Elementi di Fisiologia – AA 2004-2005

Il Surrene
Adrenal Gland
Adrenal glands are located on the top of both kidneys.
Each gland consists of a medulla, the center of the gland,
encased by a cortex.
Corteccia surrenale
„ origine mesodermica
– zona glomerulosa
– zona fasciculata
– zona reticularis
(20%)
(80%)
aldosterone
cortisolo
androgeni
Midollare del surrene
„ origine ectodermica
(cresta neurale)
– catecolammine
La corticale del surrene
(1) glucocorticoidi (cortisolo e corticosterone)
- metabolismo glucidico e proteico -
(2) steroidi sessuali (androgeni ed estrogeni)
- determinazione e mantenimento dei
caratteri sessuali secondari -
(3) mineralcorticoidi (aldosterone)
- omeostasi del Na+ e del K+ e controllo del
volume dei fluidi extracellulari -
Adrenal Gland Steroids
Cortisol (the naturally-occurring glucocorticoid)
levels are regulated by a hypothalamus-pituitaryadrenal hormone axis.
Corticotropin releasing hormone (CRH) controls
adrenocortioctropic hormone (ACTH) release from
the pituitary.
ACTH is a trophic hormone that stimulates:
-synthesis and secretion of cortisol and
-growth of the adrenal gland.
When cortisol levels increase, CRH and ACTH
secretion/release are reduced.
Adrenal Cortex: Steroid
Hormone Production
Figure 23-2: Synthesis pathways of steroid hormones
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Fattori che influenzano la
secrezione di ACTH
•
•
•
•
Pulsatilità
Bioritmo giornaliero
Feedback retroattivi
Stress ed altri fattori corticali e
ipotalamici
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Ritmo circadiano della secrezione di cortisolo
• Ondata principale notturna (prima del risveglio): viene secreto il
50% del cortisolo giornaliero totale
• 7-13 scariche (episodi secretori) nel corso della giornata
Cortisolo (nmoli l-1)
Sonno
Ora del giorno
Mechanism of Action: Glucocorticoids
Principali effetti metabolici di
gluco- e mineral-corticoidi
Metabolici
Immunologici
Generali
Generali
Glucocorticoidi
-↑ lipolisi, glicogenolisi,gluconeogenesi
- utilizzazione periferica del glucosio
- risposta linfociti B e T
- ↑ mediatori umorali immunità
- omeostasi fluidi ed elettroliti
- comportamento ed attività neuropsichiche
(cognitive, umorali,ecc)
Mineralcorticoidi
- omeostasi idrosalina extra ed intra-cellulare
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Disorders of the Adrenal Gland
Cushing’s Syndrome
- Cushing's Syndrome is EITHER a disease caused by an excess of
cortisol production, or a disorder resulting from excessive use of
glucocorticoids
Disease-related excess production of cortisol (2 types):
1) Excess ACTH Production: Ex. A pituitary tumor producing too
much ACTH stimulates adrenal growth and increases cortisol
(>70%); Also "ectopic" ACTH production (30%)
2) Adrenal cortex tumours: Tumours can be benign (an adenoma),
or malignant (a carcinoma). Usually found on only one side.
