Capitolo 65.fm

Capitolo 65.fm Page 1819 Friday, April 20, 2007 2:14 PM
CAPITOLO
Cecilia Simonelli
Simon Spazzapan
Marcello Tavio
Umberto Tirelli
65
Astenia correlata ai tumori
L’astenia, o fatigue secondo la terminologia anglosassone più
diffusa e pertinente, è un sintomo di malattia o disturbo della
cenestesi cui corrispondono definizioni differenti, a seconda
del contesto fisiopatologico in cui il fenomeno si estrinseca.
In ambito oncologico l’astenia può essere alternativamente
considerata come parte integrante della sintomatologia della
malattia di base (sia alla presentazione sia nel corso delle
recidive), come effetto collaterale delle terapie, oncologiche
e non oncologiche, oppure come espressione di una patologia
concomitante, il più delle volte di natura psichiatrica, quale
la depressione.
Da un punto di vista metodologico, forma acuta e forma
cronica dell’astenia vanno tenute distinte. La forma acuta
corrisponde a una situazione fisiologica in cui i meccanismi
di recupero conservano tutta la loro efficacia, permettendo
quindi all’organismo di riacquistare il proprio equilibrio
energetico, per mezzo di un adeguato periodo di riposo e/o
attraverso il ripristino dei supporti energetici consumati. La
forma cronica corrisponde a una situazione patologica in cui
il paziente non riesce a ristabilire un adeguato livello energetico neppure dopo un prolungato periodo di riposo e/o un’idonea terapia di supporto, spesso anche dopo la rimozione di
evidenti cause scatenanti. La forma cronica dell’astenia correlata ai tumori va a sua volta tenuta distinta dalla cachessia
neoplastica, che domina il quadro clinico dei tumori in fase
avanzata, terminale o preterminale; questa situazione trova la
sua base fisiopatologica proprio nel profondo sconvolgimento biochimico e metabolico che consegue la malattia neoplastica non più suscettibile di un trattamento specifico efficace.
La forma di astenia che si accompagna alla cachessia neoplastica può essere posta a un estremo dello spettro di situazioni
al cui limite opposto può essere collocata la forma di astenia
che caratterizza il paziente libero da malattia, che ha concluso
con successo i trattamenti antineoplastici. In ogni caso, nel
contesto odierno, l’astenia viene intesa come forma cronicizzata di stanchezza, che viene percepita dal paziente come
inusuale o anormale, del tutto sproporzionata rispetto al grado
di esercizio o di attività della persona e che non regredisce
con il riposo né con il sonno.
Nonostante sia possibile dare dell’astenia una definizione
soddisfacente dal punto di vista descrittivo, il fenomeno
resta problematico da inquadrare oggettivamente, anche tenuto conto del fatto che si presenta in ambiti eterogenei. La
prima ragione di questo difficoltoso inquadramento clinico
consiste nella soggettività dell’espressione sintomatologica,
il cui carattere è eminentemente descrittivo e attinente al
sistema autoreferenziante dell’individuo che ne è affetto.
L’astenia, a causa della natura squisitamente soggettiva che
la caratterizza, si trova infatti al confine di tre ambiti strettamente e necessariamente correlati, ma che restano essenzialmente distinti, soprattutto dal punto di vista della metodologia d’indagine. Questi sono l’ambito biologico, quello psicologico e quello culturale, e l’astenia è il sintomo che più
di ogni altro è influenzato nella sua espressione ed entità
clinica dalle interazioni reciproche di tali “ambienti” fisiopatologici. Dalla mancanza di un’assoluta oggettività nella
misurazione dell’entità dell’astenia deriva comprensibilmente una notevole difficoltà nel confronto delle relative
casistiche. Il sintomo astenia, anche in ambito oncologico,
costituisce pertanto uno dei fenomeni più difficili da indagare in campo clinico, e di cui riferire successivamente in fase
di revisione della letteratura medico-scientifica pertinente,
data la scarsità degli studi, specialmente di tipo eziopatogenetico e terapeutico.
Nonostante queste oggettive difficoltà, negli ultimi anni si
è assistito ad un notevole sforzo per definire l’astenia correlata ai tumori, in termini anglosassoni la Cancer-Related
Fatigue (CRF). Ad oggi la definizione più accreditata è quella
stilata da un gruppo di esperti afferenti al National Comprehensive Cancer Network (NCCN) che definisce la CRF
come “un senso soggettivo di inusuale persistente stanchezza, correlato al tumore o ai trattamenti associati che interferisce con le normali attività del paziente.”
Inoltre recentemente i criteri diagnostici per l’astenia sono
stati accettati dalla International Classification of Disease
(ICD-10 revisione, Tab. 65.1)
Ovviamente la definizione del NCCN non è onnicomprensiva, ad esempio non puntualizza che la CRF può essere
presente anche a notevole distanza di tempo dall’avvenuta
guarigione, non pone quindi l’accento sulla cronicità del
sintomo e l’assenza di recupero nonostante adeguato riposo.
Tale elemento la differenzia dalla normale stanchezza degli
individui sani, ma l’accomuna a un’altra forma di astenia
patologica: la sindrome da stanchezza cronica.
Nella seconda metà degli anni Ottanta, una peculiare
forma di astenia, la cosiddetta Chronic Fatigue Syndrome
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Tab. 65.1. Criteri per la definizione dell’astenia correlata al cancro
secondo la tabella ICD-10 (1).
