Studio prospettico controllato per identificare biomarcatori

UNIVERSITÀ DEGLI STUDI DI PARMA
FACOLTA’ DI MEDICINA E CHIRURGIA
DIPARTIMENTO DI SCIENZE CHIRURGICHE
SCUOLA DI SPECIALIZZAZIONE
IN ANESTESIA RIANIMAZIONE
E TERAPIA INTENSIVA
43100 Parma – Italia – Via Gramsci, 14
Studio prospettico controllato per identificare biomarcatori coinvolti
nella transizione da mal di schiena acuto a persistente/cronico.
TITOLO:
Argomento
Proponente
Dipartimento
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Telefono
Data
Titolo dello studio
1.Razionale
Identificazione di biomarcatori per lo sviluppo di dolore cronico/persistente
Dott. Massimo Allegri
Pain Therapy Unit, Azienda Ospedaliera Universitaria di Parma, Italy
[email protected]
0521 703567
07.10.2015
Studio prospettico controllato per identificare biomarkers coinvolti
nella transizione da mal di schiena acuto a cronico/persistente
Il mal di schiena acuto è una delle cause più comuni tra gli adulti per
una visita dal medico di famiglia e la maggior parte delle persone ne
soffre almeno una volta nella vita. Sebbene molti pazienti guariscano
velocemente con cure minime, circa il 35% sviluppa sintomi di
cronicità (dolore che persiste per 3 mesi o oltre).
In Europa, più del 40% degli adulti sperimenta almeno un episodio di
mal di schiena lombare, con conseguente temporanea incapacità di
lavorare. Inoltre, l’incidenza del mal di schiena cronico, definito come
dolore cronico tra i margini costali e i glutei presente per 3 o più mesi,
varia da 0.5 a 1% con costi diretti annuali di oltre 7000 Euro per
persona e con costi indiretti ancora più elevati.
Le maggiori preoccupazioni circa CLBP sono:
- mancanza di precisa conoscenza della sua complessa
patofisiologia;
- mancanza di biomarcatori in grado di prevedere il rischio di
sviluppo della malattia;
- mancanza di biomarcatori e di dati di imaging che possano
aiutare l’interpretazione dei sintomi clinici e dell’intensità della
pena;
- mancanza di biomarcatori e dati clinici che possano aiutare la
previsione di risposte all’intervento e gli effetti avversi allo
stesso.
Il mal di schiena (LBP) può essere classificato a seconda delle cause
generanti il dolore: dolore discongenico, dolore delle faccette articolari,
dolore dell’articolazione sacroiliaca, mal di schiena con radicolopatia
(dolore radicolare non predominante), dolore diffuso e stenosi spinale
(congenita o acquisita).
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Argomento
2 Obiettivo generale
2.1 Obiettivo primario
2.2 Obiettivo secondario
Identificazione di biomarcatori per lo sviluppo di dolore cronico/persistente
Non esistono biomarcatori che aiutino a prevedere in quali pazienti il
mal di schiena acuto si trasformerà in cronico.
Nonostante l’alta diffusione e i costi del CLBP, esistono solo due studi
di associazione di tutto il genoma (GWAS) che risultino essere stati
fatti su dolore cronico e una sola meta-analisi del GWAS che indaga l
rischio di degenerazione del disco invertebrale.
Il nostro studio è orientato alla valutazione di biomarcatori in analisi
genetiche, epigenetiche, glicomiche e attivomiche.
L’obiettivo principale di questo studio è quello di identificare
“marcatori omici” associati alla transizione da mal di schiena acuto
(episodio singolo) a male persistente/cronico (che dura più di 12
settimane). Per raggiungere lo scopo, metteremo in relazione i dati
clinici (segni clinici e neurologici che portano a diagnosi oltre che a
un’attenta valutazione della risposta infiammatoria del paziente) a
molteplici analisi “omiche”, in modo tale da studiare biomarcatori
promettenti, che possano rispondere ai nostri obiettivi: predizione della
predisposizione allo sviluppo di mal di schiena cronico/persistente
dopo un episodio di mal di schiena acuto, diagnosi e misurazione
obiettiva dell’intensità della pena in modo tale da metterla in relazione
alla sua fisiopatologia, e predittori di risposta a specifici trattamenti
(medicinali).
Studio dell’associazione tra fattori genetici e lo sviluppo di mal di
schiena cronico/persistente 3 mesi dopo un episodio acuto.
Verranno analizzati GWAS esistenti e nuovi, e verrà stabilita la loro
possibile correlazione con il rischio che il dolore diventi cronico.
1. Riconoscimento dei dati di glicomica e attivomica associati con
pazienti che sviluppano persistente CLBP paragonati a pazienti che
invece non lo sviluppano, dopo un episodio di mal di schiena acuto. La
numerosità campionaria sarà meglio definita dopo la prima analisi ad
interim sui primi 400 pazienti.