Ipercortisolismi: classificazione
Patologia
Patologia ipofisaria (80% adenoma) associata a
iperplasia surrenalica diffusa
iperplasia surrenalica micronodulare
iperplasia surrenalica macronodulare
Produzione ectopica di ACTH
Produzione ectopica di CRF
Somministrazione esogena di ACTH
Patologia surrenalica:
tumori surrenalici:
adenoma singolo
adenomi multipli
carcinoma
displasia nodulare primitiva (autoimmune)
Somministrazione esogena di steroidi
S. da pseudocushing (depressione, alcolismo)
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ACTH
dip
ACTH
indip
X
X
X
X
X
X
X
X
X
X
X
X
Ipercortisolismo endogeno ACTHdipendente ed ACTH-indipendente
ACTH-dipendente
X
X
X
X
ACTH-indipendente
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QUANDO SOSPETTARE UN IPERCORTISOLISMO
Ipertensione arteriosa
Soggetti in apparente buona salute
mancato controllo nonostante una politerapia
Assente familiarità
Diabete mellito e insulino-resistenza/
sindrome metabolica
Soggetti giovani
Assenza di familiarità e fattori predisponenti
Necessità di frequenti cambi di terapia
Necessità di una terapia aggressiva
Rachialgie/osteoporosi
Soggetti giovani
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QUANDO SOSPETTARE UN IPERCORTISOLISMO
Disturbi dell’umore
mancato controllo nonostante una politerapia
Cambiamento della conformazione corporea
Alterazioni del ciclo mestruale
Comparsa di irsutismo/acne
Riduzione della libido/potenza sessuale
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assottigliamento
dei capelli
guance rosse
gibbo di bufalo
infarcimento fosse
sopraclavicolari
iperpigmentazione
ipotrofia
muscolare
cute
sottile
acne
facies lunare
ipertensione
aumento dei
peli terminali
incremento ponderale
obesità centripeta
strie rubre
ipogonadismo
ecchimosi
Lenta guarigione
delle ferite
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CUSHING’S SYNDROME
Disorders of the Adrenal Gland
Adrenal Insufficiency (Addison’s disease, 1:100,000)
Primary Adrenal Insufficiency:
-most common cause is autoimmune-mediated destruction of the adrenal
glands (>80%)
-secondary to tuberculosis, chronic fungal infections, infection by
cytomegalovirus (CMV), metastasis to the glands by cancer cells (~20%)
Secondary Adrenal Insufficiency:
-Addison’s Disease caused by inadequate secretion of ACTH by the
pituitary gland;
-may arise due to the prolonged or improper use of glucocorticoid
hormones
Cause di insufficienza surrenalica
primaria e secondaria
A lenta insorgenza -I
INSUFFICIENZA SURRENALICA PRIMARIA
a) Adrenalite autoimmune:
- isolata
- sindromi polighiandolari autoimmuni tipo I
b) TBC
c) Adrenoleucodistrofia
d) Infezioni fungine sistemiche (istoplasmosi,criptococcosi,
blastomicosi)
e) AIDS (infezioni opportunistiche, sarcoma di Kaposi)
f) Metastasi da carcinoma (mammella, polmone, reni), linfoma
g) Deficit isolato di glucocorticoidi (spesso familiare)
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Cause di insufficienza surrenalica
primaria e secondaria
A lenta insorgenza -II
INSUFFICIENZA SURRENALICA SECONDARIA
a) Tumori ipofisari primitivi o metastatici
b) Craniofaringioma
c) Ipofisite linfocitica
d) Istiocitosi X
e) Sella vuota primaria o secondaria
f) Tumori ipotalamici
g) Terapia a lungo termine con glucocorticoidi
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Cause di insufficienza surrenalica
primaria e secondaria
Ad insorgenza acuta
INSUFFICIENZA SURRENALICA PRIMARIA:
a) Emorragia, necrosi, trombosi surrenaliche in corso di
infezioni meningococciche o altri tipi di sepsi, di
coagulopatie, di terapia anticoagulante, di patologie
autoimmuni (Sindrome Antifosfolipidi)
INSUFFICIENZA SURRENALICA SECONDARIA:
• Necrosi ipofisaria post-partum (Sindrome di Sheehan)
• Necrosi o emorragia di un adenoma ipofisario
• Trauma cranico, lesioni del peduncolo ipofisario
• Microchirurgia
ipofisaria per m.di Cushing (transitoria)
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Laboratorio
•
•
•
•
•
•
•
Cortisolo ore 8 e 18
ACTH ore 8 e 18
Cortisolo libero urinario
Test al desametazone
Test all’ACTH
Test al CRH
Test ITT
Basal Hormonal Tests
• Plasma cortisol (single or multiple):
– low sensitivity, thus, often non-diagnostic:
endogenous levels variable due to pulsatile secretion
• 24 hour urinary free cortisol:
– often non-diagnostic: lack of sensitivity at low levels,
i.e. low cortisol excretion may be normal
– errors in 24 hour urine collections
Valutazione del ritmo circadiano di ACTH e
cortisolo (prelievo ore 8 e ore 18)
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Valutazione dell’escrezione del cortisolo libero
urinario
Spiegare la modalità per una corretta
raccolta delle urine delle 24 ore:
In un bidone per raccolta urine 24 ore
disponibile in farmacia, buttare via le
prime urine del mattino e raccogliere le
altre nel bidone fino e comprese le prime
del mattino successivo avendo cura di
svegliarsi alla stessa ora del giorno
precedente.
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Dexamethasone
• Synthetic steroid – not measured by routine
laboratory testing.
• Dexamethasone (Dex) administration shuts
off CRH
• This shuts off ACTH
• This lowers plasma cortisol
• If not suppressed = problem
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Test di soppressione con desametasone 1 mg
Assunzione di 1 mg desametasone alle ore
23.00 della notte precedente il mattino
prestabilito per il prelievo. Sottoporsi al
prelievo entro le ore 9, a digiuno.
