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RELAZIONI
PEDIATRIC REPORTS
ISSN 2036-749X - eISSN 2036-7503
Editor-in-Chief
Maurizio Aricò, Italy
Editorial Board
Dario Galante, University Department of Anesthesia
and Intensive Care and University Hospital
Ospedali Riuniti of Foggia, Italy
Eleonora Gambineri, Paediatric Immunology Unit,
Anna Meyer Children’s Hospital, Florence, Italy
Carl Philip Kaplan, University School of Medicine,
Stony Brook, NYStony Brook, USA
Veronica Neefjes, Royal Aberdeen Children’s
Hospital, Aberdeen, UK
Carlo Rodriguez Galindo,Department of Oncology,
St Jude Children’s Research Hospital, Memphis,
TN, USA
Kieko Sato, Department of Pediatric Dentistry,
Nihon University School of Dentistry, Tokyo,
Japan
Shinsaku Imashuku, Takasago-seibu Hospital,
Takasago, Japan
Thomas Boehler, University of Heidelberg,
Mannheim Institute of Public Health; Medical
Service of Statutory Health Insurance in BadenWuerttemberg, Mannheim, Germany
Editorial Staff
Emanuela Fusinato, Managing Editor
Cristiana Poggi, Production Editor
Claudia Castellano, Production Editor
Anne Freckleton, Copy Editor
Jeanette Mitchell, Copy Editor
Filippo Lossani, Technical Support
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RELAZIONI SESSIONE PLENARIA
L’approccio diagnostico alle leucemie . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
G. Basso, B. Buldini
3
Leucemia linfoblastica acuta dell’età pediatrica . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
V. Conter, A. Colombini
7
La biologia della leucemia linfoblastica acuta . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
L. Lo Nigro
11
Strategies of SIOP Europe and its political implications . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
R. Ladenstein
17
Le coagulopatie emorragiche oltre le leggi di Mendel . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
M. Margaglione
23
Cloni EPN in età pediatrica: l’esperienza dell’aplasia midollare acquisita . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
F. Timeus
25
Deferasirox: la chelazione ottimale nelle anemie trasfusione-dipendenti . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
S. Perrotta, M. Casale
29
Terapia antiangiogenica nel rabdomiosarcoma . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
M. Casanova
35
Condizionamento con Treosulfano nel trapianto allogenico di CSE . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
M. Zecca, G. Giorgiani, F. Bonetti, L. Calafiore, C. Cugno, N. Decembrino, C. Gagliardone, T. Mina, L. Rubert,
N. Zavras, P. Comoli
41
Nuovi algoritmi per la valutazione del rischio e la prevenzione della sindrome da lisi tumorale:
consenso AIEOP AIOM SIE 2011 . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
A. Pession
45
Indicazioni per l’utilizzo dei farmaci antifungini . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
D. Caselli, O. Paolicchi
49
Piastrinopenie croniche . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
G.C. Del Vecchio, A. De Santis, P. Giordano, D. De Mattia
53
Trombosi infantili: un probelma non soltanto ematologico. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
P. Saracco, A. Viano, P. Giordano, A.C. Molinari, C. Gentilomo, P. Simioni
57
Il bambino con immunodeficienza: modello di paziente ad alto rischio infettivo. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
L.D. Notarangelo
65
L’utilizzo dell’Arte Terapia nella presa in carico di un bambino in TMO. Analisi di una seduta. . . . . . . . . . . . . . .
S. Scassolini, D. Paggetti
67
Il bambino immunodepresso: progetto di applicabilità . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
R. Ceresoli
71
Thrombopoietin receptor agonists . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
R. Stasi
73
Busulfano e Fludarabina nel condizionamento pre-trapianto in bambini oncoematologici e con immunodeficit primitivi . .
F. Porta, C. D’Ippolito, V. Grassi, L. Palumbo, A. Lanfranchi
75
Leucemie acute ad alto rischio in ricaduta e refrattarie: nuove strategie terapeutiche . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
N. Bertorello, P. Quarello, F. Fagioli
79
Il danno endoteliale dopo trapianto di cellule staminali . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
M. Faraci
83
La malattia veno-occlusiva epatica . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
F. Aversa
87
Il danno endoteliale: nuove strategie terapeutiche . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
A. Prete F. Vendemini, D. Zama, R. Masetti, R. Rondelli, A. Pession
91
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RELAZIONI SESSIONI PARALLELE MEDICHE
La magia dei numeri in oncoematologia pediatrica. La rete... dei centri . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
M. Jankovic
95
La rete… dei protocolli . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
M.G. Valsecchi
97
Il Registro Mod. 1.01 . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
A. Pession
101
Il registro italiano dei fuori terapia (ROT) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 105
R. Haupt, F. Bagnasco, S. Caruso, D. Silvestri, E. Rossi, M.G. Valsecchi, M. Jankovic, D. Fraschini, M. Faraci, F. Fioredda, G.
Hanau, D. Polastri, M. Pillon, S. Varotto, R. Rondelli, C. Cano, F. Verzegnassi, M. Puma, D. Mele, L. Biondi, G. Robustelli, C.
Tonioli, G. Palumbo, C. Baronci, I. Ilari, M. La Spina, R. Parasole, N. Santoro, R.M. Mura, D. Bertin, C. Comotti, E. De Rosa, S.
Tropia, A. Grigoli, A. Biondi, per il gruppo AIEOP ROT
La rete sul territorio e i dati futuri . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
P. Pisani
109
Gestione del bambino splenectomizzato . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
F. Fioredda
111
Poliposi Adenomatosa Familiare (FAP): una realtà pediatrica? . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
L. Bertario
117
Neuroimaging avanzato dei tumori encefalici nel bambino . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
A. Rossi
119
I tumori del Sistema Nervoso Centrale in età pediatrica: nuove prospettive di cura e trattamento
alla luce delle nuove tecnologie e strategie della neurochirurgia moderna . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
L. Genitori
123
Overview sui protocolli aperti a livello internazionale e sulle possibili nuove molecole . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
M. Massimino
125
La riabilitazione nel bambino con tumore cerebrale . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
E. Castelli
129
Le mastocitosi . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
E. Heffler
133
Immunodeficienze ed autoimmunità . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
R. Bacchetta
137
Emocromatosi . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
C. Camaschella
141
La Sindrome Emolitico-Uremica (SEU) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
C. Pecoraro, A. Ferretti
145
Future perspectives in haemophilia treatment . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
P.M. Mannucci
151
Il Ritorno al Futuro dell’Emofilia ossia la narrazione di un classico sempre attuale . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
P. Giordano, G. Lassandro, F. Mansi, G.C. Del Vecchio, D. De Mattia
155
Terapia cellulare e genica della malattia granulomatosa cronica . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
R. Seger, T. Güngör, J. Reichenbach, U. Siler
159
Farmacocinetica clinica . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
M. Regazzi
161
Malformazioni o neoplasia: la diagnosi differenziale . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
G. Riccipetitoni
165
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Il paziente infant: neuroblastoma . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
A. Di Cataldo
167
RELAZIONI SESSIONI PARALLELE INFERMIERISTICHE
Il processo di accreditamento GITMO dei Centri Trapianto Midollo Osseo . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
G. Gargiulo
173
Gestione della rilevazione delle non conformità all’interno dei percorsi di accreditamento della qualità
con l’esposizione delle azioni correttive intraprese . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
M.E. Cerasoli
175
Le cure palliative negli altri paesi . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
F. Balducci
177
La magia di comunicare con il bambino e con i genitori in ogni fase della malattia . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
M. Jankovic
181
Il fine vita nel bambino oncologico. Aspetti culturali, etici e spirituali . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
G. Caito
187
Percorsi di accompagnamento alla morte nel giovane adulto, nel bambino e nel piccolo . . . . . . . . . . . . . . . . . .
C. Tiburtini
191
Il dolore nel bambino. Professionisti a confronto per assistere, valutare e trattare. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
A. Mauro, S. Capretto, S. Dima, D. Pasqualone, C. Vecchi, V. Vignola, G.C. Izzi
195
Dal consenso informato alla presa in carico totale del bambino e della sua famiglia . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
M.R. Muraca
197
Unità di cure palliative pediatriche: una realtà in evoluzione. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
F. Avila
201
La qualità nelle cure palliative . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
C. Marseglia
203
Oncologia e qualità di vita: studio pilota su 100 famiglie off therapy . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
R. Orlando, S. Amura, R. Capasso, V. De Lorenzo, A. Pinto, A. Mangione, F. Petruzziello
205
Accompagnare nell’ultimo tratto di vita: itinerari psicologici nelle cure palliative pediatriche . . . . . . . . . . . . . . .
M.G. Foschino
207
Formazione/informazione per l’infermiere della pediatria oncoematologica: la relazione come strumento di cura . . . .
A.M. Prencipe
209
I luoghi per le cure del fine vita: stato dell’arte, la casistica del centro oncologico di Torino, l’opinione dei genitori . .
A. Bergadano
211
Le cure palliative domiciliari in Puglia . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
G. Sator
213
La Culla di Spago Onlus: ruolo delle associazioni di volontariato. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
R. Papa Fornaro
217
L’infermiere pediatrico e la home care nel bambino affetto da patologia onco-ematologica:
il punto di vista del personale infermieristico piemontese e valdostano . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
A. Floriddia, L. Vagliano
219
Il bambino straniero e la sua famiglia in oncoematologia pediatrica: problematiche e proposte . . . . . . . . . . . . .
C. Ricciardi
221
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HOME
Il Progetto Bien Être e l’Attività Fisica Adattata in Oncoematologia Pediatrica . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
R. Riccardi
225
Libretto di gestione del C.V.C. Sperimentazione dello strumento per la continuità assistenziale ospedale-territorio
R. Guerrato, A. Longo
229
I nuovi strumenti di e-learning collaborativo e multimediale nel percorso formativo dell’infermiere . . . . . . . . . .
M. Steduto
231
Processo di creazione e certificazione di un ufficio per la gestione dei protocolli di ricerca clinica in un centro AIEOP .
L. Callegaro, M. Casiraghi, S. Di Nunzio, F. Gori, M. Bonopane, A. Aiuti
235
Barriere all’assistenza infermieristica dei pazienti stranieri in un settore di trapianto di cellule staminali pediatrico:
uno studio qualitativo . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 237
S. Calza, S. Rossi, A. Bagnasco, L. Sasso
SESSIONE PLENARIA SESSIONI MEDICHE
SESSIONI INFERMIERI
Pediatric Reports 2012; volume 4:s2
A.I.E.O.P.
XXXVII
CONGRESSO
NAZIONALE
Azienda Ospedaliero-Universitaria Consorziale
Policlinico - Ospedale Giovanni XXIII, Bari
AIEOP
Associazione Italiana Ematologia Oncologia Pediatrica
$IÀOLDWDDOOD6,3
B A R I 20-22 Maggio 2012sSheraton Nicolaus Hotel & Conference Center
Relazioni Sessione Plenaria
HOME
STAMPA SESSIONI MEDICHE
SESSIONI INFERMIERI
[Pediatric Reports 2012; 4:s2]
[page 1]
L’approccio diagnostico alle leucemie
G. Basso
B. Buldini
Laboratorio di Onco Ematologia,
Dipartimento di Pediatria,
Università di Padova
HOME
La diagnosi di leucemia acuta è un
processo in continua evoluzione grazie
all’introduzione di nuove tecniche analitiche destinate a fornire le informazioni necessarie per una moderna pratica
clinica.
Negli anni settanta, la diagnosi era
relativamente semplice: anche un
medico non specialista, con limitate
nozioni di ematologia era in grado di
identificare nel sangue periferico o nel
sangue midollare la presenza di cellule
anomale e di porre la diagnosi di leucemia acuta.
Questo era tutto quello che allora era
necessario; non esistevano protocolli
terapeutici specifici per i diversi tipi di
leucemia acuta, ma solo una monochemioterapia. I risultati erano limitati e
transitori, indipendentemente dalla
natura della cellula coinvolta nel processo leucemico.
I progressi terapeutici derivanti
dall’utilizzo di nuovi farmaci e soprattutto dal loro uso combinato (poli chemioterapia), hanno posto fortemente il
problema di conoscere in modo più
approfondito la cellula leucemica, dal
momento che la risposta alla terapia
con i primi protocolli di polichemioterapia, risultava molto diversa nelle leucemie acute di origine linfoide da quelle di origine mieloide.
Nasceva, pertanto, l’esigenza di associare la morfologia a tecniche più
obbiettive in grado di aumentarne la
capacità discriminante e di dirimere i
casi dubbi: a tal fine, venivano introdotte inizialmente tecniche di citochimica.
Nel tentativo di spiegare la risposta
eterogenea alla terapia è stato introdotto negli anni ottanta, lo studio immunologico dei linfociti; dapprima mediante
lo studio delle rosette per identificare i
linfociti di origine T e le immuglobuline di superficie per i linfociti di origine
B, e successivamente con l’uso di anticorpi poli e monoclonali. L’introduzione nella routine diagnostica di ampi
pannelli di anticorpi e di strumenti
come i citometri a flusso ha aperto
nuove prospettive alla definizione diagnostica delle leucemie: è possibile
valutare contemporaneamente, in un
numero elevato di cellule, molti parametri per ogni singola cellula. La successiva introduzione delle tecniche di
biologia molecolare, citogenetica e
genetica molecolare hanno ulteriormente ampliato la comprensione dell’eterogeneità delle cellule leucemiche,
con la relativa importanza clinica.
Oggi la diagnosi si è adeguata al
nuovo concetto di qualità, e non solo
per quanto riguarda le esigenze espresse, ma anche per quelle implicite. Tutto
questo trova un esempio nella crescente
complessità della prestazione offerta: si
è passati dai criteri minimi necessari
per fare una diagnosi, alla individuazione di classi di rischio, per la stratificazione dei pazienti, fino allo studio di
quella che oggi si definisce come
malattia residua minima (MRD), precisi marcatori di malattia che permettono
di seguire la risposta alla terapia.
Gli innumerevoli progressi terapeutici ottenuti in oncoematologia pediatrica, ed in particolare nelle leucemie
acute, sono principalmente dovuti alle
conoscenze derivate dal laboratorio che
hanno permesso un più approfondito
approccio diagnostico, una classificazione del rischio basata anche su variabili biologiche, lo sviluppo di terapie
specifiche in rapporto alla risposta alla
terapia e alla comprensione dell’attivazione di caratteristiche vie di segnale
intracellulare. Le metodologie che
attualmente costituiscono lo standard
diagnostico in tutti i migliori gruppi
internazionali sono: la morfologia, la
citochimica, la citogenetica classica e
[page 3]
XXXVII Congresso nazionale AIEOP, Bari, 20-22 maggio 2012
molecolare, la genetica molecolare, la citometria a flusso.
L’applicazione contemporanea di tali tecnologie è volta ad
ottenere il risultato più informativo possibile per coloro che
dovranno alla fine applicare un adeguato protocollo terapeutico. Ogni metodologia ha una definita sensibilità e specificità; è solo il loro uso combinato che contribuisce alla diagnosi finale e permette di valutare accuratamente la risposta
alla terapia formulando una possibile prognosi. Le nuove
tecnologie che valutano contemporaneamente l’espressione
di migliaia di geni rappresentano oggi la nuova frontiera
nella diagnostica delle leucemie acute: grandi sono le aspettative su una possibile applicabilità routinaria di queste
metodologie. Anche lo studio delle proteine e dei circuiti di
attivazione cellulare rappresentano un nuovo approccio
rivolto al disegno e alla produzione di farmaci intelligenti; se
ne intravede un possibile ruolo nel curare non più la malattia,
ma il difetto specifico alla base della malattia.
In questi ultimi anni si è passati da una diagnosi sostanzialmente morfologica, utilizzando la classificazione FAB sia per
le leucemie linfoblastiche acute (LLA) che per quelle mieloblastiche (LMA) ad una più complessa. L’introduzione negli
anni ’80-’90 dei marcatori immunologici e di quelli citogenetici ha cambiato profondamente l’approccio diagnostico nelle
leucemia acute.
Identificazioni di classi a diverso rischio di ricaduta
Una corretta stratificazione dei pazienti in diverse classi di
rischio assume un ruolo fondamentale nel trattamento, nel
tentativo di selezionare una terapia che sia adeguata e non
ingiustificatamente troppo tossica. Sono stati identificati alcuni fattori genetici responsabili di maggior resistenza alla chemioterapia o di abnorme tossicità. Si riconoscono tre classi di
rischio nelle Leucemie Acute pediatriche: Standard,
Intermedio e Alto.
Fattori che predicono l’outcome clinico
Attualmente la possibilità di guarigione è di almeno il 80%
nelle LLA.
I fattori che influenzano l’outcome sono rappresentati principalmente dalle caratteristiche genetiche della cellula coinvolta e dalla sua responsività ai regimi di chemioterapia valutabile mediante lo studio della Malattia Residua Minima
(MRD).
Il primo fondamentale momento nel trattamento di una leucemia è una diagnosi adeguata.
Morfologia
L’esame morfologico costituisce ancora un cardine nella
diagnosi di leucemia; ha il grande vantaggio di non essere
costoso, di essere rapido, di essere in grado di definire nella
maggior parte dei casi se si tratta di una leucemia. E’ inoltre, al momento il golden standard nelle mielodisplasie,
anche se nuove tecnologie sembrano poter essere più informative.
[page 4]
Il grande limite di questa tecnica sta nell’operatore: l’interpretazione è soggettiva, soprattutto nelle forme più
immature e dipende in gran parte dall’esperienza dell’esaminatore. La morfologia, associata alla citochimica è in
grado di distinguere tra LLA e LMA in oltre 80% dei casi;
un esaminatore esperto, inoltre, può riconoscere da caratteristiche peculiari, alcuni sottotipi geneticamente. Limite di
tale tecnica è il non essere molto sensibile, oltre ad avere
una bassa specificità.
Citogenetica e genetica molecolare
La leucemia è una malattia genetica, infatti, nella maggior
parte dei casi una anomalia genetica è identificabile; circa il
50% di queste anomalie sono anomalie ricorrenti.
Recentemente anche la WHO ha riconosciuto l’importanza
diagnostico-prognostica di alcune anomalie genetiche, tanto
da considerarle fondamentali per una attuale classificazione
internazionale.
La citogenetica classica offre alcuni vantaggi come quelli
di identificare tutte le anomalie eventualmente presenti, il
costo relativamente basso, senza la necessità di attrezzature
particolarmente sofisticate. Gli svantaggi principali sono: la
percentuale di successi non è mai troppo alta, con numerosi
falsi negativi; l’analisi è molto operatore dipendente; il
tempo impiegato è generalmente non compatibile con scelte
terapeutiche tempestive. Questo ha stimolato l’applicazione
di tecniche molecolari come la RT-PCR per identificare i
prodotti di fusione derivanti dalle più frequenti traslocazioni,
e la FISH. I vantaggi sono principalmente l’identificazione
rapida e veloce delle traslocazioni cercate, la possibilità di
lavorare su RNA o nuclei interfasici e una facile interpretazione dei risultati. Lo svantaggio principale è rappresentato
dall’incapacità a identificare in genere il gene partner o le
aberrazioni aggiuntive. La FISH è in genere costosa e necessita di multiple reazioni per uno screening adeguato. La RTPCR è rapida, economica, estremamente specifica ed utilizzabile per la MRD, ma non è in grado di identificare traslocazioni complesse ed è applicabile a solo il 40% di tutte le
leucemie.
La citometria a flusso
E’ attualmente la metodica più accurata per identificare e
numerare le cellule leucemiche.
E’ una metodologia molto versatile e può essere alla portata
di qualsiasi laboratorio di analisi. I vantaggi più rilevanti consistono nella rapidità di analisi, con capacità di formulare un
referto in breve tempo, senza essere troppo costosa (anche se
non propriamente economica, considerato il costo iniziale
dell’attrezzatura); è in grado di identificare sottogruppi di
pazienti con rilevanza prognostica e sottotipi di leucemie
geneticamente ben definiti, oltre ad essere in grado di valutare
il follow up della malattia con lo studio della malattia residua
minima. I maggiori limiti sono legati alla capacità dell’operatore, basata anche su un’esperienza adeguata, e ai controlli
che il laboratorio è in grado di attivare.
Gene profiling
La nuova frontiera si basa sulla possibilità di miniaturizzare
l’analisi di espressione dei geni; sull’analisi di alterazioni piccole (mutazioni) e grandi (delezioni e amplificazioni) del
genoma; su metodi accurati per identificare in modo selettivo
l’espressione di un gene; sulla identificazione di pathways
metabolici specifici; e infine sullo sviluppo di terapie personalizzate. In questa fase, distinguere tra ciò che è veramente
necessario per la diagnosi e per l’approccio terapeutico e ciò
che è destinato a rimanere nell’ambito della ricerca è ancora
prematuro. Sicuramente nell’ambito delle nuove acquisizioni,
i microarray, in grado di analizzare l’espressione di migliaia
di geni simultaneamente, rappresentano un segno concreto
delle mutate prospettive di conoscenza biologica (basi molecolari delle malattie) e clinica (diagnosi, classificazione, prognosi, terapia) su cui attivarsi, sia per seguire gli sviluppi
della biologia molecolare, sia per percepire i ritorni e le
potenzialità sul piano più strettamente clinico e i primi contributi che queste nuove tecnologie offrono in alcuni percorsi
diagnostici di interesse pediatrico, relativi alle, leucemie
acute. Nonostante i limiti impliciti in un così vasto campo di
conoscenza e innovazione, emergono nuove possibilità di
aumentare le nostre conoscenze sull’eziologia di alcune patologie, di avere diagnosi più accurate con classificazioni più
precise, probabilmente in tempi più brevi, e di formulare quesiti importanti specie per quanto concerne la definizione di
pathways metaboliche delle malattie e l’identificazione di
nuovi bersagli per interventi terapeutici sempre più mirati.
In conclusione l’approccio diagnostico delle leucemie
acute si sta avviando ad una semplificazione dovuta ad una
sempre maggior sofisticazione delle tecnologie a disposizione
del laboratorio, per cui non è lontano il momento in cui gli
arrays di espressione entreranno nella pratica routinaria insieme alla morfologia e alla citometria a flusso, tecniche che al
momento non appaiono sostituibili.
Bibliografia
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[page 5]
V. Conter,1,2
A. Colombini1
Leucemia linfoblastica acuta dell’età
pediatrica
1Clinica Pediatrica,
Università di Milano-Bicocca,
Ospedale S. Gerardo, Monza;
2Pediatria, Ospedali Riuniti,
Bergamo
HOME
I progressi ottenuti nel trattamento
della leucemia linfoblastica acuta
(LLA) dell’età pediatrica e dell’adolescenza rappresentano un grande successo della medicina moderna. Infatti, la
probabilità di sopravvivenza libera da
malattia per i pazienti di età inferiore a
15 anni è passata da meno del 10% nei
primi anni ‘60 all’attuale 75%, con una
sopravvivenza a lungo termine
dell’85%.1-6 Questo successo è iniziato
a partire dalla fine degli anni ‘40 con l’identificazione di singoli agenti chemioterapici ed è proseguito negli anni ‘60
con lo sviluppo di strategie chemioterapiche basate sulla combinazione di più
farmaci e con l’uso di terapia specifica
per la prevenzione della ricaduta nel
Sistema Nervoso Centrale (SNC). Nel
corso degli ultimi tre decenni i risultati
sono ulteriormente migliorati con la
graduale intensificazione del trattamento. Recentemente, il significato prognostico attribuito alla caratterizzazione
citogenetica, immunofenotipica e molecolare ed alla precoce risposta al trattamento, ha permesso di stratificare i
pazienti in differenti gruppi di rischio e,
come conseguenza, di elaborare strategie terapeutiche adattate al gruppo di
rischio.
Presentazione clinica
La LLA può presentarsi subdolamente
o acutamente, con emorragie o infezioni
o complicanze tali da mettere in pericolo
la vita del paziente. La durata dei sintomi può essere molto variabile, da alcuni
giorni a mesi. I sintomi più frequenti
sono la febbre, astenia, letargia e dolori
ossei o artralgie. Segni e sintomi meno
comuni includono cefalea, vomito,
dispnea, oliguria ed anuria. L’esame
fisico può evidenziare pallore, petecchie
ed ecchimosi mucocutanee. Alla diagnosi, la maggior parte dei bambini presenta
splenomegalia e/o epatomegalia, solitamente asintomatiche, con organi palpabili più di 2 cm al di sotto dell’arcata
costale. La linfoadenopatia (solitamente
non dolente, localizzata o sistemica)
dovuta ad infiltrazione leucemica è
ugualmente frequente.
Anemia, conta e formula leucocitaria
alterate e trombocitopenia sono usualmente
presenti
alla
diagnosi.
Iperleucocitosi (>100.000/mmc) si
riscontra nel 10-15% dei pazienti. La
coagulopatia è usualmente modesta e
raramente associata a sanguinamento
severo. Più del 75% dei pazienti si presenta con anemia, generalmente normocromica normocitica ed associata a
conta reticolocitaria normale o bassa.
Diagnosi e fattori prognostici
La LLA è una malattia biologicamente eterogenea caratterizzata da differenze morfologiche, immunologiche, citogenetiche, biochimiche e molecolari dei
linfoblasti presenti nel sangue periferico
e nel midollo osseo. I più comuni siti di
diffusione extramidollare sono il SNC
ed i testicoli, anche se teoricamente qualunque organo o tessuto potrebbe essere
infiltrato. Sono stati estesamente descritti coinvolgimenti a carico di cute, camera oculare anteriore, spazi pleurici e
pericardici, reni ed ovaie. I fattori prognostici convenzionali hanno incluso
l’età, il sesso, la conta leucocitaria e/o la
massa tumorale, l’immunofenotipo, il
DNA index, e citogenetica; il valore prognostico di questi fattori tuttavia si è
dimostrato in gran parte dipendente dal
trattamento. Negli ultimi anni, con la
progressiva intensificazione della terapia e il graduale miglioramento dei risultati, si è dimostrato che la risposta al
trattamento è di fatto il fattore prognostico indipendente più importante. Tale
risposta può essere valutata in fasi diver[page 7]
se del trattamento e con modalità assai differenti. In particolare nei protocolli AIEOP la risposta alla terapia viene valutata
nel sangue periferico dopo 7 giorni di terapia steroidea e come
malattia residua minima nel midollo osseo al giorno +15
(mediante citofluorimetria), e ai giorni + 33 e 78 com PCR.
Trattamento della LLA non B-matura, Ph’ negativa
La LLA B-matura e la LLA Ph’ positiva rappresentano due
sottogruppi rari in età pediatrica (ciascuna circa il 2% delle
LLA), che sono trattati con protocolli specifici, e che non
sono oggetto di questa presentazione. La prognosi della LLA
non B-matura, Ph’ negativa in età pediatrica è drammaticamente migliorata negli ultimi trent’anni grazie alla progressiva intensificazione del trattamento ed all’affinamento dei criteri di stratificazione dei pazienti in gruppi a differente rischio
di ricaduta. Il trattamento della LLA non B-matura in età
pediatrica nei protocolli di chemioterapia adottati dai maggiori gruppi cooperativi internazionali si articola generalmente in
4 fasi: Induzione, terapia per la prevenzione della ricaduta al
SNC, Consolidamento/Reinduzione e Mantenimento.
Induzione
Il trattamento previsto in questa fase ha lo scopo di ottenere
la remissione completa (RC). L’intensità della chemioterapia
di Induzione è aumentata nel corso degli ultimi decenni, con
una combinazione dapprima di due farmaci (vincristina + steroidi), indi di tre o quattro agenti (+ antracicline e/o asparaginasi) e con un tasso di RC attualmente superiore al 95%.
Prednisone e prednisolone sono stati i glucocorticoidi più
comunemente usati in questa fase. Tuttavia recenti evidenze
suggeriscono che il desametasone sia più efficace nella prevenzione delle ricadute midollari e SNC isolate o combinate.
Il desametasone tuttavia comporta una più severa immunosoppressione e aumenta la tossicità acuta e a lungo termine.
Terapia preventiva del Sistema Nervoso Centrale
La prevenzione della localizzazione della malattia al SNC
è un concetto acquisito sin dalla fine degli anni ‘60.
L’introduzione della radioterapia craniale (RTC) combinata
con chemioterapia intratecale ha consentito di ottenere una
riduzione della ricaduta al SNC dal 50% dei casi al 10% circa.
Nelle decadi successive tuttavia si è gradualmente modificata
questa strategia per ridurre gli effetti tossici legati al trattamento preventivo.7,8 Attualmente si tende a somministrare la
RTC solo ai pazienti a più alto rischio di recidiva, ed è possibile che in futuro la RTC possa essere omessa per tutti i
pazienti che ottengono la remissione completa.
Consolidamento/Reinduzione
Ogni gruppo cooperativo adotta una propria strategia sul
tipo di Consolidamento/Reinduzione. Il gruppo BFM ha utilizzato con successo, dopo un’induzione intensiva (Protocollo
I, fasi IA+IB) basata su 8 farmaci, una fase di
Consolidamento (denominato Protocollo M e basato sull’uso
di methotrexate ad alte dosi) e una di Reinduzione (molto
simile alla fase di Induzione e denominata Protocollo II)
prima della terapia di mantenimento.
[page 8]
Terapia di mantenimento e durata del trattamento
Nella maggior parte dei regimi terapeutici di Mantenimento
vengono somministrati methotrexate settimanalmente e 6mercaptopurina (6-MP) giornalmente. La durata ottimale
della chemioterapia di Mantenimento non è ancora stata definitivamente stabilita. Tuttavia la maggior parte dei gruppi utilizza uno schema che prevede di trattare i pazienti per un totale di 2 anni (inclusa terapia di mantenimento).
Risultati: Associazione Italiana di Ematologia ed
Oncologia Pediatrica (AIEOP)
Negli anni ‘80-’90 i risultati ottenuti dai principali gruppi
cooperativi in oncologia pediatrica sono stati sostanzialmente
uniformi. Il miglioramento della prognosi è stato ottenuto con
differenti strategie terapeutiche, aventi tutte un approccio
comune volto all’intensificazione del trattamento. L’AIEOP
sin dal 1988 ha promosso a livello nazionale protocolli chemioterapici basati sull’esperienza del gruppo BFM. I Centri
AIEOP hanno trattato quasi cinquemila bambini in cinque
trials consecutivi tra il 1982 ed il 2000. La percentuale di
Event Free Survival (EFS) e di Overall Survival (OS) a 10
anni è passata rispettivamente dal 53% e 64% nello studio
AIEOP LLA 82 al 72% ed 82% nello studio AIEOP LLA 95.
L’incidenza cumulativa di ricadute a 10 anni si è ridotta dal
38.4% nello studio AIEOP LLA 82 al 22.8% nello studio
AIEOP LLA 95. L’incidenza cumulativa di ricadute SNC isolate è stata del 9.9% nello studio AIEOP LLA 82 contro
l’1.2% nello studio AIEOP LLA 95. Le strategie di trattamento sono state caratterizzate da una progressiva sostituzione
della RTC con una terapia intratecale protratta come profilassi delle recidive al SNC.
Negli ultimi 15-20 anni diverse tecniche sono state sviluppate per misurare in vivo la risposta al trattamento, introducendo il concetto di Malattia Residua Minima (MRM).9-11. In
Italia, dal settembre 2000 al luglio 2006, i bambini affetti da
LLA ed afferenti ai Centri AIEOP sono stati trattati secondo
il protocollo AIEOP-BFM ALL 2000, uno studio multicentrico, prospettico, condotto in collaborazione con il gruppo
BFM. Globalmente, 1999 pazienti AIEOP affetti da LLA Ph–
sono risultati eleggibili allo Studio AIEOP-BFM ALL 2000.
Questo studio è stato il primo trial clinico, su larga scala, prospettico, in cui è stata sistematicamente impiegata la MRM,
misurata mediante metodica PCR, in corrispondenza di due
time points definti (al giorno 33 ed al giorno 78 del trattamento), per classificare i pazienti in tre gruppi di rischio e per
adattare il trattamento post-induzione alla fascia di rischio. La
MRM, ha dimostrato una netta superiorità rispetto ai fattori
prognostici convenzionali nella stratificazione dei pazienti in
gruppi di rischio, ossia si è rivelata maggiormente predittiva
di ricaduta.12,13 In accordo con quanto detto, la strategia
AIEOP-BFM applicata nel protocollo AIEOP-BFM LLA
2009, propone più estensivamente il concetto di risposta precoce al trattamento valutata mediante MRM midollare, combinando la valutazione citofluorimetrica al giorno +15 con la
valutazione in PCR al giorno 33 e 78.
Il Protocollo AIEOP-BFM ALL 2000 prevedeva durante il
primo mese di trattamento (Induzione IA) la somministrazione randomizzata di desametasone vs prednisone. I risultati
ottenuti hanno evidenziato che l’uso del desametasone alla
dose di 10 mg/m2/die per tre settimane ha comportato un
rischio aggiuntivo di tossicità, ma allo stesso tempo una significativa riduzione delle ricadute. Sulla base di ciò, nel protocollo di trattamento AIEOP-BFM LLA 2009, quasi tutti i
pazienti ricevono terapia steroidea con prednisone nella fase
d’Induzione. Il desametasone viene impiegato solo in specifici sottogruppi di pazienti (LLA-T clinicamente non ad alto
rischio), che nei precedenti trials hanno beneficiato di questa
terapia senza presentare un eccesso di tossicità.
Nello studio AIEOP-BFM ALL 2009 la percentuale di
pazienti che ricevono RTC viene ulteriormente ridotta (meno
del 10%) rispetto allo Studio 2000.
Lo studio AIEOP-BFM ALL 2009 prevede inoltre la somministrazione in tutti i pazienti del prodotto L-asparaginasi
coniugato con polietilenglicole (PEG-L-Asparaginasi), che
nei protocolli precedenti era invece previsto come prodotto LAsparaginasi di seconda linea nei pazienti che avevano presentato reazione allergica al prodotto nativo.
La LLA nel paziente adolescente o giovane adulto si caratterizza per una prognosi meno soddisfacente rispetto ai
pazienti di età inferiore. Diverse esperienze collaborative
hanno segnalato che i pazienti adolescenti o giovani adulti
presentano prognosi migliore quando trattati in protocolli
pediatrici. E ciò è confermato anche nell’esperienza italiana,
grazie ad uno studio collaborativo tra gruppo AIEOP e
Gruppo Italiano di Malattie Ematologiche Maligne
dell’Adulto (GIMEMA). Negli ultimi anni la strategia pediatrica è stata pertanto implementata anche nei protocolli degli
adulti per il trattamento di pazienti più giovani.
Prospettive
I trattamenti moderni per la LLA in età pediatrica consentono di ottenerela guarigione in oltre l’80% dei casi.
L’obiettivo principaledella ricercaclinica in questi pazienti è
di sempre meno tossiche per migliorare la qualità di vita. La
principale causa di insuccesso del trattamento della LLA è
tuttavia la resistenza alla terapia che può manifestarsi raramente come refrattarietà al trattamento all’esordio e più frequentemente come ricaduta della malattia. L’approccio terapeutico più efficace per la maggior parte di questi pazienti è
il trapianto di midollo osseo allogenico. Per migliorare ulteriormente i risultati in questi pazienti è tuttavia necessario svi-
luppare strategie terapeutiche innovative, che utilizzano
nuove molecole attive nella LLA grazie a meccanismi d’azione diversi da quelli implicati nelle terapie attualmente disponibili e l’uso di anticorpi monoclonali specifici.
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[page 9]
La biologia della leucemia linfoblastica acuta
L. Lo Nigro
Responsabile del Laboratorio di
Citogenetica e Biologia
Molecolare, Centro di Riferimento
Regionale di Ematologia ed
Oncologia Pediatrica, Azienda
Policlinico - OVE, Catania
Introduzione
HOME
La Leucemia Linfoblastica Acuta
(LLA) è il tumore maligno più comune
in età pediatrica, e nonostante la percentuale di sopravvivenza superi attualmente l’80% anche nei protocolli
AIEOP,1 rimane la principale causa di
morte per malattia nei bambini e nei
giovani adulti.1 Alla base del miglioramento nella cura della LLA vi sono una
sempre più approfondita conoscenza
dei sottogruppi biologici e un elevata
qualità nella terapia di supporto.1
In questa sezione, si tratterà di quali
alterazioni biologiche caratterizzino
determinati sottogruppi di LLA, che
impatto hanno sulla prognosi, e delle
acquisizioni più recenti in campo biologico, citando l’apporto dei laboratori
AIEOP.
L’applicazione di metodiche standard
sia citogenetiche (cariotipo classico con
o senza FISH) che molecolari (PCR e
RT-PCR) permette di identificare numerose alterazioni genetiche. Con l’utilizzo
di nuove metodiche quali gene expression profile (GEP), genome-wide analisys (GWA) e next generation sequencing (NGS) si riesce a caratterizzare virtualmente il 100% dei casi con LLA.
Storia naturale della LLA
Sebbene le cause esatte della LLA
siano ancora tutte da chiarire, l’applicazione delle nuove metodiche di laboratorio a nostra disposizione, dal GEP alla
NGS, hanno chiaramente dimostrato
due importanti concetti: i) la leucemia
del bambino è il risultato di un processo
multistep associato all’acquisizione di
alterazioni genetiche nelle cellule leucemiche (mutazioni somatiche); ii) la
LLA del bambino è una malattia eterogenea composta da numerosi sottogruppi biologici, classificati in base alle alte[Pediatric Reports 2012; 4:s2]
razioni genetiche che li caratterizzano
(Figura 1 e Tabella 1).
