H1-F-Lind Trad

INFEZIONI NECROTIZZANTI DEI TESSUTI MOLLI
Folke Lind, MD, Phd, Hyperbaric Medicine
Dept. Of Anesthesiology, Surgical Services and Intensive Care
Karolinska University Hospital, Solna
SE-171 76, Stockholm, Sweden
[email protected]
www.hyperbaricoxygen.se
Le infezioni necrotizzanti dei tessuti molli (NSTI) sono drammatiche, violente e minacciose per la
vita a causa della rapida progressione della necrosi tessutale, della tossiemia sistemica e della
risposta settica sistemica che conduce alla insufficienza multiorgano.
Lo scenario clinico può essere vario e dipende dalla localizzazione anatomica, dalla virulenza dei
batteri e dalla risposta dell’ospite.
I pazienti critici possono essere sicuramente trattati con l’ossigenoterapia iperbarica (HBO) ma ciò
richiede un’equipe specializzata e personale con esperienza in terapia intensiva.
Come in tutti gli interventi medici, è importante considerare i rischi/benefici basati sulla conoscenza
della fisiologia e i rischi correlati all’esposizione all’ossigenoterapia iperbarica (Moon & Camporesi
2010, Lind et al 2011, Weaver 2011). Le infezioni severe dei tessuti molli sono spesso definite
“necrotizzanti”a causa della loro natura aggressiva. La rapidità e profondità dell’invasione dipende
dalla virulenza dei batteri.
Sono stati classificati due gruppi maggiori di infezioni necrotizzanti dei tessuti molli (Bakker 2002
a,b). Entrambi causano la morte dei tessuti che diventano necrotici mentre la risposta infiammatoria
sistemica minaccia di uccidere l’ospite.
A. Fascite/miosite Streptococcica (fasciti Necrotizzanti, gangrena di Fournier, etc.) è la più comune
con un substrato infiammatorio ipossico a rapida diffusione nel quale molte altre specie batteriche
possono colonizzare creando un’infezione polimicrobica. Infezioni meno drammatiche ma spesso
assai diffuse possono presentarsi anche nel sottocute con tutti i tipi di eziologia batterica. Nelle
colture delle ferite può essere isolata l’intera popolazione di batteri misti aerobi e anaerobi che
agiscono sinergicamente. Nei media allarmistici il batterio Streptococco è spesso chiamato “mangia
carne” o “insetto killer”, in medicina è usato il termine di “Sindrome Streptococcica Tossica”. Il
gruppo dei batteri anaerobi Streptococcus Milleri fa parte della flora batterica normale della bocca,
gola, tratto gastro intestinale e apparato urogenitale, può produrre tossine, flogosi (Fujiyoshi et al
2001) e sepsi fino allo shock tossico e nell’esperienza del Karolinska Hospital è spesso isolato nelle
fasciti necrotizzanti cervicali (Larsson et al 2009).
La fascite necrotizzante è provocata dalla risposta infiammatoria ipossica dovuta alla rapida
proliferazione batterica e all’infiltrazione leucocitaria che conduce ad una grave sindrome da
risposta infiammatoria sistemica. L’ipossia e l’ischemia provocano necrosi dei tessuti lungo il piano
fasciale, nei casi peggiori vengono coinvolti i muscoli con edema, sindrome compartimentale e
mionecrosi. La progressiva trombosi dei vasi sanguigni nella fascia porta all’occlusione dei vasi
perforanti della cute con conseguente ischemia, ipossia e gangrena cutanea. La fascita necrotizzante
può colpire qualsiasi zona anatomica e può essere etichettata specificatamente. La “fascite
necrotizzante cervicale” può iniziare con una infezione dentaria, o tonsillite/peritonsillite e può
causare ostruzione delle vie aeree. L’infezione può estendersi lungo i piani fasciali fino al
mediastino, in alto verso il capo oppure verso le estremità o verso il dorso. “La fascite necrotizzante
perineale” o “Gangrena di Fournier” spesso colpisce i maschi diabetici compromessi come
conseguenza di un’infezione cutanea o anorettale. Spesso inizia con una tumefazione arrossata allo
scroto e con un “ascesso nero” con cute necrotica circostante. Le prime colture dei tessuti infetti
isolano Streptococchi quasi al 100% (Bakker 2002b). L’infezione si estende rapidamente lungo i
piani fasciali verso l’addome e verso i glutei. Occasionalmente la causa rimane sconosciuta con
diffusione per via ematogena interessante più di una regione anotomica.