A. Astenia significativa, diminuzione del livello energetico, o aumento della necessità di riposare, non proporzionati rispetto a
qualsiasi cambiamento nei livelli di attività; oltre a 5 o più dei seguenti criteri:
• debolezza generalizzata e pesantezza degli arti inferiori
• diminuzione della concentrazione o dell’attenzione
• diminuzione delle motivazioni o degli interessi ad intraprendere le attività usuali
• insonnia o ipersonnia
• presenza di sonno non ristoratore
• difficoltà ad agire
• reazioni emotive marcate (ad es. tristezza, frustrazione o irritabilità) alla sensazione di fatica
• difficoltà, attribuibili alla stanchezza, nel completamento delle
attività quotidiane
• percezione dei problemi con la memoria a breve termine
• fatica postesercizio che si protrae per diverse ore
B. I sintomi causano distress clinico significativo o impedimenti nel
funzionamento sociale, lavorativo o in altre aree
C. Esiste l’evidenza anamnestica, clinica o laboratoristica che i sintomi
sono conseguenza del cancro o delle terapie contro il cancro
D. I sintomi non sono conseguenza principale di comorbilità psichiatrica quale depressione grave, delirio o forme di somatizzazione
(1) I seguenti sintomi sono stati presenti ogni giorno o quasi ogni giorno durante
due settimane consecutive del mese precedente.
(CFS), è stata riconosciuta e descritta, dapprima negli Stati
Uniti, e successivamente in altri Paesi, tra cui l’Italia. Si
tratta di una non comune forma di stanchezza ad eziologia
ignota e di entità rilevante, che va tenuta distinta dalla
semplice chronic fatigue che si trova spesso associata a
svariate forme di patologia umana e di cui costituisce soltanto uno dei sintomi di accompagnamento, peraltro a carattere
non-patognomonico. La definizione della sindrome è stata
opportunamente elaborata da un panel di esperti internazionali, tra i quali uno degli autori agli inizi degli anni Novanta,
coordinati dai Centers for Diseases Control (CDC) di Atlanta, negli Stati Uniti, che, oltre a definirne i criteri diagnostici,
hanno studiato le possibilità di diagnosi differenziale con
altre forme di chronic fatigue, e ne hanno promosso la
sorveglianza epidemiologica, almeno in alcune aree degli
Stati Uniti e di alcuni Paesi europei. Negli anni successivi la
CFS è stata quindi indagata sia dal punto di vista clinico che
eziopatogenetico, in modo da arrivare ad una diagnosi specifica piuttosto che a una diagnosi d’esclusione (come tuttora
avviene per la diagnosi secondo i CDC). Tuttavia, ad alcuni
significativi passi avanti compiuti in campo descrittivo (in
particolare sugli aspetti neurologici), non corrispondono finora altrettanti avanzamenti in campo eziologico, dove la
maggioranza degli studi sono inconclusivi, oppure di incerta
interpretazione.
Difficoltà di misurazione obiettiva, proteiformità di presentazione clinica e incerte interpretazioni eziopatogenetiche
non sminuiscono né l’entità della problematica, né la necessità di elaborare compiute strategie di verifica e trattamento
di un sintomo che può restare il solo presente al termine dei
trattamenti oncologici e assurgere di conseguenza quasi al
rango di malattia. I sempre più frequenti e duraturi successi
dei trattamenti oncologici, che ne costituiscono almeno in
parte la base fisiopatologica e nello stesso tempo ne rendono
possibile la percezione nel vissuto del paziente, fanno quindi
dell’astenia uno dei problemi aperti dell’oncologia.
65. ASTENIA CORRELATA AI TUMORI
Dimensioni del problema
Secondo molti autori, l’astenia è il sintomo cronico più
frequente in pazienti malati di cancro. Portenoy R.K., in uno
studio su 151 pazienti affette da cancro dell’ovaio, ha rilevato la prevalenza dell’astenia nel 69% dei soggetti, la metà dei
quali descriveva la propria sintomatologia come altamente
invalidante. Ashbury F.D. ha studiato 913 pazienti che avevano ricevuto un trattamento antitumorale nei precedenti 2
anni: l’astenia veniva segnalata dal 78% dei pazienti e il 71%
riferiva che interferiva con le normali attività della vita
quotidiana. Hopwood P., all’interno di uno studio multicentrico randomizzato sul trattamento del cancro polmonare (età
mediana 65 anni con un range da 39 a 90 anni), segnalava
stanchezza e perdita di energia in più dell’80% dei pazienti.
In pazienti con malattia metastatica, l’astenia superava il
75%.
Vogelzang N.J., per primo, ha confrontato l’autopercezione della CRF da parte di un gruppo di 419 pazienti (età
mediana 65 anni) sottoposti a chemioterapia o radioterapia,
con la percezione di 200 caregivers (in prevalenza familiari).
Il 78% dei pazienti riferiva di aver provato astenia durante la
terapia, il 32% di essi segnalava un’astenia giornaliera che
interferiva con le proprie attività quotidiane. È emerso che i
caregivers sopravvalutavano il sintomo. Inoltre è stato chiesto a 197 oncologi di valutare la CRF nei loro pazienti (diversi
dai 419 intervistati). Gli oncologi, pur avendo una percezione
della presenza dell’astenia molto simile a quella dei pazienti,
ritenevano che il dolore, più che l’astenia, fosse il sintomo
cancro-correlato più debilitante, mentre i pazienti riportavano esattamente il contrario.
Questi dati dimostrano che l’astenia è un problema estremamente frequente in ambito oncologico ma spesso scarsamente considerato dal clinico, la cui attenzione rimane per lo
più focalizzata sul sintomo dolore e sulla sopravvivenza
libera da malattia, nonostante il notevole impatto che tale
sintomo dimostra sulla qualità di vita del paziente. A questo
proposito va anzi sottolineato che la crescente attenzione di
cui è fatta oggetto l’astenia in ambito oncologico è conseguenza diretta e proporzionale dell’importanza che in ambito
medico-scientifico ha recentemente conquistato l’argomento
più generale della qualità di vita in oncologia: questionari
sull’argomento sono presenti pressoché in ogni protocollo
che abbia per oggetto un trattamento terapeutico.
