145-156 Oss - Testino - Recenti Progressi in Medicina

145
Osservatorio
Recenti Prog Med 2010; 101: 145-156
Promozione della salute
attraverso l’uso di acidi grassi essenziali omega-3 e astaxantina:
recenti evidenze
Gianni Testino, Ornella Ancarani, Alessandro Sumberaz
Riassunto. Attualmente la medicina è finalizzata soprattutto alla cura delle lesioni. È opportuno, invece, sviluppare il
concetto di “cura della salute”. Numerose autorità scientifiche raccomandano un incremento dell’assunzione di acidi
grassi essenziali omega-3 e di astaxantina per il mantenimento della salute della popolazione generale. Gli omega3 sono necessari per il potenziamento funzionale delle
membrane cellulari, sia nel soggetto sano, sia in affetti da diverse patologie croniche. È noto quanto benefico risulti un
frequente, regolare consumo di pesce, alimento che è ricca
sorgente di omega-3. L’astaxantina è dotata di una potente
azione antiossidante comprovata in lavori sperimentali ed
in studi clinici. Per la recente evidenza della contemporanea
presenza di omega-3 e astaxantina in olio di salmone selvaggio Sockeye, è stata effettuata una revisione della letteratura al fine di valutare il possibile ruolo di tale associazione nell’ambito di programmi per la promozione della salute.
Summary. Omega-3 fatty acids and astaxanthin in health
and disease. Recent knowledges.
Parole chiave. Astaxantina, cura della salute, olio di salmone selvaggio Sockeye, omega-3, patologie croniche.
Key words. Astaxanthin, chronic diseases, oil of Wild Pacific Salmon Sockeye, omega-3 fatty acids.
Introduzione
È importante che i medici e gli operatori della
sanità si adoperino non solo per la cura delle lesioni, ma anche per la “cura della salute”. Allo scopo gli acidi grassi essenziali omega-3 rappresentano un significativo contributo.
La medicina, oggi, è mirata soprattutto alla cura delle lesioni, con particolare studio dei meccanismi che conducono allo sviluppo delle patologie.
Come afferma Bonino1, è sempre più frequente
la scoperta di alterazioni anatomiche, genetiche e
funzionali che non rappresentano vere e proprie
malattie, perché non causano necessariamente lesioni organiche, ma una deviazione dalla cosiddetta normalità. Tali deviazioni dalla norma, che
identificano la unicità del singolo individuo, possono rappresentare fattori di rischio che devono essere contrastati prima dell’insorgenza di malattie;
queste possono essere attenuate o ritardate, con
miglioramento della qualità di vita, se il soggetto
segue opportune precauzioni e/o adeguati stili di
vita (evita sostanze tossiche come alcol e fumo, assume una buona nutrizione, pratica un misurato
esercizio fisico).
At present, medicine is aimed to the treatment of lesions.
Instead, it would be right to develop the maintenance of
normal health. A number of authorities have recently recommended increases in intake of omega-3 fatty acids and
astaxanthin for the health of general population. Omega-3
are necessary to provide the optimal function of cellular
membrane in health and in disease states. It is well known
how at least two servings of fish a week, or dietary supplementation of fatty acids omega-3, should be taken to obtain the health benefits of this essential nutrient. Astaxanthin is a powerful biological antioxidant. This property has
been implicated in its various biological activities demonstrated in both experimental animals and clinical studies.
For the recent evidence of the contemporary presence of
omega-3 and astaxanthin in oil of Wild Pacific Salmon Sockeye, a review has been effected for the evaluation of a possible role of such association for the health promotion.
Il loro ruolo è stato identificato attraverso
l’osservazione che nella popolazione giapponese
e della Groenlandia vi è una minore incidenza di
eventi cardio-vascolari. In queste popolazioni, infatti, il pesce, che è una ricca sorgente di acidi
grassi essenziali omega-3, rappresenta un importante componente della dieta2. Valutazioni
successive hanno dimostrato un ruolo benefico
degli omega-3 nell’ambito della prevenzione sia
primaria, sia secondaria/terziaria e nell’ambito
del trattamento di non poche patologie3. Numerose autorità scientifiche raccomandano un incremento dell’assunzione di omega-3 nella popolazione generale4.
Dipartimento Medicina Specialistica, Azienda Ospedaliera-Universitaria Ospedale San Martino, Genova.
Pervenuto il 10 settembre 2009.
146
Recenti Progressi in Medicina, 101 (4), aprile 2010
L’astaxantina rappresenta un antiossidante con
importanti potenziali applicazioni nel settore della prevenzione e della cura. A differenza, però, degli omega-3, ad oggi non sono ancora presenti in
letteratura studi controllati sull’uomo.
La recente possibilità di trovare in natura nell’olio di salmone Sockeye le due molecole contemporaneamente, ci ha stimolati ad una revisione della letteratura e a considerare il possibile uso di tale associazione nell’ambito di programmi più allargati di promozione ed educazione della salute.
Acidi grassi essenziali omega-3
Gli acidi grassi sono classificati in saturi (assenza del doppio legame di carbonio) (acido laurico, acido miristico, acido palmitico, acido stearico) o insaturi (presenza del legame). Nell’ambito degli insaturi distinguiamo i monoinsaturi contenenti solo un
doppio legame (acido palmitoleico, acido oleico) e i
poli-insaturi contenenti due o più doppi legami.
I poli-insaturi sono classificati in accordo agli
acidi grassi di origine dai quali sono sintetizzati:
omega-6 che derivano dall’acido linoleico e omega3 che derivano dall’acido alfa-linolenico: acido eicosapentanoico (EPA) e acido docosaessenoico
(DHA) (figura 1)3,5. Questi acidi non possono essere sintetizzati de novo, ma introdotti con la dieta e
pertanto sono definiti “essenziali”.
Diversi alimenti sono fonte di questi acidi grassi essenziali (cereali, uova, grasso animale), ma i
prodotti marini ne rappresentano un importante
sorgente, soprattutto di omega-3.
Attualmente, nella dieta occidentale, il rapporto
omega-6:3 è di circa 20-30:1, mentre il rapporto ideale dovrebbe essere di 1-5:1.
È noto come questo squilibrio favorisca importanti
meccanismi fisiopatologici.
In particolare, gli eicoesanoidi che si formano
dall’acido arachidonico favoriscono la formazione della placca aterosclerotica, lo
sviluppo dei meccanismi di
trombogenesi, quello di patologie allergiche ed infiammatorie ed alterazioni della
proliferazione cellulare.
Non recenti esperienze
hanno bene evidenziato come un aumento di questo
rapporto contribuisca ad
una maggiore incidenza di
mortalità per patologie cardio-vascolari, ad una aumentata incidenza di diabete mellito di tipo 2 e ad un
incremento di epatopatie su
base metabolica2,6,7.
Nella dieta occidentale si è assistito, inoltre, in
questi ultimi decenni ad un importante incremento di acidi grassi “trans” (idrogenazione industriale degli oli) con indubitabili svantaggi per la salute pubblica. Alcuni studi epidemiologici hanno suggerito una correlazione fra uso di acidi grassi
“trans” e patologie cardio-vascolari, sebbene dati
precisi non siano stati ancora ottenuti5. Bene evidenti, invece, sono le correlazioni fra l’uso di questi acidi grassi e le alterazioni delle lipoproteine
plasmatiche. In particolare è stato evidenziato come per ogni 1% di incremento della energia dovuto ai grassi “trans” si associa un incremento delle
LDL di 0,028 mml x l (-1)9. Inoltre, è stata segnalata una riduzione significativa (6%) del colesterolo HDL10.
Si evince come in questi ultimi decenni vi sia
stata un alterazione industriale del fisiologico rapporto fra i grassi acidi essenziali, con un progressivo incremento di acidi “trans”, una riduzione degli omega-3 ed un incremento degli omega-6. L’incremento di omega-6 è da mettere in relazione non
solo alla produzione industriale, ma anche alla moderna agricoltura (frutta e verdura). Un incremento degli omega-6, infine, lo si riscontra anche
nel pesce di allevamento che è talvolta associato
alla presenza di sostanze dannose come i metalli
pesanti, riscontrabili sia nella carne sia nell’olio di
pesce11-14.
Acidi grassi omega-3 nella “cura della salute”
Un ottimale rapporto omega-6:3 garantisce la
prevenzione degli effetti nocivi indotti da un eccesso di omega-6, dovuti alla produzione di prostanoidi, leucotrieni e lipoxine dannose (figura 1).