è ormai accertato che la maggior
parte dei casi di LLA derivino da mutazioni somatiche che insorgono durante
la fase di post-concepimento in utero
nelle cellule linfoidi in sviluppo.3
Questa evidenza emerge chiaramente
dagli studi sui gemelli monocoriali, che
mostrano elevata concordanza di eventi
leucemici, compresi identici riarrangiamenti genetici.3 Il backtracking delle
alterazioni genetiche diagnostiche utilizzando le Guthrie cards, ha dimostrato
la presenza delle stesse traslocazioni già
anni prima della diagnosi clinica di
LLA.3 Tra queste traslocazioni, la
t(12;21) che genera il trascritto
TEL/AML1 è stato riscontrato nel sangue cordonale dell’1% di soggetti sani,
una frequenza 100 volte superiore
rispetto alla prevalenza di questo sottotipo di leucemia, suggerendo che ulteriori mutazioni post-natali si rendono
necessarie per la trasformazione maligna.1
Questo schema dei due hits è stato
recentemente dimostrato anche nel caso
della t(9;22). Abbiamo dimostrato, per
la prima volta, in una coppia di gemelli
monocoriali con una LLA concordante
per la t(9;22) che il gene di fusione
BCR-ABL1 può esser considerato un
evento prenatale iniziante la trasformazione leucemica e che la mutazione (o
delezione) di IKZF1 (gene chiave nello
sviluppo dei linfociti B) è un evento
secondario (driver) e postnatale incidendo sulla prognosi, in senso negativo.4 Questo report conferma un altro
studio collaborativo sui gemelli con la
t(12;21) nel quale, applicando una
Genome Wide Copy Number Analysis,
si è confermato che mediamente vi sono
circa 5 CNV per gemello e che queste
alterazioni funzionano da driver postnatali.5
[page 11]
Predisposizione alla LLA del bambino
La LLA del bambino è una malattia sporadica ma una tendenza alla predisposizione esiste in meno del 5% dei casi.1 I
bambini affetti da Sindrome di Down presentano una incidenza di LLA 20 volte (per la LMA M7 500 volte) superiore alla
popolazione normale.1 La LLA in questi bambini è caratterizzata da assenza di forme T-lineage, ridotta associazione con i
sottotipi genetici favorevoli (Iperdiploidia e presenza di
TEL/AML1) ed elevata incidenza (fino al 30%) di mutazioni
di Janus Kinase (JAK2) ed aumentata espressione del gene
recettore per le citochine (CRLF2) in più del 55% dei casi,
che si esprime mediante una fusione con il gene P2RY8 o col
il gene delle immunoglobuline catene pesanti (IgH).2 Due
recenti studi, che hanno esaminato il background delle variazioni genetiche (differenze nelle cellule normali variazioni
germline) tra controlli e pazienti con LLA, hanno dimostrato
legami con i geni ARID5B e IKZF1, coinvolti nella differenziazione del linfocita B. I polimorfismi germline di questi
geni sembrano esser associati ad un aumentato rischio di
LLA, soprattutto il sottotipo Iperdiploide.1
La suscettibilità alla LLA del bambino è stata di recente
associata a polimorfismi di geni che hanno un ruolo fondamentale nel sistema immunitario: uno studio canadese ha
dimostrato infatti che un elevato numero di geni attivanti KIR
Figura 1. Il diagramma mostra la distribuzione e l’incidenza dei
vari sottotipi biologici fin qui identificati nella Leucemia Linfoblastica Acuta del bambino B-lineage e T-lineage (adattata da
nota bibliografica 2).
Tabella 1. Caratteristiche genetiche e cliniche di specifici sottogruppi di LLA del bambino.
Alterazione Genetica
Incidenza
Note cliniche - Impatto Prognostico
Bibliografia
Iperdiploidia>50 cromosomi
t(12;21)/TEL-AML1
20-30%
25%
Prognosi eccellente con terapia antimetabolita
Co-espressione di Antigeni mieloidi (CD13; CD33) prognosi eccellente con L-ASP a dosi intense
1
1
Trisomia 4 e 10
t(1;19)/TCF3-PBX1
20-25%
2-6%
Prognosi eccellente con terapia antimetabolita
Prognosi eccellente con alte dosi di MTX; elevata incidenza di recidiva neurologica in alcuni studi
9
1
iAMP21
2-3%
Comune nei bimbi più grandi; prognosi scarsa; benefici da più cicli di re-induzione
1
Riarrangiamenti MLL
t(4;11) MLL-AF4
t(9;22)/BCR-ABL1
t(8;14)/MYC-IgH
8%
1-2%
2-4%
2%
80% negli Infants; over-espressione di FLT3
Scarsa prognosi soprattutto se età <6 mesi
Imatinib + chemioterapia intensa miglioramento della sopravvivenza a tre anni (80%)
Prognosi favorevole con terapia a blocchi con alte dosi di MTX, ARA-C e CPM
1
1
1
1
Ipodiploidia 44 cromos
CRLF2 iper-espressione
1-2%
6-7%
Prognosi scadente
Prognosi scadente
1
12
15-30%
7-8%
20-24%
4-5%
6%
6-7%
2-3%
12%
Prognosi buona; sensibili a inibitori delle iston-deacetilasi
Buona prognosi
In alcuni studi prognosi scadente
Scarsa prognosi: potenzialmente sensibili gli inibitori dell’istone H3K79-metiltransferasi
Sensibili agli inibitori delle tirosin chinasi
Prognosi buona se non ETP
Buona Prognosi
Prognosi scadente; markers mieloidi e staminali; sensibili ad un trattamento AML-like
19
19
19
19
19
18
1
20
15-30%
2-5%
Scarsa prognosi; resistenza ad L-ASP e DNR
Casi HR; 20% gene JAK2; sensibili agli inibitori specifici
1
1
50%
50%
70%
Prognosi buona; sensibili agli inibitori specifici
Scarsa prognosi: valutare attivazione pathway
Scarsa prognosi e potenzialmente sensibili agli inbitori delle DNA metiltransferasi
B-lineage
T-lineage
Riarrangiamenti TAL/LMO
Riarrangiamenti HOX11
Riarrangiamenti HOX11L2
Riarrangiamenti HOXA
NUP214-ABL1
CALM-AF10
MLL-ENL
Early T-cell Precursor (ETP)
Mutazioni cooperanti
B-lineage
Delezioni/Mutazioni IKZF1
Mutazioni geni JAK
T-lineage
Mutazioni NOTCH
PTEN-AKT-mTOR
Delezioni CDKN2A/2B
Note: MTX: metotrexate; ARA-C: citosina arabinoside; DNR: daunorubicina; LASP: L-asparaginasi; iAMP21: amplificazione intracromosomica del cromosoma 21; MLL: mixed lineage leukemia.
[page 12]
19
21,22
1,20
(killer-cell immunoglobulin-like receptor), soprattutto il
KIR2DS2, riduce il rischio di sviluppare la LLA nei bambini
analizzati.6 Il ruolo del sistema immunitario nella LLA del
bambino è stato oggetto di studio anche in AIEOP: recentemente Cocco C et al hanno dimostrato che il gene del recettore
dell’interleuchina IL-23 è up-regolato nella LLA B-lineage e
che l’IL-23 induce l’espressione del miR15a e la conseguente
down-regulation della proteina antiapoptotica Bcl2, suggerendo che l’IL-23 potrebbe esser utilizzata come potenziale farmaco antileucemico.7 Le alterazioni di un altro gene relativo
ad una interleuchina, IL7Rα, è stato associato in uno studio
internazionale (I-BFM) ad una forma di LLA con over-expression di CRLF2 a cattiva prognosi (vedi oltre), mettendo in evidenza che queste cellule con la mutazione presentano un vantaggio proliferativo indipendente dalla presenza del ligando.8
Genetica molecolare della LLA
LLA B-lineage
Nella Figura 1 sono riassunti gli eventi genetici che caratterizzano i sottogruppi biologici della LLA del bambino.
I più comuni difetti cromosomici osservati nei blasti leucemici sono guadagni (gains) numerici o perdite (losses) di
interi cromosomi e traslocazioni. L’iperdiploidia è segnalata
in quasi un terzo dei casi e l’iperdiploidia con 51-65 cromosomi è associata ad un buona prognosi.9 La prognosi favorevole nella iperdiploidia sembra esser maggiormente correlata
con i gains dei cromosomi 4, 10 e 17 (Tripla Trisomia) o dei
cromosomi 4 e 10 (Doppia Trisomia).9 Di contro, l’ipodiploidia con meno di 44 cromosomi nei blasti leucemici è legata
ad una cattiva prognosi.9
Le traslocazioni nella LLA del bambino comunemente colpiscono fattori di trascrizione ematopoietici o attivano oncogeni e sono eventi chiave nella leucemogenesi: questi comprendono la traslocazione (spesso criptica) t(12;21) TELAML1 (o ETV6-RUNX1) che è riscontrata nel 25% dei casi; la
t(1;19) TCF3-PBX1 nel 5%; la t(9;22) BCR-ABL1 (generalmente p190) nel 3%; i riarrangiamenti del gene MLL (cromosoma 11 banda q23) nell’8% dei casi. Quelli elencati rappresentano i principali sottogruppi biologici per i quali è ben
definito l’impatto sulla prognosi, come descritto nella Tabella
1. Infatti, se per i casi con iperdiploidia, la t(12;21) e la t(1;19)
si può pronosticare una sopravvivenza superiore all’85%1 per
la t(9;22) siamo partiti da un modesto 35-40%1 ma attualmente con l’utilizzo degli inibitori delle tirosin-chinasi associati
alla chemioterapia siamo oltre il 75% a tre anni.1 Tutt’altro
che confortanti sono invece i dati relativi ai casi con riarrangiamento del gene MLL: la t(4;11) MLL -AF4, la traslocazione più frequente (>60%) nei casi di riarragiamento di MLL, è
ancor oggi associata ad una prognosi cattiva soprattutto negli
infants (<12 mesi d’età) di età inferiore ai 6 mesi e con un
numero di globuli bianchi alla diagnosi superiore o uguale a
300.000/mmc.1 Nel caso della LLA con t(4;11) non-infant gli
attuali presidi terapeutici (chemioterapia ad alte dosi con o
senza trapianto allogenico) sembrano garantire un sopravvivenza a due anni non superiore al 55%, come segnalato da
una recente analisi dei casi arruolati nei protocolli AIEOP
LLA-2000 e R-2006.10 A causa di questi non brillanti risultati,
questo sottotipo di LLA è oggetto di approfonditi studi biologici anche in ambito AIEOP.
Una osservazione chiave è che più dei due terzi di casi con
LLA B lineage presentano alterazioni genetiche che modificano il normale processo di maturazione linfoide.2 Lo sviluppo dei linfociti B dai precursori staminali midollari è regolato
da numerosi fattori di trascrizione che inducono il commitment del lineage linfocitario, la repressione dei lineage alternativi, la maturazione linfocitaria. I geni targets sono PAX5
(paired box 5), IKZF1 (IKAROS), EBF1 (early-B factor 1) e
LEF1 (lymphoid enhancer factor 1). Queste alterazioni genetiche si presentano generalmente in eterozigosi ed includono
delezioni focali o ampie, mutazioni e traslocazioni. Quella
più comune colpisce il gene PAX5 (circa il 30% dei casi)
anche sottoforma di traslocazioni con altri geni come TEL,2
senza però incidere sulla prognosi. Le alterazioni di IKZF1
sono meno comuni, si presentano più frequentemente come
delezioni che mutazioni e sono associate a sottogruppi di
bambini con LLA ad alto rischio, come le LLA BCR-ABL1
positiva.2 Alcuni studi hanno però dimostrato che le alterazioni di IKZF1 sono associate ad una prognosi scadente anche
nelle forme di LLA ad alto rischio BCR-ABL1 negative (2).
L’espressione genica di questi casi è molto simile a quella
della LLA BCR-ABL1 positiva.2 Questo indica che le alterazioni di IKZF1 possono direttamente influenzare il trascriptome della cellula leucemica o che questi casi possono presentare alterazioni genetiche aggiuntive che inducono l’attivazione di chinasi in maniera simile a quelle indotte dall’espressione di BCR-ABL1.
Nel 50% di questi casi, definiti LLA BCR-ABL1-like, sono
stati riscontrati dei riarrangiamenti che alterano l’espressione
del gene CRLF2 (cytokine receptor like factor 2), il quale è
localizzato nella regione pseudoautosomica 1 (PAR1) di
Xp/Yp.2 Le alterazioni genetiche di questa banda includono
l’inserimento (juxtaposition) nel locus IgH (14q32), generando il trascritto IgH@-CRLF2 o la delezione focale di PAR1
che sovrappone gli elementi regolatori del gene del recettore
purinergico P2RY8 a CRLF2, generando il trascritto chimerico P2RY8-CRLF2.2 I mediatori a valle (downstream) del
segnale di CRLF2 non sono ancora ben caratterizzati ma probabilmente coinvolgono i geni della famiglia delle Janus
Kinase; infatti recentemente, numerosi studi, tra cui uno targato I-BFM, hanno dimostrato come fino al 50% dei casi con
CRLF2 riarrangiato presentano concomitanti mutazioni attivanti i geni JAK1 o JAK2.2,11 Queste forme sono potenzialmente sensibili ai farmaci inibitori di JAK, attualmente in
studi preclinici. L’impatto sulla prognosi della MRD (minimal residual disease), dell’espressione di CRLF2, e delle alterazioni di IKZF1 e JAK è stato oggetto di una recentissima
pubblicazione del COG (Children’s Oncology Group) che ha
dimostrato, in più di 1000 casi, come l’espressione del solo
CRLF2 e l’MRD abbiano un impatto prognostico sfavorevole
nelle LLA-HR.12
Recenti alterazioni genetiche aggiuntive a quanto descritto
sono rappresentate da: i) amplificazione intracromosomica
del cromosoma 21 (iAMP21), che è presente in circa il 2%
[page 13]
dei casi di LLA B-lineage, è associata ad una età quasi adolescenziale ed a un gene expression profile ben preciso, ed il cui
impatto prognostico è controverso;1 ii) delezioni focali del
gene ERG che generano una proteina che compete con il gene
ERG wild-type.2
La LLA dell’infant: dall’epigenetica alla Leukemic Stem
Cell
La LLA del bambino di età inferiore ai 12 mesi è caratterizzata dal riarrangiamento del gene MLL (mixed lineage leukemia) presente in circa l’80% dei casi, ed è gravata da una percentuale di sopravvivenza nettamente inferiore rispetto a
quella dei bambini più grandi.1 Studi biologici approfonditi
hanno dimostrato che: a) il riarrangiamento del gene MLL è
da solo sufficiente per dare inizio al processo leucemico, in
quanto non vi sono associate delezioni o amplificazioni geniche;2 b) nel caso dei gemelli con LLA e MLL riarrangiato, vi
è una concordanza del 100%, indicando una insorgenza in
utero ed una metastatizzazione del clone da un gemello all’altro;3 c) la caratterizzazione della sequenza genomica dei riarrangiamenti ha permesso di individuare numerosi nuovi geni
partner di MLL, di caratterizzare la malattia minima residua
con un metodo molto più specifico e quindi di meglio classificare i pazienti in fasce di rischio utili per le scelte terapeutiche;13 d) il gene expression profile di queste forme di LLA è
caratteristico ed unico e mostra delle differenti signature
come dimostrato da diversi gruppi, compreso quello di
Padova,14 e come più recentemente confermato dal COG.15
Poiché il gene MLL agisce modificando direttamente la cromatina e quindi la struttura del DNA mediante la metilazione
degli istoni, gli studi epigenetici in questo sottotipo di LLA
hanno dato un grande contributo nella comprensione della
malattia offrendo potenziali target terapeutici. In particolar
modo, il mediatore comune dei tanti geni partner coinvolti nei
riarrangiamenti, DOT1L, è risultato esser un potenziale target
terapeutico per la sua azione di metilazione degli istoni e
quindi di modifica della cromatina.16 Questi eventi genetici
regolatori sono i principali interpreti del programma di stem
cell del progenitore ematopoietico. Pertanto emerge un argomento forte e controverso come quello della Leukemic Stem
Cell che potrà esser affrontato solo in una sezione a parte.17
T-Lineage
Se questi sottogruppi biologici nella LLA B-lineage sono
ben consolidati, viceversa nel caso della LLA T-lineage mancano delle ben definite traslocazioni nella maggior parte dei
casi. Per tale motivo in ambito AIEOP è stato eseguito uno
studio relativo all’incidenza ed all’impatto prognostico della
presenza del trascritto CALM-AF10, derivante dalla
t(10;11)(p13;q14) nel protocollo AIEOP LLA-2000 e R2006: su 187 casi analizzati 14 sono risultati positivi (7,5%)
mostrando una sopravvivenza libera da eventi (EFS) superiore al 70%18 e quindi non inferiore alla popolazione negativa,
smentendo l’impatto prognostico negativo fino ad ora citato.19
L’applicazione integrata delle più moderne metodiche diagnostiche ha portato ad identificare un sottogruppo di T-LLA
a prognosi severa definito da caratteristiche immunofenotipi[page 14]
che e da espressione genica ben precisa: Early T-Precursor
(ETP).20 Una ancor più recente analisi di Whole-genome
sequencing ha permesso di caratterizzare, su 12 ETP, i geni
coinvolti in questo sottotipo, evidenziando analogie sempre
più marcate con le forme mieloidi, suggerendo quindi un
cambiamento di strategia terapeutica per questa forma di
Stem cell leukemia.20
Nella altre forme di T-LLA più mature vengono riscontrati
l’inattivazione di un tumor suppressor gene, il CDKN2A/2B
fino al 70% dei casi e le mutazioni che attivano il pathway del
NOTCH1 (70% casi).19 L’impatto sulla prognosi di queste
alterazioni è ancora tutto da dimostrare, poiché sono stati
pubblicati dati discordanti. Questa forma di LLA eterogenea
da un punto di vista genetico, è stata oggetto di classificazione mediante GEP19 e di studio approfondito dei pathway di
cell signaling coinvolti nella malattia, in particolar modo il
pathway di PI3K-PTEN-AKT-mTOR.21 Anche in quest’ultimo ambito alcuni dati sono controversi in quanto questo
pathway è stato riscontrato iperattivo, proponendosi come
potenziale target terapeutico, o completamente spento in alcuni casi poi recidivati.22 Nella Tabella 1 sono riassunte le alterazioni genetiche riscontrate anche nella forma T-lineage, in
associazione alla prognosi.
Genetica della recidiva
La maggior parte dei nuovi casi di LLA sono di fatto composte da multipli cloni che presentano alterazioni genetiche
distinte, le quali possono influenzare in maniera decisiva la
risposta al trattamento e quindi il rischio di recidiva. è ormai
dimostrato che nei campioni di recidiva di LLA possiamo
riscontrare mutazioni acquisite non presenti nel grosso (bulk)
clone leucemico della diagnosi. L’analisi di Genome-Wide ha
messo a confronto diagnosi vs recidiva dimostrando che le
due fasi condividono origini comuni pre-diagnosi o clonali
ancestrali, ma mostrano differenze nella natura della alterazioni genetiche,2 come mostrato nella Figura 2. In meno del
10% dei casi alla recidiva viene identificato un clone completamente differente da ciò che è stato visto alla diagnosi, sebbene questa eventualità sia più alta in alcune forme di recidiva
tardiva T-lineage che sembra esser una leucemia secondaria
ad una predisposizione genetica.2 Nel 30% dei casi è stata
dimostrata l’acquisizione di nuove alterazioni genetiche in
aggiunta a quelle viste al momento della diagnosi; nel 50%,
oltre alle alterazioni condivise, si dimostrano perdite o acquisizioni di nuove alterazioni. Il dato fondamentale è che le
cosiddette nuove lesioni genetiche riscontrate alla recidiva,
sono state poi identificate a bassi livelli nei campioni della
diagnosi: alcune di queste sono associate a resistenza al trattamento o aggressività della malattia, come le delezioni di
IKZF1 e CDKN2A/B.2
Il passo successivo, quasi obbligatorio, è stato applicare le
nuove tecnologie di sequenza genica: questo ha permesso di
scoprire che il 19% dei campioni di recidiva di LLA presentava una mutazione loss-of-function di CREBBP (CREB-binding protein), che agisce come coattivatore trascrizionale e
media l’acetilazione di istoni e non.2 Le mutazioni di
3.
4.
5.
6.
7.
8.
Figura 2. Schematica rappresentazione del rapporto geneticomolecolare tra la diagnosi e la recidiva di LLA, basato sull’applicazione di tecniche di Genome Wide Analysis e pubblicato da
Mullighan C et al. Science 322:1377-1380, 2008.
9.
10.
CREBBP influenzano in maniera decisiva la risposta alla
terapia e possono esser conservate alla recidiva se presenti
alla diagnosi; acquisite alla recidiva ma già presenti in un
clone minore alla diagnosi; duplicate in omozigosi alla recidiva quando sono eterozigosi alla diagnosi.2 CREBBP è un
importante mediatore della risposta trascrizionale ai corticosteroidi: pertanto le mutazioni di questo gene influenzano in
maniera decisiva la risposta ai farmaci cardine della LLA,
come dimostra la resistenza al desametazone da parte di linee
cellulari T-lineage che presentano mutazioni di CREBBP, ma
che si dimostrano altamente sensibili ad un inibitore delle
iston-deacetilasi come il vorinostat.
11.
12.
13.
14.
15.
Conclusioni e prospettive
Da un punto di vista tecnico, il passo successivo è attendere
l’esito dell’applicazione e la validazione nella LLA della
Next-Generation-Sequencing technology, che ha già permesso di ottenere informazioni cruciali nell’ambito della
Leucemia Mieloide Acuta.23 Da un punto di vista clinico,
rimane il dubbio di come integrare al meglio questi risultati
con i percorsi terapeutici dei pazienti. L’applicazione di queste nuove metodiche non è compatibile con la richiesta di
rapidità di un test clinico. Pertanto, la traslazione dei risultati
della next-generation-sequencing a test clinici più convenzionali e pratici come la citometria a flusso, la sequenza o la
valutazione del profilo di espressione di specifici geni, in
associazione alla caratterizzazione di pathway cellulari, come
potenziali target terapeutici, possono esser considerati gli
approcci migliori per una futura tailored therapy, che riesca a
curare tutti i bambini affetti da LLA.
16.
17.
18.
19.
20.
21.
22.
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[page 15]
Strategies of SIOP Europe and its political
implications
R. Ladenstein
St. Anna Kinderkrebsforschung e.v.
Children’s Cancer Research
Institute, Wien, Austria
HOME
The Mission of SIOPE is working to
ensure the best possible care and outcome for all children and young people
with cancer in Europe with a focus on
making a difference and improving the
quality of life of young cancer patients.
Aiming to serve the growing needs of
the European professionals working in
the paediatric oncology field, SIOPE:
• Supports and facilitates professional,
medical, scientific and educational
co-operation and training across
Europe
• Integrates patients and parents and
bridges the gap between family groups, professionals and policymakers in
Europe
• Optimises access to information and
promotes multi-centre and multinational clinical trials, forming a common platform for best practice guidelines in clinical research
• Promotes better policies for children
with cancer and raises awareness of
the numerous challenges faced by
paediatric oncology professionals to
EU policymakers
• Elevates standards for training and
care in paediatric oncology and develops European guidelines.
In 2007 the European Society for
Paediatric Oncology (SIOPE) was established as a legal entity in Brussels.
There are many advantages being part
of the SIOPE community: firstly in our
field, more than most, the added value
of working at pan- European level is
clear. None of our disciplines can work
in isolation and SIOPE ensures that
connections are built and maintained
through our activities. SIOPE is a
Founding Member of ECCO -the
European Cancer Organisation- which
naturally opens the doors for paediatric
oncology community, including the
opportunity to lead on a special track in
the largest cancer congress of its kind in
Europe. It allows us to bridge the current gap between adult and paediatric
oncology and in the era of personalised
medicine/genomics, we need to learn
from each other and move forward in a
constructive way rather than working in
isolation.
Being a founding member of ECCO
has given us the possibility to work with
an office in Brussels and increasing
thus, also the strength and visibility of
SIOPE in Europe. We have now a great
team of three dedicated ladies managing
the manifold issues we are currently
addressing. Please find out more on our
website: www.siope.eu and get the
news from the regular newsletters in
greater detail.
SIOPE has set a number of priorities
of SIOPE to move the Paediatric oncology agenda forward:
• Increase influence as the European
voice for the Paediatric Oncology
community at EU policy level ensuring that EU policies address the challenges of the PO community, particularly advocating for EU Clinical
Trials Directive revision:
- EU Directive has placed a disproportional heavy burden on clinical
trials in rare diseases and children
• Improve the reach out to European
paediatric oncologists (including students/ young trainees) and to increase
the multidisciplinary perspectives
within SIOPE:
- Set up a New Membership model
based on European Paediatric Oncology Societies
- Revision of SIOPE Statutes
- Education / dissemination / use of
new media
• Support and input to EU-funded FP7
project, ENCCA – European Network
for Cancer in Children and Adolescents
- Important new bodies: European
[page 17]
Clinical Research Council, Parents and Patients
Advocacy group, Ethical Advisory Committee
- Sustainability of the Network and SIOPE
SIOPE is also facing challenges that need to be addressed
in the months to come:
• Financial instability
- SIOPE’s community suffers from a lack of investment by
industry due to smaller market potential; does not have
its own congress
• SIOPE is a continental branch of an international organisation but is legally separate
- This is confusing, particularly for the paediatric oncology
community; SIOPE, through SIOP, loosely has European
members but no financial compensation to date
• SIOPE represents a small stakeholder group
- Often to compete with larger organisations (oncology
heavyweights) with more resources and more political
influence
Another important step is that SIOPE has been our linkage
with the International Confederation of Childhood Cancer
Parent Organisations (ICCCPO). Initiated through the
ENCCA project, SIOPE has been linking with this important
partner on other topics, such as early diagnosis (Head smart
campaign) more recently, improving the standards of care and
outcome particularly in Central and Western Europe and of
course the ever challenging EU Clinical Trials Directive.
Some focus will now be given in greater detail on the aims
and progress of the ENCCA project as well as on our current
activities in lobbying to reflect and address the needs of the
paediatric oncology community as to the revision of the EU
Clinical Trials Directive.
The vision for the ENCCA (EUROPEAN NETWORK
for CANCER research in CHILDREN and ADOLESCENTS) is to:
1. Ensure children and adolescents in Europe receive the best
treatment and caring support
2. Establish a durable, integrated clinical and translational
research infrastructure for Europe to define and implement
its research strategy devoted to these age groups and to
facilitate the necessary investigator driven clinical trials
integrating the new generation of biologically targeted
drugs into current treatment standards
3. Improve access to new anti-cancer drugs for children/adolescents in Europe through a biology-driven drug development strategy
4. Address inequalities between more and less advantaged sectors of the community in cancer risk, cancer research and
cancer outcome by addressing the differences in terms of
ethics, attitudes to experimental therapies and quality of care
5. Build for the future through investment in the cancer control workforce, methodology and infrastructure and enhancement of relationships between industry/clinical research
6. Improve substantially the quality of life of children and
adolescents with cancer and cancer survivors through
improved, risk-adapted treatment strategies and enhanced,
personalised guidance trough risk-adapted long term follow
up and care strategies
7. Enhance communication and increase understanding
[page 18]
among childhood cancer patients, their families and the
research community
More specifically, the ENCCA project addresses the following scientific and technological objectives through 18
work packages (WP), grouped into three types of activities:
1. Networking/Integrating Activities
• Design of a global sustainable strategy for clinical and
translational research leading to the establishment of a
European virtual Institute (WP2)
• Create the European Clinical Research Council of the
Paediatric Oncology Community (WP2)
• Harmonise conditions and regulations for cooperative
clinical trials across Europe (WP4) including templates
for trial protocols, informed consent and contracts for
multinational clinical trials as well as standardised datasets for GCP compliant data capture (WP4)
• Define solutions for efficient sharing of clinical data and
research results across individual clinical trials by
reinforcing common IT definition standards (WP3)
• Enhance biological research connected with clinical trials
and link existing local and virtual bio and tissue banks
(WP5)
• Joint development of new statistical approaches for clinical trial design in rare diseases, validation of risk-based
stratifications and analysis of long-term outcomes (WP6)
2. Joint Research Activities
• Harmonised and biology driven therapeutic strategies
fostering innovative treatments through prioritisation of
new anti-cancer drugs and their early evaluation (WP8)
• Develop risk-adapted novel treatment strategies utilising
molecular targets in leukaemias (WP9) and solid tumours
(WP10)
• Establish methods for prospective clinical studies using
enhanced data collection through cancer registration and
other data sources, to continually monitor outcomes and
quality of life (WP11)
• Harmonise risk stratification, cross-talk and data sharing
in rare tumours in Europe and worldwide (WP12)
3. Spread of Excellence Activities
• Make available to each cancer survivor a survivorship
passport (WP13) to facilitate adequate risk-based advice,
follow-up treatment and care.
• Specific research and improved clinical trial participation
for teenagers and young adults with cancer to improve
their outcome (WP17)
• Intensify dialogue with industry and regulators (WP16),
as well as parent/patients (WP14/15) and promote citizen
awareness (WP14)
• Implement Educational and Training Programmes
(WP15/17)
• Promote cancer awareness to ensure timely cancer diagnosis (WP14 /17) and develop referral schemes to provide patients with access to expert centres (WP14 /17)
• Understand cultural and practical differences in ethical
issues in the context of clinical research and trials
(WP18)
The main results achieved by encca in the first years are the
following:
A project identity set (logo, flyers, and power point templates) including most importantly the encca project website
(http://www.encca.eu/) was created to facilitate information
and workflows. In addition, a quality assurance plan (QAP)
was delivered for encca partners. The European Clinical
Research Council was established with a common mission
and rules all summarised in by-laws along with encca advisory committees (Patients/Parents Advocacy, Scientific
Advisory, Ethics Advisory). Multiple reports summarised the
current challenges for running paediatric oncology clinical
trials under the current clinical trials directive and suggested
possible solutions for its revision. A harmonised GCP based
Phase I-III clinical trial template for investigator driven trials
and contract templates for international trials were developed,
circulated to members and approved. The statistical consortium completed several publications regarding dose-finding
methodology, methods for biomarker’s relationships to survival data, risk stratification rules and methods for recurrent
events. Wet-lab and bioinformatics’ testing had to be initiated
to assess comparability of methods with regards to RNA and
DNA isolation and mRNA profiling approaches. Efforts ultimately will lead to common guidelines and harmonised standard operating procedures. The consortium agreed to use a
common online bioinformatics analysis platform (R2) previously developed in FP6 as central bioinformatics platform.
The bone sarcoma consortium established an International
Steering Group encompassing 11 networks (EURAMOS,
EuroBoNeT, EURO-E.W.I.N.G., COSS, EOI, EORTCSTBSG, EuroSarc, ISG, SFCE/GSF-GETO, SSG) within the
first intergroup bone sarcoma biology meeting and agreed
and published their future key research objectives. A strategy
for the development of new drugs was defined for four malignancies, with one clinical trial initiated and three more in
preparation. A task force to collaborate with EMA has been
established. The AIEOP-BFM and DCOG leukemia clinical
trials groups performed surveys on diagnostic procedures
aiming at publication of guidelines .The Low and
Intermediate Risk Neuroblastoma European Study (LINES)
was launched with the trial’s RDE data base developed by
AIT. Guidelines were published for genomic profile studies
of tumours in multicentre multinational studies. Also the lowrisk medulloblastoma investigator driven trial protocol was
finalised and funding applications were made. The next
Wilms Tumour (WT) trial will run on the ACGT platform and
will prioritise the understanding of residual viable blastema’s
biology aiming at real time collection of relevant tissues and
imaging data files to improve biomarker discovery. For liver
tumours as rare tumour example, the Children’s International
Hepatoma Cooperation (CHIC) database and the SIOPEL
web-based platform were established. A minimum data set
was agreed for the electronic data base serving the creation of
the survivorship passport, an instrument for guidance on
future care needs based on a comprehensive summary of
treatment history. A questionnaire gathered information about
training standards in paediatric oncology in different
European countries. Interestingly, no significant difference
between Eastern and other European countries was found.
Access to innovative therapies for children and young people
with cancer in EU remains unsatisfactory in spite of the
Paediatric Medicine Regulation. Hence improved drug development guidance is needed in the future. Key leaders and
stakeholders in teenage and young adult cancers (TYA) have
been identified in 18 countries resulting in a European
Steering Group to develop a TYA Oncology framework dealing with their particular needs allowing early diagnosis and
better models within health care to improve the currently poor
outcome of the TYA population. The ethical working group
(WP18) has undertaken an extensive review of literature related to clinical and research themes and has liaised closely
with the European branch of the International Confederation
of Childhood Cancer Parent Organizations (http://icccpo.
org/) in workshops on informed consent procedures for
research, tissue banking and participation in clinical trials and
data protection issues. Key actions to raise awareness of
encca included various publications, workshops, scientific
sessions and congresses (7 events in 2011), establishment of
strong relations with policy makers (DG Sanco, EMA, members of the European Parliament) and to engage with other
FP7 projects (i.e., Pancare SurfUp, CONTRACT, EUROCANCERCOM and the EuroCan Platform).
As a common voice to elaborate more on the joint strategic
needs in terms of the Clinical Trials Directive the European
Clinical Research Council (ECRC) was established,
ECRC is representing childhood cancers and leukaemia
and builds on the aims and objectives of ENCCA.
The ECRC is convened as an on-going Council to SIOPE
that will fully represent all participating countries and co-operative groups engaged in clinical research for children and
adolescents with malignant diseases in Europe that will
sustain the original goals of ENCCA.
The remit of the Council is to become a single voice representing the paediatric and adolescent oncology clinical
research community across Europe.
The Council will embody the needs and opinions of the
Community with respect to the delivery of international clinical trials for children and young people with cancer and
leukaemia. The remit will encompass highlighting the specific challenges to the paediatric and adolescent oncology community imposed by the EU Clinical Trials Directive and the
associated regulations. The ECRC will seek to define possible
solutions and proposals for changes in policy that can be presented to the relevant bodies within the European
Commission.
The Council will represent the collective experience of the
constituent groups and will facilitate the sharing of good
research practice between International co-operative groups
working in the field of paediatric adolescent oncology
The Council will promote a European-wide infrastructure
to deliver academic sponsored clinical trials with the established paediatric and adolescent oncology network.
In addition, the Council undertakes through the European
tumour and leukaemia trial groups networks, which are
stakeholders to interact with industry, to foster innovative therapies and paediatric drug approval.
The remit of the ECRC does not include general education
and training of paediatric-haemato-oncologists but may con-
[page 19]
tribute to clinical research education programmes
The remit of the Council concerns issues relating to research in the field of paediatric and adolescent oncology and haematology but does not include issues specifically relating to
the delivery of service or defining standards to healthcare in
participating countries.
To specify the major needs of Children and Young People
with Cancer and Clinical Trials SIOPE has addressed the following key issues:
• Currently within Europe, there are around 10,000 children
diagnosed with cancer participating in clinical trials annually. Moreover, 1 out 1000 adults today is a childhood cancer
survivor.
• Childhood cancer is treated in clinical trial settings where
off-label use is standard practice.
• In paediatric oncology, Phase 3 clinical trials are standard
practice which is the basis for excellent success rates. They
are a vital tool for quality control involving standardised
quality-assured diagnostics: hence, they identify the
patients’ individual risk and lead to stratified, risk-adopted
treatment involving complex drug combinations (mainly
off-label and most already off-patent) and varying degrees
of treatment intensity.
• Such standard treatment schemes are the basis of current
high success rates for children with cancer - patient survival
rates in Europe reach 80% from previously less than 10%.
• These trials are non-commercial, sponsored and conducted
by academic institutions and funded by public money
and/or charity support to cover the trials’ organisational
structures to comply with GCP and regulatory requirements.
• There is neither economic interest, nor sufficient incentive,
for the pharmaceutical industry to engage in the field of offpatent drug development for rare diseases like childhood
cancer.
• Currently, 80% of the standard treatment chemotherapy are
in off-label use, although licensed but mostly off-patent.
There is little pharmaceutical or regulatory interest in bringing forward these off-patent drugs into label, for the relevant cancer types, which correspond to approx. 60 different
diseases, and even more if biological biomarkers are considered. Moreover, this field spans several age groups, from
neo-natal to adolescent, further indicating the complexity
of this field.
• Since the EU Clinical Trials Directive has been introduced,
there has been an increasing ethos to avoid undertaking clinical Phase 3 trials for children and young people with cancer. If this continues, survival rates of our young patients
are likely to dramatically drop by 20-30% in uncontrolled
settings, outside the rigorous guidance structures currently
in place within our multinational trials in Europe, involving
often up to 20 Member States per trial.
• Rather than encouraging innovation, finding better cures
and optimising survival for our young patients, current
research funding in paediatric oncology, including funds
from charities and patient/ parent organisations, is funding
insurance companies.
• While insurance appears to be justified in higher risk Phase
[page 20]
1 and 2 trial settings, the best standard treatment for young
patients with cancer is through Phase 3 trials and should not
involve additional insurance costs.
n Investigational Medicinal Product (IMP):
As already mentioned before currently, over 80% of chemotherapy agents of childhood cancer treatments are used
‘off label’ as standard practice: the use of these drugs in this
way is based on extensive experience built up over 40 years,
much of which is published in peer-reviewed journals.