L’inadeguatezza dei trattamenti messi in atto per l’astenia
è anche suggerita dalla dimostrazione che alcuni dei problemi
ad essa associati, come ad esempio la depressione, sono
generalmente poco trattati in ambito oncologico. Infine,
l’astenia costituisce uno dei reliquati di maggiore importanza
per i pazienti che hanno concluso con successo il trattamento
antineoplastico specifico e risultano liberi da malattia. I ricercatori hanno suggerito che in questo caso l’astenia sia correlata a una persistente attivazione del sistema immunitario o
ad altri fattori associati alla tossicità tardiva derivante dai
trattamenti. Purtroppo esistono pochi studi longitudinali che
valutano la prevalenza, la durata e i meccanismi patogenetici
dell’astenia nei pazienti liberi da malattia.
I pochi studi disponibili indicano una prevalenza fra il 17
e il 21% quando vengono applicati criteri diagnostici restrittivi quali quelli riportati nella definizione ICD-10, mentre con
criteri meno restrittivi il valore sale fino al 53%. Recentemente è stato evidenziato che l’astenia è un sintomo frequentemente riportato da pazienti “guariti” con pregressa diagnosi
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Fattori associati all’astenia nel paziente oncologico
di carcinoma della mammella o di linfoma di Hodgkin. Da
uno studio condotto su pazienti lungo-sopravviventi con pregressa diagnosi di linfoma di Hodgkin, l’astenia risulta essere
uno dei maggiori problemi, anche molti anni dopo la conclusione del trattamento e correla con la presenza di sintomi
sistemici all’insorgenza della malattia. Altri studi però non
confermano un’aumentata incidenza di affaticamento cronico
in pazienti lungo-sopravviventi per tumore. Uno studio canado-statunitense, infatti, ha riportato che pazienti, con pregressa diagnosi di carcinoma ovarico e con un periodo medio di
osservazione pari a 7 anni dall’avvenuta diagnosi e trattamento, non mostrano un aumento dell’astenia rispetto alla popolazione generale. Tali discrepanze evidenziano l’eterogeneità
degli studi condotti e la potenziale diversità nelle varie patologie oncologiche (ad es., linfomi vs sarcomi) e la necessità
di ricorrere a definizioni comuni per quanto riguarda l’astenia
e la durata del periodo di osservazione dalla fine del trattamento.
Fattori associati all’astenia
nel paziente oncologico
Sebbene l’astenia, quando attivamente ricercata, abbia una
prevalenza elevata nelle casistiche relative ai pazienti oncologici, non è facile identificare i fattori consistentemente
associati a questo sintomo in tale sottogruppo di pazienti. I
fattori più frequentemente implicati sono: trattamenti oncologici, altre terapie, anemia, cachessia/anoressia, disturbi metabolici, disordini endocrinologici, distress emozionale, disturbi del sonno, eccessiva inattività, patologie polmonari,
cardiache, renali e neuromuscolari, algie di varia natura,
infezioni e altre malattie concomitanti (Tab. 65.2).
TRATTAMENTI ANTITUMORALI
È di comune riscontro che l’astenia può insorgere dopo un
qualsiasi trattamento antineoplastico sia esso un trattamento
chirurgico, radioterapico, chemioterapico o immunologico.
È stato dimostrato che l’insorgenza e la gravità dell’astenia
Tab. 65.2. Alcuni fattori più comunemente associati all’astenia correlata al cancro.
Fattori di tipo medico
• trattamenti antitumorali
• anemia
• disfunzioni tiroidee
• malnutrizione - cachessia
• dolore
• infezioni
• alterazioni elettrolitiche
• insufficienza renale
• riduzione dell’attività fisica
• malattie cardiovascolari
• patologie respiratorie
Fattori di tipo psicosociale
• ansia
• depressione
• disturbi del sonno
• mancanza di supporto sociale
• inadeguate capacità di fronteggiamento
Modificata da Sood A., Moynihan T.J., Cancer-related fatigue: an update. Current
Oncology Reports 7, 277-282, 2005.
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in pazienti sottoposti a chirurgia possono dipendere dal tipo di
anestesia e dall’aggressività dell’intervento. Le modificazioni
metaboliche indotte dall’intervento chirurgico, caratterizzate
dall’aumentata secrezione di IL-6 e dall’alterazione dei livelli
di noradrenalina, sono ritenute responsabili dell’astenia perioperatoria.
Circa il 70-80% di pazienti trattati con radioterapia riferisce presenza di CRF. La CRF correlata alla terapia radiante
può essere causata dall’eccesso di richieste energetiche necessarie a riparare i danni causati ai tessuti epiteliali. Diversi
studi dimostrano che l’incidenza e il livello di CRF possono
dipendere anche dal tipo di neoplasia o dal sito di irradiazione. Più alti livelli di astenia sono stati riportati in pazienti
affetti da neoplasie del polmone, mammella e prostata sottoposti a trattamento radiante. L’astenia può essere presente già
dal primo giorno di terapia e in genere aumenta al proseguire
del trattamento. Il plateau viene raggiunto tra la seconda e la
quarta settimana. Alla fine della radioterapia l’astenia gradualmente si attenua fino a scomparire, nella maggior parte
dei casi, nell’arco dei primi 3-6 mesi. I fattori maggiormente
predittivi di astenia sono il numero di neutrofili e globuli rossi
pretrattamento. La presenza di CRF precedente alla radioterapia aggrava il quadro. Alcuni studi tuttavia indicano che
non tutti i pazienti ritornano alle capacità funzionali pretrattamento. In questo gruppo di pazienti non sono stati individuati specifici fattori eziologici che correlano positivamente con la permanenza dell’astenia. Fattori di rischio associati
a un livello di energia persistentemente basso includono l’età
avanzata, la malattia avanzata e le terapie combinate.