Acido linoleico (omega-6)
Acido α-linolenico (omega-3)
Dihomo-g-linolenato
Acido arachidonico
Acido eicosapentanoico
Acido docosaessanoico
prostanoidi
prostanoidi
(EPA)
(DHA)
PGE1, PGF1, TXA1
PGD2, PGE2, PGI2, TXA2
prostanoidi
leucotrieni
LTA3, LTC3, LTD3
leucotrieni
LTA4, LTB4, LTC4, LTE4
PGD3, PGE3, PGI3*, TXA3
lipoxine
LXA4, LXB4, LXC4, LXE4
leucotrieni
PGD3, PGE3, PGI3*, TXA3
*Prostaciclina
Figura 1. Metabolizzazione degli acidi grassi essenziali.
G. Testino, O. Ancarani, A. Sumberaz: Promozione della salute attraverso l’uso di acidi grassi essenziali omega-3 e astaxantina
L’importante azione biologica degli omega-3 nel
soggetto sano si estrinseca attraverso l’integrità
strutturale e funzionale delle membrane cellulari
(incorporazione nei fosfolipidi) con particolare riferimento ad alcuni distretti come il sistema nervoso, la retina, i reni, ghiandole endocrine e gonadi ed inoltre attraverso la regolazione di ormoni locali (prostaglandine, leucotrieni e trombossani) che
comportano una azione anti-infiammatoria, antidegenerativa sistemica ed una adeguata regolazione del sistema immunitario, della pressione arteriosa, della viscosità del sangue e dei processi di
vasocostrizione (tabella 1).
Relativamente alla azione anti-infiammatoria in
soggetti sani, Micallef et al.15 hanno evidenziato recentemente una correlazione inversa fra i livelli plasmatici di omega-3 ed i livelli di proteina C reattiva
(PCR), un marker di infiammazione sostenuta. La
PCR, peraltro, è un marker di rischio di patologia
cardio-vascolare. Dallo studio si evince la capacità
degli omega-3 di migliorare la salute cardio-vascolare in soggetti sani. Anche nella esperienza di Dallongeville et al.16,17 è stata dimostrata una riduzione di eventi cardio-vascolari in soggetti sani.
Tali dati sono stati confermati da una metanalisi di Whelton et al.18. Viene dimostrato come il
consumo di pesce verso il non consumo si associ
con un rischio relativo di 0,83 per patologia coronarica fatale e di 0,86 per l’insorgenza globale di
eventi coronarici. Gli Autori sostengono come sia
necessario modificare lo stile di vita e lo stile alimentare con incremento di dieta ricca di omega-3
per una concreta prevenzione primaria.
Ueshima et al.19 hanno riscontrato un effetto
positivo sulla pressione arteriosa anche in soggetti normotesi. In particolare è stata evidenziata una
correlazione inversa fra la quantità totale di omega-3 introdotta con la dieta ed i valori di pressione
sia sistolici che diastolici.
È bene sottolineare come in una recente metanalisi20 sia stata dimostrata una riduzione significativa di eventi cardiovascolari non fatali in soggetti con rischio moderato: ciò è stato correlato ad
Tabella 1. Impiego di omega-3 in soggetti sani:
prevenzione primaria/“cura della salute”.
Riduzione trombossano A2 (vasocostrittore/ aggregatore piastrinico)
Riduzione prostaglandine E2 e leucotriene B4 (azione proinfiammatoria, chemiotassi, adesione leucocitaria)
Incremento prostacicline (vasodilatazione)
Potente effetto antiflogistico diretto: soppressione IL1-beta,
TNF-alfa, IL6
Effetto antiflogistico attraverso modulazione genica (ridotta
espressione genica TNF-alfa, IL1-beta, IFN-gamma…)36
Stabilizzazione proliferazione cellulare, morte cellulare programmata, azione sui meccanismi di angiogenesi, riduzione
dei radicali liberi dell’ossigeno (favorita la prevenzione oncologica)
un rallentamento della patologia aterosclerotica (i
dosaggi utilizzati nei lavori considerati variano da
0,27 g/die a 4,8 g/die). Anche con dosaggi bassi è
stato rilevato un vantaggio significativo.
Sebbene siano ancora necessari trial clinici su
larga scala, vi sono evidenze sperimentali di una
azione di prevenzione oncologica primaria da parte degli omega-3 ed in presenza di un buon rapporto con gli omega-6, con particolare riferimento
ad alcuni organi: colon, prostata, mammella e pancreas.
Passate esperienze avevano evidenziato una correlazione inversa fra presenza di elevate quantità di
omega-3 nelle membrane eritrocitarie ed insorgenza
di cancro colon-rettale21. Al contrario, diete ricche di
omega-6 favoriscono l’insorgenza di cancro colon-rettale, pancreatico e mammario22-24. Funahashi et al.24
hanno dimostrato come l’acido arachidonico incrementi la proliferazione di cellule di cancro pancreatico in vitro. Courtney et al.25 hanno dimostrato, invece, come la produzione di derivati degli omega-3
(PGE3) sopprimano la proliferazione cellulare in corrispondenza delle cripte coliche ed aumentino i fenomeni apoptotici con conseguente possibile riduzione
di carcinoma colico.
È bene ricordare, inoltre, come recentemente
(2009)26, in aggiunta agli effetti anti-infiammatori,
anti-proliferativi e di regolazione dei meccanismi
apoptotici, siano stati dimostrati anche importanti effetti anti-angiogenetici. Questo nuovo dato sottolinea ulteriormente il ruolo degli omega-3 nella
prevenzione oncologica.
Effetti benefici sono stati segnalati sull’apparato riproduttivo in entrambi i sessi: in particolare la riduzione di DHA negli spermatozoi è associata ad infertilità27. L’assunzione di omega-3 è
stata associata anche ad una minore possibilità
di parto prematuro28. Inoltre, l’aggiunta alla dieta di omega-3 favorisce lo sviluppo mentale e fisico del bambino29. World Association of Perinatal
Medicine Dietary Guidelines Working Group sostiene che le donne in gravidanza o durante l’allattamento dovrebbero assumere giornalmente
almeno 200 mg di DHA3,28. Il supplemento di
omega-3 durante l’infanzia può prevenire l’insorgenza di diabete mellito tipo 130 e di asma bronchiale31.
È bene segnalare anche l’effetto positivo dell’uso di omega-3 nella prevenzione dell’invecchiamento della pelle: è stata dimostrata, infatti, una
aumentata espressione genica per la produzione di
collagene e fibre elastiche indipendentemente dall’età del soggetto32,33. Sono pure stati dimostrati
minore incidenza di alcune patologie cutanee con
particolare riferimento alla psoriasi34 e minori
danni da esposizione solare. Un elevato rapporto
omega-6:3 si associa ad una ridotta densità minerale ossea35. Weiss et al.35 riportano come sia importante un supplemento di omega-3 per migliorare l’integrità dello scheletro soprattutto nei soggetti anziani, con una riduzione del rischio di
osteoporosi e di fratture.
147
148
Recenti Progressi in Medicina, 101 (4), aprile 2010
Infine, è da segnalare l’uso degli omega-3 nell’ambito della medicina dello sport in corso di attività sia agonistica sia non agonistica. Durante l’attività sportiva, infatti, vi è produzione di ROS.
–
–
–
Prevenzione secondaria/terziaria
Numerosi lavori indicano un ruolo degli omega3 nella cura e nella prevenzione secondaria/ terziaria di numerose patologie (tabella 2). Trial clinici convincenti sono stati identificati in patologie
cardiovascolari, alterazioni metaboliche37-41, depressione, demenza/Alzheimer, ADHD (attentiondeficit hyperactivity disorders)42-46, in corso di gravidanza/ allattamento47,48 ed in corso di patologie
reumatologiche4,49. Un’azione positiva è stata rilevata in corso di patologie epatologiche8,50, gastroenterologiche51, oculari52,53, nelle fasi post-trapianto54 e in corso di terapia adiuvante in pazienti oncologici55.
Tabella 2. Omega-3, prevenzione secondaria/terziaria e cura:
riferimenti bibliografici.