Under the EU CTD current broad definition, all the drugs
in the compared regimes are designated IMPs, but what is the
benefit of applying the same high level of regulation to a drug
whose identical use outside a clinical trial is well-established?
The collected data will not provide any useful additional
information on single drugs as it stems from complex combined treatment involving up to 10 drugs within a treatment
cycle. The toxicity profile of such combination treatments can
only be understood and interpreted through a comprehensive
understanding of a given trial setting for a given indication
via experts in the field. The situation could be improved if
drugs used in childhood cancers were licensed for this use;
however there is little prospect of this happening due to the
low commercial value of this rare form of cancer.
Moreover, the interpretation of an IMP differs between
individual Member States. This results in substantial inconsistencies in the number of drugs designated as IMPs in the
same trial. SIOPE is aware of a trial which has between 3 and
17 designated IMPs depending on the participating MS’s
competent authorities’ viewpoint, which is not an acceptable
way to conduct a study.
In the upcoming CTD revision, a common understanding
of the IMP definition needs to be created – in its current state
it is unclear. We welcome the fact that IMPs and auxiliary
medicinal products are being addressed.
Such auxiliary medicinal treatments need to allow off-label
drugs. An IMP definition should not be created for all drugs
in the comparator arm, which equals the drugs used as auxiliary treatment (example is enclosed). We would favour a
streamlined definition of the IMP to the new drug under investigation in a standard treatment concept, particularly in the
case of life-threatening diseases, such as for young people
with cancer.
Drugs within non-randomised, single arm disease riskbased treatment strata, using standard approaches, should not
be considered as IMPs. Often, in such rare diseases, they
represent the best, evidence-based treatment available, particularly in a field where drug development is poor.
The SIOP Europe community recommends that the
European Commission considers the concept of a waiver
decision process for drugs in off-label use in these rare, lifethreatening disease indications. In such a case, an exempted
drug should have a long and successful history of usage in
published, peer-reviewed trials.
n Risk-adapted approach
A recent development in the UK has been welcomed by the
SIOPE community: The competent authority, the Medicines
and Healthcare products Regulatory Agency (MHRA), has
taken a pragmatic approach to clinical trials, accepting that
trials can be categorised according to an assessment of their
risk compared to current standards of therapy (MRC/ DOH/
MHRA joint project 1). The implementation of this approach
should be commended, but to be truly successful, it must be
incorporated into the revision of the EU CTD, and attention
to harmonious implementation in all MS will be crucial.
The paediatric oncology community would like to see a
risk categorisation that is based on relative risk as not all
childhood cancer trials should automatically be categorised
high-risk if the disease itself is high-risk. The major risk
comes from the underlying cause: cancer in young people is
an aggressive and life-threatening disease.
Most of our paediatric oncology trials are established standard treatment and should be considered within the low-risk
category, within the forthcoming CTD revision, taking into
account that off-label use is accepted as standard practise.
n Insurance
The EU CTD dictates that a clinical trial sponsor is required
to make provision for insurance or indemnity to cover the liability of the investigator and sponsor. The precise liability of
the sponsor and investigator is defined differently in each
MS, creating confusion. SIOPE strongly advocates for the
introduction of proportionate risk management to the EU
CTD, with consideration of the specific circumstances
encountered in childhood cancer trials.
Rather than encouraging innovation, finding better cures
and optimising survival for our young patients, current research funding in paediatric oncology, including funds from charities and patient/parent organisations, is funding insurance
companies.
While insurance appears to be justified in higher risk Phase
1 and 2 trial settings, the best standard treatment for young
patients with cancer is through Phase 3 trials and should not
involve additional insurance costs.
We applaud the proposal in the CTD revision allowing
insurance for academic clinical trials to be taken on by the
government of a Member State. We advocate that this should
be strongly considered for children and young people with
cancer who are victims of major inequalities in drug development.
n Sponsorship
As rare diseases, the majority of childhood cancer trials
enrol patients in more than 10 European countries and even
up to 20 countries can participate in academic, non-commercial trials. However, many barriers affect the running of paediatric trials in relation to sponsorship: (a) the legal and language diversity between Member States, (b) the fragmentation in the duties and liabilities of the different Member State
trial participants, coupled with (c) the concern by academic
institutions to participate in such a costly and bureaucratic
non-commercial trial deter research. Solutions other than the
current situation of single sponsorship need to be created to
address these challenges.
SIOPE proposes to create the following roles with a defined
task profile:
• Co-ordinating Sponsor: this is the central contact point
(main contact similar to a ‘one-stop-shop’ principle) to be
addressed for key trial queries and results, hence controlling the integrated data of the whole multinational trial.
• National Sponsor: the first point-of-contact for countryspecific questions and responsible for ensuring conformity
at national level of the regulatory and good clinical practice
(GCP) issues. This ensures an efficient and successful trial
as country-specific issues are dealt with at national level: a
sponsor of a trial involving 20 Member States will be under
severe pressure otherwise due to legal and cultural variations.
[page 21]
M. Margaglione
Le coagulopatie emorragiche oltre le leggi di
Mendel
Genetica Medica, Dip.to di Sc.
Biomediche Univ. di Foggia
HOME
L’insieme delle coagulopatie emorragiche ereditarie rappresenta uno dei
gruppi più frequenti tra le malattie
monofattoriali. Le informazioni ottenute dallo studio di questo gruppo di
malattie hanno costituito un insieme di
conoscenze importantissime, delle vere
e proprie pietre miliari, che hanno contribuito al miglioramento diagnostico e
terapeutico dei pazienti.
Accanto all’esame fisico e gli appropriati test di laboratorio, l’attenta
raccolta anamnestica della storia personale e familiare è importantissima per la
corretta valutazione di un paziente con
coagulopatia emorragica. Le coagulopatie emorragiche ereditarie, infatti,
sono un tipico esempio di malattia
genetica mendeliana semplice, dovuta
ad un solo gene (per esempio: afibrinogenemia, deficit del fattore V, emofilia
A); la patologia origina dalla mutazione
di uno o entrambi gli alleli di una coppia di geni localizzati su di un cromosoma autosomico (afibrinogenemia, deficit del fattore V) o sessuale (emofilia
A). Pertanto, utilizzando i semplici
schematismi delle leggi di Mendel, si
può prevedere che i soggetti con anomalie geniche sono affetti o svilupperanno la malattia. In un certo numero di
casi, però, l’applicazione rigida delle
leggi di Mendel non permette un chiaro
inquadramento nosologico. Infatti,
alcuni caratteri non mostrano la classica
relazione dominanza-recessività, poiché
nessuno dei due alleli domina sull’altro.
In questo caso entrambi gli alleli sono
espressi negli individui eterozigoti della
generazione filiale, che non assomigliano a nessuno dei due genitori ma presentano un carattere intermedio. Spesso,
nella popolazione generale si possono
identificare molti alleli per lo stesso
gene e conseguentemente osservare differenti fenotipi, tutti derivanti da mutazioni geniche dello stesso locus. In altri
casi, un gene può interagire con altri
geni per controllare la manifestazione di
un unico carattere. Questo fenomeno
può essere interpretato essenzialmente
come una estensione del concetto di
dominanza al caso di alleli appartenenti
a geni diversi. Infine, non si può dimenticare che ciascuno di noi è un organismo dotato di un proprio patrimonio
genetico inserito in un contesto ambientale ed è sottoposto a interazioni di
vario tipo (traumatismi, farmaci, etc)
che possono modulare in modo significativo il fenotipo che, perciò, risulta
essere il prodotto di una combinazione
di fattori genetici e cause ambientali
interagenti tra di loro in maniera additiva o sinergistica.
La conoscenza di questi fenomeni, la
consapevolezza dell’esistenza di numerose eccezioni alle leggi di Mendel, e la
loro identificazione permette un migliore inquadramento clinico dei soggetti
appartenenti a famiglie con coagulopatie emorragiche.
La corretta valutazione del rischio nei
soggetti predisposti al sanguinamento
rappresenta, perciò, un momento fondamentale nell’inquadramento diagnostico e nell’elaborazione della successiva
strategia terapeutica per una corretta
applicazione di protocolli di prevenzione sia primaria che secondaria. Essa
rappresenta un mezzo importantissimo
per la riduzione della morbilità e mortalità legata alle patologie congenite della
coagulazione, patologie che conservano
un notevole impatto sociale nella
gestione clinica anche quotidiana per il
coinvolgimento dei pazienti, delle
rispettive famiglie e dell’intera società.
[page 23]
Cloni EPN in età pediatrica: l’esperienza
dell’aplasia midollare acquisita
F. Timeus
Oncoematologia Pediatrica,
Ospedale Infantile Regina
Margherita, Torino
Emoglobinuria parossistica
notturna (EPN)
HOME
L’EPN si caratterizza clinicamente
per la presenza di emolisi intravascolare
con intermittenti episodi di emoglobinuria, elevata incidenza di trombosi ed
emopoiesi difettiva. Altri sintomi sono
una aumentata suscettibilità alle infezioni, cefalea, dolori addominali, disfagia, dorsalgie e disfunzione erettile.
La prima descrizione della EPN come
entità clinica a sè stante si deve a Paul
Strübing nel 1882. Da allora oltre un
secolo è stato necessario per chiarire la
complessa patogenesi di questa forma
morbosa. Mutazioni del gene PIGA
posto sul braccio corto del cromosoma
X (Takeda et al., 1993) determinano un’
alterata sintesi di n-acetilglucosaminiltransferasi con conseguente difetto di
sintesi della ancora di glucofosfatidilinositolo (GPI) a livello della membrana
cellulare e deficit di proteine GPIlinked (Low, 2000) sulla membrana
stessa. Tra le molteplici proteine GPIlinked il decay accellerating factor
(DAF, CD55) e il membrane inhibitor
of reactive lysis (MIRL, CD59) proteggono gli eritrociti dalla lisi complemento-mediata (Hofmann et al., 1969;
Holguin et al., 1989). Gli eritrociti EPN
risultano quindi più sensibili degli eritrociti normali alla lisi complementomediata.
Cenni storici e patogenesi
Già Paul Strübing aveva ipotizzato
che alla base della emolisi notturna vi
fosse una anormale sensibilità delle
emazie all’ambiente acido provocato
dall’accumulo di CO2 e acido lattico per
il rallentamento della circolazione.
Successivamente Hijmans van den Berg
dimostrò che gli eritrociti della EPN
emolizzavano in vitro in presenza di
siero in una atmosfera contenente CO2 e
che tale fenomeno era inibito dalla inattivazione del siero mediante calore
(Rosse, 2000). Nel 1939 Ham dimostrò
che la lisi degli eritrociti EPN era un
fenomeno
anticorpo-indipendente
(Ham, Dingle, 1939) e pose le basi del
test omonimo che insieme al test di lisi
al saccaroso (Hartmann, Jenkins, 1966)
è stato utilizzato come test diagnostico
standard per la EPN fino alla metà degli
anni ‘90. Tuttavia solo negli anni ‘50
grazie agli studi di Pillemer divenne
chiaro che il sistema della via alternativa del complemento era responsabile
della lisi degli eritrociti EPN nel siero
acidificato (Pillemer et al., 1954; Hinz
et al., 1956).
In conseguenza dell’emolisi intravascolare, l’emoglobina libera si lega dapprima all’aptoglobina e quindi all’ossido nitrico. La rapida caduta dei livelli
circolanti di ossido nitrico determina
una contrazione della muscolatura liscia
con vasocostrizione, spasmo intestinale
ed esofageo, cefalea, disfunzione erettile (Kim Shapiro et al., 2006).
Meno chiari sono i motivi dell’elevata frequenza di eventi trombotici, che
costituiscono la maggiore causa di
morte nei pazienti con EPN (Hillmen et
al., 1995). è stata comunque osservata
una relazione diretta tra entità del clone
EPN e rischio di trombosi. La recente
introduzione della terapia anti-complemento con eculizumab ha ridotto drasticamente gli episodi trombotici nei
pazienti EPN (Hillmen et al., 2007).
L’EPN è una patologia clonale
Rosse e Dacie nel 1966 dimostrarono
che gli eritrociti nella EPN sono un
mosaico (Rosse and Dacie, 1966), evidenziando nella EPN la presenza di eritrociti sensibili e resistenti alla lisi complemento-mediata mentre Aster e
[page 25]
Enright nel 1969 (Aster and Enright, 1969) descrissero una
anomala sensibilità al complemento anche nelle piastrine e
nei neutrofili della EPN. Ne conseguiva che il difetto risaliva
a un progenitore emopoietico primitivo. Nel 1970 Luzzatto e
coll. dimostrarono la monoclonalità della popolazione EPN
(Oni et al., 1970). La presenza nella EPN del difetto anche a
livello dei linfociti T e B (Takeda et al., 1993; Ware et al.,
2001) indica che la mutazione avviene a livello della cellula
staminale emopoietica.
La diagnosi citofluorimetrica
Un sostanziale miglioramento nell’approccio diagnostico
nella EPN è derivato dall’introduzione della citofluorimetria
nel 1996 da parte di Hall e Rosse (Hall and Rosse, 1996), con
la possibilità di valutare l’espressione di varie molecole GPIlinked sulla superficie delle diverse popolazioni cellulari.
L’analisi citofluorimetrica, fornendo un dato quantitativo
anche in termini di intensità di espressione delle molecole
GPI-linked, ha permesso di evidenziare popolazioni eritrocitarie EPN con deficit totale (EPN tipo III) o parziale (EPN
tipo II), associate a diverso tipo di mutazione del gene PIGA
(frame shift mutations versus point mutations).
Un passo successivo nella diagnosi citofluorimetrica di
EPN è stato l’utilizzo della aerolisina batterica inattiva (fluorescent-labeled aerolysin, FLAER) in grado di legarsi direttamente alla ancora GPI e dotata di maggiore sensibilità nell’evidenziare cloni EPN rispetto ai classici anticorpi monoclonali come l’anti-CD59 (Brodsky et al., 2000).
EPN, aplasia midollare e espansione clonale
Un’emopoiesi difettiva è presente nella maggioranza dei
pazienti con EPN, alla diagnosi o nel decorso della malattia
(Nishimura et al., 2004). Vi è una complessa relazione tra
EPN e aplasia midollare acquisita, con possibilità di evoluzione dall’una all’altra forma. Inoltre l’EPN può evolvere in
mielodisplasia o leucemia mieloide acuta con un’incidenza di
trasformazione dal 1 al 3% (Devine et al., 1987).
Metodiche citofluorimetriche ad alta risoluzione hanno permesso di evidenziare piccole percentuali di granulociti EPN+
in soggetti normali. (Araten et al., 1999), nell’ordine di
20/106. Lo studio delle mutazioni del gene PIGA nei soggetti
normali indica tuttavia una policlonalità (Hu, 2005). L’ipotesi
più accreditata per spiegare l’espansione clonale nella EPN è
che le cellule EPN+ possano selezionarsi in quanto resistenti
ad un attaccco immuno-mediato (Karadimitris et al., 2000).
Ciò spiega la frequente osservazione di cloni EPN nella aplasia midollare acquisita. Si tratta solitamente di cloni minori,
la cui presenza è stata associata da alcuni Autori ad una
migliore risposta alla terapia immunosoppressiva
(Maciejevki et al., 2001; Ishiyama et al., 2003; Sugimori et
al., 2006). L’osservazione in 2 pazienti EPN portatori di un
riarrangiamento del cromosoma 12 interessante il gene
HMGA2 ha suggerito che l’espansione dei cloni EPN possa
essere un processo multistep con l’acquisizione da parte di
cellule PIGA mutate di una minore suscettibilità all’apoptosi
[page 26]
(Inoue et al., 2006). Recentemente è stato ipotizzato che una
deregolazione dell’espressione del gene HMGA2 in pazienti
con EPN e senza anomalie cromosomiche possa essere alla
base dell’espansione del clone EPN (Murakami et al., 2011).
EPN e aplasia midollare acquisita in pediatria
L’EPN pura è una patologia rara in pediatria ed è caratterizzata da una elevata incidenza di insufficienza midollare e
complicanze trombotiche, mentre raramente esordisce con
emoglobinuria isolata. Frequentemente si associa a mielodisplasia, talora transitoria. (Curran et al., 2011; Ware et al.,
1991; van den Heuvel-Eibrink et al., 2005).
Vi sono pochi studi che valutino la presenza e l’evoluzione
di cloni EPN in pazienti pediatrici con AA. Nel 2010 il nostro
gruppo ha pubblicato uno studio prospettico monocentrico su
27 pazienti pediatrici affetti da AA in cui è stata valutata la
eventuale presenza di cloni EPN alla diagnosi e la relazione
con il trattamento immunosoppressivo condotto in accordo ai
protocolli EBMT (Timeus et al., 2010). Abbiamo osservato la
presenza di cloni minori EPN (0.2-2.2%) nel 53% dei pazienti
seguiti dalla diagnosi. Contrariamente a quanto precedentemente descritto in letteratura, tali pazienti non presentavano
risposta più favorevole al trattamento immunosoppressivo
rispetto ai pazienti EPN-. Ciò era in accordo con quanto
descritto da Yoshida e coll. (Yoshida et al., 2008) in una casistica pediatrica. La comparsa di cloni EPN in pazienti AA
trattati con immunosoppressione e precedentemente EPN- si
associava a riduzione del trattamento immunosoppressivo
con ciclosporina o a recidiva di malattia.
è attualmente in corso uno studio prospettico multicentrico
AIEOP su cloni EPN in pazienti con aplasia midollare acquisita trattati con immunosoppressione, i cui risultati preliminari verranno presentati a questo Congresso. Sono stati studiati
84 pazienti affetti da AA (età alla diagnosi 1-20 anni, mediana
10.7 anni), di cui 37 seguiti dalla diagnosi. . Abbiamo osservato la presenza di un clone EPN+ nel 30% di pazienti seguiti
fin dalla diagnosi (range 0.17-2.7), nel 48% dei pazienti in
trattamento immunosoppressivo (range 0.16-12.6) e nel 35%
dei pazienti off therapy (range 0.16-4.0). Anche in questo studio la presenza di un clone EPN+ alla diagnosi non è risultata
predittiva della risposta all’immunosoppressione. In 10
pazienti EPN- alla diagnosi è stata osservata la comparsa successiva di un clone EPN+ (range 0.16-1.71). Nella maggioranza dei pazienti EPN+ la positività è stata sporadica o intermittente. In 4 pazienti la comparsa di un clone EPN è stata
associata ad una recidiva o alla riduzione del trattamento
immunosoppressivo (Figura 1). In 2 pazienti la presenza di un
clone EPN+ si associava a modesti segni di emolisi. Non
sono stati osservati eventi trombotici. La comparsa o ricorrenza di cloni EPN nei pazienti studiati appare correlata a complesse interazioni fra cellule staminali, danno immunomediato e immunosoppressione.
Riteniamo che la periodica valutazione dei cloni EPN
debba entrare a far parte del protocollo di sorveglianza dei
pazienti con AA trattati con immunosoppressione, sia perché
può fornire dei dati utili nella modulazione del trattamento
Figura 1. Paziente con anemia aplastica acquisita in mantenimento immunosoppressivo. Variazioni dell’entità di un clone
EPN (PNH) in relazione al tapering della ciclosporina (CSA). è
indicata la conta dei neutrofili (N), delle piastrine (Plt), la conta
assoluta e la percentuale di cellule CD34+ circolanti apoptotiche. Analisi citofluorimetrica in doppia fluorescenza per
CD59/CD11b e tripla fluorescenza per CD45/CD34/
annessinaV. Il clone EPN è identificato come CD59-/CD11b+.
con ciclosporina sia per orientare uno screening trombofilico
e un attento follow up nei pazienti con cloni consistenti e
segni di emolisi.
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Deferasirox: la chelazione ottimale nelle
anemie trasfusione-dipendenti
S. Perrotta,
M. Casale
Dipartimento di Pediatria,
Seconda Università di Napoli,
Napoli, Italia
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Il deferasirox (DFX) è il più recente
farmaco ferrochelante utilizzato in
monosomministrazione orale in pazienti con sovraccarico di ferro trasfusionale. Le sue caratteristiche farmacologiche sono riassunte in Tabella 1.
Dalla sua commercializzazione,
abbiamo assistito al consolidamento e
all’ampliamento dei dati riguardanti
l’efficacia e la sicurezza del DFX in
varie anemie trasfusione-dipendenti. Il
farmaco si è dimostrato efficace nel
trattamento del sovraccarico di ferro in
pazienti affetti da talassemia major,
anemia di Blackfan-Diamond, anemia
aplastica, sindromi mielodisplastiche,
anemia drepanocitica e altre anemie
rare. I risultati dei maggiori studi
riguardanti il DFX sono sintetizzati in
Tabella 2.
In questo articolo intendiamo evidenziare le più recenti acquisizioni sull’uso
del DFX, al fine di definire uno schema
di trattamento ottimale in diverse situazioni frequentemente incontrate nella
pratica clinica.
Ottimizzazione del dosaggio
L’esperienza nell’uso del DFX ha
messo in luce la necessità di eseguire
controlli seriati del dosaggio del farmaco (ogni 3 mesi) in relazione alla risposta clinica e ad eventuali eventi avversi
e di operare modifiche della dose (5-10
mg/kg/die) fino ad un dosaggio massimo di 40 mg/kg/die, al fine di ottenere il
successo terapeutico anche in quei
pazienti con scarsa risposta alla terapia,
dovuta ad un dosaggio non adeguato
alla rimozione del sovraccarico di ferro
in base ai depositi marziali già esistenti.
Questo è un punto estremamente importante nella gestione della terapia; è noto
che parte degli insuccessi terapeutici o
degli eventi avversi potrebbero essere
evitati da un corretto dosaggio del far[Pediatric Reports 2012; 4:s2]
maco, scelto in base al grado di sovraccarico di ferro, all’obiettivo terapeutico
fissato e dal monitoraggio dei possibili
eventi avversi. Proponiamo, in Tabella
3, uno schema che guida nella scelta del
dosaggio di DFX in diverse situazioni
cliniche.
Lo studio EPIC1 ha dimostrato che il
DFX è efficace nel trattamento del
sovraccarico di ferro in varie forme di
anemia trasfusione-dipendente ma una
condizione necessaria del successo terapeutico è scegliere la dose iniziale di
farmaco in base al grado di sovraccarico
di ferro e alla richiesta trasfusionale del
paziente e successivamente adattare la
dose in accordo al trend della ferritina e
al monitoraggio degli eventi avversi,
apportando, se necessario, modifiche
del dosaggio ogni 3 mesi. E’ stato dimostrato che la dose di 30 mg/kg/die determina una maggiore riduzione della ferritina e che molti pazienti hanno richiesto un aumento della dose (≥30
mg/kg/die), durante lo studio, per raggiungere il successo terapeutico. I
pazienti che non avevano presentato
riduzione della ferritina alla fine dello
studio erano coloro che avevano ricevuto dosi più basse di farmaco e ai quali
non era stato proposto aumento della
dose, così come raccomandato dal protocollo di studio.
I dati dell’estensione dello studio
ESALATOR9 hanno dimostrato un
aumento del successo terapeutico tra i
pazienti che assumevano dosi di DFX
≥30 mg/kg/die, in quanto più adeguate
al grado di sovraccarico di ferro e
all’intake trasfusionale dei pazienti in
esame. Nello studio la dose iniziale di
farmaco era 20 mg/kg/die ma risultava
non sufficiente per il trattamento del
sovraccarico di ferro trasfusionale in
pazienti con intake trasfusionale
medio-alto (≥0.3mg/kg/die) e/o con
preesistente sovraccarico di ferro ed era
[page 29]
necessario aumentare la dose a ≥30 mg/kg/die per raggiungere l’obiettivo terapeutico.
Nel già citato studio ESALATOR9 è stato evidenziato che la
popolazione adulta presentava una maggiore riduzione della
LIC e della ferritina rispetto alla popolazione pediatrica in
esame, nonostante il grado di sovraccarico di ferro tra i due
gruppi fosse simile. E’ stato rilevato che i bambini assumevano dosi più basse di DFX e la dose di farmaco veniva aumentata dopo un tempo decisamente più lungo, nonostante la
popolazione pediatrica presentasse un intake trasfusionale di
ferro più alto rispetto agli adulti. Questi dati vengono confermati da un recente studio nel quale viene evidenziato come, in
un periodo di 4 anni, la dose di DFX non subisce significativi
aumenti mentre la dose di Deferoxamina (DFO) viene progressivamente aumentata.10 Questo atteggiamento eccessivamente restrittivo nell’aumento della dose di DFX non sembra
essere giustificato da alcun motivo scientificamente valido.
Innanzitutto è stato dimostrato da studi precedenti e confermato recentemente da uno studio di follow up di 5 anni che il farmaco è efficace e sicuro nei bambini.11 Inoltre è stato rilevato
che i bambini generalmente presentano una richiesta trasfusionale più alta e quindi un più alto intake trasfusionale di ferro e
che presentano una minore esposizione sistemica complessiva
al DFX rispetto agli adulti.12 Mettendo insieme tutti questi
dati, risulta chiaro che i bambini possono richiedere dosaggi di
DFX ≥30 mg/kg/die per raggiungere l’obiettivo terapeutico e
che non esiste alcuna motivazione valida per ritardare o non
eseguire i necessari aggiustamenti della dose, così come pre-
visto negli adulti. Una recente segnalazione ha sottolineato la
necessità di ottimizzare la dose di DFX nella popolazione
pediatrica attraverso aumenti di 5mg/kg/die ogni due mesi in
base al valore di ferritina, al fine di raggiungere dosaggi ≥30
mg/kg/die fino a 40mg/kg/die, che permettono il raggiungimento del successo terapeutico senza incremento degli eventi
avversi.13 Dati recenti molto interessanti, sebbene basati su
uno studio retrospettivo di piccole dimensioni, hanno rilevato
che l’assunzione della dose totale di DFX in due somministrazioni giornaliere, invece che in una, è in grado di ottenere il
successo terapeutico in quei soggetti definiti non responders
alla terapia con DFX, sebbene somministrato a dosaggio adeguato (≥30 mg/kg/die) ed di eliminare o ridurre la gravità degli
eventi avversi nei soggetti che presentano intolleranza al farmaco somministrato a dosi standard.14 Si ritiene che la doppia
somministrazione giornaliera possa aumentare l’esposizione
sistemica al farmaco e allungare il tempo durante il quale il
farmaco è presente in circolo in concentrazioni terapeutiche;15
questo determinerebbe il miglioramento dell’efficacia. Inoltre
si ritiene che alcuni eventi avversi possano essere correlati al
picco ematico di farmaco;16 la divisione della dose totale in
due dosi giornaliere ridurrebbe il picco di farmaco e così
migliorerebbe la tollerabilità allo stesso.
Quindi tenendo conto dei dati oggi disponibili, è necessario
considerare la gestione della terapia con DFX come un processo dinamico, che richiede una rivalutazione periodica per
potersi adattare al meglio alle esigenze del paziente e ridurre
o prevenire alcuni degli eventi avversi legati alla terapia. Si
raccomanda la rivalutazione attenta del regime terapeutico e
l’adattamento della dose alle esigenze del paziente prima di
decretare l’insuccesso terapeutico del farmaco e cambiare
regime terapeutico.
Tabella 1. Caratteristiche farmacologiche del DFX.
Tabella 2. Maggiori studi di efficacia e sicurezza del DFX.
Caratteristiche
farmacodinamiche
Chelante tridentato del ferro
Epic Study
Indicazioni
Sovraccarico di ferro secondario a trasfusioni in
pazienti ≥6 anni d’età con talassemia major oppure
quando la deferoxamina sia controindicata o
inadeguata in pazienti ≥2 anni e/o con altre anemie.
Studio prospettico di fase IIIb della durata di 1
anno di valutazione dell’efficacia e della sicurezza
del DFX in varie forme di anemia
trasfusione- dipendente1
107
Studio di fase III, randomizzato, comparativo (DFX
versus DFO) della durata di 1 anno, seguito da uno
studio di estensione non comparativo della durata
di 4 anni2
105
Studio di fase II, randomizzato, comparativo (DFX
versus DFO) della durata di 48 settimane in
pazienti con sovraccarico di ferro trasfusionale3
106
Studio di fase II, non comparativo, della durata di 1
anno seguito da uno studio di estensione di 4 anni
di valutazione di efficacia e sicurezza del DFX in
pazienti pediatrici affetti da talassemia4,5
108
Studio di fase II, non comparativo, della durata di 1
anno, di valutazione dell’efficacia e della sicurezza
del DFX in pazienti con sovraccarico di ferro
secondario a trasfusioni, seguito da uno studio di
estensione di 4 anni6
109
Studio di fase II, randomizzato, comparativo (DFX
versus DFO) della durata di 1 anno, seguito da uno
studio di estensione non comparative di 4 anni in
pazienti con anemia drepanocitica 7,8
Ottimizzazione del dosaggio nella popolazione
pediatrica
Via di somministrazione
Orale, in singola dose giornaliera
Dose
10-40 mg/kg/die in base al sovraccarico di ferro e
all’obiettivo terapeutico
Caratteristiche farmacocinetiche Emivita media 8- 16 ore
Livelli plasmatici mantenuti nel range terapeutico
per 24 ore
Biodisponibilità orale circa 70%
Interazioni farmacologiche
Antiacidi contenenti alluminio
Farmaci metabolizzati dai citocromi CYP3A4 e
CYP1A2
DFX: Deferasirox; DFO: Deferoxamina.
[page 30]
Tabella 3. Schema per la scelta della dose di DFX all’inizio della terapia.
Richiesta trasfusionale
Intake di ferro mg/kg/die
Obiettivo terapeutico
Dose di DFX
<0.3
Mantenimento del bilancio netto del ferro
Riduzione del bilancio netto del ferro
10- 15 mg/kg7die
20 mg/kg/die
Intermedia
0.3-0.5
20 mg/kg/die
30 mg/kg/die
Alta
> 0.5
30 mg/kg/die
>30 mg/kg/die
Bassa
Proponiamo in Figura 1 una flowchart per l’ottimizzazione
del dosaggio di DFX.
Ottimizzazione della terapia per la gestione del
sovraccarico di ferro cardiaco
A 3 anni di valutazione, il DFX si è dimostrato efficace nel
ridurre il sovraccarico di ferro cardiaco, determinando normalizzazione del T2* cardiaco (≥20 ms) nel 68.1% dei soggetti
con sovraccarico di ferro lievemoderato (T2* >10 <20 ms).
Il 50% dei soggetti con grave sovraccarico di ferro cardiaco
(T2* >5 <10 ms) passavano ad una classe di rischio minore,
migliorando il T2* ad un valore >10 ms. Dopo i 3 anni di
valutazione, non è stato registrato nessun evento fatale e nessun evento avverso importante è stato ritenuto correlato al farmaco.17 In 6 pazienti (8.5%) è stata somministrata una dose
di farmaco pari a 45 mg/kg/die per raggiungere l’obiettivo
terapeutico. Tra i pazienti trattati con questa dose più alta, 3
presentavano un T2* <10 ms; in un paziente la risposta è stata
la stabilizzazione del T2* mentre un altro lo migliorava ed
entrambi miglioravano nettamente la LIC, il terzo paziente,
invece, presentava peggioramento della LIC e del T2* cardiaco. Dei restanti 3 pazienti trattati con dosi più alte con T2*
>10 <20 ms, la LIC migliorava in tutti, il T2* migliorava in 2
pazienti e rimaneva stabile in uno. Ciò che viene rilevato è un
progressivo e persistente miglioramento negli anni del T2*
cardiaco durante il trattamento con DFX; ciò dimostrerebbe
l’efficacia e possibili effetti clinici rilevanti a lungo termine
nei pazienti trattati con il farmaco.
Gli sforzi degli studi più recenti si sono focalizzati sulla
ricerca di elementi predittivi dell’efficacia del DFX sul
sovraccarico di ferro cardiaco, al fine di poter ottimizzare la
terapia ed eventualmente identificare nuovi schemi di trattamento.
Interessanti dati di uno studio prospettico multicentrico,
sebbene non randomizzato e con un campione ristretto (28
pazienti), hanno rilevato che il valore di LIC al basale, la sua
percentuale di cambiamento ed il valore di LIC alla fine del
periodo di osservazione (18 mesi) sono predittivi della riduzione del sovraccarico di ferro cardiaco nei pazienti trattati
con DFX.18 I pazienti con una LIC basale più bassa, con una
percentuale di riduzione >50% rispetto al basale e con un
valore finale <5 mg Fe/g dw presentano un netto miglioramento del T2* cardiaco e la clearance di ferro a livello cardiaco è maggiore e più rapida quando il valore di LIC si attesta
sui livelli di normalità. Nonostante tutti i limiti intrinseci allo
studio, i dati possono aiutare ad una migliore comprensione
Alterazioni dei parametri di sicurezza richiedono riduzione o sospensione temporanea della terapia.
Figura 1. Schema per le modifiche della dose durante il trattamento con DFX.
dei meccanismi che regolano la clearance di ferro durante la
terapia con DFX e alla sperimentazione di nuovi approcci
terapeutici. Gli autori hanno supposto che il DFX rimuova il
ferro attraverso un meccanismo competitivo; è necessaria la
clearance a livello epatico perché la sua azione si possa verificare successivamente anche a livello cardiaco. Questo mette
in luce due aspetti rilevanti; innanzitutto l’importanza di controllare il carico totale di ferro corporeo per prevenirne l’accumulo cardiaco. L’efficacia di un farmaco ferrochelante a
livello cardiaco può essere predetta sulla base dell’efficacia
dello stesso farmaco sulla LIC; se il DFX si è ampiamente
dimostrato efficace nel ridurre la LIC, si può predire la sua
efficacia a livello cardiaco, dopo il tempo congruo al raggiungimento di un bilancio netto a livello epatico e utilizzando il
dosaggio giusto per questo obiettivo terapeutico. Attualmente
il DFX è indicato ad un dosaggio di 30- 40 mg/kg/die nel
sovraccarico lievemoderato a livello cardiaco (T2* >10 ms)
e a livello epatico in pazienti con una normale funzionalità
cardiaca ed i dati che dimostrano la sua efficacia e la sua sicurezza sono ampiamente disponibili ed il numero di segnalazioni in merito è in crescente aumento.19,20
Nei pazienti con grave sovraccarico marziale a livello cardiaco ed epatico o nei pazienti con disfunzione ventricolare
[page 31]
sembra essere necessario un trattamento chelante intensivo,
con la combinazione di due farmaci ferrochelanti, come
peraltro già ampiamente noto.
Sono in fase di sperimentazione varie strategie volte all’ottimizzazione della terapia ferrochelante in pazienti con grave
sovraccarico di ferro cardiaco. E’ in corso uno studio multicentrico per la valutazione dell’efficacia e della sicurezza del
regime combinato DFX+DFO in pazienti con sovraccarico
cardiaco grave. Alla luce di quanto esposto nello studio di
Wood e coll.18 considerando l’efficacia della DFO nella clearance del ferro a livello epatico, la sua combinazione con il
DFX potrebbe accelerare questo processo e garantire una più
rapida clearance a livello cardiaco mediata dal DFX. Dati preliminari su un numero ristretto di pazienti dimostrano che tale
regime combinato è efficace nel ridurre il carico sistemico di
ferro e ben tollerato.21 Si attendono i risultati di questo studio
per valutare l’effetto della terapia combinata DFO+DFX a
livello cardiaco in pazienti con grave sovraccarico di ferro.
Un’altra strategia volta all’ottimizzazione della terapia con
DFX per la gestione del sovraccarico di ferro a livello cardiaco è la somministrazione della dose totale di farmaco in due
dosi giornaliere. Questo schema si è dimostrato efficace e
sicuro, probabilmente per l’effetto migliorativo sull’esposizione sistemica al farmaco.22 Molti dati sulla gestione del
sovraccarico di ferro cardiaco sono ancora preliminari e si
attendono più forti evidenze. Il DFX attualmente viene indicato nella gestione del sovraccarico di ferro cardiaco lievemoderato e sembra essere promettente anche nel sovraccarico
grave. L’intera comunità scientifica sta producendo sforzi
notevoli tesi alla gestione ottimale della patologia cardiaca
che, nonostante sia una complicanza secondaria al regime trasfusionale cronico da lungo tempo conosciuta, ancora non ha
trovato una sua chiara e completa definizione.
fattore trascrizionale nucleare, che si ritiene essere implicato
anche nello sviluppo della fibrosi polmonare. L’effetto del
DFX sulla fibrosi epatica richiede un certo tempo per verificarsi e non viene influenzato dalla positività al virus dell’epatite C. Questi dati, pur richiedendo ulteriori conferme e chiarimenti, ampliano le indicazioni all’uso del DFX, ponendolo
come farmaco di scelta nella patologia epatica secondaria al
sovraccarico di ferro, nei casi di persistente incremento degli
enzimi epatici senza una causa evidente, nei casi di HCVpositività. In considerazione del tempo necessario affinché si
verifichi l’effetto positivo del DFX sulla fibrosi epatica, l’utilizzo continuativo del farmaco, anche a scopo preventivo,
risulta particolarmente promettente nella popolazione pediatrica, che presenta accumulo di ferro maggiormente a livello
epatico, mentre l’accumulo cardiaco è una complicanza che
tipicamente si verifica dopo i 10 anni di età. Disporre di un
farmaco ferrochelante in grado di modificare la storia naturale della patologia epatica secondaria al regime trasfusionale
cronico, sfruttando possibili effetti peculiari della molecola
stessa, apre nuovi ed interessanti scenari, che potrebbero definirsi in pieno negli anni futuri.