Inibizione del cortisolo = normale
No inibizione = Cushing
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Dynamic Tests
• Dynamic tests of adrenocortical integrity (assesses
only adrenal gland responsiveness):
– ACTH stimulation test:
• Dynamic tests of HPA axis integrity (assesses the
responsiveness of the hypothalamus, pituitary and
adrenal glands):
- ITT test
– Corticotropin-releasing hormone test (CRH)
ACTH Test
• Methodology:
– administer supraphysiologic dose synthetic ACTH, IV or IM:
• 125 ug if <2 years
• 250 ug if >2 years
– measure cortisol concentrations before and either 30 or 60
minutes after ACTH administration
• Advantages: simple, fast and inexpensive:
• perform any time of day, outpatient- 30 or 60 minutes
• peak cortisol >18ug/dl at 30 minutes is a normal
response
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Insulin Tolerance Test (ITT)
• Hypoglycemia: potent stress stimulus for ACTH release
• Methodology:
– intravenous insulin 0.05 U/kg after an overnight fast
– plasma cortisol and glucose levels before and at 30, 45, 60
and 90 minutes
• Criteria for normal response:
– with serum glucose <40 mg/dl, plasma cortisol should
rise to >18-20 ug/dl at 60 to 90 minutes post-insulin.
Corticotropin-Releasing Hormone
(CRH) Test
• CRH stimulates release of ACTH and, hence, cortisol
• 10 (adrenal) vs. 20 (pituitary) vs. 30 (hypothalamic):
– 10: basal ACTH is high and ↑ with CRH but not cortisol;
– 20: basal ACTH is low and does not respond to CRH;
– 30: basal ACTH is low and shows an exaggerated response to
CRH
• Methodology:
– administer CRH 1 ug/kg intravenously
– measure plasma ACTH and cortisol levels periodically for 90
to 180 minutes post-CRH.
• Utile anche per Cushing da ACTH ectopico
Mineralocorticoids
Mineralocorticoids (e.g. aldosterone)
-enhance renal tubular retention of Na+, HCO3 and water
and increase excretion of K+
: this increases serum Na and decreases serum K
: increased blood volume and pressure
Removal of the adrenal glands leads to death within just a few days due to:
-the concentration of potassium in extracelluar fluid becomes dramatically
elevated;
-urinary excretion of sodium is high and concentrations of sodium in
extracellular fluid decreases significantly;
-volume of extracellular fluid and blood plummet;
-the heart begins to function poorly, cardiac output declines and shock ensues
Control of Aldosterone Secretion
Control over aldosterone secretion is multifactorial:
-The two most significant regulators of aldosterone secretion are:
• Concentrations of K+ in extracellular fluid: Small increases in blood
levels of potassium strongly stimulate aldosterone secretion.
• Angiotensin II: Activation of the renin-angiotensin system as a result of
decreased renal blood flow (usually due to decreased vascular volume)
results in release of angiotensin II, which stimulates aldosterone secretion
Physiology of Aldosterone
• Synthesis and Release controlled by Na+
and K+ in plasma via Angiotensin II
• Primary stimuli are: Na+ and K+ in plasma
• Primary Effects are to [Na+ ]P & [K+]P
– (H2O follows Na+ )
Regulation of Aldosterone Secretion
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Signs, Symptoms, and Laboratory Data
in Primary Hyperaldosteronism
9 Hypertension
9 Hypokalemia
9 Headache
9 No Other Cause For
9 Weakness/ Fatigue
Hypertension Or
Hypokalemia
9 Metabolic Alkalosis
9 Hyperaldosteronism
9 Hyporeninemia
9 Paresthesias
9 Muscle Cramps
9 Polyuria/ Polydipsia
9 Arrhythmias
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Laboratorio
• Aldosterone plasmatico in clino e in
ortostatismo (aumento di 4-5 volte)
• Aldosterone urinario
• Ionemia
• Ionuria
• PRA in clino e in ortostatismo
Aldosterone-Producing Adenoma
Serum Potassium And Aldosterone /Plasma Renin
Activity Ratio Should Be Determined To Evaluate For
Primary Aldosteronism
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Aldosterone/PRA Ratio
• Normals And Patients With Essential
Hypertension t < 20
• Primary Aldosteronism t > 30
• > 90% Sensitivity And Specificity
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