2. Epigenetica: analisi di pattern epigenetici nei primi 400 pazienti che
sviluppano persistente CLBP e i primi 200 che non lo sviluppano.
Analizzeremo lo stato di metilazione delle isole CpG che possano
essere associate allo sviluppo e mantenimento di persistente CLBP
dopo un episodio acuto. Nella stessa coorti, analizzeremo microRNAs
(miRNAs) per studiare il loro ruolo nella previsione del rischio di
dolore cronico dopo un episodio acuto, della tolleranza agli opioidi e
della risposta alla terapia.
3. Next Generation Sequencing: rileveremo varianti rare di geni
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Identificazione di biomarcatori per lo sviluppo di dolore cronico/persistente
candidati con effetti forti o modesti sui sintomi del mal di schiena e la
risposta alla terapia in 400 casi incidenti con dolore cronico e in 200
controlli.
4. Risposta Infiammatoria, accorciamento dei telomeri ed attività della
telomerasi saranno presi in considerazione dal solo centro di Parma che
correlerà i risultati di espressione di citochine pro ed antiinfiammatorie insieme ad altre proteine chiave nella regolazione
dell’omeostasi. Inoltre, UNIPR valuterà la ripercussione che fattori di
stress, quale appunto il dolore acuto e cronico, hanno
sull’invecchiamento cellulare.
5. Tutti i dati omici saranno confrontati stratificando la popolazione
secondo
- tipologia di dolore
- intensità del dolore
- risposta al trattamento
- durata del dolore
3 Organizzazione dello Disegno dello studio: studio clinico multinazionale osservazionale
studio
prospettico di coorte. La partecipazione di 7 centri clinici del consorzio
PAIN-OMICS renderà possibile uno studio prospettico di conferma dei
nuovi biomarcatori. La convalida prenderà in considerazione quei
biomarcatori omici (genetici, glicomici e attivomici) precedentemente
identificati nello studio retrospettivo, e biomarcatori epigenetici.
Raccoglieremo campioni di sangue per determinazioni omiche per
ciascun paziente arruolato; i risultati dei campioni non influenzeranno
il trattamento e la cura del paziente.
Tale studio multicentrico prevede la collaborazione di ulteriori Centri
clinici, in corso di definizione (verifica di presenza dei requisiti
necessari allo svolgimento dello studio). Nei centri satellite si
procederà all’arruolamento del paziente e all’esecuzione dei prelievi
per l’analisi dell’obiettivo primario (GWAS) e secondari (microRNAs,
Next Generation Sequensing and Methylation)..
Soggetti
Criteri di eligibilità:
- età: più di 18 anni;
-
-
episodio acuto di dolore tra i margini costali e le pieghe glutee,
con o senza sintomi in una o entrambe le gambe, che duri da
meno di 6 settimane
consenso informato scritto
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Identificazione di biomarcatori per lo sviluppo di dolore cronico/persistente
-
discendenza caucasica
Criteri di esclusione:
-
soggetti con segni di disturbi clinici instabili;
soggetti con gravi disturbi psichiatrici (eccetto depressione
leggera) o invalidità mentale;
storia (negli ultimi tre mesi) di mal di schiena
cronico/persistente, o episodi acuti di lombalgia;
storia recente (<1 anno) di frattura vertebrale
mal di schiena dovuto a tumore spinale o infezione;
gravidanza
Criteri di uscita dallo studio
I pazienti possono uscire dallo studio nelle seguenti situazioni:
-
Ritiro del consenso (i soggetti possono sempre e senza
specificare ragioni ritirare il loro consenso informato)
-
Perdita al follow-up
Qualunque altra condizione che, su giudizio clinico dell’investigatore,
renderà inaccettabile la permanenza del paziente nello studio.
5. Durata dello studio e Durata dello studio
valutazioni previste
Periodo d’arruolamento
Follow-up minimo
54 mesi
30 mesi
6 mesi
L’arruolamento del paziente inizierà solo dopo l’approvazione del
protocollo da parte degli organismi competenti (Comitati Etici delle
Istituzioni che arruolano pazienti), e dopo l’approvazione
amministrativa. Copie del protocollo di studio, dell’approvazione dei
Comitati Etici, del Consenso Informato e della Scheda Informativa,
saranno presentati alla Commissione Europea prima di iniziare
l’arruolamento.
Data monitoring committee: composto da delegati di ciascun centro
partecipante.
Scientific and Steering Committee: l’External Project Advisory
Committee (EPAC) del progetto FP7 pain-OMICS svolgerà una
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Identificazione di biomarcatori per lo sviluppo di dolore cronico/persistente
complessiva supervisione scientifica dello studio e dei dati che ne
emergeranno.