Conclusioni
I dati oggi disponibili ci permettono di adottare alcune strategie per l’ottimizzazione della terapia ferrochelante con
DFX in diverse situazioni cliniche, come ad esempio l’adeguamento del dosaggio in caso di ridotta o mancata risposta
terapeutica, la scelta della dose più adeguata in età pediatrica,
il miglioramento della gestione del sovraccarico cardiaco ed
epatico di ferro. La crescente esperienza nell’uso del DFX e
il continuo ampliamento delle evidenze scientifiche, rendono
questa terapia un presidio efficace e sicuro nella gestione
delle complicanze secondarie al sovraccarico di ferro trasfusionale.
Ottimizzazione della terapia per la gestione del
sovraccarico di ferro epatico
Il fegato è la sede principale del deposito di ferro in eccesso
ed è stato dimostrato che, entro due anni dall’inizio della terapia trasfusionale, esso va incontro a processi di danno tissutale e fibrosi. Un recente studio23 ha dimostrato che il trattamento con DFX per almeno 3 anni è in grado di determinare
stabilizzazione o miglioramento della fibrosi epatica
nell’83% dei pazienti talassemici trattati. Il dato più interessante e sorprendente è che l’effetto migliorativo sulla fibrosi
epatica e sulla necroinfiammazione operato dal DFX è indipendente dalla sua azione ferrochelante a livello epatico, in
quanto il miglioramento della fibrosi è stato osservato anche
nei soggetti che non presentavano miglioramento della LIC.
Possibili ma non ancora definitive ipotesi dell’effetto del
DFX sulla fibrosi epatica potrebbero risiedere nella riduzione
di metaboliti tossici del ferro libero (labile plasma iron- LPI)
che verrebbero mantenuti sotto il livello di tossicità in maniera continuativa; inoltre si suppone che essendo il DFX concentrato ed escreto a livello del sistema biliare, possa determinare effetti farmacologici potenziati proprio a livello epatico. E’ stato ancora invocato l’effetto inibitorio del DFX su un
[page 32]
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[page 33]
Terapia antiangiogenica nel rabdomiosarcoma
M. Casanova
Struttura Complessa di Pediatria,
Fondazione IRCCS Istituto
Nazionale dei Tumori, Milano
HOME
Il rabdomiosarcoma (RMS) è il più
frequente dei sarcomi delle parti molli
in età pediatrica con un’incidenza di
circa 4-8 nuovi casi per milione di bambini per anno. Il RMS è un tumore ad
alto grado di malignità, caratterizzato
da elevata capacità di diffusione metastatica, sia per via ematica (più frequente) sia per via linfatica. Tutti i pazienti
con RMS devono essere virtualmente
considerati come portatori di micrometastasi al momento della diagnosi e per
questo motivo tutti i pazienti devono
essere trattati, anche nelle presentazioni
più favorevoli, con chemioterapia. Il
trattamento multidisciplinare prevede
infatti l’associazione di un trattamento
sistemico, chemioterapico, con un trattamento locale chirurgico e/o radioterapico.1 L’intensità del trattamento e l’associazione delle varie componenti terapeutiche dipende da vari fattori prognostici che permettono di definire diverse
categorie di rischio (Figura 1).
Il trattamento chemioterapico è in
genere efficace nei pazienti con RMS:
più dell’80% dei casi ha una risposta
favorevole. Il gold standard del trattamento chemioterapico è costituto dalla
combinazione di vincristina, actinomicina-D e ciclofosfamide (il cosiddetto
regime VAC) negli Stati Uniti, mentre
in Europa la ciclofosfamide è stata
sostituita dall’ifosfamide (regime IVA).
Nonostante molti altri agenti chemioterapici si siano dimostrati efficaci nel
RMS, nessuna nuova combinazione che
utilizzasse farmaci alternativi si è dimostrata superiore alla terapia standard
quando confrontata in studi randomizzati. Di fatto, i risultati ottenuti con la
chemioterapia sembrano avere raggiunto un plateau e diverse strategie sono
state tentate per migliorare i risultati,
soprattutto nei pazienti con presentazioni di malattia sfavorevoli, come ad
esempio i pazienti con malattia metasta-
tica. La terapia ad alte dosi con supporto
di cellule staminali periferiche non ha
dimostrato avere un ruolo significativo
nel RMS.1 All’ASCO (American
Society of Clinical Oncology) del 2010
i colleghi nordamericani del COG
(Children’s Oncology Group) hanno
presentato risultati particolarmente promettenti utilizzando una strategia di
dose-compression, ovvero utilizzando
l’alternanza di ifosfamide + etoposide e
vincristina + doxorubicina + ciclofosfamide ogni 2 settimane (protocollo
ARST0431) invece delle classiche 3 settimane di intervallo. Il Failure Free
Survival (FFS) a 1 anno dell’82% era
superiore del 15% a quanto osservato
negli studi precedenti.2 Sfortunatamente questi risultati non sono stati confermati nel tempo e proseguendo l’osservazione dei pazienti le curve di sopravvivenza sono risultate pressoché
sovrapponibili a quelle dei controlli storici.
Il gruppo europeo EpSSG (European
pediatric Soft tissue Sarcoma Group) ha
invece focalizzato l’attenzione sull’inibizione dell’angiogenesi. Il ruolo fondamentale dell’angiogenesi nei processi
di progressione tumorale e metastatizzazione è ben noto in oncologia e in particolare lo switch angiogenico è uno
step essenziale per il superamento dello
stato di tumore avascolare, ovvero la
fase in cui le dimensioni del tumore
sono limitate dalla distanza a cui diffondo ossigeno, sostanze nutrienti e prodotti del catabolismo attraverso l’interstizio (1-2 mm3). La regolazione di questo processo viene svolta da una rete
complessa di mediatori proangiogenici
e antiangiogenici prodotti dalle cellule
tumorali o dalle cellule dello stroma
tumorale che agiscono, direttamente o
indirettamente sulle cellule endoteliali.
L’idea di una terapia antiangiogenica
per la cura dei tumori è nata dopo gli
[page 35]
Figura 1. Protocollo EpSSG RMS 200.
studi condotti dal gruppo di Judah Folkman ad Harvard. Nei
sarcomi, in particolare, è stata dimostrata la correlazione tra
la densità dei microvasi (indicatori di neoangiogenesi), il
grado di malignità e il potenziale di metastatizzazione; vi è
inoltre una significativa overespressione di VEGF (Vascular
Endothelial Growth Factor), il più importante fattore di crescita con attività angiogenica che è attivato in ripsosta all’ipossia all’interno del tumore. Il VEGF, chiamato anche
VEGF-A (poiché sono state scoperte altre proteine di questa
famiglia VEGF-B, VEGF-C e VEGF-D), è in grado di regolare l’angiogenesi sia nei processi fisiologici, quali l’embriogenesi, la gravidanza e i processi di guarigione delle ferite, sia
nei processi patologici, come i tumori, l’artrite reumatoide e
le malattie cardiovascolari. L’azione del VEGF si esplica in
particolare promuovendo la permeabilità vascolare, stimolando la migrazione delle cellule endoteliali, la proliferazione e
la sopravvivenza dei vasi neoformati. Gli effetti di VEGF
vengono trasdotti tramite il legame sulla superficie cellulare
con i recettori con azione tirosinchinasica (TK) - VEGFR1 e
il VEGFR2 - forzandone la dimerizzazione e l’attivazione tramite transfosforilazione. Il VEGFR1 è costitutivamente inattivato nelle cellule endoteliali, suggerendo che il VEGFR2 sia
il principale effettore del VEGF dell’angiogenesi in condizioni fisiologiche. In genere, nei tumori l’angiogenesi dipende
sia da VEGFR2 sia da VEGFR1: di conseguenza in ambito
oncologico sono considerati più efficaci i farmaci in grado di
inibire entrambi i recettori.3 Esiste inoltre un terzo recettore,
VEGFR3, in grado di legare VEGF-C e VEGF-D intervenendo nella linfangiogenesi.
Nel RMS è stato dimostrato che il VEGF agisce promuovendo la crescita tumorale con un meccanismo di loop autocrino e paracrino, analogamente a quanto accade in altre neoplasie; vi è in particolare una overespressione di VEGF e del
recettore VEGFR1. L’aggiunta di VEGF esogeno in linee di
[page 36]
RMS è in grado di aumentare ulteriormente la proliferazione
cellulare; utilizzando anticorpi anti-VEGFR1 viene invece
ridotta la velocità di proliferazione. L’acido all-transretinoico è in grado di ridurre la velocità di crescita del RMS
riducendone la secrezione di VEGF, mentre la supplementazione di VEGF esogeno è in grado di superare questa inibizione. Inoltre transfettando linee cellulari con PAX3-FKHR (traslocazione tipica del RMS alveolare) si induce l’espressione
di una serie di geni, incluso quello di VEGFR1.3,4 Inoltre, in
esperimenti effettuati su mioblasti di topo è stato dimostrato
che PAX3-FKHR e IGFII (Insuline-like growth factor II)
bloccano la miogenesi e aumentano la produzione di PDGFβ (platelet derived growth factor-β) e VEGF.5 è stata inoltre
segnalata in linee di RMS e tumori primari, una up-regolazione del complesso EphB/efrina-B che ha un ruolo essenziale
nella promozione dell’angiogenesi e della progressione tumorale in molte neoplasie umane.6 Questi dati fanno supporre
che il RMS potrebbe essere tra i tumori che hanno una buona
probabilità di risposta a una strategia antiangiogenica e i dati
in vivo su xenograft di RMS sembrano confermare questa
ipotesi dimostrando un effetto positivo di molti farmaci antiagiogenici.
Esistono differenti strategie per inibire l’angiogenesi:
• la talidomide (farmaco utilizzato negli anni cinquanta e
sessanta come sedativo e antiemetico e ritirato dal commercio per gli effetti teratogeni; è attualmente utilizzato
come farmaco antiangiogenico nella cura del mieloma
multiplo);
• inibitori endogeni come la tromobospondina 1, il fattore
piastrinico 4 (Platelet Factor 4 o PF4), l’angiostatina,
l’endostatina e gli inibitori delle metalloproteinasi di
matrice (MMP);
• l’utilizzo della chemioterapia convenzionale con modalità
metronomica;
• farmaci anti-VEGF come bevacizumab e aflibercept
(VEGF Trap);
• terapie antivascolari, (vascular disrupting agents - VDA),
come combretastatin A-4 e ombrabulin (AVE8064) (che
invece di inibire la formazione di nuovi vasi agiscono sulla
vascolarizzazione tumorale già esistente);
• molti inibitori delle TKs multi-target - sunitinib, sorafenib,
cediranib, vandetanib, axitinib, cilengitide, ad esempio –
hanno attività antiangiogenica;
• farmaci che agiscono sul pathway dell’angiopoietina
(AMG 386).
Terapia metronomica
è stata denominata chemioterapia metronomica una somministrazione di farmaci che sia frequente, talvolta quotidiana, a
dosi significativamente al di sotto delle massime dosi tollerate (MTD), senza interruzioni tra i vari cicli. Il target della terapia metronomica sono le cellule endoteliali della rete di
vascolarizzazione del tumore. è noto infatti che la maggior
parte dei chemioterapici ha un’azione antiangiogenica, tuttavia il danno alla vascolarizzazione non si traduce generalmente in un beneficio terapeutico significativo. I chemioterapici vengono infatti generalmente somministrati in quantità
vicine alla MTD ad intervalli di 2-3 settimane; gli effetti
antiangiogenici risultano pertanto mascherati poiché durante
il periodo di riposo tra i cicli successivi, il danno sulle cellule
endoteliali viene in gran parte riparato. Le cellule endoteliali
che costituiscono i neovasi tumorali sono derivate dai tessuti
normali dell’ospite e quindi sono, al contrario delle cellule
tumorali, libere dalle alterazioni genetiche tipiche dei tumori
e incapaci di acquisirne di nuove sotto la pressione del trattamento. Esperimenti effettuati in xenograft murini hanno
dimostrato che la somministrazione di ciclofosfamide
(Endoxan, EDX) a basse dosi continuative è in grado di ridurre la crescita tumorale anche in quei tumori che si sono dimostrate resistenti alla somministrazione di EDX alla tradizionale MTD.
Considerando che nei pazienti con RMS non è generalmente difficile ottenere una risposta clinica completa con la chemioterapia, ma che il principale ostacolo alla guarigione resta
il controllo della malattia minima residua al termine del trattamento, è stato ipotizzato che l’utilizzo di una terapia di
mantenimento secondo modalità metronomica potrebbe essere efficace sulla malattia che è risultata resistente alla chemioterapia convenzionale. Il protocollo EpSSG RMS 2005,
attualmente in corso, sta valutando il ruolo della terapia di
mantenimento con vinorelbina (VNB) + EDX nei pazienti con
malattia definita ad alto rischio. I pazienti che sono in remissione completa al termine del trattamento vengono randomizzati a concludere il trattamento o a proseguire il trattamento
con 6 mesi di terapia di mantenimento con VNB+EDX
(Figura 2). La combinazione utilizzata si basa sull’esperienza
maturata presso l’Istituto Nazionale Tumori di Milano che ha
dimostrato l’efficacia di VNB in monoterapia in pazienti con
RMS alla ricaduta (6 pazienti su 12 hanno ottenuto una remissione parziale) e in particolare nei pazienti con RMS alveolare (5 remissioni parziali su 6 pazienti trattati).7 La ciclofosfamide per via orale è risultata essere il farmaco ideale da combinare a VNB considerando che si tratta del farmaco su cui
c’è maggiore esperienza in letteratura come trattamento
metronomico, e in relazione alla sua biodisponibilità quando
somministrata per os e alla ben nota attività nel RMS. è stato
quindi condotto uno studio pilota italiano che ha confermato
l’attività e la tollerabilità della combinazione di VNB+EDX e
ha permesso di definire le dosi ottimali attualmente in uso
nello studio EpSSG.8
Risultati interessanti sull’utilizzo della terapia metronomica di mantenimento sono stati riportati dal gruppo tedesco
CWS: in pazienti con sarcoma delle parti molli metastatico le
terapia di mantenimento con trofosfamide + etoposide o
trofosfamide + idarubicina ha dato risultati migliori della
terapia ad alte dosi quando veniva somministrata dopo il
medesimo regime di induzione (sopravvivenza a 5 anni del
52% rispetto al 27%).9
Bevacizumab
Bevacizumab (Avastin) è un anticorpo monoclonale umanizzato (93% umano, 7% murino) anti-VEGF prodotto
mediante la tecnica del DNA ricombinante in cellule ovariche
di criceto cinese. Il farmaco agisce legandosi specificamente
a tutte le isoforme biologicamente attive del VEGF impedendone l’interazione con i suoi recettori, VEGFR1 e VEGFR2,
sulla superficie delle cellule endoteliali. Il blocco dell’attività
biologica del VEGF fa regredire la vascolarizzazione dei
Figura 2: Protocollo EpSSG RMS 2005 per i pazienti ad alto rischio
[page 37]
tumori, normalizza la vascolarizzazione tumorale residua, e
inibisce la formazione di nuova vascolarizzazione. è stato il
primo farmaco antiangiogenico approvato dall’FDA (Food
and Drug Administration) ed è attualmente registrato
dall’EMA (European Medicines Agency) in associazione alla
chemioterapia nel trattamento del carcinoma del colon-retto,
carcinoma mammario, carcinoma polmonare non a piccole
cellule, carcinoma renale, carcinoma ovarico epiteliale, carcinoma alle tube di Fallopio e carcinoma peritoneale primario.
In modelli pre-clinici, bevacizumab è stato in grado di inibire l’angiogenesi tumorale in una serie di tumori pediatrici
tra cui RMS, tumore di Wilms, neuroblastoma ed epatoblastoma.10 Inoltre, considerando il loop autocrino e paracrino precedentemente descritto nel RMS, il trattamento anti-VEGF in
vivo in questo tumore potrebbe funzionare non solo bloccando la crescita delle cellule endoteliali nello stroma ma anche
inibendo direttamente la proliferazione cellulare. Lo studio di
fase I di bevacizumab in età pediatrica ha dimostrato che il
farmaco è ben tollerato alla dose di 5, 10 e 15 mg/kg ogni 2
settimane e non è stata identificata nessuna tossicità doselimitante (DLT) e di conseguenza nessuna MTD; gli effetti
collaterali e la farmacocinetica sono risultati essere sovrapponibili a quelli dell’adulto.11 è difficile stabilire quale possa
essere la dose ottimale dal punto di vista biologico, ma sulla
base di questo studio non vi è motivo di usare dosi diverse da
quelle utilizzate nell’adulto. Alcuni studi suggeriscono che il
dosaggio delle cellule endoteliali circolanti (CEC) mature
potrebbero rappresentare un potenziale biomarker per valutare l’efficacia dei trattamenti antiangiogenici e metronomici; si
tratta tuttavia di un parametro ancora poco validato dal punto
di vista clinico.
è da segnalare tuttavia che il trattamento con bevacizumab in
monoterapia ha dimostrato una attività limitata nella maggior
parte dei tumori, mentre i benefici clinici più significativi sono
stato osservati quando il farmaco è stato somministrato in associazione alla chemioterapia. Per questo motivo gli studi pediatrici di fase II attualmente in corso prevedono l’associazione di
bevacizumab alla chemioterapia. In Europa lo studio BERNIE
- nato dalla collaborazione di EpSSG e ITCC (Innovative
Therapies for Children with Cancer) si popone di valutare il
ruolo di bevacizumab nei pazienti con sarcomi metastatici nel
trattamento di prima linea (Figura 3). A questo scopo 150
pazienti verranno randomizzati a ricevere la chemioterapia
convenzionale, più o meno bevacizumab al momento attuale
(marzo 2012) sono stati arruolati 80 pazienti.12
Negli Stati Uniti invece bevacizumab viene attualmente utilizzato nei pazienti con RMS alla ricaduta in uno studio di
fase II randomizzato in cui alla combinazione di VNB ed EDX
viene associato bevacizumab o temsirolimus.
Altri farmaci
Per altri farmaci ad azione antiangiogenica che sono ancora
in fasi più precoci dello sviluppo, non sono ancora stati avviati studi specifici in pazienti con RMS.
Cediranib (AZD2171) è un inibitore orale TK molto potente che agisce in modo selettivo su tutti e tre i recettori di
[page 38]
Figura 3. Studio BERNIE.
VEGF, VEGFR1 (FLT1), VEGFR2 (KDR) e VEGFR3 (FLT4)
e c-kit. Questo farmaco è stato il primo antiangiogenico valutato nei modelli preclinici di tumori pediatrici del Pediatric
Preclinical Testing Program (PPTP); si è dimostrato in grado
di inibire la crescita di una varietà di tumori solidi pediatrici
(tra cui 5/5 xenograft di RMS) ottenendo però regressione
tumorale in percentuale di casi molto limitata (6%).13 Questi
dati non sono sorprendenti per un farmaco ad azione antiangiogenica con attività citostatica. è possibile infatti ipotizzare
questo tipo di terapie in combinazione alla chemioterapia con
il fine di rallentare la proliferazione del tumore ma anche di
normalizzare la vascolarizzazione tumorale e consentire una
migliore penetrazione dei chemioterapici all’interno della
neoplasia. Dati molto recenti del PPTP hanno mostrato tuttavia un beneficio limitato o nullo dalla combinazione di cediranib con i chemioterapici (in un caso vi era addirittura una
interazione negativa con EDX), mentre vi era un effetto additivo nella combinazione con rapamicina.14 è da segnalare che
nello studio di fase I pediatrico sono state comunque osservate 2 risposte obiettive in pazienti con sarcoma (1 sarcoma di
Ewing e 1 sarcoma sinoviale) e riduzioni tumorale significative in ulteriori 2 (1 sarcoma sinoviale e 1 osteosarcoma).15
Sunitinib è un inibitore di TKs multitarget che agisce sui
recettori del fattore di crescita di derivazione piastrinica
(PDGFR-α e PDGFR-β), dei recettori di VEGF (VEGFR1,
VEGFR2 e VEGRF3), del recettore del fattore della cellula
staminale Kit, del recettore TK FLT3 (Fms-like tyrosin kinase
3), del recettore CSF-1R (colony stimulating factor receptor)
e RET (glial cell-line derived neurotrophic factor receptor).
Nella valutazione preclinica del PPTP, sunitinib si è dimostrato in grado di inibire la crescita in una varietà di tumori
pediatrici (in particolare in 4/6 xenograft di RMS); analogamente a cediranib, l’effetto osservato è stato quello di un farmaco ad azione antiangiogenica.16 Nello studio di fase I
pediatrica è stata identificata una tossicità cardiaca dose-limitante (riduzione della frazione di eiezione reversibile con la
sospensione del farmaco) per cui sono stati successivamente
esclusi dallo studio i pazienti che avevano precedentemente
ricevuto antracicline e radioterapia sulla regione cardiaca; pur
con l’esclusione di questi pazienti la MTD è risultata comunque inferiore alla dose utilizzata nell’adulto.17
Anche Sorafenib è un inibitore di TKs multitarget sviluppato per agire sulla cascata intracellulare RAF/MEK/ERK che
inibisce anche l’attività di VEGFR, PDGFR-β, RET, KIT, e
FLT-3. Sorafenib è approvato nel trattamento del carcinoma
renale e dell’epatocarcinoma sulla base di un prolungamento
del PFS; anche nella valutazione preclinica del PPTP l’effetto
antitumorale osservato nei tumori pediatrici è costituito esclusivamente da un rallentamento della velocità di crescita. Gli
effetti più evidenti sono stati osservati in xenograft di glioblastoma e osteosarcoma.18 Per questo tipo di farmaci. lo sviluppo più probabile in oncologia pediatrica è in associazione alla
chemioterapia. Per pazobanib – inibitore TKs multitarget che
agisce su VEGFR1, VEGFR2, VEGRF3, PDGFR-α, PDGFRβ e c-KIT – sono stati riportati risultati interessanti per la combinazione con topotecan orale somministrato con modalità
metronomica su modelli in vitro di neuroblastoma, rabdomiosarcoma e osteosarcoma e modelli in vino di neuroblastoma.19
Dati sperimentali in xenograft di RMS hanno dimostrato
l’effetto sinergico tra combretastatin A-4 (vascular disrupting
agent) e irinotecan, farmaco largamente utilizzato nel trattamento del RMS, fornendo un razionale per possibili combinazioni da testare nei pazienti con RMS alla ricaduta. Infine è
da segnalare che esperimenti effettuati su xenograft di RMS
hanno dimostrato che l’attività di temsirolimus (CCI-779),
quando somministrato secondo una schedula in grado si sopprimere la crescita tumorale e mTOR signaling, si esplica
comunque attraverso un effetto antiangiogenico mediante la
soppressione di VEGF e Hif-1α (hypoxia-inducible factor1α).20 Questo dimostra che anche farmaci che non sono generalmente classificati come antiangiogenici possono in realtà
esercitare la propria attività antitumorale anche attraverso un
meccanismo antiangiogenico.
Conclusioni
La terapia antiangiogenica costituisce una modalità di trattamento innovativo su cui si sta investendo in modo significativo nel tentativo di migliorare le possibilità di guarigione
nei pazienti con RMS. I risultati dei protocolli in corso, in
particolare quelli randomizzati, potranno fornirci risposte
significative a questo riguardo. è importante tuttavia ricordare
che i trattamenti antiangiogenici richiedono in età pediatrica
una particolare attenzione, soprattutto in merito alle possibile
insorgenza di sequele a lungo termine. Se nell’adulto i processi di angiogenesi sono relativamente rari nei tessuti normali, in età pediatrica essi sono particolarmente rilevanti nelle
fasi di accrescimento; le terapie antiagiogeniche potrebbero
pertanto dare luogo a effetti collaterali a lungo termine non
ancora evidenziati nelle sperimentazioni condotte nei pazienti
adulti.
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P. Comoli
Fondazione IRCCS Policlinico
“San Matteo”, Pavia
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Condizionamento con treosulfano
nel trapianto allogenico di cellule staminali
emopoietiche
Lo spettro delle patologie pediatriche
curabili con il trapianto di cellule staminali emopoietiche (TCSE) include un
numero sempre maggiore di emopatie
non maligne.1 Il TCSE in questo particolare contesto può presentare delle
problematiche peculiari: innanzitutto,
questi pazienti vengono spesso avviati
al trapianto con importanti co-morbidità, conseguenza della patologia di
base o del suo trattamento; inoltre, il
rischio di rigetto del trapianto risulta
aumentato, a causa dell’assenza di pretrattamento chemioterapico, proprio
delle patologie maligne, e della controindicazione all’impiego dell’irradiazione corporea totale (TBI) nel regime
di preparazione al trapianto, dovuta al
rischio di sviluppare significativi effetti
collaterali a distanza - sia di tipo endocrinologico, sia sul sistema nervoso
centrale - che di aumentare il rischio di
seconda neoplasia maligna. Un regime
di condizionamento ottimale, nel caso
della patologia non maligna, dovrebbe,
quindi, permettere di ottenere un alta
probabilità di attecchimento stabile a
fronte di una ridotta tossicità extra-ematologica e a lungo termine.
I regimi di condizionamento pre-trapianto di TCSE si basano sull’impiego
di componenti ad azione mielotossica
per la cellula staminale emopoietica,
quali la TBI o il busulfano, in associazione a farmaci immunosoppressivi,
quali la ciclofosfamide, il melphalan, il
thiotepa. Nell’ambito del TCSE pediatrico per patologie non maligne la relativa controindicazione alla TBI ha portato all’impiego di regimi basati sull’impiego di sola chemioterapia. In particolare, la combinazione di busulfano e
ciclofosfamide è stata tra quelle maggiormente utilizzate nell’ultimo ventennio, eventualmente associata all’impiego di siero antilinfocitario come ulteriore agente immunosoppressivo. Questi
regimi di preparazione al trapianto sono
stati associati ad un rischio di tossicità
importante, che in alcune categorie di
pazienti pediatrici hanno avuto un
impatto fortemente negativo sull’outcome della procedura trapiantologica stessa, e sul performance status a lungo termine.2-3 In particolare, tossicità d’organo quali la malattia venoocclusiva epatica (VOD), la fibrosi polmonare, neurotossicità e nefrotossicità (cistite emorragica) sono stati attribuiti alla somministrazione di alte dosi di busulfano
somministrate per via orale.4
Recentemente, il treosulfano (1,4Di(mesyloxy)-2,3-butanediolo), profarmaco di un agente alchilante bifunzionale strutturalmente correlato al
busulfano, inizialmente utilizzato nella
terapia del carcinoma ovarico, è stato
proposto come agente citotossico in
regimi di preparazione al TCSE, in
sostituzione del busulfano o della TBI.5
Dati ottenuti in vivo in studi condotti
sull’animale, avevano infatti mostrato
come il farmaco avesse una buona attività antileucemica, e come una dose frazionata di treosulfano (3¥6 g/m² nei
giorni -4, -3, -2) potesse determinare
una tossicità sulla cellula staminale
comparabile a quella del busulfano.
Inoltre, il farmaco univa all’effetto mieloablativo una efficace azione immunosoppressiva.6,7
Malgrado la selezione di pazienti a
rischio di elevata tossicità, i primi studi
clinici di impiego del treosulfano nel
TCSE, condotti nel ricevente adulto
non eleggibile ad un TCSE preparato
con regime convenzionale, hanno
dimostrato una ridotta tossicità extraematologica rispetto agli agenti alchilanti convenzionalmente utilizzati, pur
con l’impiego di alte dosi di farmaco
(fino ad un massimo di 3¥14 g/m² treosulfano).8 Tra gli effetti collaterali
dose-limitanti citati negli studi di fase
[page 41]
I/II, vi erano la diarrea associata a mucosite, la tossicità cutanea ed il possibile sviluppo di acidosi metabolica. Inoltre,
sono state descritte infezioni, aumento delle transaminasi
epatiche, dispnea, aritmia.
In seguito alla divulgazione dei risultati preliminari di queste esperienze cliniche, sono stati condotti i primi studi nei
riceventi pediatrici di TCSE.
Una esperienza preliminare condotta in 3 pazienti con sindrome di Shwachman–Diamond ha dimostrato per la prima
volta la fattibilità di utilizzare il treosulfano come agente alchilante in regimi di condizionamento per riceventi pediatrici di
TCSE.9 Una delle maggiori cause di fallimento del trapianto
in questa patologia è l’alta incidenza di tossicità legata al condizionamento. Sauer et al. hanno impiegato un trattamento
basato sull’impiego di fludarabina (30 mg/m2/die per 6 giorni), treosulfano (12 g/m2/die per 3 giorni) e melphalan (140
mg/m2/die per 1 giorno), ottenendo un buon attecchimento ed
un chimerismo a favore del donatore in tutti i pazienti. I primi
2 pazienti trattati non hanno sviluppato tossicità maggiore al
grado I, malgrado la presenza di una ridotta funzionalità polmonare al momento del TCSE, legata alla malattia di base. Il
terzo paziente, al contrario, ha sviluppato un distress respiratorio durante il condizionamento, in assenza di isolamenti
positivi per patogeni opportunisti, che ha richiesto supporto
ventilatorio e che ha portato ad un esito infausto.
Uno studio condotto da due centri italiani, tra cui il nostro,
ha riportato i risultati di una casistica di 20 riceventi pediatrici
di TCSE da donatore HLA identico familiare (MFD) o non
correlato (MUD) per talassemia major, condizionati con treosulfano (14 g/m2/die per 3 giorni), fludarabina (40 mg/m2/die
per 4 giorni), thiotepa (8 mg/kg per un giorno) e siero antilinfocitario nei trapianti da MUD.10 Il regime di preparazione
al TCSE è stato ben tollerato, non si sono verificati casi di
VOD o altre tossicità d’organo importanti (1 aumento dei
livelli di transaminasi di grado II), malgrado il 50% dei
pazienti fosse classificabile come classe 3 di Pesaro. L’evento
più frequente è stato lo sviluppo di mucosite, nel 30% dei
casi. L’attecchimento è stato del 100%, ma 2 pazienti hanno
sviluppato una graft failure secondaria a 36 e 270 gg post-trapianto, rispettivamente. Tre pazienti hanno sviluppato GVHD
acuta. L’unico episodio di mortalità legata al trapianto (TRM)
si è verificato nel paziente cha aveva sviluppato GVHD acuta
di grado IV. Questi dati indicavano la buona tollerabilità ed
efficacia del treosulfano nei pazienti con talassemia.
Recentemente, lo stesso schema di condizionamento è stato
impiegato con buoni risultati in 8 pazienti con Drepanocitosi
sottoposti a TCSE da MFD o da MUD.11
Parallelamente, è stata riportata l’esperienza di due centri
pediatrici britannici in 32 bambini trapiantati per patologie
non maligne.12 In questa coorte, che includeva pazienti con
deficit immunitari, malattie metaboliche ed osteopetrosi, il
treosulfano è stato utilizzato al dosaggio di 12 g/m2/die per 3
giorni, se in associazione ad altri agenti immunosoppressivi
quali ciclofosfamide o fludarabina, o 14 g/m2/die per 3 giorni,
se utilizzato in monoterapia. L’incidenza di attecchimento
stabile a favore del donatore osservata in questo gruppo di
pazienti ad alto rischio di rigetto/mancato attecchimento è
stata pari al 78%, con una tossicità limitata a mucosite o inte[page 42]
ressamento dermatologico di grado lieve. Si è verificato solo
un episodio di mortalità precoce legata al trapianto, per lo sviluppo di VOD in un paziente affetto da Sindrome di Wolman.
Recentemente, lo stesso gruppo ha descritto una casistica
più ampia di 70 riceventi pediatrici di TCSE per immunodeficienze primitive,13 condizionati con regimi che prevedevano l’impiego di solo treosulfano a 14 g/m2/die per 3 giorni o
treosulfano associato a ciclofosfamide (200 mg/Kg) o fludarabina (150 mg/m2) a 12 g/m2/die per 3 giorni. La tossicità
cutanea è stata un evento frequente in questa coorte, mentre i
due episodi di VOD osservati si sono verificati in pazienti che
avevano ricevuto l’associazione con ciclofosfamide.
Nel nostro centro, 7 pazienti affetti da errori congeniti hanno
ricevuto un TCSE da donatore familiare HLA identico o aploidentico (PMFD), o da MUD, dopo un condizionamento basato
sull’impiego di treosulfano (14 g/m2/die per 3 giorni), fludarabina (40 mg/m2/die per 4 giorni), thiotepa (8-10 mg/kg per un
giorno) e siero antilinfocitario nei trapianti da PMFD o MUD.
In questa piccola coorte, si è osservato un attecchimento >95%
donatore in tutti i pazienti, senza sviluppo di VOD o di altra
tossicità >grado II. Un solo paziente ha sviluppato GVHD di
grado II cutanea, controllata con steroidi.14
Sebbene l’ottimo profilo di tossicità ne avesse dapprima
indirizzato l’impiego a pazienti pediatrici affetti da patologie
non maligne, i dati ottenuti in vivo in pazienti adulti indicavano una attività antineoplastica almeno comparabile a quella
del busulfano, e studi in vitro avevano suggerito come il treosulfano mostrasse una attività verso blasti di leucemie pediatriche superiore a quella del busulfano.6 Uno studio pediatrico, effettuato su 23 pazienti, dei quali 18 affetti da leucemie
acute linfoblastiche (LLA) e mieloidi, e da sindromi mielodisplastiche, trapiantati da MFD o MUD con uno schema di
condizionamento basato sull’impiego di treosulfano (12
g/m2/die per 3 giorni) e ciclofosfamide (60 mg/kg per 2 giorni), pur confermando l’adeguata mieloablazione e l’assenza
di tossicità >grado II, ha mostrato alcuni limiti nel controllo
antileucemico.15 In particolare, a fronte di un buon controllo
nelle infant LLA (event-free survival 75%), sono state osservate 3 ricadute nelle 7 LLA ad alto rischio nei bambini di età
maggiore. Un incremento del dosaggio del treosulfano da 36
a 42 g/m2 totali e l’associazione con altri farmaci, quali la fludarabina, che ha dimostrato un effetto sinergico nel controllo
della cellula leucemica,6 potrebbero condurre ad una riduzione del rischio di ricaduta.
In conclusione, i regimi di condizionamento basati sull’impiego di treosulfano garantiscono un’ alta percentuale di attecchimento primario, ed un ottimo profilo di tossicità, in pazienti
pediatrici affetti da patologie non maligne o da neoplasie ematologiche. In questi ultimi, le casistiche limitate disponibili ad
oggi non consentono di fornire dati definitivi, in termini di
rischio di ricaduta e sopravvivenza libera da malattia, per i
quali saranno necessari studi multicentrici prospettici.
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[page 43]
A. Pession
Oncologia ed Ematologia
Pediatrica “Lalla Seràgnoli”
Università di Bologna
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Nuovi algoritmi per la valutazione del rischio
e la prevenzione della sindrome da lisi
tumorale: consenso AIEOP AIOM SIE 2011
La sindrome da lisi tumorale è un’entità fisiopatologica articolata, potenzialmente letale, che insorge in seguito alla
massiva lisi cellulare in corso di trattamento di neoplasie ematologiche e
tumori solidi.1-3 Essa è caratterizzata da
anomalie biochimiche che comprendono iperuricemia, iperfosfatemia, iperpotassemia e ipocalcemia.1-3 Tali complicanze metaboliche possono predisporre
il paziente allo sviluppo di quadri clinici
come l’insufficenza renale, aritmie cardiache, convulsioni.1-3 L’utilizzo di
nuovi farmaci per la profilassi e terapia
dell’iperuricemia e le crescenti acquisizioni sulla fisiopatologia della TLS
hanno imposto nel corso degli ultimi
anni un continuo rinnovo di raccomandazioni e linee guida per la corretta
gestione di questa sindrome.3,5,6 Le
società scientifiche AIEOP, AIOM e
SIE nel 2011 hanno redatto un consenso
per un corretto atteggiamento profilattico e terapeutico nei confronti della
TLS.3 Tale documento è scaturito dall’esigenza di uniformare in ambito
emato-oncologico sia pediatrico che
dell’adulto la valutazione del rischio e
la prevenzione, spesso complessa e articolata, di una sindrome come la TLS
spesso sotto diagnosticata e gestita in
maniera eterogenea. Alla luce delle
recenti evidenze scientifiche in questo
ambito, sono stati ridefiniti i profili di
rischio basati sulla patologia di base e
sono state fornite specifiche indicazioni
per l’aggiustamento del rischio sulla
base della funzione renale.
Il quadro delle alterazioni fisiopatologiche la TLS è innescato dal rilascio
di prodotti del catabolismo cellulare
tale da superare le capacità escretrici
renali o di riutilizzo. La TLS può insorgere al momento dell’inizio del trattamento sia di neoplasie ematologiche sia
di tumori solidi ma è stata documentata
una maggior incidenza in masse tumo-
rali rapidamente proliferanti, bulky o
altamente sensibili alla chemioterapia
come la Leucemia Acuta Linfoblastica,
e i Linfomi non Hodgkin.1,7,8
L’atteggiamento più corretto nella
gestione di questa sindrome è basato
sulla corretta stratificazione dei pazienti per il rischio di sviluppare TLS. Tale
stratificazione deve tenere conto di
diversi aspetti e sostanzialmente può
essere riassunta in 3 step.3 Nel primo
step si cerca di riconoscere la presenza
di una Laboratory TLS (LTLS) cioè,
secondo la definizione fornita da Cairo
nel 2004,1 una sindrome in cui sono
presenti le alterazioni laboratoristiche
della TLS ma in assenza di alcun correlato clinico. La Tabella 1 riporta i criteri
con cui è possibile far diagnosi di
LTLS.