Patologie cardio-vascolari
20,37,38,40,41,59,60,61,6
2,72,73,74,75,77,78,79
Aterosclerosi
37,38,39,40,41,76
Ipertensione arteriosa
37,38,39,40,41
Dislipidemia
37,38,39,40,41,56,57,58
Diabete mellito
2,80
Sindrome metabolica
81,82
Patologie infiammatorie
croniche
2,3,4
Epatopatie croniche (epatite
virale, steatosi/steatoepatite)
8,50,88,89,90,91,92
Patologie neurologiche
42,43,44,45,46,94
Patologie psichiatriche
3,95
Patologie osteo-muscolari
3
Patologie oculari
2,3,4,26,52,53
Gravidanza
3,28,47,48
Altre funzioni: azione
antibiotico-simile, modulazione
probiotici
3
L’uso di omega-3 in alcune patologie
DISLIPIDEMIA, ATEROSCLEROSI, PATOLOGIE CARDIO-VASCOLARI
Numerosi studi hanno già segnalato il ruolo di
protezione cardio-vascolare offerto dagli omega-3
attraverso numerose azioni:
– riduzione della aggregazione piastrinica;
– riduzione dei trigliceridi plasmatici (inibizione
della acyl Coa: 1,2 diacylglycerol acyltransfera-
–
–
–
–
–
–
–
–
–
se e incremento della hepatic peroxisomal betaoxidation)56;
incremento del colesterolo HDL;
riduzione dell’indice aterogenico (trigliceridi/
HDL colesterolo);
incremento delle dimensioni della struttura
del colesterolo LDL (ridotto rischio di aterosclerosi);
riduzione del colesterolo VLDL;
azione antiaterogenetica globale (controllo della pressione arteriosa, riduzione dell’inibitore
dell’attivatore del plasminogeno, miglioramento della sindrome metabolica, miglioramento
della funzione endoteliale, riduzione di IL1-beta, TNF-alfa, IL6, ridotta aggregazione piastrinico-monocitica, stabilizzazione della placca
aterosclerotica);
ridotta risposta infiammatoria endoteliale (riduzione di molecole di adesione, minore adesione leucocitaria);
miglioramento della vasodilatazione;
riduzione della pressione arteriosa (soprattutto oltre i 45 anni);
riduzione della tendenza alla restenosi coronaria dopo trattamento;
riduzione del rischio di aritmie (controversa);
impiego in associazione alle statine57,58;
possibilità di impiego in associazione con altri
farmaci: ACE inibitori, antiaggreganti piastrinici, beta-bloccanti56.
In un recente trial, Leaf et al.59 hanno dimostrato, in pazienti con infarto del miocardio, dopo
trattamento con omega-3, una riduzione del rischio
relativo di aritmia e di morte improvvisa del 38%
e del 28%, rispettivamente. Altri tre importanti
trial (Diet and Reinfarction Trial, GISSI Trial and
SOFA Trial)60-62 hanno riportato risultati analoghi.
In una recente metanalisi, Marik et al.20, attraverso la valutazione di 11 lavori selezionati63-71,
hanno dimostrato una riduzione significativa di
decessi in pazienti ad alto rischio. Solo uno degli
undici studi utilizzati per la metanalisi non ha rilevato vantaggi significativi67.
È stata evidenziata anche una riduzione di incidenza di fibrillazione atriale in pazienti sottoposti a bypass arterioso coronarico72. Il meccanismo
di azione è stato individuato in una alterazione
elettrofisiologica che si traduce in un prolungamento dell’intervallo PR ed in una riduzione dell’intervallo QT73. Secondo alcuni Autori74,75, sarebbe da mettere in relazione alla modulazione dei canali del sodio e dei canali tipo L del calcio.
Relativamente all’azione antiaritmica, sono
emerse alcune perplessità in soggetti portatori di
impianto per defibrillazione/cardioversione20; inoltre, gli omega-3 potrebbero facilitare “reentrant arrhythmias”75. In questi sottogruppi di pazienti,
l’uso dovrebbe essere effettuato con cautela e comunque sempre sotto indicazione e controllo del
cardiologo, in attesa di studi prospettici di maggiori dimensioni.
G. Testino, O. Ancarani, A. Sumberaz: Promozione della salute attraverso l’uso di acidi grassi essenziali omega-3 e astaxantina
Infine, una dieta ricca di omega-3 si è dimostrata efficace nel ritardare la progressione dell’aterosclerosi coronaria76, nella regressione di stenosi coronariche77 e nella prevenzione di restenosi
dopo angioplastica coronaria78.
Relativamente all’ictus ischemico, ad oggi vi sono dati contrastanti3. In un recente trial79, tuttavia, è stato rilevato un ruolo positivo nell’ambito
della prevenzione secondaria.
DIABETE MELLITO
L’introduzione di adeguate quantità di omega3, in associazione ad altri provvedimenti (attività
fisica, dieta appropriata con riduzione del peso),
può contribuire ad un miglior controllo del diabete
mellito tipo 2. È noto, infatti, come un decremento
di polinsaturi in corrispondenza delle membrane
fosfolipidiche della muscolatura scheletrica peggiori l’insulino-resistenza e si correli con un incremento dei livelli di insulinemia2,80.
È bene ricordare come gli acidi grassi saturi e la
presenza di acido linoleico in corrispondenza dei
fosfolipidi a livello della muscolatura favoriscano
la insulino-resistenza.
SOVRAPPESO/OBESITÀ
La riduzione di peso in associazione alla introduzione di omega-3 comporta vantaggi significativi nel controllo della insulino-resistenza, nella riduzione della glicemia e dei trigliceridi. Inoltre si
assiste ad una riduzione dei marker di stress ossidativo nei soggetti obesi 81,82.
con percentuali che in alcune regioni possono
raggiungere il 40% (con incremento nella popolazione giovanile rilevato negli ultimi tempi). Attraverso la teoria dei “due hits” è possibile
un’evoluzione a steatoepatite/steatofibrosi e successivamente a cirrosi epatica ed epatocarcinoma84,85. Tale condizione va affrontata e seguita
soprattutto in alcune categorie a rischio come,
per esempio, in pazienti con concomitante diabete mellito, epatite virale ed in soggetti già sottoposti a trapianto di fegato. La presenza di steatosi non alcolica comporta, infatti, la riduzione
delle percentuali di risposta alla terapia antivirale caratterizzata da PEG-interferon e ribavirina86,87. Evidenze indicano come ai comuni trattamenti farmacologici e dietetici-comportamentali
(adeguato esercizio fisico) sia utile associare l’uso
di omega-3. Lavori sperimentali e sull’uomo hanno rilevato un miglioramento dei parametri clinico-laboratoristici e strumentali8,88-91. Capanni
et al. hanno dimostrato un significativo miglioramento ecografico e, più recentemente, Zhu et
al.50 hanno evidenziato un miglioramento statisticamente significativo dei sintomi, dei parametri epatici e del quadro ecotomografico.
L’uso di omega-3 trova indicazione terapeutica
anche in corso di epatopatia cronica su base etanolica92. In corso di patologie alcol-correlate coesistono alterazioni metaboliche anche marcate (sovrappeso viscerale, ipertensione arteriosa, dislipidemia, iperglicemia) in concomitanza di marcati
fenomeni di stress ossidativo. L’uso di omega-3 può
essere associato alla comune terapia disintossicante e di reintegrazione92.
PATOLOGIE REUMATOLOGICHE
PATOLOGIE GASTROINTESTINALI
L’introduzione di omega-3 può avere un ruolo
positivo nelle fasi attive delle malattie infiammatorie croniche intestinali3. Non vi sono ancora evidenze certe di mantenimento della remissione83.
Gli omega-3 trovano un loro ruolo per l’azione
anti-infiammatoria ed analgesica. In una recente
metanalisi, Goldberg et al.93 hanno rilevato un significativo vantaggio terapeutico in pazienti con
artrite reumatoide.
PATOLOGIE NEUROLOGICHE E PSICHIATRICHE
EPATOPATIE
I meccanismi attraverso cui l’alterato rapporto
omega-6:3 favorisce epatosteatosi sono noti. Bassi
livelli di omega-3 si associano ad una riduzione
della capacità da parte del peroxisomal proliferator
activated receptor-alfa (PPAR-alfa) di stimolare i
processi di ossidazione e, quindi, di degradazione
lipidica intraepatica. Inoltre, si assiste ad una positiva influenza del transcription factor sterol regulatory element binding protein-1 (SREBP-1) sui
meccanismi di lipogenesi. Da queste alterazioni deriva, in un fegato normale, la comparsa di microsteatosi e, progressivamente, la comparsa di macrosteatosi8.
L’epatosteatosi non alcolica è una condizione
piuttosto frequente nella popolazione generale
Schaefer et al.94 hanno verificato una riduzione di DHA nel cervello e nel plasma di pazienti affetti da demenza. In pazienti con elevati livelli plasmatici di DHA è stata dimostrata
una riduzione del 47% di un potenziale rischio di
demenza94.
Lin et al.95 hanno rilevato come l’uso di omega3 comporti un miglioramento significativo in pazienti con depressione o disordini bipolari.
PATOLOGIE OCULARI
Attraverso l’azione anti-angiogenetica gli omega-3 contribuiscono a prevenire la retinopatia diabetica26.