L’astenia provocata dalla chemioterapia può essere correlata all’anemia indotta dai farmaci stessi, all’accumulo di
prodotti di distruzione cellulari o all’effetto diretto di alcuni
antiproliferativi (cisplatino, docetaxel, gemcitabina, irinotecan, raltitrexed, vinorelbina, amifostina, interferoni, interleuchina 2, talidomide, antiandrogeni, inibitori delle aromatasi,
corticosteroidi). Secondo Greene D. e Coll. l’astenia compare
24-48 ore dopo il trattamento e migliora prima del ciclo
seguente. Essa è dose-correlata e può essere presente sia nella
forma acuta, transitoria, sia in quella cronica. Donne sottoposte a trattamento chemioterapico adiuvante per una neoplasia
mammaria presentano una maggiore incidenza di astenia
dopo il trattamento rispetto a un gruppo di donne di pari età
ma senza storia di neoplasia. Queste pazienti percepiscono
l’astenia come un’esperienza estremamente opprimente e di
grado più elevato rispetto a quelle curate con sola radioterapia.
Anche l’astenia correlata alla terapia con farmaci bersaglio-specifici merita una nota particolare. Spesso è il sintomo
collaterale più importante di questi farmaci e, prevedendone
un utilizzo sempre maggiore in oncologia, la ricerca e lo
sviluppo di nuovi farmaci efficaci nel trattamento della CRF
diventerà di particolare rilevanza nei prossimi anni. Per quanto attiene ai trattamenti immunologici, l’astenia costituisce,
com’è noto, tossicità dose-limitante nei trattamenti con modificatori della risposta biologica. Queste terapie espongono
i pazienti oncologici a un insieme di citochine esogene ed
endogene che possono entrare nel determinare la sintomatologia specifica. L’astenia legata a questi trattamenti insorge
abitualmente come parte integrante di una costellazione di
sintomi che rientra sotto il termine di flu-like sindrome e che
include febbre, brividi, mialgie, mal di testa e malessere
generale. L’indicazione che l’astenia possa essere totalmente
o in parte espressione di uno squilibrio nel turnover delle
citochine deriva dal fatto che vari sintomi della flu-like syndrome possono essere associati all’astenia.
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ANEMIA
L’anemia è un problema estremamente comune nel malato
oncologico. Tra le cause più importanti annoveriamo una
riduzione della produzione di eritropoietina con conseguente
ridotto numero di precursori eritroidi, un’alterata differenziazione degli stessi e un loro basso indice mitotico. Queste
anomalie possono essere correlate a trattamenti antitumorali,
alla presenza di citochine prodotte dalle cellule tumorali e a
infezioni concomitanti. Frequentemente si osservano anche
anemie da sanguinamenti occulti del tratto gastroenterico,
anemie da carenza di ferro, folati e vitamina B12. La prevalenza dell’anemia è direttamente correlata con l’età. Nei
pazienti con età > 85 anni, l’anemia è 2-3 volte più frequente
rispetto alla popolazione più giovane (tra i 60-64 anni).
Liao S. e Coll. hanno dimostrato una correlazione inversa
tra i livelli di emoglobina (Hb) e gravità dell’astenia in
pazienti affetti da cancro di età > 60 anni. In questo contesto,
il 66% dei pazienti con Hb < 12 g/dl e il 34% di quelli con
Hb ≥ 12 g/dl segnalavano una difficoltà nelle attività quotidiane. L’emoglobina media nei pazienti che riportavano
un’astenia di 1-3 (di una scala da 0 a 10) era 11,9 g/dl; 10,8
g/dl per quelli che riportavano un’astenia di 4-6 e 10,0 g/dl di
emoglobina per quelli che riportavano un punteggio > 6.
Anche lo studio di Cella D. va in questa direzione. L’autore,
infatti, ha rilevato che il 25% dei pazienti affetti da tumore
con valori di emoglobina < 12 g/dl riportava un’astenia tale
da renderli inabili al lavoro rispetto all’8% dei pazienti con
emoglobina > 12 g/dl.
Una recente revisione ha confrontato 5 studi randomizzati
che valutavano l’utilizzo della darbopoietina α in pazienti
sottoposti a trattamento chemioterapico (affetti da tumori
solidi e da neoplasie linfoproliferative). L’incremento di
emoglobina è associato a un miglioramento dell’astenia e del
benessere generale a livello fisico, funzionale ed emotivo.
FATTORI DI TIPO PSICOSOCIALE
Numerosi altri fattori correlati all’umore, al livello di scolarizzazione e di cultura acquisita, al modo di pensare, alle
capacità di reazione delle persone affette da tumore contribuiscono allo sviluppo e al mantenimento dell’astenia. Cause
non organiche, o quantomeno non ancora chiaramente definibili da un punto di vista anatomopatologico, rendono conto
approssimativamente del 40-60% del totale dei pazienti affetti da astenia nella popolazione generale colpita da patologie
non-oncologiche di vario tipo; in questi casi l’ansia e la
depressione sono i disordini psichiatrici più frequentemente
associati all’astenia.
Lo studio di Liao S. e Coll. ha confermato la stretta
correlazione tra depressione e astenia; l’astenia è stata imputata a limitazioni fisiche (debolezza, senescenza, sforzo eccessivo nel compiere attività quotidiane), problematiche psicologiche (noia, apatia, ansia, umore triste, stato depressivo),
condizione clinica (presenza di dolore, disturbi del sonno,
assunzione di farmaci).
Anche il peggioramento delle funzioni cognitive, di cui
sono primariamente espressione la capacità di concentrazione e l’elaborazione del pensiero, è comunemente associato
con l’astenia. Problemi di attenzione sono comuni durante e
dopo i trattamenti oncologici. Alcuni studi suggeriscono che
il peggioramento delle funzioni cognitive può essere causato
dall’eccesso di attenzione cui il paziente oncologico deve
necessariamente ricorrere durante le procedure diagnostiche
e terapeutiche, eccesso di attenzione a sua volta strettamente
65. ASTENIA CORRELATA AI TUMORI
correlato al tipo e alla gravità della patologia oncologica e dei
trattamenti istituiti, nonché alla personalità del singolo individuo. La CRF sembra inoltre inversamente correlata con i
livelli di attività e la capacità funzionale. Alcuni studi riportano che pazienti sedentari con una ridotta tolleranza all’esercizio fisico presentano, durante il trattamento antitumorale,
livelli più alti di astenia rispetto ai pazienti più attivi.