6. Schema dello studio
Questo studio coinvolgerà 5000 pazienti; inizierà dopo l’approvazione
da parte dei Comitati Etici degli ospedali coinvolti. La partecipazione
dei pazienti sarà possibile solo dopo che essi avranno rilasciato il
consenso informato scritto. A tutti i pazienti verrà effettuato un
prelievo durante la visita di arruolamento; verranno poi contattati dopo
3 e 6 mesi, e per coloro a cui verrà diagnosticato CLBP seguiranno due
ulteriori visite a 3 o 6 e a 12 mesi. A 3 mesi e a 12 mesi dall’
arruolamento un altro prelievo verrà effettuato in tutti i pazienti con
dolore cronico/persistente. Il paziente che a 3 mesi non ha cronicizzato,
sarà sottoposto comunque ad intervista e prelievo per poi essere
richiamato a 6 mesi e, qualora si verificasse nuovamente la
sintomatologia dolorosa rientrerebbe nello studio con visita e prelievo.
Ai pazienti verrà chiesto di indicare l’intensità del dolore su una scala
NRS da 0 a 10. I campioni di sangue verranno utilizzati per le analisi
genetiche, epigenetiche, attivomiche, glicomiche e per la valutazione
della risposta infiammatoria.
7. Analisi statistica
Popolazione Tutti i pazienti arruolati saranno considerati per l’analisi principale.
Il campione verrà randomizzato in 2 coorti prima di essere analizzato:
coorte di scoperta (2/3) e coorte di validazione (1/3)
7.2 Elementi per il calcolo Dati di letteratura riportano un'incidenza di CLBP dopo un primo
numerosità
del episodio acuto compreso tra 15 e 60% (Balagué et al., 2012; Its et al.,
campione/potenza
2013; Its et al., 2013).
Come compromesso, assumeremo che il tasso di sviluppo CLBP a 3
mesi nella popolazione non esposta sarà 35%, il tasso della
popolazione generale.
Poiché in letteratura non sono disponibili nel campo delle OMICS e le
varianti sono associate a malattie più comuni con Odd Ratio (OR)
modesti, considereremo i seguenti scenari:
Una prevalenza della variante a rischio di: 5%, 10%, 15% e il 20%,
corrispondente ad un rapporto di esposti/non esposti di 0,05, 0,11, 0,18
e 0,25, rispettivamente, con un OR rilevabile di: 1.2, 1.3,1.5 e 2.0.
Sarà considerato un valore GWAS p di 5 * 10-7.
Verranno arruolati 5000 pazienti con LBP acuto; 3500 saranno inclusi
in “discovery phase” e 1500 in fase di validazione.
7.3 Calcolo numerosità Con la numerosità ipotizzata sarà possibile evidenziare un OR di 2 con
7.1
analizzata
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del campione/potenza
Identificazione di biomarcatori per lo sviluppo di dolore cronico/persistente
una potenza dell’80%, a meno che di variante rara. Curve di potenza
sono riportate nel testo per gli OR alternativi contemplati.
La numerosità del campione/potenza per la fase di validazione verrà
calcolata al termine della fase di scoperta.
7.4 Piano di analisi Discovery fase: Saranno utilizzati 2 approcci:
dell’obiettivo primario
1) un approccio sequenziale utilizzando modelli logistici o di
regressione di Cox attraverso lo spazio omico.
2) metodi moderni di data mining (regularization/shrinkage and
machine learning) che permetteranno l’analisi di un relativamente
ampio numero di predittori contemporaneamente.
Infine, studieremo la potenzialità di un approccio che genererà tutte le
possibili interazioni di coppia i componenti dello spazio omico
analizzato.
Fase di validazione: i geni scoperti saranno esaminati per plausibilità
biologica prima di entrare nella fase di convalida. L'associazione dei
geni candidati con il risultato sarà valutata con la regressione logistica.
Saranno utilizzate le seguenti strategie: valutazione singoli geni/genetic
score/geni multipli.
7.5 Piano di analisi degli L’analisi degli obiettivi secondari sarà descritta in dettaglio nel piano
obiettivo secondari
di analisi statistica (SAP). Nella fase di scoperta si impiegheranno
tecniche simili a quelle utilizzate nell’obiettivo primario.
8. CRF e consenso I dati saranno raccolti secondo la CRF allegata.
informato
Verrà fatto firmare ad ogni paziente arruolato il modulo per il consenso
9. Costi
9 Dati e pubblicazioni
informato.
Tutti i costi dello studio saranno sostenuti grazie a finanziamento
Europeo FP7.
Tutti i dettagli relativi a proprietà, trasferimento e divulgazione di dati
di rilievo verranno regolati dal Consortium Agreement firmato da tutte
le Parti coinvolte nel progetto Pain-Omics.