato di gatto. Studio di dose-riposta in doppio cieco contro placebo.
Ewbank PA, Murray J, Sanders K, Curran-Everett D, Dreskin S, Nelson HS.
L’efficacia dell'immunoterapia è dipendente da dosi elevate di allergene.
Dunque sono necessari degli studi doserisposta per determinare la dose
ottimale da dare come terapia di
mantenimento, che tengano anche
conto della tollerabilità. Questo studio
fu fatto per determinare se sia
necessario un mantenimento contenente 15 µg di Fel d 1 per avere
mantenimento fosse raggiunta in capo
a 4 settimane.
Prima dell'immunoterapia ed al termine
dell'induzione
furono
accertati:
reattività cutanea all'allergene; reattività
nasale al challenge specifico; livelli
sierici di IgE e di IgG4 specifiche, di IL-4,
IL-5, IFN-γ; inoltre livelli di IL-4, IL-5 e
IFN-γ nelle secrezioni nasali.
l'efficacia clinica. Con un trial in doppio
cieco e contro placebo gli studiosi
hanno considerato 28 pazienti divisi in
gruppi di 7 pazienti ciascuno, che
ricevettero delle dosi di mantenimento
rispettivamente di 0,6 µg, 3 µg o 15 µg
di Fel d 1 oppure un placebo. L'età
media dei pazienti era di 35 anni e non
esistevano significative differenze
relativamente ai gruppi ammessi allo
studio. L'induzione all'immunoterapia
fu fatta con un protocollo "cluster"
studiato in modo che la dose di
È risultato che la maggioranza dei
pazienti ha ben sopportato il
trattamento: soltanto uno di loro ha
avuto reazioni degne di nota. Dopo
immunoterapia, la reattività cutanea
decrebbe, in confronto al placebo, nel
gruppo a 3 µg di Fel d 1 (p=0,02) e più
significativamente nel gruppo a 15 µg
(p=0,002). Invece, in nessun gruppo
apparve una significativa variazione
della reattività nasale dopo il challenge
allergenico. Le IgG4 specifiche aumentarono soltanto nei gruppi a 3 (p=0,01)
ed a 15 µg (p=0,006) di Fel d1, mentre
i livelli di IgE non cambiarono
per qualunque dose somministrata.
Neppure i livelli sierici o nasali delle
citochine IL-4, IL-5 e IFN-γ cambiarono
dopo immunoterapia. Soltanto nel
gruppo dove era stata data la dose di
15 µg si notò una significativa riduzione
della
percentuale
delle
cellule
CD4+/IL4+.
I risultati di questo studio mostrano che
una dose di 15 µg di Fel d 1 è ben
tollerata ed efficace se valutata in base
ai test cutanei ed alla risposta IgG4.
Tuttavia, rimane da determinarsi
l'efficacia di questa dose in base a criteri
clinici, mediante un trattamento di più
lunga durata che non sia quella di
5 settimane, e su un più ampio numero
di pazienti.
Rush Hymenoptera venom immunotherapy : A safe and practical protocol
for high-risk patients.
J Allergy Clin Immunol 2002 ; 109 : 777-83.
Immunoterapia rush con veleno di imenotteri : un protocollo pratico e ben tollerato per i pazienti ad
alto rischio.
Sturm G, Kränke B, Rudoph C, Aberer W.
L’induzione dell'immunoterapia agli
Imenotteri si può fare seguendo quattro
protocolli:
il
convenzionale
con
un'iniezione alla settimana, il rush in
3-6 giorni, l'ultra-rush in un giorno solo e il
cosiddetto
“cluster“
che
prevede
2-3 iniezioni nello stesso giorno per un
giorno alla settimana, per 6 settimane.
Secondo gli studi pubblicati, l'efficacia si
situa fra l'83% e il 95%, e reazioni
sistemiche vengono viste nel 67% dei casi.
10
In questo studio retrospettivo, gli autori
analizzano tollerabilità e praticabilità
dell'immunoterapia rush in 101 pazienti
allergici al veleno d'ape (52 pazienti)
oppure a quello delle vespe (49). Secondo
la loro anamnesi, questi pazienti avevano
manifestazioni cliniche soprattutto di tipo II
o III in linea con la classificazione di Ring, ed
una intensa sensibilità al veleno
di Imenottero. La maggior parte dei
pazienti (il 99%) raggiunse la dose di
mantenimento di 100 µg in 4 giorni.
Soltanto un paziente, un bambino di
8 anni, che ebbe un'infezione intercorrente
al secondo giorno, proseguì la cura col
metodo convenzionale. Parecchi pazienti
evidenziarono delle reazioni locali alla sede
iniettiva. Presso tre donne e quattro uomini
(7 su 101 pazienti = 6,9%) furono osservate
otto reazioni sistemiche tra il grado I ed il
grado III. Ciò corrisponde a un rischio dello
0,47 di reazione sistemica su più di
1700 somministrate in totale. Le reazioni
col veleno d'ape furono più frequenti,
rappresentando esse sette casi sugli otto
osservati, e furono anche le più gravi: due
di grado III, due di grado II e tre di grado I.
Una sola fu la reazione fra i pazienti da
vespa, con una reazione di grado II. La
maggior parte delle reazioni avvenne in
pazienti di età fra i 31 ed i 50 anni. Nessuna
delle reazioni richiese adrenalina ed
ognuno dei sette pazienti con reazioni fu in
grado di completare il trattamento.
