Fegato

Fegato
Sottodiaframmatico. I suoi epatociti vivono in media 150 gg.
Riceve una grande quantità di sangue:1.5 l al min.
Funzioni
1.Interviene nel metabolismo dei glucidi-glicogeno
2.interviene in sintesi di acidi grassi
3.Sintesi colesterolo; (molecola non viene degradata, metabolizzata (perso in parte
con i sali, acidi biliari).
4.Emocateresi, e recupero del Fe.
5.Metabolismo alcol e sostanze tossiche/farmaci/tossine introdotte dall'esterno
6.Deposito di vitamina e ferro/loro metabolismo
7. Catabolizza le proteine
8.Converte acido lattico in glucosio (ciclo muscolo-fegato)
9.Sintesi di aminoacidi non essenziali (per transaminazione) e di proteine
plasmatiche (albumina, fattori coagulazione...)
10.Produzione ed escrezione della bile.
Esami di laboratorio:
Di I livello
I principali e più importanti. Quelli di II livello lo sono meno.
a. Valutazione bilirubina
b. Presenza di enzimi (fosfatasi alcaline, γ GT...)
c. Livelli di albuminemia
d. Fattori della coagulazione
Berg et al., BIOCHIMICA 6/E, Zanichelli editore S.p.A. Copyright © 2007
D. Voet, J.G. Voet, C.W. Pratt, FONDAMENTI DI BIOCHIMICA 2/E, Zanichelli Editore S.p.A. Copyright © 2007
CATABOLISMO DELL’EME
In condizioni fisiologiche, nell’uomo adulto, 1-2 x 100.000.000 di globuli rossi
vengono distrutti per ora.
Questo valore corrisponde a circa 6 grammi di emoglobina al giorno per un uomo di
70 Kg.
1 grammo di emoglobina corrisponde a 35 mg di bilirubina
Pertanto si producono circa 250-350 mg di bilirubina al giorno
Reazione di Van Den Bergh
Determinazione della bilirubina con il reattivo di Ehrlich
Bilirubina nel siero
Valori di riferimento: 3-19 mmol (0,2- 1,1 mg/dl).
La misura della bilirubina nel siero si puo ottenere utilizzando il colore naturale della
sostanza (colore giallo con massimo di assorbimento a 463 nm), oppure facendo
reagire Ia bilirubina con un sale di diazonio dell' acido solfanilico, conosciuto come
reagente di Ehrlich (reazione di copulazione).
Il primo metodo si impiega in campo pediatrico per controllare su prelievi seriati l'ittero
neonatale.
Per la misura della bilirubina negli adulti si impiega la reazione di copulazione che
porta alla formazione di un azocomposto della bilirubina; il composto risulta colorato
in rosso in ambiente acido e in verde azzurro in ambiente alcalino.
La bilirubina glucuronata reagisce direttamente con il reattivo di Ehrlich (donde la
denominazione di bilirubina diretta (o meglio coniugata)), mentre Ia bilirubina
coniugata (legata all’albumina) deve venire scissa dal legame con l'albumina (con
alcool metilico, acetato di sodio-caffeina, dimetilsolfossido, ecc.) per poter reagire con
il sale di diazonio (bilirubina indiretta (o meglio non coniugata)).
Bilirubina nelle urine
Può venire evidenziata per ossidazione (acido nitroso-nitrico, soluzione
iodoiodurata) con formazione di biliverdina che si evidenzia sotto forma di
anelli di stratificazione colorati in verde.
Attualmente si impiega una reazione di diazotazione simile a quella usata per il
dosaggio sul siero; si può far uso di compresse (Ictotest) o strisce reattive che
contengono il diazoreagente adsorbito in tampone fortemente acido; si sviluppa un
colore che viene confrontato visivamente con una scala cromatica oppure Ietto per
riflessione e confrontato per la quantificazione con una curva di taratura
memorizzata dal microprocessore che governa lo strumento di rnisura.
Urobilinogeno (urobilina)
Nelle urine fresche e presente l'urobilinogeno che per esposizione all‘aria
tende progressi vamente ad ossidarsi a urobilina.
L' urobilinogeno reagisce con p-dimetilaminobenzaldeide in ambiente acido
(reagente di Ehrlich aldeidico) dando luogo a formazione di un colore rosso.
Questa reazione e stata introdotta su strisce a bande reattive multiple per 1'
analisi delle urine e consente la misura per confronto con scala cromatica o
per riflettanza, come ricordato per la bilirubinuria.