In assenza di criteri di LTLS è necessario stabilire il rischio di sviluppare
TLS in relazione al tipo di patologia.
Sia Cairo et al. nel 20094 sia Pession et
al. nel 20113 hanno definito la classificazione del rischio basata sulla malattia,
sullo stadio sull’entità della massa etc.
Gli algoritmi del calcolo del rischio
basato sulla patologia sono riassunti in
Figura 1.
L’ultimo step è quello che prevede la
correzione del rischio sulla base di un
eventuale coinvolgimento renale o
meno della malattia di base e sulla base
della funzione renale al momento dell’inizio della terapia. E’ corretto precisare
che la funzione renale deve essere valutata con il calcolo della clearance della
creatinina (formula di Swharz per i
pazienti pediatrici ed equazione di
Cockroft and Gault per gli adulti) perchè la sola valutazione di azotemia e
creatinina sieriche può non essere sufficientemente affidabile nel predire un
decremento della velocità di filtrazione
glomerulare. La determinazione del
rischio finale avverrà dunque solo dopo
[page 45]
Tabella 1. Criteri per la diagnosi di LTLS.
Criterio
Frequenza
Latenza
Standard
Acido urico
98%
24-48 h
Incremento >25% del valore basale (se disponibile) o valori ≥476 mmol/L (8 mg/dL)
Potassio
73%
6-72 h
Incremento > 25 % del valore basale (se disponibile) o valori ≥6,0 mmol/L (6 mEq/dL)
Fosforo
89%
24-48 h
Incremento >25% del valore basale (se disponibile) o valori ≥1,45 mmol/L (4,5 mg/dL)
per pazienti adulti valori ≥2,1 mmol/L (6,5 mg/dL) per pazienti in età pediatrica
Calcio
89%
24-48 h
Incremento >25% del valore basale (se disponibile) o valori ≤1,75 mmol/L (7 mg/dL)
aver considerato la presenza o meno di LTLS, il rischio della
patologia di base, la funzione renale all’esordio e l’eventuale
coinvolgimento renale della malattia. I pazienti possono quindi essere suddivisi in gruppi a rischio alto, intermedio e basso.
La strategia di profilassi della TLS è pianificata in relazione
al rischio e consta sostanzialmente di un corretto monitoraggio quotidiano delle alterazioni metaboliche e biochimiche
tipiche della TLS, dell’iperidratazione (non meno di 2
L/m2/die) e dell’eventuale utilizzo di farmaci antiperuricemici (Allopurinolo, Rasburicase). L’alcalinizzazione delle urine
mediante l’utilizzo di bicarbonati è ormai stata eliminata da
ogni raccomandazione/linea guida per via del rischio correlato alla precipitazione tubulare di cristalli di fosfato di calcio.
L’algoritmo riportato in Figura 2 sintetizza una proposta di
gestione della profilassi basata sul rischio.3
La terapia anti-iperuricemica rappresenta il cardine della
prevenzione della TLS e trova assoluta indicazione nei soggetti a rischio alto od intermedio di sviluppare una TLS così
come in caso di trattamento di una ipeuricemia nell’ambito di
una TLS. L’allopurinolo (inibitore della xantino ossidasi) e la
rasburicase (urato ossidasi ricombinante) rappresentano due
opzioni distinte ed alternative.8-10 Entrambi i farmaci controllano i livelli di acido urico circolante interferendo sul processo catabolico delle purine ma a livelli diversi e con meccanismi totalmente differenti e tali da controindicarne l’uso contemporaneo. Sebbene entrambi gli agenti prevengano l’accumulo di acido urico, solo rasburicase è in grado di correggere
rapidamente l’iperuricemia degradando l’acido urico prodotto prima dell’inizio della terapia. È importante sottolineare
come il trial più importante per la registrazione della rasburicase è stato condotto in età pediatrica.10 Attualmente l’uso di
rasburicase è autorizzato per uso pediatrico in US e anche per
Figura 1. Nuovi algoritmi per la definizione del rischio basato sulla patologia di base. Da Pession et al.3
[page 46]
pericoloso che deve essere prontamente riconosciuto, ma
soprattutto sempre prevenuto inquadrando ogni caso oncologico anche in rapporto al rischio che ha di sviluppare i segni
ed i sintomi correlati ad una lisi tumorale massiva.
Bibliografia
Figura 2. Management della profilassi della TLS basata sul
rischio. Da Pession et al.3
adulti in EU alla dose di 0.15 o 0.20 mg/kg/d in infusion ev
per 30’, 4-24 ore prima dell’inizio di una chemioterapia, per
5 giorni. La dose raccomandata dall’EMA è invece di 0.20
mg/kg/d sia per i bambini che per gli adulti. La durata del trattamento può essere prolungata fino ad un massimo di 7 giorni
considerando i livelli di uricemia.11 Sono stati sperimentati
schemi più brevi e/o a dosaggi ridotti che sono apparsi altrettando efficaci in particolari situazioni cliniche. Un aspetto
estremamente rilevante da ricordare per la rilevanza che può
avere nella pratica clinica è relative alla modalità con la quale
è assolutamente necessario raccogliere e conservare il campione ematico per il controllo dell’uricemia in soggetti trattati
con rasburicase: è infatti indispensabile assicurare il prelievo,
la conservazione ed il processa mento nel rispetto della catena
del freddo pena la permanente degradazione enzimatica ex
vivo e il valore falsato che ne consegue. Concludendo possiamo dire che la TLS è disordine metabolico potenzialmente
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[page 47]
Indicazioni per l’utilizzo dei farmaci
antifungini
D. Caselli,
O. Paolicchi
AOU Meyer, Firenze
HOME
Le infezioni fungine invasive (IFI)
rappresentano un problema clinico nei
pazienti immunocompromessi, anche in
età pediatrica, con modalità di presentazione e tipo di agenti eziologici simili a
quanto accade nell’adulto. Negli ultimi
vent’anni si è assistito ad un espandersi
del numero di bambini a rischio per
l’uso più aggressivo delle terapie e
quindi della conseguente immunodepressione. Tuttavia gli studi che valutano le peculiarità pediatriche relative a
fattori epidemiologici, clinici e terapeutici
sono
estremamente
rari.
L’incidenza delle infezioni invasive nei
pazienti pediatrici varia a seconda degli
studi e dei fattori di rischio dal 2 al
21%, con una mortalità che varia dal
4.7% al 48.2%.1
Alcune delle statistiche sopra indicate
spingerebbero il clinico ad una uso
estensivo della terapia antifungina.
Bisogna lucidamente ricordare la lezione che deriva dalla esperienza fatta con
gli antibiotici. La terapia antiinfettiva va
selezionata con grande cautela, partendo innanzitutto dalle indicazioni a trattare, poi scegliendo bene il farmaco più
appropriato, infine verificandone le
dosi. Va sempre ricordato che un uso
esteso di una molecola espone al rischio
di ingenerare una resistenza. Infine,
dato non del tutto irrilevante al giorno
d’oggi, siamo tenuti a fare anche delle
considerazioni di farmaco economia.
Terapia antifungina: quale
farmaco?
Un farmaco antifungino deve avere,
per raggiungere una buona efficacia clinica , uno spettro di attività che copra il
patogeno presente, una cinetica favorevole, un’ampia distribuzione tissutale e
naturalmente una buona tollerabilità. Se
ad esempio prendiamo il considerazione l’amfotericina B, il più antico anti[Pediatric Reports 2012; 4:s2]
micotico disponibile, esso mostra
accanto ad uno spettro di azione ampio,
una scarsa disponibilità in alcuni tessuti
(SNC, occhio) e una scarsa tollerabilità.
Ogni farmaco più moderno deve essere
valutato per questi parametri.
E quindi la scelta dell’antifungino
sarà diversa a seconda della situazione
che ci troviamo ad affrontare.
Purtroppo spesso il dosaggio pediatrico viene estrapolato da quello dell’adulto in base al peso o alla superficie corporea, risultando inappropriato2 mentre
sarebbe indicato avere studi specifici di
farmacocinetica (Tabella 1).
Profilassi
La possibile gravità delle IFI fino al
rischio di mortalità ha storicamente
indotto a prendere in considerazione la
ipotesi di una profilassi antifungina. In
realtà l’indicazione alla profilassi appare giustificata solo in casi selezionati.
Nei bambini con Leucemia Acuta la
profilassi deve essere presa in considerazione solo nei pazienti ad alto rischio
(Tabella 2) (grado di forza della raccomandazione ECIL – vedi Tabella 3:
BII);1,3 i farmaci suggeriti sono fluconazolo (CI), attivo solo nei confronti dei
lieviti, l’itraconazolo (BI), amfotericina
B liposomiale (BII), posaconazolo (BI
per età >12 anni), voriconazolo, micafungina e amfotericina B liposomiale
per aereoso l (senza grading). Va sempre posta attenzione all’interazione di
itraconazolo, posaconazolo e voriconazolo con la vincristina.
In tutti i casi in cui sia possibile,
monitorare il livello ematico del farmaco (Therapeutic Dose Monitoring;
TDM) è altamente raccomandato data
la grande variabilità dell’assorbimento
di alcuni farmaci, in particolare tutti gli
azoli. Studi recenti effettuati presso i
centri AIEOP hanno evidenziato che in
[page 49]
Tabella 1. Dosaggi pediatrici degli antifungini (da ECIL 4, modificata).
Farmaco
Dosaggio
(può variare in base all’indicazione)
T=trattamento
P=profilassi
Commenti
Bibliografia
Fluconazolo
T 8-12 mg/kg/die per 1 ev/po
Dose ottimale incerta
Lee 1992; Brammer 1994; Novelli 1999; Rex 1994; Anaissie
1996; Rex 2003
Lee 1992; Brammer 1994; Ninane 1994; Novelli 1999; Goodman
1992; Slavin 1995; Marr 2000; Menichetti 1994; Rotstein 1999
Dati limitati , off label
De Repentigny 1998; Groll 2002; Foot 1999; Denning 1994;
Caillot 2001
De Repentigny 1998; Groll 2002; Foot 1999; Menichetti 1999;
Harousseau 2000; Marr 2004; Winston 2003
T 800 mg/d in 2 , 3 o 4 po + TDM
Solo maggiori di 12 aa, off label
Krishna 2007; Lehrnbecher 2010; Cesaro 2011; Walsh 2007
P 600 in 3 + TDM
idem
Krishna 2007; Cornely 2007; Ullmann 2007
Voriconazolo
T ev <13 aa 14 mg/kg/d x2;>12 aa 400 mg/d x2;
po 400 mg/d x2 (tutti) +TDM
P <13 aa 14 mg/kg/d x2 / >12 aa 400 mg/d x2 ev;
400 mg/d x2 po(tutti) +TDM
Dose ottimale incerta ed età
dipendente, off label
Walsh 2004; Karlsson 2009; Walsh 2002;Herbrecht 2002;
Kullberg 2005
Walsh 2004; Karlsson 2009; Molina 2011; Wingard 2010; Marks
2011
Anidulafungina
1.5 (dose di carico 3) mg/kg/d ev
Studi in corso , off label
Benjamin 2006
Caspofungina
50 (dose di carico 70) mg/m2/d iv
Basato su solidi dati e modelli
Walsh 2005; Neely 2009; Zaoutis 2009; Zaoutis 2009;
Mora-Duarte 2002; Maertens 2004; Pappas 2007; Betts 2009
Micafungina
T 2-4 mg/kg/d x1 ev
Basato su solidi dati e modelli
Seibel 2005; Hope 2007; Arrieta 2010; Queiroz-Telles 2008;
Denning 2006; Kuse2007; Pappas 2007
Seibel 2005; Hope 2007; Arrieta 2011;Van Burik 2006
Amfotericina B
Liposomiale
T 3->5 mg/kg/d x1 ev
Dosaggio pro kg estrapolato, senza
studi solidi su PK
Hong 2006; Queiroz-Telles 2008; Kolve 2009; Cornely 2007;
Kuse 2007
Ringden 1997; Hong 2006; Kolve 2009; Bochennek 2011;
Tollemar 1993; Kelsey 1999; Penack 2006
Pochi dati su PK nei bambini
Walsh 1997; Walsh 1999; Wiley 2005; Walsh 1998
P 8-12 mg/kg/die per 1 ev/po (max 400 mg/die)
Itraconazolo
T5 mg/kg/d x 2 po+ TDM
P idem
Posaconazole
P 1 mg/kg (>=50kg: 50 mg) x1 ev
P 1 mg/kg die o 2.5 mg/kg 2 volte /settimana ev
Amfotericina B
Lipid Complex
5 mg/kg/d iv
realtà la profilassi viene utilizzata nel 45%-94% dei bambini,
comprendendo almeno il 47% dei pazienti a basso rischio.4
Un altro studio evidenzia che nel 45 % di casi di Febbre di
origine sconosciuta il paziente è già in profilassi antifungina
indipendentemente dalla patologia di base.5 Quindi probabilmente si fa un eccessivo utilizzo della profilassi antifungina.
La profilassi secondaria è invece sempre raccomandata,
con utilizzo del farmaco più appropriato ed efficace nei confronti dell’agente infettante e va proseguita per tutto il periodo di neutropenia o immunodepressione (AII).6
Nei bambini sottoposti a TCSE allogenico, la profilassi
antifungina è raccomandata durante la fase di neutropenia
fino all’attecchimento (BII); possono essere utilizzati: fluconazolo (AI), Itraconazolo (BI), amfotericina B liposomiale
(CIII), la micafungina (CI) e voriconazolo (BI); altre opzioni
possibili ma per cui non è disponibile il grading sono amfotericina B liposomiale per aereosol e posaconazolo. Nella fase
post attecchimento invece, in pazienti senza GVHD e con
immunosoppressione standard, è consigliato proseguire la
profilassi fino alla ricostituzione immunologica (senza grading).
Se è presente GVHD, e quindi è in corso un incremento
dell’immunosoppressione, si raccomanda (AII) una profilassi
attiva anche nei confronti delle muffe con itraconazolo (CII),
posaconazolo (BI se età >12 anni) o voriconazolo (BI), tutti
[page 50]
con monitoraggio di TDM, oppure con amfotericina B liposomiale e micafungina (senza grading).1
Terapia empirica
è tuttora ampio il dibattito sulla opportunità di utilizzare la
terapia empirica antifungina, sia nell’adulto che nel bambino,
in quanto la sua efficacia non è a tutt’oggi dimostrata.5,7,8,9 In
questo ambito sono stati recentemente completati due studi
pediatrici che forniscono indicazioni specifiche. L’uso della
terapia empirica non diminuisce la mortalità legata alla infezione9 che rimane comunque molto bassa, pari al 2.8%.5
Inoltre l’uso della terapia empirica nel paziene neutropenico
non riduce neppure la durata dell’episodio febbrile.9 In particolare la terapia empirica appare indicata solo nei pazienti ad
alto rischio (Tabella 2), tra cui però vanno inclusi tutti quelli
in trattamento per una recidiva di malattia.9
In questi soggetti, Caspofungina o amfotericina B (AI), soli
farmaci con questa indicazione pediatrica, dovranno essere
iniziati dopo almeno 96 ore di febbre non responsiva alla terapia antibiotica empirica.
I bambini in profilassi con antifungini che non coprono le
muffe (ad es. Fluconazolo) devono essere trattati con
Caspofungina o Amfotericina B in terapia empirica (no gra-
Tabella 2. Stratificazione del rischio per Infezione Fungina
Invasiva nei pazienti pediatrici con tumore/sottoposti a TCSE
(da ECIL 4, modificata).
Rischio
Tipo di paziente
Alto (>10%)
•
•
•
Leucemia Mieloide Acuta
Ricaduta della patologia di basea
HSCT allogenico
Basso rischio (<= 5%)b
•
•
•
Leucemia Linfatica Acutac
Linfoma non Hodgkin
HCTS autologo
•
•
•
Tumori solidi
Tumori cerebrali
Linfoma di Hodgkin
Sporadicob
Tabella 3. Sistema di grading di forza delle raccomandazioni
usato da CDC a partire da ECIL3.
Grado
Fonte dell’evidenza
I
Più di 1 studio randomizzato e controllato
II
• Più di un trial ben disegnato ma non randomizzato
• Studio di coorte o caso-controllo, preferibilmente multicentrico
• Studi in tempi e sedi diverse; risultati eclatanti di esperimenti non
controllati
III
Opinione di esperti autorevoli, basata su studi descrittivi di esperienze
cliniche o reports di comitati di esperti
Forza della raccomandazione
anella
versione originale è riportata solo la ricaduta di LLA (vedi testo terapia empirica).
bConsiderare che rischio basso e sporadico non significa nessun rischio.
ca seconda del protocollo e dei rischi associati può superare il 10%.
A
Buona evidenza a supporto ovvero contro l’uso
B
Moderata evidenza a supporto ovvero contro l’uso
C
Scarsa evidenza a supporto dell’uso
Adattata da: Canadian Task Force on the Periodic Health Examination.
Walsh et al. CID 2008; Pappas et al. CID 2009.
ding non essendoci dati disponibili). Non esistono ancora dati
per raccomandare una specifica terapia empirica nei pazienti
in profilassi con un farmaco attivo nei confronti di
Aspergillus spp., tuttavia appare ragionevole il passaggio ad
un farmaco di classe diversa. Il trattamento empirico deve
essere continuato fino alla risoluzione della neutropenia (BII).
Alla profilassi viene spesso contrapposta la strategia preemptive, ossia l’inizio del trattamento antifungino solo quando siano disponibili indicazioni a favore di una infezione fungina (immagini radiologiche suggestive eventualmente associate a indici specifici come il galattomannano). Purtroppo
anche in questo ambito non sono disponibili dati specifici in
età pediatrica.
In pratica, anche se spesso è necessario iniziare il trattamento senza avere una conferma definitiva dell’infezione, cioè in
modo preemptive sulla base di indicazioni cliniche, immagini
radiografiche o markers sierologici, è importante fare sempre
tutti gli sforzi possibili per giungere ad una diagnosi eziologica precisa. In seguito poi, se possibile, testare anche la sensibilità dell’agente patogeno ai singoli antifungini.
pressiva, utilizzo di fattori di crescita per la neutropenia), ed
eventualmente alla chirurgia e alla rimozione del catetere
venoso centrale. I farmaci raccomandati sono Caspofungina
(B II), Fluconazolo (B II), Amfotericina B Liposomiale (B II),
Micafungina (B II), Voriconazolo (B II). Da ricordare che
Candida krusei ha una resistenza intrinseca al Fluconazolo,
Candida glabrata è variamente sensibile al fluconazolo che
quindi non è consigliato, e che le Echinocandine mostrano
concentrazioni minime inibenti (MIC) elevate nei confronti di
Candida parapsilosis, anche se le implicazioni cliniche non
sono chiare.
Per quanto riguarda l’infezione da Mucor in pazienti pediatrici uno studio specifico10 riporta un outcome migliore nei
bambini trattati con Amfotericina B e chirurgia con una riduzione del rischio di morte di 92% e 84% rispettivamente. I
dati relativi all’utilizzo del posaconazolo sono ancora insufficienti, per cui può essere suggerito come seconda linea. Per
Scedosporidiosi e Fusariosi le raccomandazioni comprendono il controllo della malattia di base e la chirurgia; farmaci di
scelta sono Voriconazolo (BII) ed eventualmente amfotericina B liposomiale e posaconazolo, per cui sono tuttavia disponibili ancora pochi dati.1
Terapia mirata
In caso di infezione accertata, la terapia di prima linea per
l’Aspergillosi invasiva prevede l’utilizzo di Voriconazolo per
via e.v. (sempre preferito in caso di infezione che coinvolge il
SNC; AI) o di Amfotericina B Liposomiale (BI).
In seconda linea sono utilizzabili Voriconazolo con TDM
(AI), Caspofungina (AII), Amfotericina B liposomiale (BI),
Amfotericina B complesso lipidico (BII), in pazienti trattati
con altri antifungini.1
Possibile anche una terapia di combinazione di salvataggio
(CII), che può includere Itraconazolo con TDM, posaconazolo con TDM in bambini con più di 12 anni, o micafungina
(che tuttavia è off-label per l’Aspergillosi in Europa).
In caso di Candidemia o Candidosi invasiva, la terapia antifungina va associata al trattamento della malattia di base
(riduzione della terapia steroidea e della terapia immunosop-
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G.C. Del Vecchio,
A. De Santis,*
P. Giordano,
D. De Mattia
Unità Operativa Pediatrica
“F. Vecchio” Azienda Ospedaliero
Universitaria Consorziale
Policlinico di Bari; *Struttura
Complessa di Pediatria, Ospedale
“Umberto I”, ASL BA, Altamura
(Bari)
HOME
Piastrinopenie croniche
Con il termine piastrinopenie croniche si intendono una serie di condizioni
patologiche caratterizzate da una conta
piastrinica inferiore alla norma che persiste per oltre 6-12 mesi dalla prima
osservazione.
Le piastrinopenie croniche in età
pediatrica possono essere distinte in
base al meccanismo patogenetico prevalente in forme da diminuita produzione (congenite e acquisite), da aumentata
distruzione (immuno-mediata e non
immuno-mediata) e da sequestro.1
Sul piano clinico il deficit quantitativo delle piastrine comporta essenzialmente manifestazioni di tipo emorragico a carico principalmente della cute e
delle mucose sotto forma di petecchie,
ecchimosi, epistassi, ematuria, menorragia, enterorragia e raramente emorragia intracranica.
Da un punto di vista epidemiologico
le forme di più frequente riscontro in età
pediatrica sono le piastrinopenie croniche immuno-mediate con una prevalenza stimata di 4,6/100000 soggetti in età
pediatrica;2 tali forme si riscontrano
soprattutto nei soggetti con un’età alla
diagnosi superiore ai 10 anni ed una
conta piastrinica alla diagnosi superiore
a 20¥109/L.3
Le piastrinopenie immuno-mediate
hanno fatto di recente registrare un
importante cambiamento nella terminologia e nelle definizioni ad opera di un
gruppo di lavoro internazionale.4 Oggi
con l’acronimo PTI si fa riferimento
alle piastrinopenie immuni per corrispondenza all’acronimo inglese ITP
immune thrombocytopenia e si distingue una forma primaria da una secondaria che comprende tutte le forme immuni eccetto la primaria. Inoltre la soglia
piastrinica per definire la PTI è stata
ridotta da 150¥109/L a 100¥109/L e la
soglia temporale per la cronicità è stata
spostata da 6 a 12 mesi.
Nell’immediato futuro sarà di interesse valutare gli effetti di questi criteri sui
nuovi studi clinici, terapeutici e di fisiopatologia.5,6,7
Sebbene più del 50% dei soggetti
affetti da PTI cronica ottiene una remissione spontanea di malattia entro i primi
4 anni dalla diagnosi, il perdurare nel
tempo del problema della piastrinopenia determina ripercussioni sul bambino
malato e sulla sua famiglia di maggiore
rilevanza e di natura diversa rispetto
alle forme acute.8,9,10 Basti pensare al
peso del ricorso a controlli e trattamenti
ripetuti con le conseguenti assenze scolastiche/lavorative, all’ottenimento o
meno di benefici dai vari trattamenti
proposti e ai possibili effetti collaterali
ad essi legati. è possibile inoltre che si
manifesti insofferenza per stili di vita
eccessivamente restrittivi. Infine non è
raro osservare migrazioni dei pazienti
alla ricerca di cure risolutive. D’altro
canto anche il curante osservando la
storia e l’evoluzione del suo paziente è
portato a porsi o a riporsi quesiti diagnostici differenziali anche precedentemente già valutati.
Per rispondere a tali esigenze si è ritenuto opportuno fornire alle famiglie e ai
curanti un documento riguardante il
management della PTI cronica che
potesse essere fruibile in internet, risorsa molto utilizzata dai familiari di bambini affetti da patologie croniche
(http://www.aieop.org/area2/patologie_lineeguida.htm), oltre che essere
pubblicato nella letteratura medica.11
Tale documento analizza prima di
tutto la necessità di riconsiderare un
processo di diagnosi differenziale.
Infatti, in corso di cronicità, il paziente
può manifestare un andamento di tipo
ciclico o mostrarsi refrattario o dipendente dal trattamento farmacologico.
Inoltre in altri casi è possibile che si
manifesti nel tempo il carattere secon-
[page 53]
dario della piastrinopenia, pertanto sarà opportuno riconsiderare periodicamente (in relazione alla clinica o comunque
almeno ogni 6-12 mesi) ipotesi eziologiche differenti anche
se già considerate in precedenza.
Occorrerà riconsiderare le piastrinopenie su base genetica
(Tabella 1) così come quelle secondarie ad altre patologie
quali malattie autoimmuni sistemiche ed infezioni, tra cui
quella da Helicobacter Pylori.12
In tale ottica informazioni aggiuntive si potranno acquisire
dalla storia clinica e dalla valutazione della risposta ai trattamenti precedenti.
Nelle piastrinopenie su base genetica oltre ad una critica
revisione delle caratteristiche cliniche e laboratoristiche del
paziente che permetta di valutare quando una conta piastrinica ridotta non significhi PTI,13 risulterà utile riferirsi ad algoritmi diagnostici specifici14 per orientarsi tra forme cliniche
che man mano vengono sempre meglio definite.15,16
è inoltre opportuno ripetere l’esame dello striscio di sangue
periferico (Tabella 2), e considerare che l’esame del midollo
osseo deve essere eseguito o ripetuto se non effettuato recentemente (12 mesi), o comunque prima di procedere alla splenectomia.
Per tale diagnosi differenziale si consiglia di fare riferimento ad un centro di ematologia pediatrica.
Passando ora a parlare delle cura dei bambini con PTI cronica va tenuto presente che la maggior parte di essi non
richiede trattamenti farmacologici, soprattutto in caso di sintomatologia minima o assente, in quanto le piastrine circolanti giovani, di volume aumentato, presentano una migliore funzionalità. Infatti la maggior parte dei bambini ha meno manifestazioni emorragiche rispetto a quelli con forma acuta,
anche in presenza di conta piastrinica molto bassa
(<20¥109/L).
Per questo motivo va enfatizzata anche la necessità di limitare il più possibile i controlli del conteggio piastrinico, e di
garantire al bambino uno stile di vita pressoché normale sia
come frequenza a scuola/asilo che come attività di gioco e/o
sportiva, seppur con alcune limitazioni in ragione del relativo
rischio traumatico.
Inoltre è utile fornire ai genitori/pazienti indicazioni pratiche, preferibilmente scritte sulle più comuni evenienze cliniche e sulla loro gestione, con indicazione di chi contattare
(Medico di Famiglia e/o Medico del Centro di cura, Medico
del Pronto Soccorso) in caso di necessità.
Nella decisione terapeutica occorre privilegiare ancor di più
che nella PTI acuta la condizione clinica rispetto alla conta
piastrinica, e si deve tener conto anche di altri fattori quali:
storia clinica, espressività clinica, entità delle manifestazioni
emorragiche, risposta a precedenti trattamenti, eventuali comorbidità, età e stile di vita, livello socio-culturale della famiglia e sue aspettative.
In generale la scelta del trattamento dovrebbe basarsi
sull’efficacia clinica, sulla valutazione degli effetti collaterali, e sul consentire una buona qualità di vita, condividendo
con i pazienti/genitori i vantaggi e gli svantaggi di ciascuna
opzione.
Le raccomandazioni riportate nel documento distinguono
tre scenari terapeutici:
[page 54]
Tabella 1. Anamnesi e dati obiettivi suggestivi di una trombocitopenia genetica.
• Storia familiare di trombocitopenia
• Storia familiare di leucemia mieloide acuta
• Mancata risposta al trattamento con steroidi e/o IGEV
• Diagnosi di trombocitopenia in età neonatale o nei primi mesi di vita
• Assenza di dato di conta piastrinica normale prima della diagnosi di trombocitopenia
• Riscontro occasionale di trombocitopenia moderata (piastrine ≥ 20¥109/L)
• Persistenza e stabilità di trombocitopenia moderata
• Diatesi emorragica sproporzionata rispetto alla conta piastrinica
• Riscontro di manifestazioni non ematologiche: malformazioni dell’avambraccio o
della mano, bassa statura, lesioni cutanee (eczema, chiazze ipercromiche),
ipoacusia, cataratta, alterazioni della funzionalità renale
Tabella 2. Striscio di sangue periferico non consistente con la
diagnosi di PTI.
•
Predominanza di piastrine giganti o troppo piccole o agranulari
•
Alterata morfologia dei Globuli Rossi: poichilocitosi , schistociti, policromatofilia
(salvo se conseguente ad emorragia), macrociti, eritroblasti
•
Leucocitosi o leucopenia, con cellule immature o anormali
Inclusioni leucocitarie (corpi di Döhle)
•
Terapia d’urgenza o sintomatica: da attuare occasionalmente come nella PTI acuta, dando una valenza diversa
alla conta piastrinica in relazione alla storia clinica. Si utilizzano gli stessi farmaci e le stesse dosi della forma
acuta.
• Terapia di mantenimento: prevede l’osservazione o il
ricorso a farmaci, inclusi quelli finalizzati ad evitare o differire la splenectomia, quando non si riesce ad ottenere un
controllo soddisfacente della sintomatologia. Non sono
raccomandati gli steroidi in via continuativa in quanto gli
effetti collaterali a breve e lungo termine sono rilevanti.
• Terapia con intento di remissione definitiva: prevede la
splenectomia, che andrebbe eseguita nei soggetti con età
superiore a 5-6 anni, preferibilmente cronici da almeno 4
anni, sintomatici o con qualità di vita scadente, in cui la
terapia medica fallisce, crea dipendenza o causa eccessiva
tossicità. I soggetti candidati devono essere vaccinati
almeno 2 settimane prima contro i germi capsulati
(Meningococco, Pneumococco, Haemophilus influenzae)
e ricevere opportune indicazioni, preferibilmente scritte,
per la gestione delle infezioni post-splenectomia e la loro
eventuale prevenzione.
Quindi sarà importante stabilire la strategia più adatta alla
specificità del bambino che si ha di fronte, considerando tra
l’altro la sua età, le sue manifestazioni, la sua risposta ai trattamenti precedenti e la necessità o meno di attuare trattamenti
con intento di remissione definitiva rispetto a trattamenti di
mantenimento. Non proporre trattamenti risolutivi gravati da
potenziali rilevanti effetti collaterali solo per curare la conta
piastrinica se non è provato un elevato rischio emorragico e
se una remissione spontanea è ancora possibile.
In letteratura sono anche segnalati altri farmaci che rientra-
no tra i trattamenti sperimentali/off label che possono risultare utili nella PTI cronica. Tra questi il Rituximab, un anticorpo monoclonale anti CD-20, è stato utilizzato in casi refrattari
al trattamento convenzionale e con grave diatesi emorragica,
ottenendo risposta variabile;17,18 pertanto è opportuno prenderlo in considerazione prima della splenectomia al fine di
evitarla, anche se una pregressa splenectomia non ne controindica l’uso. Gli altri farmaci utilizzati (stimolanti della
trombopoiesi, micofenolato, dapsone, danazolo, azatioprina,
fattore VIIa ricombinante, ciclofosfamide, alcaloidi della
vinca e ciclosporina) attualmente non sono raccomandati al di
fuori di casi particolari o di sperimentazioni.
Va infine sottolineato che i farmaci stimolanti la trombopoiesi si dimostrano di grande interesse anche nella trombocitopenie ereditarie che sino ad ora si avvalevano quasi esclusivamente delle trasfusioni piastriniche con tutte le problematiche connesse tra cui quella non trascurabile della refrattarietà piastrinica.19,20
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[page 55]
P. Saracco,1
A. Viano,1
P. Giordano,
A.C. Molinari,
C. Gentilomo,
P. Simioni
1Ematologia SCDU Pediatria A.S.O. OIRM S.ANNA, GDL Difetti
Coagulazione AIEOP e Registro
Italiano Trombosi Infantili (R.I.T.I.)
HOME
Trombosi infantili: un problema non soltanto
ematologico
La malattia tromboembolica rappresenta un problema emergente in pediatria che sta ricevendo sempre maggior
attenzione da parte della comunità
scientifica internazionale, come dimostrato dalla continua crescita di articoli
disponibili in letteratura. Il primo articolo citato in PubMed risale al 1950,1
ma solo nelle ultime due decadi l’argomento si è notevolmente sviluppato.
Negli ultimi anni, il rinnovato interesse verso questa patologia è stato determinato anche dall’identificazione di
condizioni trombofiliche congenite e
acquisite e dalla possibilità di un
approccio diagnostico meno invasivo
rispetto al passato. La diagnosi di eventi
trombo embolici venosi (ETV) nei
bambini è aumentata notevolmente
soprattutto negli ospedali pediatrici di
III livello, nonostante l’incidenza sia
ancora molto inferiore a quella dell’età
adulta (2,5-5% della popolazione); le
fasce più frequentemente colpite sono la
prima infanzia (in particolare il periodo
neonatale) e l’adolescenza.2 Leslie
Raffini et al., in un recente studio retrospettivo parla di un drammatico incremento degli ETV negli USA nel periodo
2001-2007. Il tasso di ETV, infatti, è
aumentato globalmente del 70% in questo intervallo di tempo (passando da 34
a 58 casi ogni 10000 ricoveri ospedalieri). L’incremento è stato osservato in
tutte le fasce di età, anche se è risultato
maggiore nel periodo neonatale (da 44 a
75 casi) 3.
Epidemiologia
L’istituzione di diversi registri internazionali a partire dal 1990 ha permesso
di definire meglio dal punto di vista epidemiologico e dei fattori di rischio la
malattia tromboembolica in età infantile.
Ad esclusione di quelli che trattano
esclusivamente lo stroke, attualmente
esistono sei registri nazionali ed internazionali, incluso il Registro Italiano
Trombosi Infantile (R.I.T.I.), dove vengono raccolti i dati relativi ad ET,
soprattutto venosi, insorti in neonati e
bambini.
Il primo articolo che possiamo considerare rilevante per l’approfondimento
del problema dal punto di vista epidemiologico fu pubblicato nel 1994 e
riportava i dati relativi al Registro
Canadese: l’incidenza stimata era di
0,07 eventi ogni 10000 bambini (1
mese-18 anni), inferiore rispetto ai 5.616 casi/10000 adulti per anno, e di 5,3
eventi ogni 10000 ricoveri ospedalieri.4
Il tasso d’incidenza riportato nel 2001
dal Registro Olandese, invece, era di
0,14 casi ogni 10000 bambini di 0-18
anni di età.5 Si è assistito, quindi, ad un
incremento del numero di ET in età
pediatrica negli anni grazie anche
all’aumento della sopravvivenza di
bambini con condizioni cliniche molto
critiche, che probabilmente un tempo
non sarebbero sopravvissuti, e al progresso delle cure mediche in ambito
pediatrico.
L’incidenza di ET nei bambini tende
a variare notevolmente nelle diverse
fasce di età e i neonati rappresentano la
fascia di età più frequentemente colpita
da ET a causa della peculiarità del loro
sistema emostatico (dinamico, in evoluzione, con differenze quantitative, ma
soprattutto funzionali, rispetto al bambino e all’adulto). Il problema, peraltro,
è destinato a crescere di importanza
negli anni in questa fascia di età; infatti,
grazie al progresso della terapia intensiva e all’applicazione di manovre invasive, quali il cateterismo venoso e/o arterioso, è in aumento la sopravvivenza dei
neonati a rischio (prematuri e di peso
molto basso alla nascita).6
In età pediatrica, invece, sia nel
Registro Olandese5 che in quello
[page 57]
Canadese,4 si assiste ad un incremento dell’incidenza proporzionale all’età; questo aumento può essere correlato ad un
maggiore impatto e ad una concomitanza di fattori di rischio
iatrogeni o ambientali (lo stato ormonale, l’obesità, il fumo e
l’uso di contraccettivi orali) caratteristici del periodo adolescenziale.
Nel R.I.T.I. risultano attualmente inseriti 430 eventi tromboembolici; dall’analisi eseguita a novembre 2011 su 323 ET:
114 risultavano insorti in epoca neonatale (35%), 193 in età
pediatrica (60%) mentre 16 erano presunti perinatali (5%). La
sede è risultata in 219 casi cerebrale (111 arteriosi e 108 venosi), in 85 sistemica (14 arteriosi e 71 venosi), in 12 intracardiaca mentre 7 degli ET registrati sono embolie polmonari. Il
65% degli ET inseriti, peraltro, è avvenuto in soggetti di sesso
maschile.
Da uno studio prospettico presso un centro di III livello
(ASO OIRM S. Anna Torino) nel periodo 1° gennaio 2007 31 dicembre 2011 sono stati registrati 85 ET, di cui 58 pediatrici (68%). Il tasso d’incidenza di ET in tale fascia di età
(ogni 10000 ricoveri ospedalieri ordinari) è risultato pari a
16,18 (7,54 per le forme cerebrali e 8,64 per quelle sistemiche). Inoltre, si è potuto evidenziare un significativo incremento del numero di ET diagnosticati nei cinque anni presi in
considerazione, in tutte le fasce di età. Gli eventi osservati
sono passati, infatti, da 8,64 a 29/10000 ricoveri (Figura 1).