149
150
Recenti Progressi in Medicina, 101 (4), aprile 2010
Sono stati ottenuti risultati nella riduzione del
rischio di maculopatia degenerativa relativa all’età52 ed in corso di retinite pigmentosa53.
prattutto in relazione alla quantità di assunzione
giornaliera ed alla durata del periodo di trattamento), nei programmi di promozione della salute.
PATOLOGIE PNEUMOLOGICHE
Dosaggi consigliati
Una dieta con supplemento di omega-3 riduce
la concentrazione di citochine ed altri mediatori
della infiammazione in pazienti con broncopneumopatia cronica ostruttiva, con significativo miglioramento clinico96.
Non è possibile definire il dosaggio ottimale. Infatti, il dosaggio giornaliero di omega-3 utilizzato nei
lavori scientifici maggiormente accreditati, utile per
sopperire alla quantità di pesce che dovrebbe essere
introdotto settimanalmente (almeno due porzioni),
varia da 0,25-0,8 g/die ad oltre 4 g/die3,4,20,97-99. La Società Italiana di Nutrizione Umana ha indicato un
fabbisogno quotidiano di omega-3 (EPA/ DHA) compreso fra 0,8 e 1,5 g a seconda dell’età e del sesso. In
relazione anche ai possibili effetti collaterali, è tuttavia consigliabile un dosaggio giornaliero di circa 1
g (tabella 3)3.
Effetti collaterali
Si può affermare che l’uso di omega-3 risulti sostanzialmente sicuro. Tuttavia sono stati riscontrati effetti collaterali minori, come l’insorgenza di
dispepsia ed eruttazioni3,4.
Alcune esperienze hanno rilevato la comparsa
di allungamento del tempo di protrombina; ma recentemente, alcuni Autori non hanno rilevato variazioni significative in corso di prevenzione cardio-vascolare97.
Ancora controverso, come ricordato in precedenza, è l’uso di omega-3 in pazienti già in terapia
per aritmia o con riferiti episodi aritmici.
Effetti collaterali importanti, invece, sono stati riscontrati per la presenza, nei prodotti somministrati, di sostanze tossiche o metalli pesanti20.
Salonen et al.98 hanno dimostrato che l’ingestione
di pesce fresco con quantità di mercurio elevate
può associarsi ad un incrementato rischio di infarto miocardico e di morte. Il mercurio, infatti, riduce i meccanismi antiossidanti cellulari e promuove la perossidazione delle membrane cellulari e delle lipoproteine. I composti del mercurio,
inoltre, promuovono l’aggregazione piastrinica e
la proliferazione della muscolatura liscia delle arterie: vengono favoriti i meccanismi aterosclerotici. È opportuno considerare anche l’elevato effetto
dannoso di altri composti tossici come le diossine
e e i bifenili.
Occorre, dunque, valutare la purezza dei prodotti proposti in un panorama commerciale che diviene sempre più vasto.
In tale panorama, l’olio di pesce estratto dalla
testa del salmone Wild Pacific Sockeye rappresenterebbe un concreto avanzamento. Tale salmone,
infatti, è caratterizzato da unicità, specificità e
particolare territorialità.
L’olio di salmone Sockeye dichiarato puro al
100% non viene diluito con olio proveniente da altri pesci. Il processo di estrazione è effettuato in
modo tale da evitare alterazioni nella composizione.
In virtù di tali caratteristiche e per la associazione con l’astaxantina, l’uso di questo nuovo prodotto
potrebbe rientrare, dopo verifiche e conferme scientifiche sulla qualità e sulla efficacia del prodotto (so-
Tabella 3. Dosaggi di omega-3 consigliati sia in soggetti sani
sia in pazienti affetti da patologie croniche.
US National Accademies of Science, 140 mg EPA/DHA
Institute of Medicine (2002)
American Hearth Association (2002) 500-1000/1800 mg
EPA/DHA*
World Health Association (2003)
400-1000 mg
EPA/DHA
UK Scientific Advisory Committee
on Nutrition (2004)
450 mg EPA/DHA
Esperienza personale
300-1000 mg/die
* prevenzione secondaria cardio-vascolare
Occorre precisare che debbono essere utilizzati
prodotti come olio di salmone dotati di “elevata purezza” ed, inoltre, con presenza di quantità di metalli pesanti od altre sostanze tossiche ben al di sotto delle quantità consentite per la tutela della salute. Inoltre, l’uso di omega-3 e di astaxantina deve essere sempre concordato con il medico di medicina generale ed in caso di patologie specifiche con
lo specialista di riferimento. È importante rivalutare con forza il ruolo del medico di medicina generale, che è l’unico in grado di conoscere veramente
la storia clinica di ogni soggetto che può beneficiare dell’uso di omega-3/astaxantina.
Astaxantina
L’astaxantina (A) rappresenta il maggiore pigmento carotenoide che si può trovare in animali acquatici100.
L’A non può essere sintetizzato dagli animali e,
quindi, deve essere introdotto attraverso la dieta.
La sua azione maggiore è l’azione antiossidante: la sua potenza è 10 volte superiore agli altri carotenoidi (zeaxantina, luteina, cantaxantina, beta-
G. Testino, O. Ancarani, A. Sumberaz: Promozione della salute attraverso l’uso di acidi grassi essenziali omega-3 e astaxantina
carotene) e 100 volte superiore all’alfa-tocoferolo101.
L’attività dell’A è, quindi, di rilevante importanza
per il mantenimento della salute cellulare. È noto, infatti, come vi sia, durante la produzione di
energia in sede mitocondriale, la produzione di
una grande quantità di radicali liberi dell’ossigeno (singoletti, ROS)102: radicale anione superossido, perossido di idrogeno, radicale idrossilico,
anione perossinitrito. Questi ROS devono essere
neutralizzati per mantenere il funzionamento e
la protezione delle cellule dalla degradazione e
dall’invecchiamento, soprattutto quando essi si
accumulano in eccesso. I ROS hanno una elevata
reattività con varie componenti cellulari come
proteine, lipidi, carboidrati, con conseguente ossidazione lipidica, proteica ed importanti danni al
DNA. L’A si inserisce con forza, alla luce anche della sua elevata potenza anti-ossidante, nell’azione
di contrasto versus tali fenomeni.
ti dei vasi, può contribuire alla prevenzione della
patologia ischemica miocardica e cerebrale104-106.
Relativamente all’azione anticancerogena, è
stato dimostrato come bassi livelli di carotenoidi
correlino con una maggiore prevalenza di cancro107. I carotenoidi esercitano una azione protettiva e preventiva specialmente contro i danni causati da composti genotossici come le nitrosamine
in diversi distretti: gastro-intestinale, faringe, pancreas e fegato108.
Ciapara et al.107 hanno rilevato una azione di
prevenzione sull’insorgenza di neoplasie epatiche
attraverso un controllo sui meccanismi di proliferazione e di differenziazione delle cellule ovali107. Inoltre, Jyonouchi et al. correlano l’azione anticancerogena dell’A attraverso un potenziamento della risposta immunitaria, con l’evidenza di un aumento
dell’attività citotossica dei T-linfociti ed un incremento della produzione di interferon-gamma109,110.
L’uso di A è associato a numerosi altri effetti positivi (tabella 4).
ASSOCIAZIONE OMEGA-3/ASTAXANTINA:
ESPERIENZA PERSONALE E RISULTATI PRELIMINARI
Tabella 4. Azione di prevenzione dell’astaxantina.
Mantenimento della salute cellulare
Azione anti-infiammatoria (riduzione della espressione genica della produzione di citochine pro-infiammatorie, inibizione diretta della sintetasi dell’ossido nitrico)
Modulazione del sistema immunitario (prevenzione di patologie autoimmunitarie: sclerosi multipla, morbo di Crohn)
Prevenzione dello sviluppo di artrite reumatoide e della sindrome del tunnel carpale
Prevenzione di patologie cardio-vascolari
Diabete mellito (protezione cellule beta, prevenzione della
nefropatia)
Patologie oculari (maculopatia degenerativa, cataratta, danni da radiazioni UV)
Prevenzione del danno muscolare, dopo esercizio fisico, per
produzione di ROS
Prevenzione di danni cutanei da radiazioni UV
Miglioramento della fertilità nell’uomo
Azione anticancerogena
Per quanto concerne l’azione dell’A nella prevenzione cardio-vascolare, sono stati dimostrati meccanismi di regolazione sulla pressione arteriosa attraverso un’azione sull’angiotensina 2 e sulla fenilefrina101. Inoltre, è stata rilevata una inibizione della
ossidazione delle LDL (con prevenzione dell’evoluzione dell’arteriosclerosi) e una “stabilizzazione delle placche” di aterosclerosi attraverso, soprattutto,
una riduzione dell’infiltrazione macrofagica103.