Il primo trattamento della NSTI include terapia antibiotica ad ampio spettro contro i presunti agenti
eziologici associata a terapia intensiva ad a estesi e ripetuti interventi di pulizia chirurgica effettuata
da chirurghi esperti. La terapia endovenosa adiuvante con immunoglobulina può essere utile in caso
di sindrome da shock tossico. Lo sbrigliamento chirurgico e le fasciatomie eseguite d’urgenza
devono essere seguite da parecchia pulizia chirurgica nei primi giorni. La chirurgia di salvataggio è
preferita e generalmente raccomandata sebbene non sempre si possono evitare amputazioni. La
vecchia chirurgia del periodo bellico “sotto la fascia” con escissioni di tutta la cute e del sottocute
anche se non necrotico non è raccomandata a causa della maggiore morbidità.
B. Miosite/mionecrosi Clostridica (Gangrena gassosa) è comunemente causata dal Clostridium
Perfringens anaerobio sporigeno. A basse tensioni di ossigeno tessutale esso produce parecchie
esotossine che danno inizio ad un circolo vizioso che conduce a morte l’ospite. L’alfa tossina è
estremamente letale essendo dotata di elevata attività emolitica, necrotizzazione di tessuti e
miolitica e può causare tubulonecrosi renale. Il risultato è una severa anemizzazione, ipossiemia e
shock settico fatale. E’ difficile distinguere la severa tossicità sistemica dalla “sindrome da shock
tossico Streptococcico”. Fortunatamente la gangrena gassosa è vista raramente nella medicina
moderna. Anche quando queste infezioni sono riconosciute prontamente, e trattate aggressivamente,
esse possono progredire rapidamente verso lo shock settico e la morte (Bakker 2002a).
La fase iniziale della NSTI può non essere specifica, ma spesso include un dolore (dolor)
localizzato al di là delle dimensioni della ferita. Calor, rubor, tumor sono gli altri classici segni
locali di infiammazione. Eventualmente possono essere presenti bolle, formazione di vescicole,
essudati e crepitii e la cute può virare dal rosso al porpora. La presenza di crepitio e/o l’evidenza
radiografica di bolle gassose nei tessuti sottocutanei, non necessariamente è dovuta a gangrena
gassosa da clostridi poiché vi sono molti altri organismi produttori di gas come l’E-Coli e il
Proteus. Gli esami iniziali di laboratorio possono evidenziare acidosi metabolica, leucocitosi,
anemia, trombocitopenia, coaugolopatia, mioglobinemia e mioglubinuria, disfunzioni epatiche o
renali con un’alterazione dello stato di coscienza che può rapidamente deteriorare; tachicardia,
ipotensione e shock. La tossicità sistemica con risposta infiammatoria generalizzata è seguita da
insufficienza multiorgano e dalla morte.
Mortalità, Morbidità, Costi. Sfortunatamente le NSTI non sempre sono diagnosticate e trattate in
tempi brevi e questo comporta prognosi spesso infausta. E’ riportata una percentuale di mortalità tra
il 20 e il 40%, anche relativamente a recenti pubblicazioni di casi trattati con tempistivi interventi
chirurgici aggressivi con piccola evidenza di sostanziale miglioramento negli ultimi 40 anni (Jallali
et al, 2005, Levine et al.2005, Bennet et al 2009). La percentuale di mortalità aumenta a seconda del
numero di organi in insufficienza del 4-5% (zero organi), 17-27% (un organo), 39-41% (due) e 4877% (tre o più organi in insufficienza) (Endorf et al 2008). Sorprendentemente c’è stato un
significativo peggioramento dell’outcome dei pazienti trattati da chirurghi esperti e terapie intensive
nei centri ustionati che gli autori pensano sia attribuito alla maggiore severità dell’infezione nei
pazienti ustionati. E’ possibile che i pazienti siano stati trasferiti al centro ustionati da altri reparti e
le statistiche mostrano che questi pazienti hanno un outcome peggiore rispetto a quelli ricoverati
immediatamente al centro ustioni. Coloro che sopravvivono a queste devastanti infezioni
frequentemente presentano significante morbidità e spesso vanno incontro a molti interventi di
debridements e anche a possibili amputazioni. A causa della malattia sistemica e dell’elevata
risposta infiammatoria, questi pazienti sono tipicamente critici ed hanno un prolungato tempo di
ricovero nelle terapie intensive. I soli costi ospedalieri sono sostanzialmente con medie tra 60.000 e