Figura 1. Incidenza ET pediatrici per numero di ricoveri ordinari,
presso singolo centro di III livello, per anno.
di, in ambito pediatrico, risulta spesso sottodiagnosticata.8-10
Gli eventi arteriosi sistemici, invece, sono per lo più conseguenti a manovre diagnostiche o terapeutiche invasive. Nelle
forme cerebrali, invece, la presentazione clinica appare sia
sede che età dipendente. Infatti, nel bambino più piccolo può
essere aspecifica (convulsioni, febbre, irritabilità o cefalea,
distonie ed alterazione del sensorio), con segni clinici focali
scarsi. Nella seconda infanzia e nelle età successive, invece,
prevalgono i deficit neurologici acuti focali, quali emiparesi,
associata oppure no a crisi convulsive.11-18
Fattori di rischio
Sede e sintomatologia clinica
In età pediatrica la maggior parte delle trombosi sono sistemiche e localizzate a livello del sistema venoso, mentre sono
estremamente rari gli ET arteriosi. La presentazione clinica
degli ETV dipende fortemente dalla localizzazione anatomica
del trombo, dall’organo coinvolto ed è influenzata anche dal
grado e dalla cronicità di occlusione7 (Tabella 1).
La presentazione clinica caratteristica dell’embolia polmonare, invece, comprende dispnea, respiro corto inspiegato ed
associato a dolore toracico di tipo pleuritico. Spesso, peraltro,
l’embolia polmonare decorre in maniera asintomatica e quin-
La patogenesi degli ETV può essere facilmente compresa
tenendo in considerazione la Triade di Virchow (stasi venosa,
danno endoteliale e stato di ipercoagulatività). Nei bambini,
infatti, più del 90% degli eventi sono associati alla presenza
di fattori di rischio (comparato con il 60% circa dell’adulto)
che alterano i componenti della triade.5,17 L’incidenza di
trombosi idiopatica risulta, quindi, minore nella popolazione
pediatrica (5-10%) rispetto a quella adulta (40%).18
I fattori di rischio possono essere classificati in congeniti
ed acquisiti (transitori/ persistenti) come mostrato nella
Tabella 2.7
La malattia tromboembolica colpisce, quindi, in particolar
Tabella 1. Sintomi tipici degli ETV.7
Sede trombosi
Dolore
Edema
Altri sintomi
Possibili complicanze
Estremità
Dolore arto interessato
Edema arto interessato
Sindrome post-trombotica
Vena cava superiore
Cefalea, dolore al collo
Edema collo e capo
Rari sintomi neurologici
Vena cava inferiore
Nessuno, dolenzia agli AAII,
addominoalgie
Edema degli AAII
Vena splenica
Dolore addominale al quadrante
superiore sinistro
Splenomegalia
Vena porta
Dolore addominale
Nessuno o splenomegalia
Vena renale
Dolore al fianco
Rene dilatato
Vena epatica
Dolore al quadrante superiore destro
Epatomegalia
Evidente stasi venosa agli AAII,
circoli superficiali
Sindrome post-trombotica
Ipersplenismo
Ascite e ipersplenismo
Ematuria
Alterata funzione renale
Alterata funzione epatica
Vena mesenterica
Dolore addominale diffuso
Nessuno
Embolia polmonare
Nessuno oppure dolore toracico
Nessuno
Tosse, insufficienza respiratoria,
dispnea
Ipossia, insufficienza respiratoria
Seni venosi cerebrali
Cefalea
Nessuno
Vomito, segni neurologici focali,
letargia, astenia
Deficit neurologici (occasionali)
[page 58]
Ileo
Tabella 2. Fattori di rischio.7
Congeniti (Trombofilia)
Acquisiti transitori
Acquisiti persistenti
Deficit antitrombina
Catetere venoso centrale
Malattie cardiache congenite, protesi valvolari cardiache
Disfibrinogenemia
Terapia ormonale, gravidanza
Diabete mellito
Mutazione FV G508Q (Fattore V Leiden)
Immobilizzazione
Cateteri venosi centrali permanenti a lungo termine
Incremento Lp(a)
Infezioni
Lupus e sindrome primaria da antifosfolipidi
Deficit plasminogeno
Sindrome nefrosica
Neoplasie, chemioterapia antiblastica, trapianto di cellule staminali
ematopoietiche
Deficit proteina C
Osteomielite
Patologie renali
Deficit proteina S
Chirurgia, trapianto d’organo, cardiopatie congenite
correggibili chirurgicamente
Mutazione G20210A protrombina
Vasculiti
Fattore VIII:C >90° percentile
modo bambini affetti da patologie gravi o sottoposti ad interventi chirurgici; in molti casi è possibile riscontrare multipli
fattori di rischio predisponenti e coesistenti.17
Nel RITI uno o più fattori di rischio sono stati identificati
nel 64% dei casi. Considerando soltanto le trombosi venose
sistemiche, il 45% risulta CVC-correlato. La presenza del
catetere rappresenta, quindi, il fattore di rischio acquisito più
importante. Tra le altre condizioni predisponenti, quelle più
frequentemente riscontrate sia negli ET neonatali che in quelli
pediatrici sono: le infezioni, le patologie cardiache, gli interventi chirurgici e le patologie renali. La malattia neoplastica
ed i traumi sono stati riscontrati esclusivamente in quelli
insorti in età pediatrica.
Dal confronto con gli altri registri19 si può notare innanzitutto una disomogenea distribuzione dell’impatto dei diversi
fattori di rischio negli ET ed in particolare come nel R.I.T.I. il
tasso di eventi CVC-correlati o insorti in soggetti con sepsi
sia più basso (Tabella 3).
Ruolo dei fattori di rischio congeniti
Nei bambini con ETV rimane controverso il ruolo della
trombofilia ereditaria. La prevalenza di disturbi trombofilici
riportata varia tra il 10% e il 78% a seconda degli studi presi
in considerazione.4,5,20-26 In particolare, la presenza in etero-
zigosi del polimorfismo G20210A della protrombina, è presente in meno del 3% della popolazione bianca, ma è stato
riscontrato nel 75% dei bambini con ETV.7,27 La mutazione
del FV Leiden, che comporta una maggiore resistenza del FV
all’inattivazione da parte della proteina C attivata, è presente
nel 5% della popolazione bianca ed è stata osservata in circa
il 30% dei bambini con ETV.7,28 Inoltre, recentemente, è
emerso un maggior rischio di recidiva nei bambini con mutazione della protrombina rispetto ai bambini sani o con mutazione del FV Leiden;29 è stato dimostrato anche che la presenza di elevati livelli di FVIII ha un impatto importante sulla
prognosi a lungo termine.30,31 Non è invece chiaro il ruolo
svolto dalla presenza di livelli aumentati di omocisteina, causati dal polimorfismo C677T del gene che codifica per la
MTHFR, nella genesi della trombosi in età pediatrica.7 La
proteina C e il suo cofattore, la proteina S, sono inibitori fisiologici del fattore V e VIII. Un deficit lieve (eterozigote) di
queste proteine può causare l’insorgenza di ETV, mentre un
deficit severo (omozigote) delle stesse può determinare la
porpora fulminans. Anche il deficit dell’antitrombina III in
eterozigosi, inibitore della trombina e del fattore XI, IX e X,
può generare una condizione pro-trombotica con penetranza
maggiore del deficit di proteina C ed S. Il ruolo della Lp(a)
come fattore di rischio della trombosi sia arteriosa che venosa
nel bambino, invece, rimane controverso.32-35 La presenza di
Tabella 3.
Risk factors
Canada (%)
DPSU (%)
BPSU (%)
R.I.T.I.(%)
18,1
CVL
33
37
48
Sepsis
7,3
46
32
3,6
Immobility
NA
17
28
NA
Malignancy
23
8
26
14,7
Surgery
5,8
15
15
17,6
CHD
15
19
8
11,6
Trauma
15
8
8
2,6
TPN
8
NA
12
NA
Renal disease
6
6
11
3,1
Contraceptives
5
4
5
NA
Idiopathic
3,6
2
8,5
5,2
[page 59]
difetti trombofilici isolati o combinati può essere anche associato ad un rischio più elevato di trombosi ricorrenti.21,26,36
Perché sottoporre ai test di screening per la trombofilia i
bambini con una trombosi acuta?
Non esistono, ad oggi, linee guida che ci indichino come
gestire, in base ai risultati dei test, i bambini con ET.37 Le
implicazioni per cui potrebbe essere utile sottoporre questi
pazienti alle indagini di laboratorio potrebbero essere:
– gestione in acuto del paziente: l’identificazione di marker
trombofilici in realtà non influenza quasi mai la gestione
in acuto di pazienti con trombosi, in quanto la terapia è
nella stragrande maggioranza dei casi quella anticoagulante. Un’eccezione può essere rappresentata dalla presenza di un deficit della proteina C, S o dell’ATIII in omozigosi o in eterozigosi composta che si presentano con
porpora fulminans, estesa trombosi dei grossi vasi o
CID.37 Un’identificazione precoce di queste condizioni
può influenzare positivamente il trattamento perché la
terapia sostitutiva con concentrati di derivati plasmatici
(proteina C o ATIII) o plasma fresco congelato è efficace
nella gestione di questi pazienti;37
– durata della terapia: nei bambini il trattamento è raccomandato per almeno 3-6 mesi,38 ma non è ancora stata stabilita, tuttavia, la durata ottimale della terapia e se la presenza della trombofilia possa influenzarla. Negli adulti, i
portatori di difetti ad alto rischio di malattia tromboembolica ricorrente (deficit di ATIII, mutazione in omozigosi
del FV Leiden o presenza di più fattori congeniti associati) tendono ad essere trattati a lungo termine con risultati
positivi;39 mentre esistono pochi dati in letteratura a tale
riguardo nei pazienti pediatrici. Anche i pazienti con
forma acquisita da anticorpi anti-fosfolipidi (APA) sono
candidati ad una terapia a lungo termine, quindi il test per
l’identificazione degli APA è fondamentale, soprattutto in
bambini con eventi spontanei;37
– profilassi nelle condizioni ad alto rischio: l’identificazione di una trombofilia ereditaria in un bambino con precedenti ET può essere associato ad un aumentato utilizzo di
profilassi anticoagulante in situazioni ad alto rischio;37
– identificazione di altri membri della famiglia: la scoperta
di una trombofilia ereditaria in un soggetto può aiutare a
identificare altri membri della famiglia a rischio. I soggetti asintomatici, ma con test positivo, possono essere
sottoposti a terapia profilattica in condizioni di rischio
aumentato.37
Quali sono i pazienti pediatrici in cui è opportuno
eseguire il test di screening per la trombofilia?
Nel 2002 la Subcommittee for Perinatal and Pediatric
Thrombosis of the Scientific and Standardization Committee
(SSC) of the International Society of Thrombosis and
Hemostasis (ISTH) aveva raccomandato che tutti i pazienti
pediatrici con trombosi, venose o arteriose, venissero sottoposti a una serie di indagini per l’identificazione di stati trombofilici ereditari.40 Negli ultimi anni sono aumentate molto le
conoscenze su questa patologia in ambito pediatrico ed attualmente si ritiene opportuno eseguire lo screening per la trom[page 60]
bofilia soltanto in alcuni casi.
Lo screening trombofilico non è quindi raccomandato in
acuto in bambini con malattia tromboembolica se non in condizioni particolari (presenza di leucemia o di una trombosi
idiopatica in età adolescenziale), in quanto il riscontro di queste alterazioni non influenza la gestione clinica dei pazienti.21
Esistono alcune situazioni, in adolescenti asintomatici, in cui,
invece, la presenza di un deficit congenito può influenzare le
decisioni mediche ed è quindi opportuno eseguire le indagini
laboratoristiche (nell’adolescente di sesso femminile, con
anamnesi familiare positiva per trombosi, prima d’iniziare la
somministrazione dei contraccettivi orali).37
Ruolo dei fattori di rischio acquisiti
Catetere venoso centrale
Il posizionamento di un CVC rappresenta la principale
causa precipitante lo sviluppo di una trombosi nel bambino.33
Infatti, più del 50% di ETV insorge in portatori di dispositivi
vascolari e il tasso di trombosi CVC-correlata varia tra 1% e
il 70% a seconda delle diverse definizioni e dei criteri diagnostici utilizzati.41 In particolare, il Registro Canadese riporta
un’incidenza di ETV catetere-correlati pari a 3,5 ogni 10000
ricoveri ospedalieri.4
Neoplasie
Gli ETV, in bambini affetti da neoplasie, sono abbastanza
comuni e possono presentare diverse cause scatenanti.
Giocano un ruolo importante alcuni fattori di rischio quali la
malattia stessa, la tossicità correlata con la chemioterapia, la
presenza di cateteri a permanenza, gli interventi chirurgici,
l’immobilizzazione e la presenza di disordini della coagulazione associati. Non è ancora stato studiato qual’è l’impatto
che i diversi tipi di tumori hanno sull’insorgenza della trombosi venosa in età pediatrica.42 Recentemente, è stato valutato
che i bambini affetti da linfoma e leucemia linfoblastica acuta
hanno un rischio più elevato di sviluppare trombosi rispetto
alle altre neoplasie.43
Sindrome da anticorpi anti-fosfolipidi
Stato di ipercoagulatività mediato da anticorpi e caratterizzato da ricorrenti ET arteriosi e/o venosi. Numerosi studi
hanno dimostrato che la frequenza di questa sindrome in
bambini con malattia tromboembolica è compresa tra il 4% e
il 14%.44 Dal punto di vista laboratoristico l’aspetto tipico è
rappresentato dalla presenza di Lupus anticoagulant (nel 25%
delle trombosi in età pediatrica),45 anticorpi anti-cardiolipina
e anti-β2-glicoproteina-1.7
Diagnosi
Il sospetto di ET, in età pediatrica, viene posto di fronte alla
presenza dei sintomi clinici più comuni, ma devono essere
eseguiti esami strumentali e laboratoristici per arrivare ad una
conferma diagnostica.7 La tecniche di diagnostica per immagini offrono un supporto importante per confermare la pre-
senza della malattia, definire l’estensione e il grado di occlusione vascolare7 (Tabella 4)
La venografia viene considerata il gold-standard per la diagnosi della trombosi venosa, anche se usata poco frequentemente, in quanto invasiva e dolorosa.46-48
L’ultrasonografia con tecnica Doppler rappresenta, invece,
l’indagine di diagnostica per immagini che viene utilizzata
per prima in quanto sicura, non dolorosa, economica, facilmente accessibile e rapidamente disponibile. Se il sospetto
clinico della malattia è elevato e le immagini ecografiche
sono negative o equivoche, per conferma diagnostica possono
essere eseguite la TC o l’angio-TC e la RMN o l’angio-RM.
La scintigrafia ventilatoria/perfusionale rappresenta invece la
tecnica storicamente utilizzata per la diagnosi di embolia polmonare in ambito pediatrico,48 anche se tende attualmente ad
essere sostituita dall’angio-TC; quest’ultima seppur non invasiva, relativamente rapida da eseguire e più accurata, va usata
con cautela in ambito pediatrico a causa dell’utilizzo di radiazioni ionizzanti.47,49
L’indagine di laboratorio deve comprendere l’esecuzione
dell’emocromo, la valutazione della trombofilia (nei casi in
cui è raccomandato) e dei livelli di β-hCG, nelle femmine nel
periodo successivo al menarca. Può essere associato il dosaggio del D-dimero per il suo valore predittivo negativo; infatti,
esso, che risulta elevato in tutti i pazienti durante la fase acuta
di infezioni o SIRS (sindrome da risposta infiammatoria sistemica), è positivo in molti soggetti con problematiche critiche
ed ha quindi una scarsa specificità e non può essere utilizzato
come metodo di screening. Per altro, il D-dimero negativo è
abbastanza accurato per escludere la presenza della malattia,
quindi anche in età pediatrica serve più a escludere che a fare
diagnosi.50 Altri esami di laboratorio possono essere eseguiti
in correlazione con la condizione medica sottostante o con i
sintomi specifici dell’organo coinvolto dalla ETV18
Terapia
La gestione ed il trattamento degli ET in età pediatrica differisce significativamente da quello della popolazione adulta
a causa di una serie di variabili importanti. Le prime Linee
Guida per la gestione degli ET in età pediatrica sono state
pubblicate nel 1995. Attualmente, sono universalmente accettate ed utilizzate quelle pubblicate dall’American College of
Chest Physicians nel 2008,38 di cui è uscita una revisione
all’inizio del 2012 (Tabella 5).
Il trattamento delle trombosi venose è basato soprattutto
sull’utilizzo di farmaci anticoagulanti. Infatti, vengono utilizzati come terapia di attacco, per i primi 7-10 giorni, sia l’ENF
che EBPM a cui si sovrappone, successivamente, quella con
farmaci anticoagulanti orali.7,16,51
L’ENF deve essere somministrata con una dose di attacco
(in bolo in 10 minuti), seguita da una dose di mantenimento
(per infusione e.v. continuativa) e diluita in Soluzione
Fisiologica o Soluzione Glucosata al 5% ; la soluzione preparata non deve essere utilizzata per più di 24 ore.22
Nel 90% dei bambini dopo 4-6 ore dalla somministrazione
di un bolo di ENF (75-100 U/kg) l’aPTT risulta in range terapeutico. Le dosi di attacco e di mantenimento sono, invece,
età dipendente: i bambini con meno di un anno necessitano di
dosi maggiori (rispettivamente 75-100 U/kg/10min e 28
U/kg/h) rispetto a quelli di età superiore (rispettivamente 5075 U/kg/10min e 20 U/kg/h)37 (Tabella 6).
Attualmente il dosaggio dell’attività di anti-Fattore X attivato sembra essere il miglior test per il monitoraggio della
terapia stessa e il range terapeutico deve esser compreso tra
0.3-0.7 U/mL.52 La dose di mantenimento deve essere aggiustata fino ad ottenere un valore di anti-Xa compreso nel range
terapeutico. Gli effetti collaterali più importanti sono l’emorragia e la trombocitopenia indotta da eparina (HIT: Heparin
induced thrombocytopenia).53 L’effetto anticoagulante dell’eparina può essere neutralizzato molto rapidamente con
iniezione e.v. di solfato di protamina.38,51
Le EPBM sono normalmente in grado di inibire il FXa, ma
non la trombina; i principali vantaggi di questi farmaci comprendono il minor rischio di HIT e di osteoporosi rispetto
all’ENF, la minore interferenza con i farmaci e con la dieta
rispetto agli anticoagulanti orali.7
Il monitoraggio della terapia basato sul dosaggio dell’attività di anti-FXa, eseguito 4 ore dopo la somministrazione del
farmaco, va iniziato generalmente dopo la terza dose. Il range
terapeutico è compreso tra 0.5-1 U/mL (0.6-0.8). Il livello di
anti-FXa per essere mantenuto nel range terapeutico deve
essere rivalutato con una certa frequenza; quando è necessario, la dose può essere aumentata di 0.125 mg/kg/dose.38
L’EBPM è stata anche utilizzata per la profilassi: la dose consigliata è generalmente la metà di quella terapeutica in due
somministrazioni giornaliere. Il range di anti-FXa per la profilassi è di 0.1-0.3 U/mL.51,54,55
Tabella 4. Vantaggi e svantaggi delle metodiche di diagnostica per immagini nella diagnosi di ETV.7
Tecnica
Ecodoppler
Vantaggi
Svantaggi
Non invasivo, sensibile per le estremità inferiori, non richiede
Poco sensibile per sistema venoso superiore intratoracico, sensibilità
preparazione, economico
per il sistema venoso inferiore e per i vasi del collo, in età pediatrica
Non invasiva (a parte la necessità dell’accesso venoso), fornisce ottime
immagini di tutti i grandi vasi venosi, ideale per la trombosi dei seni venosi
cerebrali
Richiede sedazione nei bambini più piccoli, non sempre disponibile
operatore dipendente
Angio- RM
Angio- TC
Non invasiva (a parte la necessità dell’accesso venoso)
Espone il paziente a notevoli quantità di radiazioni
Flebografia
Massima sensibilità eccetto per la vena giugulare interna
Metodica invasiva, richiede radiologia specializzata,specifica
preparazione e accesso venoso periferico, talvolta bilaterale
[page 61]
Tabella 5. Vantaggi e svantaggi dei principali farmaci utilizzati nel trattamento di ET in età pediatrica.7
Farmaco
Vantaggi
Svantaggi
Controindicazioni
Note
Eparina non frazionata (ENF)
Molto ben conosciuta, azione
immediata, emivita breve,
antidoto disponibile
Monitoraggio non standardizzato,
richiede antitrombina, richiede
monitoraggio frequente, può indurre
piastrinopenia e osteoporosi, rischio
emorragico, richiede infusione venosa
continua
Anamnesi positiva per allergia
al farmaco
Anamnesi positiva per HIT
Indicata nei pazienti in cui
possono essere necessarie
manovre invasive o chirurgiche
da eseguirsi in urgenza
Eparine a basso peso
molecolare (EBPM)
Enoxaparina
Dalteparina
Reviparina
Somministrazione sottocutanea,
monitoraggio non sempre
necessario, emivita relativamente
lunga, elevata biodisponibilità,
non si legano alle proteine
plasmatiche, rispetto all’eparina
non frazionata minor rischio
emorragico, minor rischio di
piastrinopenia ed osteoporosi,
non interferenza con farmaci
Problemi di compliance, può causare
osteoporosi, antidoto (protamina)
solo parzialmente efficace, accumulo
nella insufficienza renale, dosaggio
anti-FXa non facilmente disponibile
Anamnesi positiva per allergia
al farmaco
Anamnesi positiva per HIT
Manovre invasive eseguite nelle
precedenti 24 o previste
nelle successive 24h
Esperienza in pediatria limitata
ad alcune specialita, stanno
ormai sostituendo gli
anticoagulanti orali in molte
situazioni di profilassi
secondaria a breve e medio
termine: esistono limitate
esperienze di uso endovena
Antagonisti della
vitamina K (VKA)
Acenocumarolo
Warfarin
Somministrazione orale, lunga
emivita, buona esperienza in
pediatria
Richiesto frequente monitoraggio,
interazioni con molti farmaci e cibi,
variabilità nel metabolismo e in
dose risposta
Trombolitici
rt-PA
Urochinasi
Elevata capacità di dissolvere i
trombi, dipendono da
plasminogeno
(carente nel neonato)
Elevato rischio emorragico, solo
parzialmente citati in linee guida
Sempre meno usati, riservati
quasi esclusivamente alle
cardiopatie congenite ed alle
protesi valvolari
Anamnesi positiva per allergia Dimostrato efficace a dosi
al farmaco
molto basse (vedi testo)
Sanguinamento in atto
Ischemia/Emorragia/Chirurgia
a carico del SNC nei precedenti
10gg (inclusa asfissia neonatale)
Chirurgia nei precedenti 7 gg
Manovre invasive nei precedenti 3gg
Convulsioni nelle precedenti 48
Tabella 6. Dosi iniziali di alcune EBPM.37
Farmaco
Paziente
Dose terapeutica
Dose profilattica
Enoxaparina
<2 mesi
>2 mesi
150 U/kg/12h
100 U/kg/12h
75 U/kg/12h
50 U/kg/12h
Dalteparina
Dose unica
129 ±43 U/Kg/24h
92±52 U/kg/24h
Reviparina
<5 kg
>5 kg
150 U/kg/12h
100 U/kg/12h
50 U/kg/12h
30 U/kg/12h
In caso di emorragia o di sovradosaggio: l’enoxaparina può
essere neutralizzata con una iniezione e.v. molto lenta di protamina [1 mg di protamina blocca l’effetto di 100 U di enoxaparina (che corrispondono a 1mg di enoxaparina)].51
Gli anticoagulanti orali, interferiscono competitivamente
con il metabolismo della vitamina K, determinando una riduzione dei livelli plasmatici delle proteine vitamina K-dipendenti (fattore II, VII, IX, X, proteina C e proteina S). La terapia con questi farmaci viene scelta spesso in adulti e bambini
che necessitano di una scoagulazione prolungata, mentre è
molto problematica da utilizzare nel periodo neonatale. La
differente emivita dei fattori della coagulazione e dei farmaci
disponibili in commercio (acenocumarolo circa 12 ore; warfarin sodico 36-44 ore) hanno un impatto importante nel raggiungimento e nel mantenimento dell’efficacia anticoagulante. La terapia con il warfarin viene inizialmente sovrapposta
[page 62]
all’eparina e continuata fino a quando non viene raggiunto il
range di INR considerato target, in genere 2.0-3.0. In caso di
sanguinamento o di necessità di intervento chirurgico, in questi pazienti, è possibile somministrare, antagonizzando gli
effetti del Warfarin in alcune ore, la Vitamina K alla dose di
0.5-2 mg s.c./e.v.; per ottenere invece un effetto immediato si
può somministrarla a 5 mg e.v. in 10-20 min. in associazione
con plasma fresco congelato (20 mL/kg)7 o complesso protrombinico.
La terapia trombolitica va presa in considerazione, entro 2
settimane dell’insorgenza dei sintomi clinici, in caso di trombosi molto estesa con compromissione d’organo e/o rischio di
perdita di un arto o in caso di embolia polmonare massiva.51
Le indicazioni cliniche risultano limitate, prevalentemente,
per il fatto che esistono dei rischi associati a questo trattamento (emorragia cerebrale che insorge nel’1,2%-12% in età neo-
natale e nello 0,4% dei casi in quella pediatrica)56 (Tabella 7).
In caso di trombosi CVC-correlata, invece, la trombolisi
può essere indicata, anche direttamente attraverso il catetere.
Il dosaggio riportato è molto variabile: 0.01 mg/kg/h (basso
dosaggio), 0.1 mg/kg/h ( medio dosaggio) sino a 0.5 mg/kg/h
(alto dosaggio). La trombolisi effettuata in situ sembra essere
più efficace e sicura rispetto a quella sistemica.6,51
Esistono nuovi anticoagulanti orali, diretti inibitori del fattore X, che sono in fase di sperimentazione anche in età
pediatrica.2
intermittente o calze elastiche), soprattutto in età adolescenziale, nei pazienti costretti a letto per molti giorni o sottoposti
ad intervento chirurgico. Anche se negli ultimi anni sono stati
fatti importanti passi in avanti relativamente allo studio epidemiologico della malattia tromboembolica in età pediatrica,
molti aspetti devono ancora essere adeguatamente definiti e a
tal fine auspichiamo che vengano effettuati a breve studi multicentrici collaborativi in grado di indagare meglio queste
problematiche.
Bibliografia
Complicanze ed esiti
Sono disponibili scarsi dati circa le conseguenze a lungo
temine degli ETV in età pediatrica. Il tasso recidiva sembra
basso: infatti seguendo i pazienti in follow-up per 10 anni
dopo il primo episodio si osservano eventi ricorrenti in circa
l’8% dei casi.7,57 Al contrario è elevato il tasso di incompleta
ricanalizzazione (circa il 50%) del vaso interessato, nonostante un’adeguata terapia.
Circa 1/3 dei bambini con trombosi venosa profonda degli
arti, inoltre, sviluppa la sindrome post-trombotica.58,59
Nel R.I.T.I., nel 2% dei casi si è assistito al decesso del
paziente ed in altrettanti alla recidiva della malattia durante il
ricovero (in Tabella 8 confronto dei dati degli ET pediatrici
del RITI con quelli di altri registri).19
Il Registro Italiano Trombosi Infantili, seppur attivo solo da
pochi anni, si è dimostrato uno strumento utile per inquadrare
meglio il problema nel nostro paese e ci ha permesso di confrontare i dati di incidenza nazionale con quelli di un singolo
centro di III° livello, confermando il costante incremento
della diagnosi di ET nella popolazione pediatrica. Appare,
quindi, sempre più evidente la necessità di mettere in atto
strategie di prevenzione primaria o secondaria. Metodi efficaci di prevenzione primaria potrebbero essere rappresentati
innanzitutto dal riconoscimento di fattori aggravanti e dalla
loro riduzione o eliminazione; la prevenzione con i farmaci
anticoagulanti può essere, inoltre, utilmente associata ad una
prevenzione con mezzi fisici (compressione pneumatica
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Tabella 7. Dosaggi della terapia trombolitica.
Urokinasi
rt-PA
Dose di attacco
4400 UI/Kg in 5’
Solo per EP 0.1- 0.2 mg/kg
Mantenimento
4400 U/kg/h fino a 72 h
0.1 - 0.3 mg /Kg/h x 6h
0.03-0.06 mg/kg/h x 12 -96h
Associazione
ENF 15 - 20 U/Kg/h
EBPM 1.5 mg/Kg
ENF 15 - 20 U/Kg/h
EBPM 1.5 mg/Kg/die
Tabella 8.
Outcome
Canada (%)
DPSU (%)
BPSU (%)
All-cause mortality
9,5
17
9
1
Direct mortality
2,2
2
1,5
0,5
Recurrent thrombosis
18,5
7
5,5
2,1
R.I.T.I.(%)
[page 63]
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L.D. Notarangelo
Il bambino con immunodeficienza:
modello di paziente ad alto rischio infettivo
UO Oncoematologia Pediatrica e
Trapianto di Midollo,
Ospedale dei Bambini,
AO Spedali Civili, Brescia
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Le immunodeficienze primitive (IP)
rappresentano un gruppo eterogeneo di
condizioni caratterizzate da aumentata
suscettibilità alle infezioni conseguente
a difetti di una o più componenti dell’immunità.1 La loro frequenza è variabile, con immunodeficienze frequenti
nella popolazione generale come il deficit selettivo di IgA (1:500), che a volte
può decorrere in modo asintomatico, ad
altre condizioni estremamente rare
descritte in poche famiglie (1: 500.000);
nell’insieme, la frequenza delle IP è stimata pari a 1: 2000.2 Le IP vengono
classificate in difetti dell’immunità
adattiva, che includono i deficit di
risposta anticorpale e le immunodeficienze combinate, e in difetti dell’immunità innata che comprendono le alterazioni di numero e funzione dei fagociti, i difetti di attivazione via Toll-like
receptor e i disordini del complemento.3
Finora sono stati descritti circa 150
difetti molecolari nelle IP e il loro
numero è destinato a crescere ma occorre ricordare che a volte a un quadro clinico suggestivo per IP non corrisponde
alcun difetto noto.4 Sebbene le forme
più gravi di IP come le immunodeficienze combinate gravi (SCID, dall’acronimo Severe Congenital Immuno
Deficiency) si manifestano tipicamente
nei primi mesi di vita, alcune immunodeficienze possono presentarsi più tardivamente. In tali forme rientrano anche
le SCID atipiche, capitolo relativamente
nuovo nell’ambito delle IP, dovute a
mutazioni ipomorfiche di geni SCID le
cui mutazioni null si associano a fenotipo SCID classico.5 Riconoscere una IP
è un’urgenza nel caso delle SCID, nelle
quali il trattamento pronto e aggressivo
degli eventi infettivi è spesso salva vita
e permette di pianificare l’avvio dell’unica terapia risolutiva che è il trapianto
di cellule staminali ematopoietiche.
Nelle altre condizioni a insorgenza più
tardiva o a decorso cronico, un inquadramento corretto dovrebbe permettere
l’insaurarsi di una terapia adeguata in
tempi più rapidi al fine di prevenire
eventuali complicanze legate alla malattia. Tipico, in tal senso, è la comparsa di
bronchiectasie in pazienti con difetti
dell’immunità umorale non adeguatamente trattati. Gli aspetti principali da
considerare nel sospetto di IP sono in
parte legati alle modalità di insorgenza
dei processi infettivi (ripetute infezioni
nello stesso soggetto o presentazione
atipica di infezioni da germi abituali o
mancata risposta degli stessi alla terapia
antibiotica) in parte al tipo di patogeno
riscontrato.6-8 Anche la raccolta di un’anamnesi familiare precisa, finalizzata
ad indagare la presenza di sintomi analoghi in correlati, decessi per infezioni o
per cause non chiare, la presenza di consanguineità, può avvalorare il sospetto
di IP. Per favorire la precocità della diagnosi sono stati pubblicati protocolli
diagnostici rivolti a medici non immunologi i quali, proprio per la variegata
presentazione delle IP, potrebbero
incontrare dei soggetti affetti nella loro
pratica abituale. Tali protocolli sono
focalizzati sulle possibili presentazioni
cliniche e sull’importanza dei tipi di
germi riscontrati come spia di una possibile immunodeficienza.9 Per quanto
riguarda le diverse modalità di presentazione delle IP, la più comune è relativa
alle infezioni respiratorie ricorrenti
dovute per lo più a batteri extracellulari
(Haemophilus influenzae, Streptococcus pneumoniae, Moraxella catharralis); tale modalità di presentazione è
suggestiva di un possibile deficit anticorpale o di una neutropenia. Nei
pazienti che presentano un deficit di
crescita fin dai primi mesi di vita, diarrea intrattabile e riscontro di patogeni
virali (CMV, EBV, Virus Varicella
Zoster, HHV8, HPV, Mollusco conta-
[page 65]
gioso), fungini (Candida, Aspergillo, Criptococco), di
Pneumocystis, oltre che di batteri intracellulari
(Mycobacterium spp. e Salmonella) andrebbe esclusa una
SCID o una Sindrome da immunodeficienza acquisita. Le
infezioni ricorrenti da piogeni, con o senza reazione granulomatosa, secondarie a Staphilococcus Aureus, Serratia,
Pseudomonas o associate a infezioni fungine sono suggestive
per difetti numerici o funzionali dei fagociti. Particolare
attenzione va posta alla presentazione atipica di un’infezione
comune o alle infezioni a decorso particolarmente grave indipendentemente dall’età, stante il possibile esordio di immunodeficienza in epoche successive ai primi mesi di vita o
addirittura nell’età adulta.5 Inoltre, il ripetersi di processi
infettivi causati dallo stesso patogeno (batteri intracellulari
come Salmonella o Mycobatteri, Neisseria, Candida o virus),
una volta escluse cause non immunologiche come la presenza
di condizioni anatomiche predisponenti (tipo fistole cutanee,
asplenia), siti infetti che agiscano da reservoir (ascessi occulti, endocarditi), aumentata esposizione al patogeno o trattamenti non adeguati, devono suggerire difetti del complemento (nel caso di patogeni capsulati, in particolar modo di
Neisseriae), difetti dell’immunità umorale nelle infezioni
recidivanti da enterovirus o sindromi più complesse (WHIM,
dall’acronimo Warts, Hypogammaglobulinemia, Infection,
Myelokathexis) nel caso di verruche cutanee.10,11 Sempre nell’ambito del rapporto tra infezioni virali e immunodeficienze,
occorre ricordare che alcune IP sono correlate a particolari
tipi di virus come la malattia linfoproliferativa X recessiva
(X-linked lymphoproliferative syndrome, X-LP) secondaria
ad infezione da virus di Ebstein-Barr o quelle dovute a mutazioni di alcune molecole lungo la via di attivazione del TLR3
identificate in alcuni pazienti con elettiva suscettibilità ad
encefalite da Herpes Simplex.8 Per quanto riguarda le infezioni fungine, alcune immunodeficienze primitive ne conferiscono una particolare suscettibilità ma le modalità di presentazione (superficiale o invasiva) e il tipo di patogeno riscontrato
(Candida, Aspergillo, Criptococchi) possono essere diversi a
seconda del difetto immunitario. Alcune IP come la Sindrome
da Iper IgE autosomica dominante (da mutazione di STAT 3)
o la variante autosomica recessiva (da mutazione di DOCK8)
conferiscono una particolare suscettibilità alle infezioni
muco-cutanee da Candida Albicans ai soggetti affetti mentre
le infezioni invasive polmonari da Aspergillo si riscontrano
[page 66]
esclusivamente nella malattia granulomatosa cronica.8
L’assenza di infezioni invasive da Aspergillo in pazienti
SCID potrebbe stare significare che l’integrità della via ossidativa dei fagociti, difettiva nella malattia granulomatosa cronica, è indispensabile per impedire la disseminazione di questo particolare fungo.8
In conclusione, le IP sono patologie complesse alcune delle
quali, come le SCID, rappresentano delle emergenze mediche. Il sospetto di IP è correlato alla presentazione clinica con
riscontro di infezioni frequenti o atipiche dovute a germi inusuali o di più processi infettivi del medesimo patogeno nello
stesso soggetto. Anche le modalità di presentazione di virus e
funghi variano a seconda del tipo di immunodeficienza. Il
riscontro sempre più frequente di difetti immunitari selettivi
nei confronti di patogeni specifici potrebbe contribuire a chiarire i complessi meccanismi che intercorrono tra patogeni e
ospite.
Bibliografia
1. Geha R.S., Notarangelo L.D., Casanova J.L. et al. Primary immunodeficiency disease: an update from the international Union of
Immunological Society Primary Immunodeficiency Disease
Classification Commette. J Allergy Clin Immunol 2007; 120:776-94.
2. Boyle J.M., Buckley R.H. Population prevalence of diagnosed primary
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3. Notarangelo L.D. Primary immunodeficiencies. J Allergy Clin Immunol
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4. Notarangelo L.D., Fisher A., Geha R.S. et al. Primary immunodeficiency: 2009 update. J Allergy Clin Immunolol 2009; 124:1161-78.
5. Felgentreff K., Perez-Becker R., Speckmann C. et al. Clinical and
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6. de Vries E., Driessen G. Educational paper Primary immunodeficiency
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7. Vinh D.C. Insight into human antifungal immunity from primary
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10. Winkelstein J.A., Marino M.C., Lederman H.M. et al. X-linked agammaglobulinemia: report on a United States registry of 201 patients.
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11. Tassone L., Moratto D., Vermi W. et al. Defect of plasmocytoid dendritic
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(WHIM) syndrome patients. Blood 2010;207:2307-12.