II porfobilinogeno, che pure reagisce con il reattivo di Ehrlich, e che in certe
situazioni può essere presente in discreta quantita, puo venire allontanato
preventivamente dalle urine sospette per estrazione con cloroformio.
Stercobilina
Nelle feci il bilinogeno e presente allo stato prevalentemente ossidato
(stercobilina); per la misura con il reagente di Ehrlich e necessario ridurre la
stercobilina a stercobilinogeno (urobilinogeno); e possibile ottenere questo
risultato facendo reagire l' omogenato di feci con idrato ferroso.
Dopo riduzione a stercobilinogeno si procede allo sviluppo del colore
con p-dimetilaminobenzaldeide.
Quali sono le cause dell’ittero?
1- Aumentata produzione di bilirubina per emolisi o malattie ematiche
• Aumento della bilirubina indiretta ematica
• Definito ittero pre-epatico
• Feci normali.
2- Alterata incorporazione o coniugazione di bilirubina
•Porta ad iperbilirubinemia non coniugata non emolitica
•Aumenta la bilirubina indiretta.
• Feci di colorito grigio.
• Dovuta a danno epatico o ad altre malattie.
Quali sono le cause dell’ittero?
3- Colestasi = Problemi con il flusso della bile.
A) Colestasi intraepatica : bilirubinemia iperconiugata
• Aumento della bilirubina diretta ed indiretta
• Secondaria a danno o malattie epatico : cirrosi, epatite
• Si può anche avere in gravidanza
B) Colestasi extraepatica:
• Blocco del trasporto di bilirubina nel tratto biliare
• Aumento della bilirubina diretta.
• Il colore delle feci è grigio
• Secondaria a tumori o calcoli biliari
Principali malattie ereditarie del metabolismo della bilirubina
• SINDROME DI CRIGLER-NAJJAR DI TIPO ITTERO NONEMOLITICO CONGENITO
• SINDROME DI CRIGLER-NAJJAR DI TIPO II
• MALATTIA DI GILBERT
• ITTERO CRONICO IDIOPATICO (SINDROME DI DUBIN-JOHNSON)
In questa patologia sono dirimenti il test del
digiuno e la somministrazione di fenobarbital. Il
primo induce un aumento della bilirubinemia. Il
fenobarbital invece, attivando la glucuronil
trasferasi, porta ad una riduzione della
bilirubinemia.
Indirizza la diagnosi l’assente aumento di
fosfatasi alcalina caratteristico dell’ostruzione
biliare. Mancano anche steatorrea e prurito,
elementi caratteristici della colestasi.
COLESTASI DA FARMACI
Alcuni ormoni steroidei derivati dal testosterone e i contraccettivi orali
(specie nei pazienti che hanno sofferto di colestasi gravidica) possono
provocare ittero prevalentemente a bilirubina coniugata.
Il quadro regredisce rapidamente con la sospensione del farmaco.
Si presenta il quadro della colestasi (aumento della bilirubina coniugata,
della gamma glutamil transpeptidasi e della fosfatasi alacalina)
accompagnato da un modesto rialzo delle transaminasi per lieve danno
epatocellualre.
Questo quadro va distinto da quello assai più marcato che si riscontra
nelle epatiti tossiche dovute a sostanze quali isoniazide, fenitoina,
rifampicina, metildopa, alotano.
TRANSAMINASI
ALT is found mainly in the liver (lesser amounts in skeletal muscle and kidney),
whereas AST is widely distributed in equal amounts in the heart, skeletal
muscle, and liver, making ALT a more “liver-specific” marker than AST.
Regardless, the serum activity of both transaminases rises rapidly in almost all
diseases of the liver and may remain elevated for up to 2–6 weeks. The
highest levels of AST and ALT are found in acute conditions such as
viral hepatitis, drug- and toxin-induced liver necrosis, and hepatic ischemia.
The increase in ALT activity is usually greater than that for AST.
Because AST and ALT are present in other tissues besides the liver, elevations
in these enzymes may be a result of other organ dysfunction or failure such as
acute myocardial infarction, renal infarction, progressive muscular dystrophy,
and those conditions that result in secondary liver disease such as
infectious mononucleosis, diabetic ketoacidosis, and hyperthyroidism.