Ipotesi patogenetiche
Le indagini basate sullo studio dei fattori associati all’astenia
correlata ai tumori dimostrano che siamo ancora piuttosto
lontani dall’aver individuato uno schema patogenetico in
grado di integrare in tutto o in parte questi fattori in un unico
meccanismo d’insieme; infatti nel corso degli ultimi anni
sono state proposte diverse ipotesi patogenetiche: immunologica, metabolica, endocrina e neuromuscolare.
IPOTESI IMMUNOLOGICA
È noto che la presenza di neoplasie è associata a un aumentato
rilascio di citochine pro-infiammatorie quali IL-1, TNF-α e
IL-6. Queste citochine sono già state messe in relazione con
la cachessia neoplastica e, date le loro peculiari funzioni,
potrebbero rivestire un importante ruolo anche nell’astenia.
Recentemente in un gruppo di 40 pazienti con carcinoma
mammario e con tempo medio di sopravvivenza di almeno 5
anni, si sono osservati livelli sierici di citochine pro-infiammatorie correlati al grado di astenia persistente. Inoltre le
pazienti con carcinoma mammario che riferiscono importante astenia dopo un lungo tempo dalla conclusione del trattamento, hanno bassi livelli di cortisolo e un elevato numero di
linfociti T circolanti, oltre che elevati livelli di TNF-α e
neopterina.
Date queste osservazioni si è ipotizzato che le citochine
pro-infiammatorie possano essere gli iniziatori e i mediatori
del fenomeno astenia, come schematizzato nella figura 65.1.
IPOTESI METABOLICA
L’astenia insorge frequentemente quando si instaura uno
squilibrio fra le richieste dell’organismo e i supporti nutrizio-
Fig. 65.1. Potenziali mediatori della CRF. (Modificato da Andrews P.L.R.
e Coll., 2001.)
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Valutazione dell’astenia
nali atti a reintegrare tali richieste. Sebbene non sia stata
ancora dimostrata una chiara associazione fra astenia e stato
nutrizionale nei pazienti oncologici, tre possono essere i
meccanismi interessati: alterazioni nelle capacità dell’organismo di processare adeguatamente i nutrimenti, aumento
delle esigenze energetiche dell’organismo e diminuzione
dell’intake. Meccanismi e cause di disturbi nutrizionali correlabili ad astenia sono riassunti nella tabella 65.3.
IPOTESI ENDOCRINA
La principale e più importante alterazione endocrina evidenziata nei pazienti con CRF e CFS è una disfunzione dell’asse
ipotalamo-ipofisario caratterizzata da un diminuito rilascio di
steroidi, gonadotropine e androgeni, accompagnata da una
ridotta risposta dell’asse ipotalamo-ipofisario ai test di stimolazione.
È interessante notare che le citochine pro-infiammatorie,
il cui rilascio è notevolmente aumentato nei pazienti oncologici, interferiscono con la funzione del sistema ipotalamoipofisario causando un decremento del rilascio di steroidi.
Inoltre la perdita del ritmo circadiano di molte funzioni
biologiche quali la produzione di steroidi e di melatonina, il
ritmo sonno-veglia e la regolazione della temperatura corporea, è un’alterazione frequentemente riscontrata nei pazienti
oncologici. È noto che la perdita del ritmo circadiano di tali
funzioni è spesso associata a disturbi del sonno, stati depressivi, anoressia e non ultima all’astenia. Queste osservazioni
rendono altamente suggestiva l’ipotesi che la perdita del
ritmo circadiano e/o l’alterata funzione dell’asse ipotalamoipofisario possano essere i deficit essenziali per l’instaurarsi
della CRF. Tuttavia non vi sono ancora sufficienti evidenze
scientifiche per comprovarla.
IPOTESI NEUROMUSCOLARE
Numerose sono le anomalie strutturali e funzionali a livello
del muscolo scheletrico riportate nel paziente oncologico.
Sono state infatti descritte una ridotta sintesi di proteine
muscolari, una ridotta produzione di adenosin trifosfato
(ATP) e un ridotto influsso intracellulare di calcio.
Le anomalie neurologiche descritte globalmente nei pazienti con CRF riconducono a una diminuita attivazione del
SNC e a una minor efficienza della placca neuromuscolare.
I trattamenti chemioterapici possono provocare danni ia-
Tab. 65.3. Meccanismi e cause di disturbi nutrizionali correlabili ad
astenia.
Meccanismi
Cause
• Alterata capacità di metabolizzazione dei nutrienti
• Scompensi del metabolismo
di glucosio, lipidi e proteine
• Aumento della necessità
di energia
• Aumento del consumo e della
competizione per i nutrienti
ad opera del tumore
• Stato ipermetabolico causato
dalla crescita del tumore
• Infezioni/febbre
• Dispnea
• Diminuzione dell’apporto
di fonti di energia
• Anoressia
• Nausea/vomito
• Diarrea
• Ostruzione intestinale
trogenici a livello del SNC e periferico e causare deficit di
vario grado nella trasmissione nervosa a livello della placca
neuromuscolare con interessamento conseguente delle miofibrille. I danni iatrogenici, a livello centrale e periferico, possono giocare un ruolo importante nell’astenia definita cronica, ma rimane da stabilire chiaramente se i chemioterapici
potenzialmente neurotossici siano effettivamente in grado di
causare astenia attraverso questo o altri meccanismi. Inoltre
molti pazienti oncologici possono assumente analgesici, ipnotici, antidepressivi, antiemetici o anticonvulsivanti che,
esercitando i loro effetti sul sistema nervoso centrale e periferico, possono essere significativamente associati alla genesi
dell’astenia, soprattutto nei pazienti più pesantemente trattati.