L’azione dell’A sui meccanismi pressori e sui
meccanismi, quindi, di rimodellamento delle pare-
Recentemente è stato introdotto in commercio l’associazione omega-3/astaxantina attraverso l’uso di olio
estratto dalla testa del salmone Wild Pacific Sockeye.
Alla luce dei dati della letteratura che dimostrano
l’azione positiva delle due sostanze utilizzate singolarmente, abbiamo consigliato, nel percorso terapeutico di
pazienti affetti da steatosi epatica non alcolica, l’olio di
salmone Sockeye, in quanto costituito dalla contemporanea presenza delle due sostanze e caratterizzato da condizioni di purezza che lo rendono particolarmente sicuro.
Dal gennaio 2009 sono stati seguiti 58 soggetti affetti da epatosteatosi non alcolica, diagnosticata attraverso una valutazione clinico-laboratoristica ed ecografica
(figure 2 e 3, a pagina seguente).
In 14 pazienti, per un migliore chiarimento diagnostico, è stata effettuata una valutazione istologica. Sono
stati valutati diversi dati, ma in modo particolare è stata valutata la eventuale variazione di alcuni parametri:
alanino aminotransferasi (ALT), GGT, trigliceridi, colesterolo LDL e HDL, insulinemia, HOMA test111. Il punteggio ecografico (US) è stato così graduato: grado 0, normale ecogenecità; grado 1, lieve incremento; grado 2, moderato incremento; grado 3, severo incremento.
Sono stati esclusi i soggetti con un consumo di alcol
superiore 70 g/settimana per le donne, e superiore a 140
g/settimana per gli uomini. Sono state escluse anche altre patologie epatiche: epatiti virali, emocromatosi, morbo di Wilson, epatite autoimmune, deficit di alfa-1antitripsina, cirrosi biliare e colangite sclerosante primaria. Sono stati esclusi anche soggetti con storia di altre patologie: gastroenteriche, cardiovascolari, neurologiche, ematologiche, psichiatriche. Inoltre, sono stati
esclusi pazienti in terapia con farmaci che possono alterare i parametri laboratoristici epatici.
A 38 pazienti (15 femmine, età media: 49), in associazione alla dieta personalizzata ed all’esercizio fisico,
era già stato consigliato l’uso dell’associazione omega3/ astaxantina presente nell’olio di salmone Sockeye.
A tutti i 58 pazienti la dieta raccomandata è stata effettuata in accordo alla American Heart Association
Diet112 ed il tipo di attività fisica in accordo a quanto già
indicato in precedenti esperienze113,114.
151
152
Recenti Progressi in Medicina, 101 (4), aprile 2010
È bene sottolineare come la valutazione dei parametri laboratoristici a livello basale non abbia rilevato variazioni statisticamente significative. Inoltre, non sono
emerse differenze significative anche per altri parametri: età, sesso, indice di massa corporea e pressione arteriosa.
L’elaborazione statistica dei dati viene effettuata a 6
e a 12 mesi (ANOVA, Wilcoxon and Chi Square test per
valutare la differenza fra i gruppi e le percentuali di frequenza, Pearson bivariate correlation test per valutare
la correlazione fra i dati).
Al momento tutti i pazienti hanno completato 6 mesi di trattamento.
Nella tabella 5 sono presenti i risultati parziali di alcuni dati considerati significativi. Durante il trattamento non sono stati segnalati eventi avversi particolari.
Globalmente vi è la tendenza ad un miglioramento
dei dati in entrambi i gruppi, a dimostrazione che una
variazione dello stile di vita (dieta e attività fisica)
comporta comunque vantaggi in termini di un’importante riduzione della insulino-resistenza, anche se non
in modo statisticamente significativo. Nel gruppo non
trattato con omega-3/astaxantina, la GGT risulta ridotta in modo statisticamente significativo. Questo dato risulta importante, in quanto recentemente è stato
segnalato come i livelli di GGT possano avere un particolare significato nei casi di insulino-resistenza115.
Nel gruppo trattato, nei risultati preliminari a 6 mesi, si assiste ad un importante miglioramento non solo
laboratoristico, ma anche ecografico (tabella 5).
Nonostante il limite di non avere un gruppo di riferimento trattato con placebo, questi risultati preliminari
suggeriscono la necessità di effettuare trial di maggiori
dimensioni e controllati per confermarne la efficacia terapeutica.
Attualmente è in corso di valutazione l’impiego di
omega-3 nei seguenti gruppi di pazienti: soggetti con
steatoepatite/steatofibrosi non alcolica diagnosticata
istologicamente (figura 3), per cui è previsto un controllo bioptico a fine trattamento e soggetti in terapia antivirale per epatopatia HCV correlata, sia naïve sia con
recidiva da HCV post-trapianto. Inoltre, è in corso un
esperienza in pazienti affetti da epatopatia alcol-correlata in astensione alcolica e sottoposti a terapia disintossicante.
Figura 2. Focolai di flogosi linfogranulocitaria in sede lobulare associata a necrosi focale e steatosi macro e microvescicolare (gentilmente concessa dalla prof. Raffaella Gentile, UOC Istopatologia,
Ospedale San Martino, Genova).
Figura 3. Fibrosi subsinusoidale – steatosi84.
Tabella 5. Parametri laboratoristici ed ecografici in pazienti trattati con omega-3/astaxantina dopo 6 mesi di trattamento.
Trattati
Dopo 6 mesi
Non trattati
Dopo 6 mesi
ALT (<40 U/l)
79,0+/-40
40,0+/-8*
55,0+/-19
49,0+/-25
GGT (<50U/l)
88,0+/-54
56,0+/-37*
79,0+/-30
60,0+/-18*
TG (mmol/l)
4,0+/-2
2,0+/-1*
3,8+/-2,5
3,1+/-1,5
LDL(mmol/l)
3,8+/-0,8
2,9+/-0,7*
3,4+/-1
3,0+/-0,8
HDL (mmol(l)
1,0+/-0,24
1,5+/-0,22
1,1+/-0,30
1,1+/-0,28
Insulinemia (5-25 uU/ml)
41,0+/-30
30,0+/-20*
48,0+/-11
43,0+/-13
HOMA
12,0+/-6
5,0+/-29*
12,5+/-5
11,0+/-3
2 (2-3)
1(1-2)*
2 (2-3)
2 (2-3)
Score US
*p<0,01
G. Testino, O. Ancarani, A. Sumberaz: Promozione della salute attraverso l’uso di acidi grassi essenziali omega-3 e astaxantina
Conclusioni
Per raggiungere una sanità di eccellenza è necessaria la “cura della salute” del soggetto sano: egli
è, comunque, portatore di fattori di rischio di malattia e pertanto occorre potenziare la prevenzione
ad ogni livello1.
L’introduzione nella pratica medica di molecole come omega-3 e astaxantina può contribuire allo sviluppo di questo programma. Da molti degli
studi utilizzati nella presente rassegna ed anche
dall’esperienza personale, emerge come EPA, DHA
e astaxantina svolgano un ruolo rilevante nel promuovere la salute attraverso numerosi meccanismi. L’uso di sostanze come gli omega-3 dovrebbe
essere promosso, in programmi educazionali, dalle istituzioni, dagli operatori della Sanità e dall’industria stessa. L’impiego dovrebbe essere incoraggiato soprattutto in soggetti portatori di patologie
croniche che determinano un significativo peggioramento della qualità della vita e gravano pesantemente dal punto di vista economico4.
Possiamo, quindi, concludere con questi messaggi chiave:
•
•
•
•
Necessità di una promozione della salute attraverso percorsi che possano educare la popolazione generale diffondendo la conoscenza e la comprensione dei meccanismi di azione di alcuni comuni fattori di rischio: consumo di alcol, fumo, stile alimentare non adeguato (eccessivo consumo di sale da cucina) , ridotta o assente attività fisica.
Necessità di evidenziare la carenza di acidi grassi essenziali omega-3 negli attuali regimi alimentari con conseguente “sofferenza cellulare” ed incrementato rischio di numerose patologie.
Necessità di strategie, anche governative4, per incrementare l’uso di alcuni prodotti alimentari (frutta, verdura,
pesce) e la integrazione della dieta con omega-3 per il potenziamento dei meccanismi di “salutogenesi”, al fine
di migliorare la qualità di vita (con vantaggi di ordine anche economico).
L’incoraggiamento all’uso di omega-3 dovrebbe essere caldeggiato dalle istituzioni e dagli operatori di sanità, soprattutto presso i soggetti a rischio di sviluppare patologie croniche: privilegiando prodotti sicuri sia per purezza che per preparazione.
Bibliografia
1. Bonino F, Murri L. DNA della salute. Torino: CG
Edizioni Medico Scientifiche 2008.