L’utilizzo dell’Arte Terapia nella presa
in carico di un bambino in TMO.
Analisi di una seduta
S. Scassolini,
D. Paggetti
Azienda Ospedaliera Universitaria
Anna Meyer, Firenze
Gli strumenti terapeutici dell’arte
terapia
HOME
L’arte terapia (riconosciuta anche
come forma di psicoterapia espressiva)
è una disciplina giovane che ha le sue
radici nell’arte e nella psicoanalisi. Si è
affermata come disciplina autonoma nei
paesi anglosassoni all’interno delle professioni d’aiuto tra gli anni ‘50 e gli
anni ‘70, principalmente in tre campi: in
psichiatria, in medicina generale, e nei
servizi sociali.
L’arte terapia usa una forma di comunicazione a doppio canale: non-verbale
e verbale, e i suoi strumenti terapeutici
principali sono: a) la formazione di
immagini (mentali-visive) a scopi sia
creativi che espressivi (dimensione prevalentemente non-verbale); b) l’uso
delle immagini attraverso il lavoro simbolico (che contiene le due dimensioni:
verbale e non-verbale); c) la relazione
affettiva e dinamica tra terapeuta e
paziente, nello specifico setting triangolare che include il paziente, il terapeuta
e lo spazio per l’immagine. Durante le
sedute di arte terapia questi tre strumenti vengono continuamente collegati ed
integrati tra loro, rendendo l’arte terapia
una disciplina molto flessibile: l’arte
terapeuta infatti può muoversi tra il
ruolo di facilitatore d’immagini, quello
di collaboratore al processo terapeutico,
e quello di oggetto di proiezioni da
parte del paziente. Il paziente può dirigere la sua attenzione direttamente sul
terapeuta, o può comunicare in modo
indiretto e simbolico, attraverso i materiali artistici; può muoversi sul piano
della realtà o su quello della fantasia, a
seconda delle sue esigenze. Questa flessibilità caratterizza il tipo di sostegno e
di terapia che l’arte terapeuta può offrire, qualora si trovi all’interno di una
equipe.1
Una delle prime applicazioni dell’arte
terapia in campo medico è stata quella
offerta a malati di tubercolosi, che si
trovavano in isolamento nei sanatori e
soffrivano spesso di stati depressivi.2 Il
lavoro di Hill descrive come i pazienti
affetti da tubercolosi provavano sollievo ad usare il disegno e la pittura, talvolta come auto-espressione e narrazione di sè, altre volte come conforto, e
altre volte ancora come trasformazione
del loro stato d’animo. I pionieri dell’arte terapia in USA hanno usato questa
disciplina da subito con bambini e con
adolescenti che presentavano disturbi di
vario tipo, tra cui stati depressivi, e
Edith Kramer3 ha teorizzato su come il
processo creativo può aiutare il bambino a mettere ordine nelle sue emozioni,
anche se inizialmente confuse e caotiche. La capacità delle immagini di
esprimere materiale inconscio (spesso
collegato con i motivi delle depressioni)
è stata esplorata in campo clinico da
Margaret Naumburg4 psichiatra e psicoanalista, che ha fondato in America le
basi dell’arte terapia a indirizzo psicodinamico.
Arte Terapia nei pazienti
pediatrici in isolamento per
trapianto di midollo osseo
Il trapianto di midollo osseo può essere un passo del percorso di cura.
Durante il trapianto i pazienti si trovano
a dover passare un lungo periodo, in
media 4-8 settimane, isolati in camera
sterile, con pochi contatti con l’esterno,
in condizioni fisiche di disagio e sofferenza, in condizioni psicologiche di isolamento sociale, affettivo e di dipendenza. É un momento che mette alla prova
fisicamente e psicologicamente il
nucleo familiare e comporta modificazioni nell’assetto di vita della famiglia
stessa.
Il paziente pediatrico in particolare
[page 67]
soffre della riduzione delle sue solite attività: di movimento,
di gioco e di relazione. Il bambino, che ha solitamente come
interlocutore un solo genitore, è facile che cada in un stato di
apatia e di isolamento inaccessibile oppure che divenga oppositivo ed intollerante. Spesso il bambino non riesce a comunicare questi suoi stati d’animo: ne consegue che non è facile
aiutarlo.5
Da recenti studi sulla neurobiologia del comportamento
depressivo sembra emergere che vi è una parte del cervello
specifica colpita dal sintomo depressivo: si tratterebbe di una
zona in cui si connettono movimento, emozioni e pensiero.6
L’arte terapia, facendo uso di stimoli multi-sensoriali, di processi immaginativi e di una modalità interattiva anche non
verbale, sembra una modalità appropriata a facilitare la comunicazione con i bambini in questi stati mentali.7
Il canale di comunicazione non-verbale viene facilitato
dalla manipolazione dei materiali artistici e dalla creazione di
immagini ed aiuta il paziente a prendere contatto con il proprio corpo, con la creatività personale e con le capacità
espressive ed immaginative, spesso inibite. Inoltre, nella attività non-verbale creativa, il tipico stato di immobilità di pensiero può essere trasformato in un senso di autonomia e di
autostima. Il canale di comunicazione verbale può essere attivato senza che le parole del terapeuta vengano percepite dal
paziente come intrusive: il terapeuta può intervenire verbalmente prima dell’immagine, per facilitarne la formazione; o
dopo l’immagine, per stimolare associazioni, fantasie, ricordi
e riflessioni. Queste associazioni e ricordi possono a loro
volta portare alla formazione di nuove immagini ed aiutare il
paziente a ristabilire il fluire delle emozioni e dei pensieri che
in una malattia così limitante è spesso bloccato.
Tracy Councill,8 arte terapeuta che lavora da molti anni con
bambini ospedalizzati al Georgetown Medical Center di
Washington, in USA, nei suoi scritti conclude che i principali
benefici dell’arte terapia con bambini ospedalizzati consistono nel: a) facilitare uno stato di benessere; b) stimolare il
senso della speranza; c) incoraggiare un senso di autonomia.
Anche in Italia gli psicologi iniziano ad integrare l’arte terapia nel sostegno ai bambini e agli adolescenti ospedalizzati.9,10 La psicologa e arte terapeuta Cinzia Favara-Scacco, che
lavora da anni in emato-oncologia pediatrica al PoliclinicoVittorio Emanuele di Catania, ha illustrato l’efficacia dell’arte
terapia nel sostegno al bambino dopo la separazione dalla
famiglia e durante le procedure dolorose.7
Entro in stanza, sono circa le 11, L. dorme, la mamma lo
sollecita ad alzarsi, ma commenta un pò sfiduciata che non si
è voluto svegliare neppure per la visita medica. Dapprima lo
osservo in silenzio: si stropiccia gli occhi, fatica ad aprirli e
quando lo fa guarda in basso verso le lenzuola, non parla. è
molto magro, sembra senza energie, fragile. Mi siedo su una
seggiola, vicino al suo letto. Decido di parlargli: invece di
fare domande, cerco un collegamento indiretto, gli dico che
abbiamo un’amica in comune (B., ex tirocinante a cui so che
lui era affezionato). L. è sorpreso, mi guarda negli occhi che
diventano subito luminosi. Prendo spunto da questo e propongo un disegno che sia un regalo per lei. L. sorride: intuisco
che la proposta è stata gradita. Gli chiedo che cosa vuole disegnare e L., deciso, dice un fiore.
Illustrazione di un caso: analisi di una seduta di
arte terapia
Gli amici del fiore: la farfalla e l’albero
Guardiamo insieme il disegno. L. è silenzioso. Commento
che forse mi sentirei un pò sola se fossi quel fiorellino… L.
dice di poterci fare una farfalla accanto e disegna una farfalla
che vola in aria, vicino al fiore. Chiedo a L. se possiamo offrire al fiore un riparo dalle intemperie. L. ci pensa e poi dice,
deciso: un albero. Prende il pennarello di colore marrone e
disegna l’albero, a destra del fiore, senza indicazioni da parte
mia: l’albero ha un grande tronco che L. colora internamente
con molta cura. L’albero ha pochissimi rami, praticamente ha
solo il tronco, diritto e robusto. Commento che se fossi quel
fiorellino mi sentirei meno solo e più sicuro adesso. L. mi
L. è un bambino di 6 anni, affetto da neuroblastoma.
Ricoverato per un secondo trapianto, si trova in camera sterile
per un periodo lungo. Questo incontro è avvenuto nell’ultima
parte della degenza ed è stato sollecitato dall’équipe che ha
notato in L. apatia ed abbattimento. In effetti L. appariva triste, dormiva sempre, era inappetente; non mostrava interesse
di alcun tipo, non parlava e non voleva più alzarsi dal letto.
Mostrava pertanto chiari sintomi depressivi.
Il primo contatto e l’immagine come dono
[page 68]
Il processo di crescita della prima immagine: l’erba,
il seme, il fiore, le foglie e i petali
Ho disposto un foglio bianco e dei pennarelli colorati di
fronte a L., che però non accenna alcun movimento o intenzione ad agire. Cerco allora di aiutarlo dicendo che forse per
far nascere il fiore abbiamo bisogno di un prato. Prendo il
pennarello verde, apro il tappo e glielo porgo. L. si muove
molto lentamente. Gli spiego come fare il prato: dico che può
fare come dei bastoncini uno accanto all’altro.
Accompagno L. verbalizzando i suoi movimenti, lentamente e a voce bassa: proprio così sono i fili d’erba… uno accanto all’altro… come tu li stai facendo. Annuisce, riempie lo
spazio inferiore del foglio con i suoi fili d’erba, poi mi porge
di nuovo il pennarello che io tappo e rimetto a posto.
Propongo a L. di fare un seme tra i fili d’erba, per far nascere il suo fiore. L. si attiva e prende il pennarello giallo, me lo
passa perché glielo apra (ripeterà questa modalità per tutta la
seduta). Disegna il seme e si ferma. Lo accompagno nel fare
il gambo del fiore, poi le foglie ed i petali.
Interviene l’elemento pioggia: un nuovo significato
A questo punto L. prende di sua iniziativa un pennarello
celeste e disegna dei trattini verticali proprio sopra al fiore.
Sono perplessa e gli chiedo forse sta piovendo?. L. dice Sì,
ma la nuvola non la so fare…. Lo tranquillizzo, dico eh certo
è un po difficile, l’hai mai disegnato all’asilo?. L. mi guarda
e dice: Sai, io sono nato quando ero piccolo... e poi sono
venuto qui!. Faccio capire a L. che lo ho ascoltato e che ho
riconosciuto il significato del suo disegno: piove, su quel piccolo fiore disegnato con tanta cura!
guarda, sembra soddisfatto. Come ultimo elemento pittorico,
senza dire nulla prima, L. disegna, in piena autonomia, il sole
che ride, posizionandolo sopra la pioggia.
Il titolo: L’ho fatto io!
Gli chiedo se vuole scrivere qualche cosa sul disegno, forse
un titolo. L. mi dice che vorrebbe scrivere: L’ho fatto io!.
Prendo la sua mano e insieme lo scriviamo. Gli chiedo dove
vuole appendere il disegno e L. dice di volerlo mettere sull’armadietto di fronte al letto ed aggiunge con un certo piacere: così lo posso vedere!.
L’arte terapeuta saluta e si prende appuntamento per la settimana seguente.
Conclusioni
Gli obiettivi dell’arte terapeuta nell’incontro con L. erano
di riuscire a sollevarlo dallo stato depressivo in cui era caduto. Essendosi il paziente chiuso in una condizione di immobilità, di mutismo e di rifiuto del personale medico, era difficile
avvicinarsi attraverso un rapporto verbale.
L’arte terapeuta ha utilizzato alcuni strumenti tipici dell’arte terapia che qui riassumiamo:
a) Facilitazione dell’immagine iniziale - In questo caso è
stata attivata una modalità indiretta e cioè la possibilità di
fare un disegno come regalo, a cui L. ha risposto.
b) Valorizzazione del silenzio - Il silenzio è stato usato come
un modo positivo per stare insieme e molti momenti di
silenzio hanno accompagnato il lavoro con i materiali.
c) Interazione dinamica - L’immagine è cresciuta lentamente, attraverso l’interazione tra l’arte terapeuta ed il paziente. All’inizio L. ha scelto il tema del fiore ed è stato guidato nella realizzazione; poi si è reso a poco a poco sempre più autonomo, scegliendo sia i colori che gli altri ele-
menti dell’immagine: la pioggia, poi la farfalla e l’albero
ed infine il sole ridente.
d) Piacere e autostima - Il tono emotivo del paziente si è man
mano modificato passando dalla passività’ all’attività,
dalla mancanza di piacere alla capacità di provare piacere,
da un atteggiamento di disistima (non so fare la nuvola)
all’autostima (l’ho fatto io!).
Anche se non sono state ancora compiute ricerche randomizzate su grandi numeri, e con gruppi di controllo, la letteratura suggerisce che la presenza di un’arte terapeuta nell’equipe multi-disciplinare può aiutare a stimolare una comunicazione che è stata interrotta e può mettere in movimento le
energie fisiche e psichiche dei bambini e degli adolescenti
provati da una malattia così devastante. L’analisi di questo
caso ne è ulteriore conferma.
Bibliografia
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2. Hill A. Art versus illness. London: Allen & Unwin, 1945.
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9. Paggetti D. Linea di confine: viaggio di uno psicologo nell’oncologia
pediatrica. Pisa: Del Cerro, 2006.
10. Scassolini, S. Quando parlare diventa difficile: psicoterapia integrata
all’arte terapia con adolescenti oncologici. Tesi di specializzazione in
psicoterapia espressiva, (non pubblicata) Bologna: Art Therapy Italiana.
[page 69]
Il bambino immunodepresso: progetto di
applicabilità
R. Ceresoli
UO Oncoematologia Pediatrica e
Trapianto di Midollo,
Ospedale dei Bambini,
AO Spedali Civili, Brescia
HOME
Il centro trapianti di midollo osseo
pediatrico Monica e Luca Folonari è
dotato di sei posti letto a flusso laminare; per ridurre ai minimi termini la carica microbica tutto il materiale utilizzato
all’interno dell’unità operativa veniva
sterilizzato.
Attraverso l’implementazione di un
progetto e dopo un accurata revisione
bibliografica, consultando alcuni centri
italiani ed internazionali e attraverso il
coinvolgimento di diverse figure professionali, è stato modificato l’approccio a
tutte le attività svolte; questo ha permesso di migliorare la qualità di vita dei piccoli pazienti e dei genitori che li assistono durante tutta la degenza riducendo la
complessità assistenziale ed i costi.
Inizialmente sono state identificate le
figure professionali che hanno partecipato alla stesura del progetto, è stato
nominato un referente di area responsabile del monitoraggio delle attività e dei
controlli microbiologici svolti sulle
superfici d’arredo, sulle arie e sui bambini, inoltre sono stati effettuati degli
incontri per la stesura del GANTT.
Il progetto si compone di diversi step
il cui passaggio graduale è avvenuto in
seguito ai risultati positivi ottenuti nelle
fasi precedenti analizzate attraverso
audit che coinvolgevano le figure professionali implicate nel progetto.
In conclusione si sono ricavati dati
che permettono di affermare che nonostante i cambiamenti apportati, la carica
microbica si è mantenuta al di sotto dei
livelli di guardia, i disinfettanti introdotti si sono dimostrati efficaci sia quelli
per le superfici che per la cute non provocando rischi infettivi per i piccoli
pazienti.
Inoltre attraverso la misurazione di
alcuni elementi che caratterizzano la
complessità assistenziale emerge quanto segue:
• il tempo utilizzato nelle diverse attività è diminuito;
• le procedure sono facilmente applicabili;
• corretta distribuzione delle risorse;
• minore incidenza economica;
• incremento del numero di pazienti
seguiti.
[page 71]
Thrombopoietin receptor agonists
R. Stasi
St. George’s Hospital, London
HOME
Primary immune thrombocytopenia
(ITP) is an autoimmune disorder defined by an isolated thrombocytopenia in
the absence of other potential causes. It
has an incidence of 2.2-5.3 per 100,000
children per year, equally affecting boys
and girls. The mechanisms leading to
thrombocytopenia involve both increased platelet destruction and decreased
production.
In most children ITP is a self limited
disorder, often developing 2-3 weeks
after a trivial infection of the upper
respiratory tract or the MMR vaccination. Only 20%-30% of them will develop chronic ITP. Severe bleeding occurs
at presentation in less than 3% of cases,
and the incidence of intracranial haemorrhage has been estimated to be
0.19% to 0.78%. Many children with
ITP are actually asymptomatic and do
not have a serious risk of a spontaneous
bleed. The decision to treat should be
based on outcomes other than platelet
count, most importantly the severity
and risk of bleeding, the overall quality
of life, and side-effects of treatment.
Eventually, only 5%-10% of all pediatric ITP patients will necessitate treatment. Because of these small numbers,,
evidence based on randomized clinical
trials of treatment is lacking.
Therapeutic strategies used for adults
with chronic ITP, such as corticosteroids, intravenous immunoglobulin,
azathioprine, rituximab, are adopted
with variable success also in children.
Splenectomy, however, is much less
frequently used.
Two new thrombopoietin receptor
(TPO-R) agonists that stimulate platelet
production, romiplostim and eltrombopag, are now approved for the treatment
of adults with chronic ITP. Romiplostim
is an Fc-fusion protein (also known as a
peptibody) that binds to the extracellular domains of the TPO-R but has no
amino acid sequence homology with
endogenous TPO. Antibodies to romiplostim will therefore not neutralize
endogenous TPO and cause thrombocytopenia, as was seen with first-generation agents. Eltrombopag is a small, non
immunogenic molecule that binds to the
transmembrane domain of the TPO-R.
Both romiplostim and eltrombopag
have been shown to be highly efficacious, well tolerated relative to other
ITP treatments, and apparently safe in
several trials. In long-term, open-label
extension studies in adults, the administration of these drugs increased platelet
counts in most patients for up to 5 years
and had an acceptable safety profile.
The safety and efficacy of TPO-R
agonists in pediatric patients (<18 years
of age) are currently being investigated.
Two recently reported placebo-controlled trials indicate good response rates
and good safety profile of romiplostim
in children with chronic and refractory
ITP. In the first one (Bussel et al. Blood
2011;118:28-36), children with ITP of >
6 months’ duration received subcutaneous injections of romiplostim (n=17)
or placebo (n=5) weekly for 12 weeks.
A platelet count ≥50¥109/L for 2 consecutive weeks, which was the primary
efficacy endpoint, was achieved by
15/17 (88%) children in the romiplostim group as opposed to no children in
the placebo group (P=0.0008). There
were no treatment-related, serious
adverse events. In the second trial
(Elalfy et al. Ann Hematol 2011;90:
1341-1344), 18 children with chronic
ITP were randomized (2:1) to receive
romiplostim or placebo for 12 weeks.
The efficacy endpoint, the achievement
of a platelet count >50¥109/L, was
achieved in 10 children on romiplostim
(83.3%) and none in the placebo arm.
No relevant adverse events were observed.
[page 73]
The use of eltrombopag in children has not yet been reported. One trial, called PETIT (Eltrombopag in PEdiatric
patients with Thrombocytopenia from ITP), should be completed by November 2012. It is a Phase II, multi-center, 3 part,
staggered cohort, open-label and double blind, randomized,
placebo controlled study involving 3 age-determined cohorts
(Cohort 1: between 12 and 17 years old; Cohort 2: between 6
and 11 years old; Cohort 3: between 1 and 5 years old).
Children are randomized to receive either placebo or eltrombopag (2:1 randomisation). After 7 weeks of randomized treatment, all patients receive eltrombopag in an open label
fashion. The total duration of treatment with eltrombopag is 24
weeks. Eltrombopag doses are adjusted according to platelet
counts and tolerability. The primary outcome measure is the
proportion of subjects achieving platelet counts ≥50¥109/L at
least once between days 8 and 43 of the randomized period of
the study. A second trial, called PETIT2, has just started to
enrol patients. PETIT2 is a Phase III, two-part, double-blind,
[page 74]
randomized, placebo-controlled and open-label study.
Children are again stratified by three age-defined cohorts. Part
1 is a 13-week double-blind, randomized, placebo-controlled
treatment period. Following completion of Part 1, the investigator will be un-blinded to treatment assignment on an individual subject basis to enable appropriate starting dose selection
for Part 2, a 24-week open-label treatment period.
It is understood that even if romiplostim and eltrombopag
will be licensed for use in childhood ITP, long-term experience is very limited. So, at least initially, they should be used
only in the most refractory patients or in patients who have
unacceptable toxicities to other treatment regimens. The
drugs only work as long as they are given and many patients
have rebound thrombocytopenia when the drugs are stopped.
Eltrombopag has to be given with no food intake for a couple
hours before and after taking the drug, so that would limit its
use in young children. Romiplostim is parenteral, which at
the very least, makes it inconcenient to many children.
F. Porta,*
C. D’Ippolito,*
V. Grassi,*
L. Palumbo,*
A. Lanfranchi^
*Oncoematologia Pediatrica e
Trapianto di Midollo Osseo,
Laboratorio Cellule Staminali,
^Servizio di Medicina di
Laboratorio Pediatrico,
Ospedale dei Bambini, Brescia
HOME
Busulfano e Fludarabina nel condizionamento
pre-trapianto in bambini oncoematologici e
con immunodeficit primitivi
Il trapianto di midollo osseo è una
potenziale cura risolutiva per patologie
oncoematologiche, per patologie ematologiche e per gravi immunodeficienze
primitive. Nel caso delle patologie
oncoematologiche il trapianto è indicato
in prima remissione se la forma leucemica è ad altissimo rischio o in seconda
remissione nelle forme recidivate. Il trapianto di cellule staminali è una terapia
risolutiva nel 60% dei casi dal momento
che offre due armi anti-leucemiche
molto potenti quali:
1. la chemioterapia sovraletale;
2. l’effetto del trapianto cntro la leucemia (graft versus leukemia effect).
L’obiettivo è di conseguenza, in questo gruppo di bambini, quello di ottenere una percentuale di chimerismo donatore pari a 100% così da avere una
completa eliminazione del clone neoplastico.
Nelle immunodeficienze primitive
l’obiettivo del trapianto è invece la ricostituzione numerica o funzionale di una
o più sottopopolazioni assenti o difettive. Di importanza critica, soprattutto nei
bambini affetti da patologie non-SCID,
è il regime di preparazione chemioradioterapica pre-trapianto, il condizionamento. Esistono infatti schemi diversi a
seconda della patologia. Vengono utilizzati diversi farmaci chemioterapici con
meccanismo d’azione diverso combinati
tra loro che possono essere associati
anche a radioterapia. Lo scopo della
terapia di condizionamento è quello di
creare spazio per le cellule staminali
sane. Per quanto riguarda la radioterapia, è controindicata nei bambini al di
sotto dei due anni per la sua elevata tossicità endocrinologica (ipofisi e tiroide)
e dei centri di ossificazione. Nei bambini piccoli e nelle malattie non oncologiche, si può realizzare un condizionamento mieloablativo sostituendo la
radioterapia con un farmaco quale il
busulfano. Da qui la necessità di stilare
regimi di condizionamento ad intensità
variabile a seconda delle diverse patologie. Le ultime linee guida europee relative al trapianto di cellule staminali nei
difetti gravi dell’immunità indicano 4
regimi di condizionamento che possono
essere utilizzati in questa corte di bambini, di cui 2 mieloablativi (che contengono cioè busulfano) e 2 non-mieloablativi
o a ridotta intensità. L’obiettivo è trovare la combinazione farmacologica che
unisca una buona potenzialità per quanto riguarda l’attecchimento accanto ad
una bassa tossicità precoce o tardiva.
Nelle patologie oncoematologiche lo
scopo è far attecchire la componente
mieloide. Questo richiede una terapia
eradicante aggressiva per poter creare
spazio, questo si rende necessario nelle
leucemie. Nelle SCID e nei Difetti
Congeniti dell’Immunità (PID), dove
l’obiettivo è quello di far attecchire uno
stipite cellulare mancante o non funzionante, si tratta di riempire uno spazio
funzionalmente o numericamente vuoto.
Dal momento che i bambini affetti da
immunodeficienza primitiva sono però
soggetti ad infezioni molto gravi, infezioni che molte volte portano a far diagnosi di malattia, è comune che non sia
possibile effettuare alcun tipo di preparazione chemioterapica o di dover ridurre drasticamente i dosaggi dei farmaci
per le condizioni del bambino (polmoniti interstiziali, gravi enteropatie).
Le variabili che determinano la percentuale di attecchimento sono:
1. tipo di patologia, (ai due estremi ci
sono ad esempio le talassemie o l’osteopetrosi in cui è difficile attenere
l’attecchimento in quanto il trapianto ha successo se viene sostituita la
linea mieloide e non può essere utilizzata la radioterapia, mentre nelle
SCID dove lo scopo è quello di
riempire uno spazio vuoto, nel caso
[page 75]
in cui il bambino abbia un donatore HLA identico famigliare, il trapianto attecchisce anche senza condizionamento);
2. regime di condizionamento più o meno intenso;
3. fonte delle cellule staminali, qualità della raccolta, quantità di cellule reinfuse, la selezione positiva delle cellule
staminali;
4. grado di compatibilità tra donatore e ricevente e quindi
tipo di trapianto.
Dal 1990 il cTMO dell’Ospedale dei Bambini di Brescia ha
effettuato 417 trapianti, 119 erano trapianti aploidentici, 79
HLA identici, 142 fenotipicamente identici da banca e 77
autotrapianti in bambini affetti da oncoemopatie e deficit congeniti dell’immunità.
Figura 1.
Il Busulfano per uso endovenoso associato a
Fludarabina nel Trapianto di Cellule Staminali nelle
Oncoemopatie
L’esperienza europea dimostra come sia ormai prassi evitare di somministrare protocolli di condizionamento contenti
radioterapia in bambini affetti da leucemia mieloidi acute.
Infatti i risultati ottenuti nella cura di questi bambini con
l’utilizzo di protocolli di condizionamento contenti busulfano sono assolutamente sovrapponibili. Inoltre, la possibilità di monitorare i livelli serici del farmaco e la sua biodisponibilità consenteno di limitare enormemente la tossicità
relativa.
Recentemente è disponibile una formulazione del farmaco
per via endovenosa che ha mostrato una bassissima incidenza
di malattia veno-occlusiva (complicanza che spesso avveniva
con l’utilizzo del farmaco per os).
Numerosi studi sono in corso per valutare se un utilizzo targeted del farmaco busulfano per via endovenosa, non sia proponibile anche in bambini affetti da leucemie acute linfoblastiche, coorte di pazienti in cui studi non recenti dimostravano
una superiorità dell’irradiazione totale corporea rispetto all’utilizzo di altri regimi di condizionamento.
Storicamente il protocollo di condizionamento era costituito da Busulfano associato a Ciclofosfamide (Figura 1).
Recentemente il protocollo più utilizzato è costituito da
Busulfano e Fludarabina, farmaco che accanto alle grandi
proprietà immunosoppressive, forse maggiori della ciclofosfamide, non si acompagna al rischio di cistite emorragica,
complicanza che si presenta talvolta dopo l’utilizzo del primo
regime riportato (Figura 2).
Il regime di condizionamento pretrapianto Busulfano per
uso endovenosa associato a Fludarabina è oramai utilizzato
anche in altre patologie oncoematologiche con risultati promettenti sia dal punto di vista prognostico che dal punto di
vista della tossicità (Figura 3).
In conclusione nel trapianto di cellule staminali nelle
oncoemopatie maligne dei bambini l’utilizzo della combinazione di Busulfano per via endovenosa e Fludarabina determina una ottima percentuale di attecchimento, senza tossicità
maggiori, con una bassa TRM ed un buon controllo della
eventuale progressione di malattia.
[page 76]
Figura 2.
Figura 3.
Il Busulfano per uso endovenoso associato a
Fludarabina nel Trapianto di Cellule Staminali negli
Immunodeficit Primitivi
Nell’esperienza dell’Unità di Oncoematologia e Trapianto
di Midollo Osseo dell’Ospedale dei Bambini che è iniziata
nel 1990 con piu’ di 400 trapianti realizzati, il busulfano è
stato il farmaco principalmente usato nei regimi di condizionamento pre-trapianto. La maggior parte dei bambini hanno
ricevuto un protocollo di condizionamento, qualora le loro
condizioni cliniche lo permettessero, con Busulfano per
bocca associata a Ciclofosfamide in vena. Molto spesso,
pero’, in presenza di gravi infezioni polmonari o intestinali, la
somministrazione di Busulfano diveniva problematica.
Inoltre vi era un consistente rischio di una complicanza temibile quale la Malattia Veno-occlusiva Venosa (VOD).
Il Working Party dei Difetti Congeniti dell’Immunità e del
Metabolismo del Gruppo Europeo di Trapianto di Midollo
Osseo (EBMT) ha recentemente pubblicato le Linee Guida
per il trattamento mediante trapianto di cellule staminali nei
bambini affetti. I protocolli suggeriti sono solo 4, di cui 2
mieloablativi e 2 RIC.
Nella Tabella 1 sono riassunti i regimi di condizionamento
approvati a livello europeo.
Recentemente nella nostra esperienza viene utilizzato
esclusivamente busulfano per via endovenosa con monitoraggio e valutazione dell’AUC. Questo ha consentito di somministrare il farmaco in protocolli RIC anche ai bambini piu’
gravi, come bambini con malattia intestinale cronica associata ad immunodeficienza primitiva, bambini con malattie
autoimmuni o forme di immunodeficienza grave non- classificata.
L’utilizzo del busulfano per via endovenosa permette una
personalizzazione del trattamento chemioterapico pre-trapianto mediante la valutazione dei tassi serici del farmaco. Di
seguito l’elenco dei bambini trattati per PID presso l’Unità
Operativa di Oncoematolgia e Trapianto di Midollo Osseo di
Brescia con l’associazione busulfano per via endovenosa e
fludarabina. Come dimostra la Tabella 2, nessun bambino ha
presentato tossicità maggiori.
Il monitoraggio del farmaco per via endovenosa consente
di monitorare e personalizzare il trattamento, trovando quindi
il numero e la frequenza delle somministrazioni. Rende possibile quindi realizzare anche trattamenti RIC pur utilizzando
Tabella 1.
[page 77]
Tabella 2.
1
A.V.
2 anni
Leaky SCID
Bus+Flu+ATG
16/01/2012
No compl.
2
B.F.
2 anni
Deficit di ADA
Bus+Flu+Campath
08/11/2011
No compl.
3
C.N.J.N.
17 mesi
Deficit di HLA di classe II
Bus+Flu+ATG
21/12/2011
No compl.
4
D.V.
16 mesi
WAS
Bus+Flu+ATG
16/11/2011
No compl.
5
I.I.
3 anni
CGD
Bus+Flu+Campath
08/06/2011
No compl.
6
L.A.
5 mesi
SCID OMENN da deficit ARTEMIS
Bus+Flu+ATG
13/09/2011
Sepsi.
7
M.R.
13 mesi
SCID post-TMO
Bus+Flu+ATG
28/03/2012
No compl.
8
M.S.
6 anni
XLP
Bus+Flu+Campath
01/09/2011
No compl.
9
M.A.S.
5 mesi
SCID T-B+NK+
Bus+Flu
15/11/2010
No compli.
un farmaco mieloablativo quale il busulfano.
Nella malattia granulomatosa cronica (CGD) il condizionamento Busulfano per via endovenosa associato a Fludarabina
è il trattamento d’elezione.
Recentemente abbiamo realizzato un trapianto di cellule
staminali periferiche in un ragazzino affetto da CGD e malattia intestinale cronica utilizzando questo schema di condizionamento senza alcuna tossicità (Figura 4).
In conclusione il regime di condizionamento Busulfano per
via endovenosa associato a Fludarabina è oggi il trattamento
d’elezione nelle PID anche in presenza di gravi infezioni, in
oncoematologia è valida alternativa a regimi di condizionamento contenenti L-PAM o radioterapia.
Bibliografia
Clinical Care: Transplantation Regimen Toxicities and EngraftmentRegimen-Related Toxicities Impact of Conditionning Regimen in
Allogeneic Hematopoietic Stem Cell Transplantation for Children with
[page 78]
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Leucemie acute ad alto rischio in ricaduta e
refrattarie: nuove strategie terapeutiche
N. Bertorello,
P. Quarello,
F. Fagioli
Centro Trapianti e Terapia
Cellulare, Ospedale Infantile
Regina Margherita, Torino
HOME
Le leucemie acute sono la neoplasia
più frequente in età pediatrica e rappresentano circa un quarto di tutti i tumori
maligni. La Leucemia Linfoblastica
Acuta (LLA) e la Leucemia Mieloide
Acuta (LMA) costituiscono rispettivamente il 75% e il 15-20% dei casi di
leucemia nei bambini.
I nuovi protocolli polichemioterapici
e l’introduzione di trattamenti intensivi
post-induzione hanno portato ad un
notevole aumento dei tassi di guarigione in pazienti pediatrici con diagnosi di
LLA1 e di LMA.2 In ambito AIEOP la
EFS (Event Free Survival) a 5 anni è del
77.6% per i pazienti con LLA a rischio
intermedio per malattia minima residua
trattati con il Protocollo LLA 20003 e
del 67% per i pazienti con LMA a
rischio standard trattati con il Protocollo
LAM 92.4 Per i bambini con malattia
recidivata o refrattaria, la prognosi
rimane però tutt’ora infausta.5,6 In questa popolazione di pazienti è pertanto
necessario introdurre nuovi farmaci e
nuovi schemi terapeutici per aumentare
la probabilità di guarigione, senza
peraltro determinare un aumento della
tossicità correlata alla terapia.
Numerose sono le molecole candidate
a migliorare i risultati del trattamento
delle leucemie acute ad alto rischio.
nere la remissione completa (RC) nel
75% dei casi.7,8
Moxetumomab Pasudotox è una tossina ricombinante composta dall’anticorpo monoclonale anti-CD22 e dall’esotossina A di Pseudomonas Aeruginosa.
Uno studio di fase I del gruppo americano di Bethesda in collaborazione
con il St. Jude Children’s Research
Hospital ha presentato i risultati dell’utilizzo di questa immunotossina nelle
LLA resistenti/refrattarie del bambino
stabilendo una dose con un profilo di
tossicità accettabile ed evidenziandone
una buona attività come singolo agente.8,9
Blinatumomab è un anticorpo bispecifico che porta alla distruzione delle
cellule leucemiche creando un ponte di
connessione tra queste e i linfociti T. E’
in corso uno studio di fase I/II per
pazienti in età pediatrica affetti da LLA
plurirecidivata o refrattaria per valutare
il profilo di sicurezza e di efficacia di
tale molecola. Lo studio prevede la
somministrazione di blinatumomab fino
a 5 cicli con successivo trapianto di cellule staminali ematopoietiche (HSCT)
nei pazienti che hanno ottenuto remissione di malattia (ITCC027).
Inibitori del proteosoma
Anticorpi monoclonali
Epratuzumab è un anticorpo monoclonale umanizzato diretto contro una
glicoproteina di superficie CD22,
espresso nel citoplasma delle cellule
pre-B e sulla superficie delle cellule B
mature IgM+ e IgD+. In uno studio condotto dal COG (Children’s Oncology
Group) in bambini con diagnosi di LLA
in recidiva è stato dimostrato che l’utilizzo di epratuzumab in associazione
con chemioterapia risulta essere efficace e ben tollerato e ha permesso di otte[Pediatric Reports 2012; 4:s2]
Bortezomib (acido dipeptil-boronico)
agisce interferendo con il sistema ubiquitina-proteasoma, bloccando la proliferazione e la sopravvivenza cellulare in
diversi modi, soprattutto con l’inibizione di NFκB. Attualmente è approvato
dall’FDA e dall’EMEA per il trattamento del mieloma multiplo. Uno studio di
fase I del COG in pazienti pediatrici con
diagnosi di LLA/LMA refrattaria ha
individuato che la MTD (Dose
Massima tollerata) di bortezomib usato
in monoterapia è 1.3 mg/m2.10 Risultati
preliminari nei bambini con LLA in
[page 79]
recidiva e molti studi negli adulti dimostrano che, alla sua
MTD, bortezomib può essere combinato con chemioterapia.
Attualmente sono attivi uno studio ITTC (Innovative Therapy
for Children with Cancer) e uno studio COG (AALL07P1),
entrambi di fase II, in cui bortezomib è utilizzato rispettivamente con chemioterapia standard e con multichemioterapia
a blocchi in pazienti pediatrici con LLA in recidiva.
Inibitori delle chinasi
Midostaurina è un inibitore di numerose tirosin-chinasi (tra
le quali FLT3) e possiede attività antiproliferativa e pro-apoptotica in sistemi cellulari che esprimono e sono dipendenti dal
segnale del recettore FLT3 mutato o che sovra esprimono
FLT3 wild-type.
La presenza della mutazione FLT3 nella LMA dell’infanzia
e la sovraespressione di FLT3 wild-type nella LLA con riarrangiamento del gene MLL si associano a prognosi sfavorevole. Midostaurina è efficace in monoterapia in pazienti affetti da LMA o sindrome mielodisplastica e, se associata ad altri
chemioterapici standard per il trattamento della LMA, possiede un’attività sinergica o additiva (studio CPKC412A2106).
E’ attualmente attivo uno studio di fase I/II che si propone di
valutare sicurezza, tollerabilità e farmacocinetica di
Midostaurina in pazienti pediatrici con LLA e riarrangiamento del gene MLL o con LMA con mutazione di FLT3 refrattarie o in prima o successiva recidiva (studio CPK412A2114).