Come già menzionato, altri studi focalizzano la loro attenzione sulla riduzione della riserva delle proteine muscoloscheletriche. Questo deficit a livello muscolare potrebbe richiedere
all’individuo una maggiore quantità di energia per generare
un’adeguata forza di contrazione durante l’esercizio o durante
prolungati periodi trascorsi in stazione eretta o seduta.
Sono stati proposti schemi patogenetici ancora più complicati per spiegare l’astenia in base a una complessa interazione di fattori biochimici, fisiologici e comportamentali.
Questi modelli scendono ulteriormente al livello della percezione dell’astenia da parte del soggetto e coinvolgono quindi
la persona nella sua globalità.
Valutazione dell’astenia
La valutazione dell’astenia è intrinsecamente multidimensionale, anche se la mancanza di oggettivi strumenti di misurazione rende problematica l’elaborazione di linee-guida universalmente validate. La valutazione del paziente astenico
inizia con la raccolta di un’accurata storia clinica, che, al di
là delle differenze di valutazione del clinico che ha in cura il
paziente (a loro volta espressione dell’ineliminabile soggettività dell’operatore), permetta di caratterizzare adeguatamente il livello e il tipo di astenia, identificando gli eventuali
fattori che contribuiscono al suo sviluppo e al suo mantenimento. I fattori principali che dovrebbero essere inseriti nella
valutazione iniziale sono elencati nella tabella 65.4.
Una particolare attenzione deve riguardare i fattori associati all’astenia (e possibilmente alla sua eziologia) che siano
Tab. 65.4. Inquadramento clinico del paziente oncologico con astenia.
• Caratteristiche dell’astenia
• Tipo e grado della malattia e dei sintomi correlati al trattamento
e/o degli effetti collaterali
• Storia del trattamento
• Terapia in atto
• Qualità del riposo, abitudine al rilassamento, presenza o meno
di rituali di rilassamento
• Stato nutrizionale
• Effetti dell’astenia sulle attività giornaliere e sullo stile di vita
• Valutazione psichiatrica
• Esame fisico completo
• Compliance per i trattamenti
• Capacità lavorative
• Risorse finanziarie
• Altri fattori
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passibili di un trattamento efficace. Tali fattori, come precedentemente riportato, includono ad esempio anemia, depressione/ansietà, dolore, disidratazione, deficit nutritivi, uso di
sedativi, terapie neurotossiche, infezioni, febbre, disturbi del
sonno e della mobilità. Nella tabella 65.1 sono illustrati i criteri
per la diagnosi di fatica correlata al tumore così come sono
stati inclusi nella tabella ICD-10. In questa tabella i fattori
associati al determinismo e alla fenomenologia dell’astenia
come sintomo sono riassunti in una visione globale, facilitandone l’inquadramento nella pratica clinica.
Come per altri sintomi puramente soggettivi quali il dolore,
potrebbe essere necessario incoraggiare il paziente e gli altri
membri della famiglia a riportare attivamente allo staff medico il sintomo astenia e il suo andamento. A tutti i pazienti
dovrebbero essere date all’inizio del trattamento e anche
successivamente, informazioni riguardanti il “potenziale astenizzante” legato alla malattia o ai trattamenti, le possibili
opzioni per il trattamento, l’importanza di riportare questi
sintomi, in modo da evidenziarli e trattarli precocemente. È
infatti frequente il caso di pazienti che non menzionano l’astenia a meno che non siano sollecitati dagli operatori sanitari,
come se fossero in qualche modo costretti a considerarlo
l’inevitabile prezzo da pagare in cambio della sopravvivenza.
Sebbene, come già detto, non ci siano standard universalmente accettati per la misurazione oggettiva dell’astenia, c’è
comunque una certa varietà di strumenti che sono stati sviluppati per valutarla. L’astenia è inoltre comunemente inclusa negli strumenti di valutazione della qualità di vita di tipo
multidimensionale. Nella tabella 65.5 sono riassunti i principali strumenti di valutazione in questo campo. Tutti gli oncologi dovrebbero familiarizzarsi con alcuni di essi in modo da
utilizzarli appropriatamente nella comune pratica clinica.
Trattamento dell’astenia
In assenza di un approfondito chiarimento del meccanismo
eziologico alla base dell’astenia nel paziente oncologico, gli
interventi terapeutici sono volti essenzialmente alla migliore
gestione della sintomatologia e al supporto emozionale. Sebbene le raccomandazioni di natura generale su un’efficace
gestione dell’astenia nel paziente oncologico siano piuttosto
comuni, spesso queste generiche raccomandazioni rimangono lettera morta, cui non viene fatto seguire un intervento
basato su valutazioni scientifiche, possibilmente nell’ambito
di una valutazione multidisciplinare e attraverso la partecipazione a studi controllati.
Tab. 65.5. Scale e questionari di valutazione dell’astenia più comunemente riportati nella letteratura medico-scientifica.
Functional Assessment of Cancer Therapy-Anemia (FACT-An)
Functional Assessment of Cancer Therapy-Fatigue (FACT-F)
Piper Fatigue Self-Report Scale
Schwartz Cancer Fatigue Scale
Multidimensional Fatigue Inventory (MFI-20)
Brief Fatigue Inventory
Fatigue Symptom Inventory
Profile of Mood States Fatigue/Inertia Subscale
Lee’s Visual Analogue Scale for Fatigue
Cancer Linear Analogue Scale (CLAS or LASA)
65. ASTENIA CORRELATA AI TUMORI
In questa ottica il NCCN e la “Fatigue Coalition” hanno
sviluppato delle linee-guida e algoritmi per la gestione e il
trattamento della CRF. Le linee-guida focalizzano in primo
luogo il bisogno di identificare e trattare le possibili condizioni patologiche reversibili associate all’astenia, evidenziando la necessità di un approccio multidisciplinare, e identificano algoritmi di trattamento in base al momento dell’insorgenza della CRF (malattia neoplastica attiva e trattamenti
in atto, insorgenza o persistenza della CRF dopo l’avvenuta
guarigione) e all’intensità dell’astenia (lieve, moderata e
severa).