115.000 USD (Endorf et al 2008, Widjaja et al 2005).
Ossigeno Iperbarico (HBO) è una breve esposizione ad elevata dose di ossigeno somministrato
per via inalatoria che è stata utilizzata in centri per terapia intensiva per trattare NSTI per più di 60
anni (Brummelkamp 1961, Heimbach et al 1977, Tönjum at al 1980, Hirn 1993, Zamboni 1997,
Bakker 2002°,b, Wilkinsson 2004, Escobar et al 2005, Jallali et al 2005, Marroni et al 2007,
Bitterman 2009, Clark & Moon 2009, Endorf 2009, Moon & Camporesi 2010, Lind et al 2011).
La superossigenazione dei tessuti è l’unico trattamento disponibile per fermare la produzione di
tossine e correggere l’ipossia tissutale nei casi di grave infezione dei tessuti molli. I potenziali
effetti terapeutici dell’HBO sono legati a fisiopatologici punti fissi supportati da studi eseguiti su
animali. L’aumento del trasporto e della diffusione di ossigeno attorno ai tessuti lesionati,
edematosi, infetti ed ipossici (Korhonen 2000) migliora il metabolismo cellulare, aiuta i margini dei
tessuti vitali a sopravvivere e crea una linea di demarcazione tra i tessuti necrotici e quelli vitali. Il
diminuito effetto degli antibiotici e il ridotto killing batterico di polimorfonucleati causati
dall’ipossia tessutale è migliorato (Park et al1992, Allen et al 1997). HBO esercita anche secondari
effetti farmacologici sull’infiammazione e sulla guarigione delle ferite (Thom 2009) con effetti
benefici visti nei modelli di sepsi (Buras et al 2006). Inizialmente nella gangrena gassosa è stato
ipotizzato che l’HBO fosse più utile all’approccio chirurgico poichè una PO2 tesutale sopra i 30
kPa arresta la produzione di alfa-tossina da parte del Clostridio, inibendo i suoi effetti sistemici,
migliorando lo stato cardiovascolare e le condizioni generali del paziente (Bakker 2002a). L’inizio
precoce dell’HBO permette di controllare l’infezione e lo stato di shock del paziente e può essere
eliminata la necessità immediata di sottoporre a chirurgia l’area infetta. La chirurgia conservativa
mirata alla riduzione dell’edema da compressione con ischemia ed ipossia mediante per esempio
fasciatomie, viene combinata con la successiva toilette chirurgica del solo tessuto necrotico
cosicchè l’amputazione può essere più conservativa o del tutto evitata (Bakker 2002a). Nel lavoro
originale di Bakker del 1984 su 409 casi di gangrena gassosa Clostridica, la mortalità era del 12%,
ed il decesso dei 48 pazienti è avvenuto nelle prime 26 ore. L’utilizzo della HBO precedente
all’approccio chirurgico ha ridotto la percentuale di amputazioni dal 50 al 18% (Bakker 2002b).
Una review preliminare di Cochrane (Bennet et al 2009) di evidenze comparative, tratto da un
grande numero di serie di casi clinici, ed una meta-analisi di nove trial clinici comparativi,
suggeriscono l’esistenza di un sostanziale beneficio prodotto dal trattamento con HBO di 90 minuti
a 2,5-3,0 bar eseguito una o due volte al giorno nel trattamento della fascite necrotizzante come
parte di una terapia rianimatoria aggressiva. Non esistono studi prospettici controllati in doppio
cieco e la terapia iperbarica rimane controversa. Complessivamente a supporto della terapia
iperbarica esistono solo poche evidenze che derivano da studi randomizzati ben condotti, tuttavia si
potrebbe dire lo stesso per ogni altro tipo di terapia. Il livello di evidenza è di 3-4 (Lind et al 2011)
dal momento che non esistono e probabilmente non ne saranno intrapresi a breve, studi
randomizzati ben disegnati. Manca inoltre una nomenclatura comune delle patologie. Sono
necessari studi sistematici con follw-up a lungo termine. Sarebbe necessario intraprendere uno
studio prospettico internazionale che includa centri con esperienza nel trattamento di queste
infezioni con l’utilizzo o meno di terapia iperbarica.