Dati i risultati, gli autori raccomandano la
scelta di un protocollo rush intermedio
(3-6 giorni). Il trattamento convenzionale è
considerato avere un più lento tempo di
reazione ed effetti secondari più difficili da
controllare. Per quanto riguarda l'ultrarush, esso è stimato più rischioso e più
difficile da condurre.
L'analisi di 82 pubblicazioni uscite fra il
1982 e il 2001 indicano che la frequenza
delle reazioni sistemiche varia fra tra lo 0%
e il 67% con una media del 17,8% e che
questa frequenza fluttua fra l'11% ed il
64% nei protocolli rush. In questo studio
risultò una ben minore frequenza di
reazioni sistemiche, cioè il 6,9%, ciò che
indica che un protocollo immunoterapico
rush, di 4 giorni, si può considerare di
buona tollerabilità nei pazienti ad alto
rischio, e particolarmente in quelli che sono
allergici al veleno d'ape.
Liposome-entrapped D. pteronyssinus vaccination in mild asthma
patients : effect of 1-year double-blind, placebo-controlled trial on
inflammation, bronchial hyperresponsiveness and immediate and late
bronchial responses to the allergen. Clin Exp Allergy 2002 ; 32 : 1574-1582.
Immunoterapia con liposomi contenenti D pteronyssinus in pazienti con asma moderata : effetto di
un anno di trattamento, in doppio cieco contro placebo, sull’infiammazione, l’iperreattività bronchiale
e la riposta bronchiale immediata e tardiva all’allergene.
Alvarez MJ, Echechipia S, Garcia B, Tabar AI, Martin S, Rico P, Olaguibel J.-M.
I liposomi sono delle piccole vescicole,
atossiche, biodegradabili, composte di
colina, colesterolo, tocoferolo, che possono
fungere da adiuvanti stimolando una
risposta immune di tipo Th1. Se accoppiate
con l'allergene e iniettate per via
sottocutanea, esse lo rilasciano con gradualità, realizzando un effetto di rilascio
differito dell'allergene stesso. Da più di
10 anni la loro applicazione in allergologia
è oggetto di studio. L'obbiettivo di questa
ricerca era appunto quello di valutare
l'efficacia dell'immunoterapia iniettiva
con estratto di acaro D.pt inglobato in
liposomi in pazienti asmatici. Lo studio
randomizzato, in doppio cieco contro
placebo, è stato condotto su 26 pazienti
con età media di 19 anni, allergici a D.pt e
portatori di asma mite (FEV1 tra l'84%
ed il 107% rispetto al presuntivo), iniziata
di recente, cioè da 1 a 2 anni. I pazienti
ricevettero o un trattamento attivo od un
placebo costituito di liposomi soltanto, per
un anno, con una fase di induzione di
8 settimane, per un'iniezione alla
settimana, seguita da una cura di
mantenimento di un'iniezione ogni due
settimane e poi ogni mese. La concentrazione massima di mantenimento fu di
6,4 µg di Der p 1 per ml. Furono anche
misurati i livelli di Der p 1 nella polvere
prelevata dagli effetti letterecci del
paziente prima dell'inizio del trattamento
e dopo 4-6 settimane dall'inizio
dell'applicazione di misure di igiene
preventiva, che non comprendevano
peraltro l'uso delle fodere anti-acari.
Queste misurazioni furono ripetute al
termine del trattamento. La sola
medicazione di soccorso consentita è stata
l'uso di broncodilatatori secondo necessità, oltre al ricorso di un breve ciclo di
corticosteroidi orali nei casi di peggioramento dell'asma del paziente. Prima
della terapia ed alla fine della stessa
furono anche misurati i parametri
funzionali respiratori prima e dopo
challenge bronchiale specifico con
l'allergene, i quali hanno costituito i
principali criteri di analisi. Prima e dopo il
challenge specifico furono anche misurati i
livelli sierici della proteina cationica
eosinofilica (ECP) e dell'ICAM-1, nonché
l'eosinofilia del sangue periferico e
dell'escreato.
Dai risultati si rileva che i due gruppi
avevano caratteristiche basilari simili. Tre
pazienti si ritrassero dallo studio: due per il
peggioramento dell'asma ed uno per
ragioni personali. Tutti i pazienti
raggiunsero la dose di mantenimento
di 3,2 µg di Der p 1 per iniezione, dunque
la metà della concentrazione massima,
e la dose cumulativa media fu di 37,8 µg
di Der p 1. Il trattamento fu ben tollerato
da tutti i pazienti e non furono riferite
reazioni secondarie di rilievo. Dopo
immunoterapia con il coniugato D.pt
-liposomi la soglia di responsività
aspecifica (PD30 metacolina) aumentò
significativamente rispetto al gruppo in
placebo, con p=0,034. Inoltre la soglia di
responsività specifica all'allergene nei
pazienti in terapia attiva aumentò di
quattro volte rispetto alla soglia preterapia, mentre rimase invariata nel
gruppo placebo.
I dati ICAM-1, ECP ed i livelli degli eosinofili
aumentarono in entrambi i gruppi dopo
challenge specifico prima e dopo immunoterapia, Però questo aumento, che fu
molto minore nel gruppo trattato con
D.pt-liposomi, rispetto al gruppo placebo,
non raggiunse il livello di significatività.
I risultati di questo studio dimostrano
che l'iperreattività bronchiale è stata
ridotta dall'immunoterapia col D.pt in
liposomi, benché non altrettanto si sia
potuto dire per i parametri di infiammazione bronchiale. Il fatto che questo
studio includesse soltanto casi di asma
mite potrebbe spiegare gli effetti
relativamente modesti che si sono
constatati.
11
- 7126 - 06/03
Immunoterapia Specifica