Fondamentalmente il trattamento della CRF si avvale di
terapie specifiche e terapie non specifiche. Le terapie specifiche sono volte a correggere i sintomi reversibili ad essa;
nelle terapie non specifiche, il trattamento sintomatico è
principalmente e direttamente rivolto all’astenia come tale,
indipendentemente dai rapporti causali con altri aspetti della
sintomatologia coesistente.
Segue un breve riassunto su questi trattamenti non specifici.
Psicostimolanti Il razionale per un possibile utilizzo di
farmaci psicostimolanti in questo ambito è fondamentalmente
basato sulla loro dimostrata efficacia nel trattamento dell’astenia nei pazienti affetti da HIV/AIDS, oppure da sclerosi multipla. Nei pazienti con infezione da HIV, il metilfenidato si è
dimostrato superiore alla pemolina ed entrambi sono risultati
superiori al placebo per il trattamento dell’astenia. Psicostimolanti come caffeina, metilfenidato, pemolina e dextranfetamine somministrati in basse dosi sono utili in pazienti affetti
da umore depresso, apatia, diminuzione dell’energia psichica,
difficoltà di concentrazione e debolezza.
Solo recentemente sono stati riportati i primi risultati incoraggianti sull’uso del metilfenidato in pazienti con CRF, sia
in presenza di malattia neoplastica avanzata sia in assenza di
malattia attiva. In base a questi primi risultati l’uso del metilfenidato nella CRF sembra essere un trattamento efficace e
ben tollerato dai pazienti oncologici anche con malattia attiva.
Gli psicostimolanti sono inoltre utili nel contrastare gli
effetti sedativi della morfina e in questo caso agiscono più
rapidamente rispetto ad altri antidepressivi. Gli effetti collaterali più frequentemente descritti con l’uso degli psicostimolanti includono insonnia, euforia e labilità del tono dell’umore. Dosi eccessive e l’utilizzo a lungo termine possono produrre anoressia, incubi, insonnia, euforia, paranoia e anche
complicazioni cardiache. Questi farmaci dovrebbero essere
utilizzati con somministrazione biquotidiana alle otto del
mattino e a mezzogiorno. Nei pazienti oncologici che soffrono anche di depressione questi farmaci possono essere utilizzati in associazione ad altri psicolettici non stimolanti; in tal
caso la sospensione della terapia con antistimolanti può essere considerata mano a mano che gli antidepressivi instaurano
la loro azione antiastenia.
Trattamento dell’anemia Un’efficace valutazione dell’anemia nei pazienti oncologici include un’accurata anamnesi,
l’esame clinico, una valutazione completa dell’esame emocromocitometrico e l’esame citologico del sangue periferico.
Combinando opportunamente le informazioni che derivano
da questi esami è spesso possibile ottenere la diagnosi. Ulteriori indagini a cui è necessario ricorrere per arrivare ad una
diagnosi più accurata comprendono il dosaggio di vitamina
B12 e dei livelli di folati, la sideremia, la transferrina, la
ferritina, il livello di eritropoietina, il test di Coombs diretto
e indiretto, l’aspirato midollare o la biopsia osteomidollare.
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Trattamento dell’astenia
Nei pazienti oncologici l’eziologia dell’anemia è molto spesso multifattoriale e ciò va tenuto presente in sede terapeutica.
Il miglior trattamento dell’anemia nei pazienti oncologici,
come in ogni altra patologia, è sicuramente quello di tipo
eziologico. Quando la causa rimane sconosciuta e non c’è
uno specifico rimedio, l’unico trattamento possibile è quello
di supporto. L’emotrasfusione costituisce il rimedio più largamente utilizzato e più rapidamente efficace per alleviare i
sintomi nei pazienti oncologici che soffrono di anemia sintomatica. La probabilità di successo in termini di aumento
del livello di emoglobina è molto alta e il rischio di complicazioni è basso. Cionondimeno ripetute trasfusioni possono
essere male accettate e il rischio di infezioni parenterali può
essere molto preoccupante per i pazienti. Altri rischi sono
costituiti da reazioni acute alla trasfusione, rigetto, eccessivo
apporto di ferro.
Due importanti studi hanno esaminato gli effetti dell’eritropoietina α nel trattamento dell’anemia correlata al cancro
in pazienti che sono stati trattati con chemioterapia. Entrambi
gli studi erano controllati, anche se non randomizzati, e
includevano obiettivi misurabili (livello di emoglobina, numero delle trasfusioni richieste) e una valutazione soggettiva
dell’astenia e della qualità di vita. In questo ambito l’eritropoietina α si è dimostrata efficace nell’accrescere il livello di
emoglobina e decrescere il numero di emotrasfusioni. Inoltre
il trattamento con eritropoietina era associato con una riduzione della sensazione di astenia e un miglioramento della
qualità di vita indipendente dalla risposta tumorale. La dose
impiegata in questi studi è stata di 10.000 U per via sottocutanea tre volte alla settimana. Recentemente sono stati pubblicati 5 studi randomizzati con la darbopoietina α che includevano pazienti affetti da tumori solidi ed ematologici. Anche
in questo caso la correzione dell’anemia (con darbopoietina
α 150 mg sottocute alla settimana) riduceva in maniera significativa il numero di emotrasfusioni e migliorava significativamente il sintomo dell’astenia.
Gestione dell’anoressia e della cachessia cancrocorrelata Il megestrolo acetato riduce l’anoressia con incremento di peso e può ridurre l’astenia in pazienti in fasi
avanzate di malattia. Anche il prednisone a bassi dosaggi
riduce l’astenia soprattutto in pazienti affetti da neoplasia
prostatica.