Esperienza di Stoccolma. Fin dal 1995 il Karolinska University Hospital ha utilizzato linee guida
multidisciplinari concordate per facilitare il rapido riconoscimento diagnostico ed il trattamento dei
pazienti con NSTI. Le linee guida si avvalgono di un approccio multidisciplinare che comprende
esami colturali antibiotici (imipenem / cilastatina e clindamicina e, in caso di shock settico, una
dose di gentamicina); toilette chirurgica precoce aggressiva estensiva ma conservativa; trattamento
con ossigenoterapia iperbarica a 2,8 bar, inizialmente due volte al giorno per l’ossigenazione
intermittente dei tessuti infetti ipossici e radiodiagnostica con TAC per stabilire la necessità di
ulteriori interventi chirurgici. I pazienti con infezioni da Clostridi possono inizialmente avvalersi di
terapie con HBO più aggressiva rispetto alle altre NSTI e l’HBO può essere utilizzata prima della
chirurgia, ma l’approccio viene individualizzato caso per caso cambiando strategia in base
all’andamento clinico.
Dal 2006 il Karolinska utilizza una camera rettangolare HAUX 100 m2 suddivisa in quattro
scomparti adiacente alla terapia intensiva con l’equipaggiamento, sistemi di monitoraggio e
personale che permette di trattare simultaneamente quattro pazienti critici.
Abbiamo analizzato retrospettivamente 52 pazienti trattati con HBO per fascita necrotizzante
cervicale in accordo alle linee guida del Karolinska dal 1998 al 2008. Gli agenti patogeni
predominanti isolati nelle colture iniziali dei tessuti infetti erano batteri del gruppo Streptococcus
milleri. I 48 pazienti della terapia intensiva avevano un punteggio APACHE II medio di 16 ± 8
(range 3-37) e sono stati ventilati meccanicamente per 12 ± 11 giorni; 34 (71%) sono stati trattati
con farmaci inotropi e 8 pazienti (16,7%) sia con inotropi che con dialisi. La durata media della
degenza in terapia intensiva è stata di 16,6 (± 18,6) giorni. La mortalità a 90 giorni è stata del 6,2%
con 3 decessi tutti nel gruppo dei pazienti ricoverati in terapia intensiva. Questo dato è
considerevolmente più basso rispetto alla mortalità attesa di 26% (12,5 pazienti) nei pazienti con
punteggio APACHE II. E’ stato riportato in uno studio Danese (Skovsen et al 2010), una esperienza
analoga in terapia intensiva con risultati migliori rispetto alle attese mediante utilizzo di programma
multidisciplinare comprendente HBO. Questi risultati sono molto soddisfacenti se confrontati con
gli alti tassi di mortalità di altri studi sulle NSTI (Endorf 2008). I pazienti trattati nei centri di
Stoccolma e Copenhagen sono stati molto spesso trasferiti da altri istituti con infezioni più gravi e
in fase di malattie più avanzate dopo il fallimento di altri regimi terapeutici: antibiotici e interventi
chirurgici, il più delle volte, insufficienti.
Riassunto. Un approccio multidisciplinare comprendente l’utilizzo precoce di chirurgia aggressiva
ma conservativa, antibiotici e HBO viene considerato da più di mezzo secolo la pietra miliare delle
terapie delle NSTI, sebbene non esistano studi prospettici randomizzati in doppio cieco. Una prima
review di Cochrane di evidenza comparativa di un gran numero di serie di casi clinici e una metaanalisi di nove trias clinici comparativi suggeriscono che ci possa essere un sostanziale beneficio
dall’utilizzo di HBO come parte di una terapia rianimatoria aggressiva. Comunque l’HBO rimane
controversia e non disponibile per tutti i pazienti a causa della mancanza di centri iperbarici con
personale esperto di terapia intensiva, equipaggiamento specifico di continuità assistenziale 24 ore
su 24 e 7 giorni su 7 e di esperienza nel trattamento dei pazienti critici. Studi sistematici prospettici
con follow-up a lungo termine sono necessari per comparare costi, morbidità, e mortalità tra i vari
centri che trattano NSTI con o senza HBO.