2. Simopoulos AP. Essential fatty acids in health and
chronic disease. Am J Clin Nutr 1999; 70 (Suppl.):
560S-9S.
3. Yashodhara BM, Umakanth S, Pappachan JM,
Bhat SK, Kamath R, Choo BH. Omega-3 fatty
acids: a comprehensive review of their role in health and disease. Postgrad Med J 2009; 85: 84-90.
4. Riediger ND, Othman RA, Suh M, Moghadasian MH.
A systemic review of the roles of n-3 fatty acids in health and disease. J Am Dietetic Ass 2008; 109: 668-79.
5. Williams CM. Dietary fatty acids and human health. Ann Zootech 2000; 49: 165-80.
6. Weber PC. Are we what we eat? Fatty acids in nutrition and in cell membranes: cell functions and disorders induced by dietary conditions. In: fish fats
and your health. Norway: Svanoy Foundation 1989;
9-18 (report no. 4).
7. Raheja BBS, Sadikot SM, Phatac RB, Rao MB. Significance of the n-6/n-3 ratio for insulin action in
diabetes. Ann NY Acad Sci 1993; 683: 258-71.
8. El-Brady AM, Graf R, Clavien PA. Omega 3 – Omega 6: what is right for the liver? J Hepatol 2007; 47:
718-25.
9. Belury MA, Moya-Camarena SY, Liu KL, Vanden
Heuvel JP. Dietary conjugated linoleic acid induces
peroxisome-specific enzyme accumulation and ornithine decarboxylase acticity in mouse liver. J
Nutr Biochem 1997; 8: 579-84.
10. Lichtenstein AH, Ausman LM, Jalbert SM, Schaefer EJ. Effects of different forms of dietary hydrogenated fats on serum lipoprotein cholesterol levels.
New Engl J Med 1999; 340: 1933-40.
11. van Vliet T, Katan MB. Lower ratio of n-3 to n-6 fatty acids in cultured than in wild fish. Am J Clin
Nutr 1990; 51: 1-2.
12. Simopoulos AP, Norman HA, Gillaspy JE. Purslane in human nutrition and its potential for world
agriculture. World Rev Nutr Diet 1995; 77: 47-74.
13. Abayasekara DRE, Wathes DC. Effects of altering
dietary fatty acid composition on prostaglandin
synthesis and fertility. Prostaglandins Leukot Essent Fatty Acids 1999; 61: 275-87.
14. Kolanowski W, Swiderski F, Kis E, Berger S. Enrichment of spreadable fats with polyunsaturated
fatty acids omega-3 using fish oil. Int J Food Sci
Nutr 2001; 52: 469-76.
15. Micallef MA, Munro IA, Garg ML. An inverse relationship between plasma n-3 fatty acids and C-reactive protein in healthy individuals. Eur J Clin
Nut 2009; 63: 1154-6.
16. Dallongeville J, Yarnell J, Ducimetiere P. Fish consumpltion is associated with lower hearth disease.
Circulation 2003; 108: 820-5.
17. Geelen A, Brouwer IA, Schouten EG. Effects of n-3
fatty acids from fish on premature ventricular complexes and heart rate in humans. Am J Clin Nutr
2005; 81: 416-20.
18. Whelton SP, He J, Whelton PK. Meta-analysis of
observational studies and coronary heart disease.
Am J Cardiol 2004; 93: 1119-23.
19. Ueshima H, Stamler J, Elliott P. Food omega-3 fatty acid intake of individuals (total, linolenic acid,
long-chain) and their blood pressure: INTERMAP
study. Hypertension 2007; 50: 313-19.
20. Marik EM, Varon J. Omega-3 dietary supplements
and the risk of cardiovascular events: a systematic
review. Clin Cardiol 2009; 32: 365-72.
21. Cohen LA. Lipid in cancer: an introduction. J Am
Oil Chem Soc 1992; 27: 791-2.
153
154
Recenti Progressi in Medicina, 101 (4), aprile 2010
22. Giovannucci F, Willet WC. Dietary factors and risk
of colon cancer. Ann Med 1994; 26: 443-52.
23. Ames BN, Gold LS, Willett WC. The causes and
prevention of cancer. Proc Natl Acad Sci USA 1995;
92: 5258-65.
24. Funahashi H, Satake M, Hasan S, Sawai H, Newman RA, Reber HA, et al. Opposing effects of n-6
and n-3 polynsaturated fatty acids on pancreatic
cancer growth. Pancreas 2008; 36: 353-62.
25. Courtney ED, Matthews S, Finlayson C, Di Pierro
D, Belluzi A, Roda E, et al. Eicosapentaenoic acid
(EPA) reduces crypt cell proliferation and increases
apoptosis in normal colonic mucosa in subjects with
a history of colorectal adenomas. Int J Colorectal
Dis 2007; 22: 765-76.
26. Spencer L, Mann C, Metcalfe M, Webb M, Pollard
C, Spencer D, et al. The effect of omega-3 FAs on
tumour angiogenesis and their therapeutic potential. Eur J Cancer 2009; 45: 2077-86.
27. Aksoy Y, Aksoy H, Altinkaynak K, Aydin HR, Ozkan A. Sperm fatty acid composition in subfertile
men. Prostaglandins Leukot Essent Fatty Acids
2006; 75: 75-9.
28. Koletzko B, Lien E, Agostoni C. World Association
of Perinatal Medicine Dietary Guidelines Working
Group. The roles of long-chain polyunsaturated fatty acids in pregnancy, lactation and infancy: review
of current knowledge and consensus recommendations. J Perinat Med 2008; 36: 5-14.
29. Helland IB, Smith L, Saarem K. Maternal supplementation with very-long-chain n-3 fatty acids during pregnancy and lactation augments children’s
IQ at 4 years of age. Pediatrics 2003; 111: e39-44.
30. Norris JM, Yin X, Lamb MM, Barriga K, Seifert J,
Hoffman M, et al. Omega-3 polynunsaturated fatty
acid intake and islet autoimmunity in children at
increased risk for type 1 diabetes. JAMA 2007; 129:
210-23.
31. Hodge L, Salome CM, Peat JK, Haby MM, Xuan W,
Woolcock AJ. Consumption of oil fish and childhood
asthma risk. Med J Aust 1996; 164: 135-6.
32. Kim HH, Cho S, Lee S, Kim KH, Eun HC, Chung
JH. Photoprotective and anti-skin-aging effects of
eicosapentaenoic acid in human skin in vivo. J Lipid Res 2006; 47: 921-30.
33. Segger D, Matthies A, Saldeen T. Supplementation
with Eskimo Skin Care improve skin elasticity in
women. A pilot study. J Dermatolog Treat 2008; 19:
279-83.
34. Wolters M. Diet and psoriasis: experimental data and
clinical evidence. Brit J Dermatol 2005; 153: 706-14.
35. Weiss LA, Barrett-Connor E, von Muhlen D. Ratio
of n-6 to n-3 fatty acids and bone mineral density
in older adults: the Rancho Bernardo Study. Am J
Clin Nutr 2005; 81: 934-8.
36. Weaver KL, Ivester P, Seeds M, Case LD, Arm JP,
Chilton FH. Effect of dietary fatty acids on inflammatory gene expression in healthy humans. J Biol
Chem 2009; 284: 15400-7.
37. Kelley DS, Siegel D, Vemurri M, Mackey BE. Docosahexaenoic acid supplementation improves fasting
and postprandial lipid profiles in hypertriglyceridemic men. Am J Clin Nutr 2007; 86: 324-33.
38. Schwellenbach LJ, Olson KL, McConnel KJ, Stolcpart RS, Nash JD, Merenich JA. Clinical Pharmacy Cardiac Risk Service Study Group. The triglyceride-lowering effects of a modest dose of docosahexaenoic acid alone vs in combination with low dose
eicosapentaenoic acid alone versus in combination
with low dose eicosapentaenoic acid in patients
with coronary artery disease and elevated triglycerides. J Am Coll Nutr 2006; 25: 480-85.
39. Sanders TA, Gleason K, Griffin B, Miller GJ. Influence of an algal triacylglycerol containing docosahexaenoic acid (22: 6n-3) and docosapentaenoic acid (22:5n-6) on cardiovascular risk factors
in healthy men and women. Br J Nutr 2006; 95:
525-31.
40. Wilkinson P, Leach C, Ah-Sing EE, Hussain N, Miller GJ, Millward DJ, et al. Influence of alpha-linolenic acid and fish-oil on markers of cardiovascular
risk in subjects with an atherogenic lipoprotein
phenotype. Atherosclerosis 2005; 181: 115-24.