Gestione della depressione Il trattamento farmacologico della depressione lieve o moderata prevede come farmaci di prima scelta, soprattutto nel paziente anziano, gli inibitori selettivi della serotonina-ricaptazione (SSRIs) – citalopram, fluoxetina, paroxetina e sertralina – specialmente quando sono associate patologie cardiovascolari (di tipo ischemico o difetti di conduzione), ipertrofia prostatica o glaucoma.
Il bupropione e la venlafaxina possono essere utilizzati come
seconda linea di trattamento. La durata del trattamento in
genere varia dai 6 a 12 mesi.
Revisione adeguata dei farmaci assunti dal paziente Eliminare farmaci inutili e/o rettificare le dosi può ridurre
la CRF soprattutto nel paziente anziano. Molti autori consigliano di utilizzare con molta attenzione farmaci attivi sul
SNC, come ad esempio le benzodiazepine o i neurolettici.
Anche un’accurata scelta del tipo di oppioide e del dosaggio
può notevolmente migliorare la qualità di vita del paziente sia
in termini di dolore sia in termini di astenia.
Terapie non convenzionali o complementari A questo proposito citiamo due recenti lavori sull’argomento.
Cieza A. e Coll. hanno dimostrato l’efficacia del Ginkgo
Biloba nel migliorare la qualità di vita e l’astenia in soggetti
anziani sani. L’agopuntura sembra ridurre l’astenia cancrocorrelata soprattutto nei pazienti giovani.
Esercizio Numerosi studi hanno suggerito che l’esercizio
(incluso quello di moderata o lieve intensità come il semplice
camminare) presenta molteplici benefici per i pazienti oncologici. Questi benefici includono l’aumento del livello fisico
di energia e/o il rinforzo della capacità funzionale con miglioramento della qualità di vita e dello stato psicologico. La
maggioranza degli studi su programmi di questo tipo sono
basati su donne affette da carcinoma mammario e la validità
dei risultati non può essere trasferita immediatamente a pazienti con altri tumori.
Nei pazienti con malattia avanzata o terminale l’esercizio
è difficile da studiare, ma può portare a benefici analoghi.
L’abilità dei pazienti con malattia avanzata ricoverati negli
hospice nell’espletare programmi di terapia fisica e nel portare avanti attività nella vita di tutti i giorni è stata associata
a un miglioramento della cenestesi.
Gli operatori sanitari dovrebbero abituarsi a consigliare ai
pazienti oncologici un programma di vita il più possibile
personalizzato, che metta in chiara evidenza la necessità di
alternare adeguatamente periodi di riposo e di attività, in
modo da permettere il miglior utilizzo del “patrimonio energetico” del singolo paziente. Inoltre tutti i pazienti oncologici
dovrebbero essere adeguatamente consigliati sulle priorità
che devono stabilire per la loro vita di tutti i giorni e sull’importanza che un tale programma personalizzato ha nel mantenere un adeguato livello di energia psicofisica.
Educazione sanitaria Un importante obiettivo nella gestione dell’astenia nei pazienti oncologici è quello di promuovere e facilitare il cosiddetto self-care. È imperativo che i
pazienti oncologici siano educati a sviluppare l’abilità nel
self-care in modo da affrontare adeguatamente il problema
dell’astenia, senza ingigantirlo né minimizzarlo.
Specifiche tecniche per il trattamento dell’astenia in questo ambito includono:
●
differenziare fatica e depressione
●
stabilire possibili cause
●
valutare adeguati schemi di alternanza tra attività e riposo
● determinare il livello di astenia legata ad attività che richiedono attenzione, incoraggiare alla pianificazione di attività volte al recupero dell’attenzione (camminate, giardinaggio, ecc.)
● preparare adeguatamente il paziente alla possibilità di andare incontro ad astenia durante o dopo il trattamento chemioterapico o di altro genere
● incoraggiare a stabilire programmi realistici che riguardino le proprie attività
● educare sia l’individuo che la famiglia riguardo a questa
problematica e al suo possibile trattamento
● aiutare pazienti e familiari nell’identificazione delle attività più affaticanti e nello sviluppo di specifiche strategie per
modificare queste attività
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●
mantenere idratazione e nutrizione adeguate
●
istituire una terapia fisica quando necessario
●
trattare adeguatamente la dispnea quando presente
● imparare a gestire le attività più impegnative nei momenti
caratterizzati da un minor livello di fatica ed eliminare le attività non essenziali, specie se stressanti
● affrontare l’impatto negativo di elementi stressanti di tipo
psicologico o sociale
● valutare l’efficacia degli interventi volti a correggere
l’astenia su una base sistematica rigorosa e regolare.
Conclusioni
Tanto più la varietà, l’intensità e la combinazione dei trattamenti antineoplastici conseguono il successo terapeutico e
consentono ai pazienti di ritornare all’aspettativa di vita quo
ante, tanto più il sintomo fatica acquisisce rilevanza sia dal
punto di vista personale che sociale. Ottenere la guarigione
dalla malattia tumorale, infatti, porta invariabilmente il paziente a focalizzare la sua attenzione sui reliquati della malattia neoplastica, in particolare su quelli che impediscono la
ripresa di una vita “normale”, che nella consapevolezza del
paziente è quasi sempre la qualità di vita che aveva prima di
ammalarsi di cancro. L’astenia, al pari degli altri sintomi che
possono essere espressione sia del distress emozionale sia dei
trattamenti antineoplastici effettuati, e che possono quindi
essere considerati come una sorta di effetto collaterale a lunga
distanza, merita da parte dell’oncologo la massima attenzione
e impone la necessità di approntare gli strumenti necessari per
definirla e trattarla in modo scientificamente ineccepibile e
clinicamente efficace.
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