It is often helpful to conduct serial determinations of aminotransferases when
following the course of a patient with acute or chronic hepatitis, and caution
should be used in interpreting abnormal levels because serum transaminases
may actually decrease in some patients with severe acute hepatitis, owing to
the exhaustive release of hepatocellular enzymes
FOSFATASI ALCALINA
Highest activity is seen in the liver, bone, intestine, kidney, and placenta. The
clinical utility of ALP lies in its ability to differentiate hepatobiliary disease from
osteogenic bone disease.
In the liver, the enzyme is localized to the microvilli of the bile canaliculi, and
therefore it serves as a great marker of extrahepatic biliary obstruction, such as
a stone in the common bile duct, or in intrahepatic cholestasis, such as drug
cholestasis or primary biliary cirrhosis.
ALP is found in very high concentrations in cases of extrahepatic obstruction with
only slight to moderate increases seen in those with hepatocellular disorders, such
as hepatitis and cirrhosis.
Because bone is also a source of ALP, it may be elevated in bone-related disorders
such as Paget’s disease, bony metastases, diseases associated with an increase
in osteoblastic activity, and rapid bone growth during puberty. ALP is also found
elevated in pregnancy due to its release from the placenta, where it may remain
elevated up to several weeks post delivery. As a result, interpretation of ALP
concentrations is difficult because enzyme activity of ALP can increase in the
absence of liver damage
FOSFATASI ALCALINA
L’attività dell’enzima aumenta in ogni forma di ostruzione delel vie biliari. Il
processo sembra essere espressione di un’aumentata sintesi da parte delle cellule
dell’epitelio di rivestimento delle vie biliari, piuttosto che un suo rigurgito dovuto ad
ostruzione.
L’aumento della concentrazione plasmatica della ALP è di solito più precoce delal
comparsa dell’ittero.
5’-NUCLEOTIDASI
5’-Nucleotidase (5NT) is a phosphatase that is responsible for catalyzing the
hydrolysis of nucleoside-5’-phosphate esters. Although 5NT is found in a wide
variety of cells, serum levels become significantly elevated in hepatobiliary
disease. There is no bone source of 5NT so it is useful in differentiating ALP
elevations due to the liver from other conditions where ALP may be seen in
increased concentrations (bone diseases, pregnancy, and childhood growth).
Levels of both 5NT and ALP are elevated in liver disease, whereas in primary
bone disease, ALP level is elevated, but the 5NT level is usually normal
or only slightly elevated.
g-GLUTAMILTRASFERASI
GGT is a membrane-localized enzyme found in high concentrations
in the kidney, liver, pancreas, intestine, and prostate but not in bone. Similar
to the clinical utility of 5NT (see earlier), GGT plays a role in differentiating the
cause of elevated levels of ALP as the highest levels of GGT are seen in
biliary obstruction. GGT is a hepatic microsomal enzyme; therefore, ingestion
of alcohol or certain drugs (barbiturates, tricyclic antidepressants, and
anticonvulsants) elevates GGT. It is a sensitive test for cholestasis caused by
chronic alcohol or drug ingestion.
Fegato
Rene
Osso
FOSFATASI
+
+
GGT
+
+
-
Di fronte ad un aumento della concentrazione sierica di fosfatasi alcalina di
natura dubbia, l’aumento della GGT ne conferma l’origine epatica.
PROTEINE PLASMATICHE E FEGATO
A decreased serum albumin may be a result of decreased liver protein synthesis,
and the albumin level correlates well with the severity of functional impairment and
is found more often in chronic rather than in acute liver disease.
The serum a-globulins also tend to decrease with chronic liver disease. However,
a low or absent a-globulin suggests a-antitrypsin deficiency as the cause of the
chronic liver disease.
Serum g-globulin levels are transiently increased in acute liver disease and remain
elevated in chronic liver disease. The highest elevations are found in chronic
active hepatitis and postnecrotic cirrhosis. In particular,
• IgG and IgM levels are more consistently elevated in chronic active hepatitis;
• IgM, in primary biliary cirrhosis;
• and IgA, in alcoholic cirrhosis.
Albumina
Fegato sintetizza 12 g di albumine al giorno; il contenuto totale è di 300 g, 60% nel
pool extravascolare e il 40% in quello intravascolare.
Le funzioni principali dell’albumina sono il mantenimento della pressione oncotica
ed il trasporto di numerose sostanze ( bilirubina, acidi grassi liberi, ormoni tiroidei,
farmaci etc).
Valori normali: 4-5g/dl.