41. Engler MM, Engler MB, Malloy M, Chiu E, Besio
D, Paul S, et al. Docosahexaenoic acid restores endothelial function in children with hyperlipidemia:
results from the EARLY study. Int J Clin Pharmacol Ther 2004; 42: 672-79.
42. Hallahan B, Hibbeln JR, Davis JM, Garland MR.
Omega-3 fatty acid supplementation in patients
with recurrent self-harm. Single-centre doubleblind randomised controlled trial. Br J Psychiatry
2007; 190: 118-22.
43. Nemets H, Nemets B, Apter A, Bracha Z, Belmaker
RH. Omega-3 treatment of childhood depression: a
controlled, double-blind pilot study. Am J Psychiatry 2006; 163: 1098-100.
44. Whalley LJ, Deary IJ, Starr JM, Wahle KW, Rance
KA, Bourne VJ, Fox HC. n-3 fatty acid erythrocyte
membrane content, APOE varepsilon, and cognitive variation: an observational follow-up study in late adulthood. Am J Clin Nutr 2008; 87: 449-54.
45. Kotani S, Sakaguchi E, Warashina S, Matsukawa
N, Ishikura Y, Kiso Y, et al. Dietary supplementation of arachidonic and docosahexaenoic acids improves cognitive dysfunction. Neurosci Res 2006;
56: 159-64.
46. Stevens L, Zhang W, Peck L, Kuczek T, Grevstad N,
Mahon A, et al. EFA supplementation in children
with inattention , hyperactivity, and other disruptive behaviours. Lipids 2003; 38: 1007-21.
47. Dunstan JA, Simmer K, Dixon G, Prescott SL. Cognitive assessment at 2 ? years following fish oil
supplementation in pregnancy: a randomized controlled trial. Arch Dis Child Fetal Neonatal Ed.
2008; 93: F45-F50.
48. Helland IB, Saugstad OD, Saarem K, Van Houwelingen AC, Nylander G, Drevon CA. Supplementation of n-3 fatty acids during pregnancy and lactation reduces maternal plasma lipid levels and provides DHA to the infants. J Maternal Fetal Neonatal Med 2006; 19: 397-406.
49. Goldberg RJ, Katz J. A meta-analysis of the analgesic effects of omega-3 polyunsaturated fatty acid
supplementation for inflammatory joint pain. Pain
2007; 129: 210-23.
50. Zhu FS, Liu S, Chen XM, Huang ZG, Zhang DW.
Effects of n-3 polyunsaturated fatty acids from seal oils on non-alcoholic fatty liver disease associated
with hyperlipidemia. World J Gastroenterol 2008;
14: 6395-400.
51. Stenson WF, Cort D, Rodgers J. Dietary supplementation with fish oil in ulceratice colitis. Ann Intern Med 1992; 116: 609-14.
52. Chong EW, Kreis AJ, Wong TY. Dietary omega-3
fatty acid and fish intake in the primary prevention
of age-related macular degeneration: a systematic
review and meta-analysis. Arch Ophthamol 2008;
126: 826-33.
53. Hodge WG, Barnes D, Schachter HM. The evidence for efficacy of omega-3 fatty acids in preventing
or slowing the progression of retinitis pigmentosa:
a systematic review. Can J Ophthalmol 2006; 41:
481-90.
G. Testino, O. Ancarani, A. Sumberaz: Promozione della salute attraverso l’uso di acidi grassi essenziali omega-3 e astaxantina
54. Harris WS, Gonzales M, Laney N, Sastre A, Borkon
AM. Effects of omega-3 fatty acids on heart rate in
cardiac Transplant recipients. Am J Cardiol 2006;
98: 1393-95.
55. Liang B, Wang S, Ye YJ, Yang XD, Wang YL, Qu J,
et al. Impact of postoperative omega-3 fatty acid
supplemented parenteral nutrition on clinical outcomes and immunomodulation in colorectal cancer patients. World J Gastroenterol 2008; 14:
2434-39.
56. Hoy SM, Keating GM. Omega-3 ethylester concentrate: a review of its use in secondary prevention
post-myocardial infarction and the treatment of hypertriglyceridaemia. Drugs 2009; 69: 1077-105.
57. Nakamura N, Hamazaki T, Ohta M. Joint effects of
HMG-CoA reductase inhibitors and eicosapentaenoic acids on serum lipid profile and plasma fatty
acid concentrations in patients with hyperlipidemia. Int J Clin Lab Res 1999; 29: 22-25.
58. Contacos C, Barter PJ, Sullivan DR. Effect of pravastatin and omega-3 fatty acids on plasma lipids
and lipoproteins in patients with combined hyperlipidemia. Arterioscler Tromb 1993; 13: 1755-62.
59. Leaf A, Albert CM, Josephson M. Prevention of fatal arrhytmias in high-risk subjects by fish oil n-3
faty acid intake. Circulation 2005; 112: 2762-68.
60. Burr ML, Fehily AM, Gilbert JF. Effects of changes
in fat, fish, and fibre intakes on death and myocardial reinfarction: diet and reinfarction trial (DART).
Lancet 1989; 2: 757-61.
61. Macchia A, Levantesi G, Franzosi MG. Left ventricular systolic dysfunction, total mortality, and sudden death in patients with miocardial infarction
treated with n-3 polyunsaturated fatty acids. Eur
J Hearth Fail 2005; 7: 904-9.
62. Brouwer IA, Zock PL, Wever EF. Rationale and design of a randomized controlled clinical trial on supplemental intake of n-3 fatty acids and incidence of
cardiac arrhythmia: SOFA. Eur J Clin Nutr 2003;
57: 1323-30.
63. Sacks FM, Stone PH, Gibson CM. Controlled trial
of fish oil for regression of human coronary atherosclerosis. HARP Research Group. J Am Coll Cardiol
1995; 25: 1492-98.
64. Singh RB, Niaz MA, Sharna JP. Randomized, double-blind, placebo-controlled trial of fish oil and mustard oil in patients with suspected acute myocardial infarction survival-4. Cardiovasc Drugs Ther
1997; 11:485-91.
65. Von Schacky C, Angerer P, Kothny W. The effect of
dietary omega-3 fatty acids on coronary atherosclerosis. A randomized, double-blind, placebo-controlled trial. Ann Intern Med 1999; 130: 554-62.
66. Leng GC, Lee AJ, Fowkes FG. Randomized controlled trial of gamma-linolenic acid and eicosapentaenoic acid in peripheral arterial disease. Clinical Nutrition 1998; 17: 265-71.
67. Nilsen DW, Albrektsen G, Landmark K. Effects of a
high-dose concentrate of n-3 fatty acids or corn oil
introduced early after an acute myocardial infarction on serum triacylglycerol and HDL cholesterol.
Am J Clin Nutr 2001; 74: 50-66.
68. Raitt MH, Connor WE, Morris C. Fish oil supplementation and risk of ventricular tachycardia and
ventricular fibrillation in patients with implantable defibrillators: a randomized controlled trial. JAMA 2005; 293: 2884-91.
69. Yokoyama M, Origasa H, Matsuzaki M. Effects of
eicosapentaenoic acid on major coronary events in
hypercholesterolaemic patients (IELIS): a randomised open-label, blinded endpoint analysis. Lancet 2007; 369: 1090-98.
70. Brouwer IA, Zock PL, Carmm AJ. Effect of fish oil
on ventricular tachyarrhythmia and death in patients with implantable cardioverter defibrillators:
the study on omega-3 fatty acids and ventricular
arrhythmia (SOFA) randomized trial. JAMA 2006;
295: 2613-19.
71. Effect of n-3 polyunsaturated fatty acids in patients
with chronic heart failure (the GISSI-HF trial): a
randomised, double-blind, placebo-controlled trial.
Lancet 2008; 372: 1223-30.
72. Calò L, Bianconi L, Colivicchi F. N-3 fatty acids for
the prevention of atrial fibrillation after coronary
artery bypass surgery: a randomized, controlled
trial. J Am Coll Cardiol 2005; 45: 1723-8.
73. Leaf A. Omega-3 fatty acids and prevention of arrhythmias. Curr Opin Lipidol 2007; 18: 31-4.
74. Kang JX, Leaf A. Evidence that free polyunsaturated fatty acids modify Na+channels by directly binding to the channel proteins. Proc Natl Acad Sci
USA 1996; 93: 3542-46.
75. Den Ruijter HM, Berecki G, Opthof T. Pro- and antiarrhythmic properties of a diet rich in fish oil.
Cardiovasc Res 2007; 73: 316-25.
76. Erkkila AT, Lichtenstein AH, Mozaffarian D. Fish
intake is associated with a reduced progression of
coronary artery atherosclerosis in postmenopausal
women with coronary artery disease. Am J Clin
Nutr 2004; 80: 626-32.
77. von Schacky C, Angerer P, Kothny W. The effect of
dietary omega-3 fatty acids on coronary atherosclerosis. A randomized, double-blind, placebo-controlled trial. Ann Intern Med 1999; 130: 554-62.
78. Gapinski JP, VanRuiswyk JV, Heudebert GR. Preventing restenosis with fish oils following coronary
angioplasty. A meta-analysis. Arch Intern Med
1993; 153: 1595-601.
79. Galan P, Briancon S, Blacher J. The SU.FOL.OM3
study: a secondary prevention trial testing the impact of supplementation with folate and B-vitamins
and/ or n-3 PUFA on fatal and non-fatal cardiovascular events. Design, methods and participants
characteristics. Trials 2008; 9: 35.
80. Simopoulos AP. Fatty acid composition of skeletal
muscle membrane phospholipids, insulin resistance and obesity. Nutr Today 1994; 2: 12-6.
81. Mori TA, Bao DQ, Burke V. Dietary fish as a major
component of a weight-loss diet: effect on serum lipids, glucose, and insulin metabolism in overweight
hypertensive subjects. Am J Clin Nutr 1999; 97:
547-51.
82. Parra D, Bandarra NM, Kiely M. Impact of fish intake on oxidative stress when included into a moderate energy-restricted program to treat obesità.
Eur J Nutr 2007; 46: 460-7.
83. Turner D, Zlotkin SH, Shah PS, Griffiths AM. Omega 3 fatty acids (fish oil) for maintenance of remission in Chron’s disease (Review). Cochrane Database Syst Rev 2009; Jan 21: (1) CD006320.
84. Testino G. Steatosis and hepatitis C. Rec Prog Med
2005; 96: 621-33.
85. Rafiq N, Younossi ZM. Nonalcoholic fatty liver disease: a practical approach to evaluation and management. Clin Liver Dis 2009; 13: 249-66.
86. Testino G, Sumberaz A, Ravetti G, Gentile R, Ansaldi F, Icardi G. Pegylated interferon (PEG-IFN)
alfa-2b and ribavirin for recurrent hepatitis C (genotype 1) after liver transplantation: relationship
with steatosis. Dig Liver Dis 2006; 38: 864-5.
87. Testino G, Sumberaz A, Ancarani AO, Borro P, Ravetti G, Ansaldi F, et al. Influence of body mass index, cholesterol, triglycerides and steatosis on pegylated interferon alfa-2a and ribavirin treatment
155
156
Recenti Progressi in Medicina, 101 (4), aprile 2010
for recurrent hepatitis C in patients transplanted
for HCV and alcoholic cirrhosis. Hepatogastroenterology 2009; 56: 501-3.
88. El-Brady AM, Moritz W, Contaldo C, Tian Y, Graf
R, Clavien PA. Prevention of reperfusion injury and
microcirculatory failure in macrosteatotic mouse liver by omega-3 fatty acids. Hepatology 2007; 45:
855-63.
89. Araya J, Rodrigo R, Videla LA, Thielemann L,
Orellana M, Pettinelli P. Increase in long-chain
polyunsaturated fatty acid n-6/n-3 ratio in relation to hepatic steatosis in patients with non-alcoholic fatty liver disease. Clin Sci (Lond) 2004;
106: 635-43.
90. Allard JP, Aghdassi E, Mohammed S, Raman M,
Avand G, Arendt BM, et al. Nutritional assessment
and hepatic fatty acid composition in non-alcoholic
fatty liver disease (NAFLD): a cross-sectional study.
J Hepatol 2008; 48: 300-7.
91. Spadaro L, Mogliocco O, Spampinato D, Piro S, Oliveri C, Alagona C, et al. Effects of n-3 polyunsaturated faty acids in subjects with nonalcoholic fatty
liver disease. Dig Liver Dis 2008; 40:194-99.
92. Testino G. Alcoholic diseases in hepato-gastroenterology: a point of view. Hepatogastroenterology
2008; 55: 371-7.
93. Goldberg RJ, Katz J. A meta-analysis of the analgesic effects of omega-3 polyunsaturated fatty acids
supplementationfor inflammatory joint pain. Pain
2007; 129: 210-23.
94. Schaefer EJ, Bongard V, Beiser AS. Plasma phosphatidylcholine docosahexaenoic acid content and
risk of dementia and Alzheimer disease: the Framingham Heart Study. Arch Neurol 2006; 63: 154550.
95. Li PY, Su KP. A meta-analytic review of doubleblind, placebo-controlled trials of antidepressant efficacy of omega-3 fatty acids. J Clin Psychiatry
2007; 68: 1056-61.
96. Matsuyama W, Mitsuyama H, Watanabe M. Effects
of omega-3 polyunsaturated fatty acids on inflammatory markers in COPD. Chest 2005; 128: 381727.
97. Harris WS. Expert opinion: omega-3 fatty acids and
bleeding – Cause for concern? Am J Cardiol 2007;
99 (Suppl): 44C-46C.
98. Kostka B. Potentiation of ADP-induced platelet aggregation by mercury compounds. Throm Res 1990;
57: 795-801.
99. America Heart Association. Fish consumption, fish
oil, omega-3 fatty acids and cardiovascular disease.
2002.
100. Miki W. Biological functions and activities of animal carotenoids. Pure Appl Chem 1991; 63: 141-6.
Indirizzo per la corrispondenza:
Prof. Alessandro Sumberaz
Ospedale San Martino
Padiglione 10 (Piano terra lato Ponente)
Piazzale Rosanna Benzi, 10
16132 Genova
E-mail: [email protected]
101. Hussein G, Sankawa U, Goto H, Matsumoto K, Watanabe H. Astaxanthin, a carotenoid with potential
in human health and nutrition. J Nat Prod 2006;
69: 443-49.
102. Higuera-Ciapara I, Valenzuela LF, Goycoolea FM.
Astaxanthin: a review of its chemistry and applications. Critical Review in Foods Science and Nutrition 2006; 46: 185-196.
103. Li W, Hellsten A, Jacobsson L, Blomqvist H, Olsson
A, Yuan X. Alpha-tocopherol and astaxanthin decrease macrophage infiltration, apoptosis and vulnerability in atheroma of hyperlipidaemic rabbits.
J Mol Cell Cardiol 2004; 37: 969-78.
104. Mulvany MJ. Small artery remodelling in hypertension. Curr Hypertens Rep 2002; 4: 49-55.
105. Mulvany M, Baumbach G, Aalkjaer C, Heagerty A,
Korsgaard N, Schiffrin E et al. Vascular remodelling. Hypertension 1996; 28: 505-6.
106. Parnham M, Sies H. Astaxanthin. Exp Opin Investig Drugs 2000; 9: 607-19.
107. Tanaka T, Morishita Y, Suzui M. Chemoprevention
of mouse urinary bladder carcinogenesis by the naturally occurring carotenoid astaxanthin. Carcinogenesis 1994; 15: 15-19.
108. Wojcik M, Bobowiec R, Martelli F. Effect of carotenoids on in vitro proliferation and differentiation of
oval cells during neoplastic and non-neoplastic liver injuries in rats. J of Physiology and Pharmacology 2008; 59 (Suppl 2): 203-13.
109. Jyonouchi H, Sun S, Iijima K, Gross MD. Antitumor activity of astaxantin and its mode of action.
Nutrition and Cancer 2000; 36: 59-65.
110. Mera Pharmaceuticals 2003. www.astafactor.com/
techreports/tr3005-001.htm.
111. Melchionda N, Forlani G, Marchesini G. WHO and
ADA criteria for trhe diagnosis of diabetes mellitus
in relation to body mass index. Insulin sensitivity and
secretion in resulting subcategories of glucose tolerance. Int J Obes Relat Metab Disord 2002; 26: 90-6.
112. Zelber-Sagi S, Nitzan-Kaluski D, Goldsmith R,
Webb M, Blendis L, Halpern Z, et al. Long term nutritional intake and the risk for non-alcoholic fatty
liver disease (NAFLD): a population based study. J
Hepatol 2007; 47: 711-17.
113. Metabolic syndrome and non-alcoholic fatty liver
disease. Ann Hepatol 2009; 8 (Suppl): S18-S24.
114. Grundy S, Cleeman J, Merz N, Brewer B, Clark L,
Hunninghake D, et al. Implications of recent clinical trials for the national cholesterol education program adult treatment panel III guidelines. Circulation 2004; 110: 227-39.
115. Gentilcore E, Bugianesi E. Gamma-glutamyltransferase activity and insulin resistance in chronic
hepatitis C. Digest Liv Dis 2009; 41: 553-54.