Se i valori scendono al di sotto di 2,5 g/dl come nella cirrosi epatica-danni epatici
(ma anche nella sindrome nefrosica e nelle enteropatie proteino-disperdenti: i danni
ai glomeruli sono tali che l'albumina passa attraverso il glomerulo, che di norma non
permetterebbe ciò)-->si ha la formazione dell’ascite causata da una riduzione della
pressione oncotica ma anche da altre meccanismi (tra cui aumento della pressione
portale).
Una elevata pressione portale non è di solito sufficiente a provocare la comparsa
dell’ascite se non vi è una concomitante ipoalbuminemia.
Nella cirrosi epatica l’ipertensione portale è di tipo post-sinusoidale a causa della
compressione esercitata dai noduli di rigenerazione sulle vene epatiche; nelal cirrosi
alcoolica può aggiungersi la sclerosi delle vene centrolobulari. Tutto ciò determina
un’aumentata produzione di linfa epatica che trasuda dalal superficie del fegato nel
cavo peritoneale
Fattori della coagulazione
1.Fibrinogeno: in caso di epatopatie croniche si può avere una ridotta quantità di
fibrinogeno plasmatico con conseguente alterazione della coagulazione.
2.Trombina: prodotta dal fegato, circola nel sangue come protrombina; la formazione
dipende dalla vitamina K.
Il tempo di protrombina (PT) è il periodo di tempo, in secondi, necessario affinchè
una certa quantità di plasma coaguli quando messo in contato con tromboplastina e
ioni Ca2+ a 37°C.
La misurazione seriata del PT può essere utilizzata per distinguere tra colestasi e
malattia epatocellulare grave.
Il PT viene misurato dopo somministrazione di vitamina K, carente nella colestasi per
ridotto assorbimento intestinale; si pensa alla colestasi se il PT è normale dopo
somministrazione di vitamina K, ad una patologia epatocellulare se non è normale.
FEGATO E FATTORI DELLA COAGULAZIONE
Primo intervento: le piastrine
L’attivazione della coagulazione
come cascata di proteasi
Via intrinseca
tutti i componenti nel sangue
Via comune e finale
di formazione
del coagulo
Via estrinseca
alcuni componenti dai tessuti
Vitamina K e carbossilazione di proteine
Formazione di residui di
g-carbossiglutammato nella protrombina
Legame del Ca2+
Ancoraggio ai fosfolipidi (fosfatidilserina) di membrana
Interazione con i fattori Xa e V
Proteine della coagulazione contenenti
residui di g-carbossiglutammato
Cascata di reazioni = amplificazione
Uno stimolo iniziale che produca la modificazione di un
messaggero (fattore scatenante) scarsamente
concentrato deve produrre la modifica di molecole con
funzioni effettrici molto più abbondanti
Concentrazioni plasmatiche
Proconvertina (VII): 1 mg/ml
Fattore di Stuart (X) : 8 mg/ml
Protrombina: 150 mg/ml
Fibrinogeno: 4000 mg/ml
Formazione di residui di
g-carbossiglutammato nella protrombina
Legame del Ca2+
Ancoraggio ai fosfolipidi (fosfatidilserina) di membrana
Interazione con i fattori Xa e V
Conversione della protrombina in trombina
Rimozione del
frammento
N-terminale
Distacco della trombina
Conversione del fibrinogeno in fibrina
La degradazione del fibrinogeno
e la formazione del coagulo
Da coagulo molle a coagulo duro:
transglutaminasi e legame isopeptidico
La rimozione del coagulo
Prothrombin time is commonly increased in liver disease because the liver is
unable to manufacture adequate amounts of clotting factor or because the
disruption of bile flow results in inadequate absorption of vitamin K from the
intestine. However, a prothrombin time is not routinely used to aid in the
diagnosis of liver disease.
Rather, serial measurements of prothrombin times may be useful in following
the progression of disease and the assessment of the risk of bleeding. A
marked prolongation of the prothrombin time indicates severe diffuse liver
disease and a poor prognosis.
AMMONIACA
The liver plays a major role in removing ammonia from the bloodstream and
converting it to urea so that it can be removed by the kidneys. A plasma
ammonia level, therefore, is a reflection of the liver’s ability to perform
this conversion.
In liver failure, ammonia and other toxins increase in the bloodstream and may
ultimately cause hepatic coma. In this condition, the patient becomes
increasingly disoriented and gradually lapses into unconsciousness.
The cause of hepatic coma is not fully known, although ammonia is presumed to
play a major role. However, the correlation between blood ammonia levels and
the severity of the hepatic coma is poor.