Sirolimus o Rapamicina è un inibitore della serin/treonin
chinasi mTOR (mammalian target of rapamycin) con attività
immunosoppressoria e antiproliferativa nei confronti delle
cellule neoplastiche. Sirolimus è stato impiegato in associazione a mitoxantrone, etoposide e citarabina (MEC) in uno
studio di fase I in pazienti con LAM in recidiva o refrattaria
dimostrando la fattibilità di tale combinazione in termini di
tossicità.11 Attualmente è aperto uno studio di fase I in pazienti pediatrici con leucemia acuta in recidiva e refrattaria o con
linfoma che prevede l’associazione di sirolimus e metotrexate
per via orale (10-007444).
Sorafenib è un inibitore multichinasico attivo per via orale
approvato in Europa per il trattamento del carcinoma renale
in recidiva o del carcinoma epatico. Agisce su diversi bersagli
tra i quali c-KIT, FLT-3, VEGFR-3 e PDGFR-β. L’utilizzo di
sorafenib in combinazione con clofarabina e citarabina in uno
studio di fase I in pazienti pediatrici con LMA e LLA ricaduta/refrattaria ha portato a RC il 50% dei pazienti e si è dimostrato ben tollerato.12
pediatrici con neoplasie ematologiche a cellule T ricadute o
refrattarie ha consentito l’ottenimento della RC rispettivamente nel 46% e nel 25% dei pazienti. Attualmente lo studio
Nectar si propone di valutare efficacia e sicurezza di
Nelarabina, Etoposide e Ciclofosfamide in pazienti pediatrici
con diagnosi LLA o Linfoma T refrattari o recidivati dopo
trattamento convenzionale.
Clofarabina è un analogo purinico di seconda generazione,
costituito da un ibrido tra Fludarabina e Cladribrina, entrambi
utilizzati nel trattamento delle neoplasie ematologiche.
Similmente ai suoi analoghi nucleosidici, Clofarabina trifosfato, mediante inibizione della DNA polimerasi e della ribonucleotide reduttasi (RnR), blocca la formazione dei deossiribonucleotidi (deplezione pool dCTP) essenziali per la sintesi
del DNA.13 Data la sua struttura chimica presenta un’elevata
resistenza alla fosforilasi batterica con conseguente riduzione
del rilascio della base alogenata 2-F-adenina che ha attività
neurotossica.14 A differenza di Fludarabina, Clofarabina è
attiva anche in cellule con basso indice di proliferazione:
nelle cellule di Leucemia Linfatica Cronica (LLC) essa determina alterazione dell’integrità dei mitocondri con conseguente rilascio di fattori pro-apoptotici di origine mitocondriale.
Questo risultato non è stato osservato con Fludarabina e può
spiegare, almeno in parte, la superiorità della citotossicità
indotta da Clofarabina.15
In due studi di Fase II condotti in parallelo in pazienti
pediatrici rispettivamente con LLA e LMA recidivata e refrattaria, Clofarabina (52 mg/m2/die per 5 giorni per ciclo di trattamento) ha ottenuto risposte nel 39% e 26% dei pazienti;
clofarabina si è dimostrata anche ben tollerata e priva della
neurotossicità osservata con altri suoi analoghi purinici. Ha
ricevuto l’approvazione da parte della Food and Drug
Administration (FDA) nel 2004 e da parte dell’European
Medicine Agency (EMEA) nel 2006 ed è attualmente indicata
per il trattamento della LLA recidivata/refrattaria in pazienti
pediatrici che abbiano ricevuto almeno due precedenti regimi.
Il COG ha valutato la combinazione ARA-C e Clofarabina in
uno studio di fase I/II in pazienti pediatrici con diagnosi di
leucemia acuta in recidiva. Lo schema utilizzato è risultato
sicuro e ben tollerato.16 Studi di fase II condotti in pazienti
pediatrici affetti da LLA refrattaria o con più recidive hanno
impiegato Clofarabina in associazione con Ciclofosfamide ed
Etoposide, nel regime CLOVE. Lo schema terapeutico è
risultato sicuro ed efficace ottenendo un tasso di risposta
completa superiore al 50%.17
Un nuovo schema terapeutico: protocollo CLA-My
Analoghi nucleosidici
Nelarabina è un pro-farmaco dell’ara-G, analogo della
deossiguanosina, che determina l’accumulo di ara-GTP nei
blasti leucemici con inibizione della sintesi del DNA e conseguente apoptosi. Nelarabina è attualmente indicata per il trattamento di pazienti affetti da leucemia linfoblastica acuta a
cellule T (T-ALL) e da linfoma linfoblastico a cellule T (TLBL) refrattari o in recidiva dopo trattamento con almeno due
regimi di chemioterapia. Uno studio di fase II in pazienti
[page 80]
Nei più recenti Protocolli di trattamento per LLA e LMA in
recidiva (Protocollo AIEOP LLA REC 2003 e I-BFM-SG
Relapsed AML 2001/01) lo schema FLAG (Fludarabina,
Citarabina Arabinoside (ARA-C), G-CSF) è stato usato in
combinazione con antracicline liposomiali (DaunoXome®
[DNX] o Myocet®). I risultati dello Studio di fase III
Relapsed AML 2001/01 dimostrano un aumento significativo
del tasso di remissione precoce (81%) e di RC (68%) dopo 2
cicli di trattamento (FLAG-DNX o FLAG) + FLAG, a favore
dell’aggiunta di DaunoXome® al ciclo FLAG, con una tossicità a breve termine simile nei due schemi di trattamento.18 In
uno studio italiano lo schema FLAG-Myocet® è stato utilizzato in pazienti pediatrici con diagnosi di LLA e LMA in recidiva/refrattaria, ha ottenuto tassi di RC rispettivamente del
94% e 64.7%, associandosi solo ad una lieve tossicità ematologica.19
Per quel che concerne l’associazione di Clofarabina con
antracicline, fino ad ora esiste solo uno studio di fase I,
riguardante la combinazione di Clofarabina (30 o 40
mg/m2/die nei gg 1-5) con Daunorubicina liposomiale (60
mg/m2/die i gg 1,3,5) in pazienti pediatrici con diagnosi di
leucemia mieloide acuta. I risultati preliminari evidenziano
che nei 9 pazienti trattati non sono state osservate DLTs, che
il più comune evento avverso è stato la neutropenia e che 3/9
pazienti hanno ottenuto una RC e sono stati successivamente
sottoposti a trapianto.20
Dalla necessità di superare i limiti conferiti dalla neurotossicità di Fludarabina, è scaturito uno studio multicentrico di
fase II per valutare efficacia e sicurezza della combinazione
terapeutica Clofarabina, Citarabina e Myocet® in pazienti
pediatrici con diagnosi di LLA in recidiva/refrattaria o di
LMA in recidiva/refrattaria/secondaria. I pazienti arruolati
riceveranno un ciclo CLA-Myocet® (Clofarabina, Citarabina,
Myocet®). Clofarabina sarà somministrata alla dose di 40
mg/m2/die e.v. i giorni 1-5; se 5 pazienti consecutivi presenteranno tossicità significative (grado ≥3 e comunque secondo
giudizio clinico), la dose di Clofarabina verrà ridotta del 25%
per tutti i successivi pazienti in studio. I pazienti riceverranno
anche Myocet® (50 g/m2/die e.v. i giorni 1-3-5) e Citarabina
(Ara-C) (2 g/m2/die e.v. i giorni 15). Il giorno +7 di ogni
ciclo di induzione sarà somministrata per via intratecale la triplice terapia (TIT) con Metotrexate (MTX), ARA-C e metilprednisolone (MPDNS) (dosi per età). I pazienti, ad eccezione di quelli che siano in progressione di malattia, riceveranno
poi un secondo ciclo CLA-My (una sola dose di My il giorno
3) e, quelli che abbiano successivamente ottenuto una
RC/RP(Remissione Parziale), qualora dispongano di un
donatore compatibile, verranno sottoposti a trapianto di cellule staminali ematopoietiche (HSCT). La valutazione della
malattia minima residua verrà effettuata ai giorni +7 (analisi
citofluorimetrica su sangue midollare e periferico) e +21/28
di ogni ciclo [analisi citofluorimetrica (LLA e LMA) e valutazione dei riarrangiamenti specifici dei geni del T cell receptor (TCR) e delle catene leggere e pesanti delle Ig con tecniche di biologia molecolare (LLA) su sangue midollare].
Gli obiettivi di questo studio sono: determinare l’efficacia
di Clofarabina in associazione con ARA-C e Doxorubicina
liposomiale (Myocet®) (My) in pazienti pediatrici con diagnosi di LLA in seconda o successiva ricaduta o resistente e
LMA in recidiva o refrattaria o secondaria (obiettivo primario); valutare sicurezza e tollerabilità della combinazione
terapeutica in studio (obiettivi secondari).
Gli endpoints primari sono: i) ORR (RC+RCi+RP=
Remissione Completa + Remissione completa senza recupero
di piastrine o neutrofili in assenza di blasti + Remissione
Parziale); ii) tasso di remissione completa (RC+RCi); iii)
tasso di Remissione Parziale (RP)
Gli endpoints secondari sono: i) remissione libera da eventi
(EFS), remissione libera da progressione (PFS), tasso di
sopravvivenza (OS); ii) incidenza di eventi avversi grado 3
durante il trattamento, secondo i criteri del CTCAE, versione
4.02, esclusi nausea e vomito; iii) numero di pazienti che
viene sottoposto a trapianto.
In questo studio saranno arruolati pazienti con età <21 anni
con diagnosi di: i) LLA in seconda o successiva ricaduta o
resistente al trattamento; ii) LMA refrattaria al trattamento o
in prima o successiva ricaduta midollare o secondaria.
Volendo dimostrare un aumento del 30% nella proporzione
dei pazienti che rispondono rispetto ai risultati ottenuti da
Locatelli et al con lo schema CLOVE (tasso di risposta pari
al 64%), con una potenza statistica (1-β) di 0.80 e un livello
di significatività di 0.05, sarà necessario arruolare circa 40
pazienti. La durata prevista dello studio è di 24 mesi, con inizio nel mese di maggio 2012.
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Il danno endoteliale dopo trapianto di cellule
staminali
M. Faraci
Unità di Trapianto di Cellule
Staminali Emopoietiche,
Dipartimento di Emato-Oncologia
Pediatrica; Istituto G. Gaslini,
Genova
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L’endotelio è un complesso sistema
biologico di interfaccia tra il torrente
ematico e il sistema tissutale le cui funzioni principali sono: la regolazione del
tono vasomotorio e la produzione di
peptidi vasoattivi, fattori di crescita, fattori della coagulazione e molecole di
adesione. L’attivazione del sistema
endoteliale è il risultato fisiologico in
risposta a stimoli locali o sistemici che
determinano modificazioni delle cellule
endoteliali (CE). Qualora gli stimoli
siano troppo intensi e/o prolungati nel
tempo, l’attivazione si esprime in una
vera disfunzione con alterazioni strutturali delle CE (edema, frammentazione
citoplasmatica, perdita di adesione alla
matrice extracellulare).1 L’attivazione
endoteliale può essere valutata attraverso la misurazione di alcuni marker solubili e molecole di adesione (fattore di
Von Willebrand-VWF, trombomodulina
solubile-TM, inibitore tipo 1dell’attivatore del plasminogeno –PAI-1, sEselectina, sICAM-1, sVCAM-1), il conteggio delle CE circolanti e delle loro
microparticelle e la valutazione delle
modificazioni morfologiche e funzionali delle CE in coltura. Durante il trapianto di cellule staminali emopoietiche
(TCSE), le CE possono essere attivate e
danneggiate da differenti agenti etiologici rappresentati dal regime di condizionamento (RC), da alcune citochine
rilasciate in conseguenza del danno tissutale, da endotossine batteriche provenienti dal tratto gastro-intestinale, da
alcuni farmaci come G-CSF ed calcineurino inibitori (ciclosporina, CSA),
dal complesso processo dell’attecchimento e dall’adesione dei linfociti T del
donatore alla membrana endoteliale.2
L’intensa e prolungata attivazione delle
CE da parte di tutte queste noxe patogene determina modificazioni pro-infiammatorie, pro-trombotiche e pro-apoptotiche. Il danno delle CE è stato dimo-
strato sia dopo trapianto allogenico che
autologo dove è stato dimostrato che
l’insulto che il RC esercita sul sistema
endoteliale si esprime in un incremento
dei recettori di adesione delle CE in coltura, adesione leucocitaria, attivazione
di alcuni marker endoteliali e proliferazione cellulare. Inoltre nell’ambito del
TCSE allogenico si osservano più frequentemente processi pro-coagulativi
(espressione del VWF e adesione piastrinica).2 Mentre la disfunzione endoteliale osservata dopo trapianto autologo raggiunge un massimo di espressione intorno ai giorni +7 e +14 presumibilmente in relazione all’uso di G-CSF
e alla fase di attecchimento, nell’allogenico i giorni 0 e +21 sono i momenti in
cui è stato documentato un incremento
maggiore di alcuni marker endoteliali
(VWF,TNF receptor 1, sVCAM-1,
sICAM-1) in relazione all’azione tossica dei RC (soprattutto ciclofosfamide e
TBI), all’uso della CSA e al ruolo dell’alloreattività.2
L’ espressione clinica del danno
endoteliale (DE) dopo TCSE è rappresentata da sintomi sistemici o danni
d’organo specifici nell’ambito di sindromi cliniche che si possono verificare
nella prima fase del TCSE, come la
malattia veno-occlusiva del fegato
(VOD), la sindrome da aumentata permeabilità capillare (capillary leak syndrome, CLS), la sindrome d’attecchimento (engraftment syndrome, ES), l’emorragia alveolare diffusa (diffuse
alveolar hemorrhage, DAH), la
microangiopatia trombotica (transplant
associated microangiopathy, TAM),1 la
polmonite interstiziale idiopatica (idiopathic pneumoniae syndrome, IPS) e la
Graft versus Host Disease (GvHD)
acuta. Il DE può essere considerato
anche nell’ambito di alcune complicanze tardive come l’aterosclerosi e gli
eventi cardiovascolari acuti, la cui inci-
[page 83]
denza è maggiore nella popolazione sottoposta a TCSE allogenico. Inoltre nell’ambito della stessa GvHD cronica l’infiltrazione perivascolare dei linfociti T citotossici determina una
riduzione della microcircolazione.3
La VOD è una sindrome che usualmente si manifesta entro
i primi 20 giorni dal TCSE caratterizzata da iperbilirubinemia, epatomegalia dolente, ascite e aumento di peso. Le cause
iniziali sono rappresentate dall’azione tossica sulle CE dei
sinusoidi epatici di alcuni farmaci (più frequentemente
Busulfano, Gentuzumab), da pre-esistenti malattie epatiche o
trattamenti epatotossici, da patologie o situazioni predisponenti (linfoistiocitosi, osteopetrosi, secondi TCSE). Il risultato è rappresentato dalla comparsa di lacune intracellulari con
penetrazione di globuli rossi nello spazio del Disse ed embolizzazione di materiale di disintegrazione cellulare che conduce ad una l’ostruzione finale del flusso ematico nei sinusoidi
epatici. Nei pazienti con VOD sono stati riscontrati elevati
livelli di sICAM, PAI-1, TM, P-selectina,4 VEGF (vascular
endohelial growth factor).5
La classica TAM che usualmente si manifesta entro i primi
100 giorni dal TCSE è caratterizzata da modesta anemia emolitica con frammentazione dei globuli rossi e schisto citi, piastrinopenia, aumento dell’LDH e riduzione dell’aptoglobina.
Tale sindrome può coinvolgere la funzione renale (con proteinuria/ ipertensione) e neurologica. Differentemente dalla porpora trombotica trombocitopenia (TTP), nella TAM non si
riscontra una riduzione del ADAMTS-13 che determina un
incremento del VWF. Nella TAM il danno delle CE rappresenta l’evento primario, infatti è stato dimostrato un ruolo
pro-apoptotico sulle CE da parte del plasma dei soggetti affetti da questa condizione3 e un incremento del VWF, TM, PAI1, s-VCAM-1.1 Dal punto di vista patogenetico i meccanismi
che possono essere alla base del DE nella TAM sono molteplici e includono l’azione diretta sull’endotelio dei RC sia
mieloablativi che ad intensità ridotta, l’azione di alcuni
immunosoppressori usati nella profilassi e nel trattamento
della GvHD (CSA, tacrolimus, sirolimus) per la loro azione
pro-trombotica sul microcircolo, l’uso di un donatore alternativo6 e la presenza di una GvHD acuta >2° grado.3
La CLS (entro i primi 7-10 giorni dal TCSE) è la manifestazione clinica di un aumento della permeabilità capillare sistemica che determina edemi diffusi solitamente non responsivi
alla terapia diuretica con conseguente aumento di peso. Il
TCSE allogenico da donatore alternativo, l’uso di G-CSF ed
i RC ad alta intensità rappresentano fattori di rischio per questa condizione in cui è stata riportata un aumento di alcune
citochine pro-infiammatorie (TNF-α).7
La ES è una costellazione di segni e sintomi che si manifesta entro 24-96 ore dall’incremento dei globuli bianchi (GB)
del donatore ed includono rash cutaneo, febbre, edema polmonare non cardiogeno e possibile diarrea. Tale condizione
può verificarsi dopo TCSE autologo o allogenico e in quest’ultimo caso le sue caratteristiche cliniche sono sovrapponibili a quelle di una GvHD acuta/ iperacuta. La patogenesi del
DE nell’ES è conseguente al rilascio da parte dei granulociti
neutrofili del donatore di prodotti di degranulazione e citochine pro infiammatorie (IL-2, TNFα, INF g, IL-8) che determinano un aumento della permeabilità capillare con un mecca[page 84]
nismo molto simile a quello della CLS.8
La DAH è considerata una complicanza non infettiva polmonare che usualmente si manifesta entro i primi 15 giorni
dal TCSE. Regimi di condizionamento mieloablativi, radioterapia toracica e primitive patologie cardiopolmonari possono
essere i fattori di rischio per questa grave complicanza.3 Una
microangiopatia trombotica può essere associata a DAH. Il
processo infiammatorio acuto che è alla base di questa complicanza è il risultato di un incremento dei GB nel polmone in
coincidenza della fase dell’attecchimento, il risultato finale è
rappresentato dall’emorragia alveolare, l’aumento dei GB
negli alveoli, la presenza di microtrombi piastrinici, e l’incremento della quota cellulare e proteica nel liquido di lavaggio
bronco-alveolare (BAL).9 Il rilascio di alcune citochine proinfiammatorie come IL-12,TNF-α e lipopolisaccaridi sono
alla base del danno della barriera endoteliale degli alveoli. Le
caratteristiche cliniche di questa sindrome sono rappresentate
da dispnea, tosse, ipossia, infiltrati polmonari diffusi bilaterali
e presenza di materiale ematico con macrofagi contenenti
emosiderina nel BAL.3,9,10
La IPS è caratterizzata da un interessamento interstiziale e
alveolare diffuso che determina una fibrosi polmonare progressiva. Il tempo mediano di comparsa della IPS è di circa 67 settimane dopo TCSE allogenico con una incidenza di mortalità elevata (60-80%).11 La diagnosi di IPS si basa sulla evidenza radiologica di infiltrati multibolari, sintomi respiratori
aspecifici, alterazioni delle prove di funzionalità respiratoria,
assenza di isolamenti colturali sul BAL e assenza di disfunzioni cardiache, renali e sovraccarico di liquidi. Agenti eziologici possibili per questa complicanza sono rappresentati
dall’effetto tossico del RC (prevalentemente TBI), precedenti
infezioni, età avanzata e meccanismi immunologici che suggeriscono l’associazione tra IPS e GvHD.7 Dati di laboratorio
dimostrano un incremento del TNF-α come evento scatenante la IPS e nella fase tardiva produzione di citochine profibrotiche che potrebbe essere alla base dell’evoluzione in fibrosi
polmonare di questa complicanza, differentemente dalla
DAH dove prevarrebbero le citochine antifibrotiche. E’ stato
dimostrato che in questa patologia le apoptosi delle CE si
manifestano durante le prime fasi del TCSE prima che il
danno sia istologicamente riscontrato.7,12
La GvHD acuta rappresenta la principale complicanza
dopo TCSE allogenico e recentemente il ruolo del DE nella
sua patogenesi è stato considerato.3 Infatti è stato dimostrato
che le CE esprimono molecole MHC di classe I e II e antigeni
minori di istocompatibilità, la loro espressione è incrementata
dal TNF-α e IFN-g, e il contatto con cellule T effettrici incrementa l’espressione delle molecole di adesione (come ICAM1 e E-selectina) causando il DE.7 Similmente al modello animale dove l’apoptosi disseminata delle CE negli organi target
si verifica prima del danno epiteliale, anche nei pazienti con
GvHD è stata dimostrata apoptosi delle CE del tratto gastrointestinale con un correlazione tra i numero delle cellule
apoptotiche con la severità della GvHD che nei gradi più alti
si esprime con lesioni micro-vascolari ed emorragie pericapillari. Inoltre nella GvHD acuta è stata riscontrata un incremento delle microparticelle di CE che promuovendo aggregazione piastrinica e modificazioni micro-angiopatiche svolgono
un ruolo pro-infiammatorio e determinano il rilascio da parte
dei monociti attivati di citochine responsabili del DE.7 Anche
nella GvHD cronica il DE può portare ad una rarefazione
della microcircolazione cutanea o una sindrome da riduzione
dei dotti biliari qualora il processo interessi il settore epatobiliare.3,13 Inoltre nella forma cronica i livelli di VWF rilasciati dalle CE danneggiate correlano con l’infiltrazione T
cellulare perivascolare. Poiché l’aterosclerosi è attualmente
considerata una patologia infiammatoria cronica dove il DE
precede le manifestazione cliniche, nell’ambito del TCSE
allogenico il DE multifattoriale può esporre questi pazienti ad
una maggiore incidenza di eventi cardio-vascolari acuti tardivi come malattie cerebrovascolari, coronaropatie o arteriopatie periferiche.3,14
In conclusione il ruolo dell’endotelio è stato dimostrato
dopo TCSE e soprattutto in alcune complicanze acute o croniche.I recenti risultati ottenuti con l’utilizzo del defibrotide
nella profilassi e nel terapia della VOD aprono nuove prospettive nella prevenzione/trattamento di queste endoteliopatie
precoci o tardive.
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La malattia veno-occlusiva epatica
F. Aversa
Università di Parma
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La sindrome veno-occlusiva (VOD)
del fegato rappresenta una complicanza
frequentemente osservata dopo trapianto di cellule staminali ematopoietiche,
in particolare allogenico.1,2 Lo storico
termine VOD rifletteva il dato istologico della occlusione delle vene cetrilobulari epatiche in conseguenza del danno
endoteliale indotto dal regime di condizionamento, sia comprensivo della
radioterapia totale corporea (TBI) che
della sola chemioterapia. Recenti evidenze patologiche hanno dimostrato
che l’interessamento centrilobulare non
è più requisito indispensabile per la diagnosi dal momento che il maggior
danno si verifica a livello dei sinusoidi
epatici e di conseguenza il termine
Sindrome da Ostruzione Sinusoidale
(SOS) ha finito con il sostituire gradualmente quello di VOD.
La patogenesi è complessa ma certamente il meccanismo iniziale comprende il danno a carico delle cellule endoteliali e degli epatociti della zona 3
dell’acino epatico provocato sia direttamente dai farmaci del regime di condizionamento che indirettamente dalle
citochine liberate in conseguenza della
chemioterapia.3,4 Gli epatociti in zona 3
contengono una elevata concentrazione
di enzimi del citocromo P450 (sistema
che metabolizza molti degli agenti chemioterapici usati nei regimi di condizionamento) e gli enzimi della glutation-S
transferasi. E’ noto che la deplezione di
glutatione comporta necrosi epatocellulare mentre l’addizione di glutatione
mono-8-diestere può proteggere selettivamente gli epatociti dal danno indotto
da alte dosi di agenti alchilanti.5,6 Il
danno endoteliale provoca una condizione locale di ipercoagulabilità con
attivazione della cascata emostatica e
conseguente ostacolo all’efflusso del
circolo venoso epatico e ipertensione
portale. In pazienti con VOD è possibile
documentare un incremento di vari marcatori di danno endoteliale e di molecole di adesione quali trombomodulina
plasmatica, P-selectina e inibitore del
plasminogeno
attivato
(PAI-1).
Recentemente è stato dimostrato che la
produzione di PAI-1, la formazione di
matrice extra-cellulare e l’innesco della
fibrosi epatica sembrano dipendere
dall’attivazione delle cellule perisinusoidali stellate epatiche.7 Alcune alterazioni coagulative in corso di VOD,
quali le fluttuazioni nei livelli di proteine pro-coagulanti (proteasi seriche e
fibrinogeno) e di parametri fibrinolitici
(D-dimero), sembrano rappresentare
solo un epifenomeno della globale
insufficienza delle funzioni epatiche.3,8
Evidenze sperimentali e cliniche
hanno dimostrato come numerosi effettori cellulari e umorali contribuiscano a
creare uno stato pro-infiammatorio che
correla con la mucosite, la somministrazione di farmaci immunosoppressori,
l’attecchimento dei linfociti alloreattivi
presenti nell’inoculo. In alcuni studi è
stato dimostrato un elevato livello di
bio-marcatori di disfunzione endoteliale
in pazienti con VOD, sindrome periengraftment, o GVHD.9 Molte delle
complicanze precoci post-allotrapianto,
quali VOD, polmonite interstiziale idiopatica e alveolite emorragica diffusa,
capillary leak syndrome, GvHD, possono trarre origine da un danno endoteliale localizzato o sistemico.10
Le lesioni microscopiche, in corso di
VOD/SOS, sono caratterizzate da aree
di sinuosoidi dilatati infarciti di eritrociti e sono distribuite in maniera random
nel contesto di un parenchima normale.
Le aree interessate sono prevalentemente osservate nelle zone centrilobulari
dove si notano bande congeste, emorragie perisinusoidali per stravaso di eritrociti e rottura della parete dei sinusoidi.4 Ove presente, la fibrosi peri-sinu-
[page 87]
soidale interessa solo un segmento della zona centrilobulare e
può associarsi ad un variabile grado di occlusione centrilobulare, peraltro quasi mai completa. L’occlusione delle vene
centrilobulari e la fibrosi peri-sinusoidale sono espressione di
severità. L’evoluzione in questi casi è verso l’insufficienza
delle funzioni epatiche, la sindrome epato-renale, l’insufficienza multi-organo e l’exitus.
La diagnosi è clinica e non è in genere richiesta una conferma istopatologica. I criteri diagnostici (Tabella 1), storicamente descritti dal gruppo di Seattle11 e recentemente ridefiniti dal gruppo di Baltimore,12 consistono nella comparsa precoce (entro le prime 3-4 settimane dal trapianto) di rapido
guadagno di peso per ritenzione idrica e ascite, epatomegalia
dolente e ittero. La VOD può complicarsi con una multiorgan failure (MOF), con trombocitopenia refrattaria alle trasfusioni, infiltrati polmonari e versamento pleurico, insufficienza cardiaca, insuffcienza renale, encefalopatia e coma.
Nelle varianti lieve/moderata, è una condizione auto-limitante, per contro, la mortalità è decisamente elevata in quelle
severe. Bearman et al.13 hanno analizzato in multivariata la
casistica di VOD del gruppo di Seattle in pazienti che avevano ricevuto TBI+CY o BU+CY o BCNU+CY+VP16 come
condizionamento al trapianto. In questa analisi, la VOD severa era responsabile di una mortalità del 98% a 100 giorni dal
trapianto. Coppell et al.14 hanno analizzato i dati di 135 studi
pubblicati in cui era riportata l’incidenza della VOD e in solo
19 era specificata l’incidenza di mortalità nelle forme severe
di VOD. La mortalità globale per VOD severa è stata pari a
84.3% (198/235 pazienti). Quindici dei 19 studi, segnalano
una mortalità >75% se la VOD severa era stata trattata solo
con terapia di supporto.
In pediatria, l’incidenza varia dal 27% al 40% (1-3,15,16).
I pazienti sottoposti a trapianto allogenico hanno un rischio 3volte superiore rispetto a quelli che ricevono un trapianto
autologo (8.9% vs. 3.1%, p<0.0001). Altri fattori di rischio
sono: a) età <5 anni; b) condizionamento basato sul busulfano
(responsabile anche delle rare forme di SOS ad insorgenza
tardiva); c) pregressa chemioterapia con gentuzumab ozogamicin (le cellule endoteliali e le stellate della zona 3 esprimono il CD33 e quindi sono suscettibili all’aggressione del
monoclonale); d) pregressa radioterapia addominale; e) trapianto da donatore alternativo; f) secondo trapianto mieloablativo; g) malattia di base del tipo osteopetrosi o sindrome
emofagocitica. In alcune casistiche, vengono riportati quali
fattori di rischio di VOD, un valore di transaminasi AST 4
volte superiore al normale, la combinazione di più agenti
alchilanti, l’incremento della ferritina e la durata della terapia
anti-infettiva. Una ridotta incidenza di VOD è stata segnalata
dopo trapianto T-depletato e quando vengono usate le cellule
staminali periferiche rispetto a quelle midollari. In questo
caso, il vantaggio sarebbe legato ad un migliore re-impianto
endoteliale. A sostegno di questa ipotesi ci sono l’osservazione di attecchimento di epatociti donor-type e cellule endoteliali dopo allotrapianto di cellule staminali ematopoietiche e
le recenti evidenze di neo-rivascolarizzazione coronarica
dopo infusione di cellule staminali autologhe.3,17
In una recente revisione retrospettiva di 135 studi condotti
tra il 1979 e il 2007 (Tabella 2) l’incidenza media di VOD è
risultata pari al 13.7% (17.3% con i criteri di Seattle, 9.6%
con quelli di Baltimore) con una minore incidenza nel periodo 1979-1994 rispetto al successivo 1994-2007 (11.5% vs.
14.6%, p<0.05) (14). E’ necessario sottolineare che in alcuni
studi i criteri di Seattle e quelli di Baltimora portano a differenti incidenze di SOS/VOD pur se appplicati alla stessa
coorte di pazienti e questo spiega in parte le divergenze nell’incidenza della malattia riportate in altri studi. Le variazioni
nella incidenza della VOD/SOS dipendono inoltre da altri fattori quali le differenze nei tipi di condizionamenti, nelle co-
Tabella 1. (da Coppell JA et al., BBMT 2010, modificata.)14
Criteri di Seattle (originali)
Criteri di Baltimore
Presenza, entro i primi 30 giorni dal trapianto, di 2 o più dei seguenti elementi:
• Bilirubina ≥2 mg /dl (≈34 μmol/L)
• Epatomegalia, dolore al quadrante superiore destro
• Ascite +/- aumento di peso >2% baseline (non altrimenti spiegabile)
Bilirubina ≥2 mg /dl entro il giorno 21 dal trapianto
In associazione con almeno 2 dei seguenti fattori:
• Epatomegalia (in genere dolente)
• Ascite
• Aumento di peso >5% rispetto al baseline
Criteri di Seattle modificati:
Simili al seattle originale ma con comparsa dei segni/sintomi di VOD prima del giorno 20 dal trapianto
Tabella 2. (da Coppell JA et al., BBMT 2010, modificata.)14
gruppo
N. di studi
Pazienti totali
Pazienti con VOD
Incidenza media (%)
Incidenza mediana (%)
Min (%)
Max (%)
Tutti i pazienti
135
24.920
3.425
13.7
13.3
0
62.3
Baltimore
33
5.261
503
9.6
8.6
0
28.9
Seattle
78
14.798
2.565
17.3
17.0
0
62.3
Auto-Trapianto
19
3.967
344
8.7
6.2
1.5
44.1
Allo-Trapianto
67
11.285
1.453
12.9
12.0
0
62.3
Pre-1994
50
10.943
1.260
11.5
9.3
1
62.3
Post-1994
74
12.234
1.805
14.6
15.4
0
53.3
[page 88]
morbidità e nei criteri usati per la diagnosi. La minore incidenza di VOD riportata dal gruppo EBMT nel 1998 riflette
l’uso in Europa di condizionamenti a minore intensità quali la
TBI a dosi inferiori a quelle usate in genere negli USA, l’esteso uso di BEAM (che non comprende tossine a maggiore
tossicità dei sinusoidi epatici) nel trapianto autologo. Peraltro,
in una sottoanalisi dei pazienti a rischio elevato, l’incidenza
di VOD risulta simile a quella riportata da Seattle.14 Negli
anni, a fronte di una significativo e progressivo miglioramento nelle intere procedure di tipizzazione HLA, nella prevenzione della GvHD, nell’adozione di condizionamenti a ridotta
intensità (RIC), l’incidenza della VOD/SOS non è sorprendentemente diminuita. Alcune possibili spiegazioni possono
essere l’impiego endovena del busulfano nei bambini, l’innalzamento del limite massimo di età per il trapianto RIC, l’uso
di condizionamento con multipli alchilanti in alcune condizioni pediatriche quali il trapianto nel neuroblastoma, l’inserimento in programmi trapianto di pazienti con malattia avanzata/resistente e con forme secondarie, l’uso di nuovi più promettenti ma più tossici farmaci per la GvHD (quali sirolimus
e everolimus) e, infine, un incremento nell’uso di donatori
incompatibili.
La mortalità è progressivamente diminuita a partire dal
1997 (dal 22% al 9% nell’esperienza di Seattle; dal 36% al
14% in quella di Baltimore) e i fattori responsabili sembrano
essere il miglioramento globale delle capacità diagnostiche,
della terapia di supporto e dell’uso profilattico del defibrotide.18-20
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A. Prete
F. Vendemini,
D. Zama,
R. Masetti,
R. Rondelli,
A. Pession
Pediatrica “Lalla Seràgnoli”,
Università degli Studi di Bologna
HOME
Il danno endoteliale: nuove strategie
terapeutiche
Disordini delle cellule endoteliali e
alterazione nella produzione di alcuni
markers di danno endoteliale (fattore di
von Willebrand, trombomodulina, selectina, sICAM-1, sVCAM-1, PAI-1,TNF
alfa) sono descritti in alcune complicanze acute (VOD, capillary leak syndrome,
TAM, Diffuse alveolar damage (DAD),
engraftment syndrome, polmonite idiopatica, GvHD acuta) e croniche (GvHD
cronica) dopo trapianto di cellule staminali emopoietiche. Queste complicanze
si possono manifestare acutamente nella
fase precoce dopo TCSE e possono essere relative alla tossicità del regime di
condizionamento, ad infezioni o alla
GvHD acuta. La malattia veno-occlusiva
(VOD) meglio definita come sindrome
di ostruzione sinusoidale (SOS) è il
risultato di una fibrosi dei sinusoidi epatici con necrosi degli epatociti pericentrali e fibrosi delle venule centrali epatiche. La severità della VOD varia, da
moderata a severa a secondo che via sia
o meno la presenza di multi organ failure
e, nelle forme severe la mortalità può
raggiungere l’85% a 100 giorni dal trapianto.1-3 Al momento attuale non vi è
alcun trattamento standardizzato di profilassi o terapia della VOD.
Il Defibrotide sembra avere un effetto
protettivo sulle cellule endoteliali attivate garantendo una attività protettiva
nei confronti del danno da chemioterapici,4 inoltre sembra avere un effetto
inibitorio su elementi cellulari che
determinano un incremento della
GVHD dopo trapianto.5
Riduce l’attività pro coagulante ed
incrementa l’attività fibrinolitica delle
cellule endoteliali senza aumentare il
rischio emorragico.5,6
Alcuni studi clinici che hanno utilizzato il Defibrotide in pazienti con VOD
severa hanno riportato una risoluzione
completa della sintomatologia clinica
della VOD nel 24-50% dei pazienti, e
la sopravvivenza a 100 giorni al 3542% dei pazienti.7-11 Defibrotide as
prophylaxis has not been studied in a
randomised controlled trial, but preliminary studies12-14 suggest that it might
offer benefit.
In uno studio randomizzato, pubblicato su Lancet15 Corbagioglu et al,
hanno verificato l’efficacia del defibrotide nel prevenire la VOD in una popolazione pediatrica ad alto rischio di
manifestare VOD dopo TCSE.
In questo studio la somministrazione
profilattica di defibrotide reduce l’incidenza e la severità della GVHD acuta.
Il danno a carico delle cellule endoteliali di cute, tratto gastroenterico e fegato, operato dal regime di condizionamento al trapianto, contribuisce al
manifestarsi della GVHD acuta,16
L’effetto antiinfiammatorio del defibrotide e l’azione protettiva sulle cellule
endoteliali possono spiegare i risultati
ottenuti da questo studio.
Anche senza raggiungere un valore
statisticamente significativo, la mortalità per VOD si è dimostrata di entità
inferiore nel gruppo di pazienti trattati
con defibrotide rispetto a quei pazienti
che non hanno ricevuto trattamento profilattico con defibrotide.
Inoltre, il farmaco è stato molto ben
tollerato e l’incidenza di emorragia è
stata sovrapponibile sia nel gruppo di
pazienti trattai con defibrotide, sia nel
gruppo che non ha ricevuto defibrotide.
Al momento attuale non vi è alcun
protocollo che preveda una terapia o un
trattamento profilattico della VOD.
I risultati di questo studio dimostrano
come il defibrotide usato in maniera
profilattica, possa ridurre l’incidenza e
la severità della VOD nel TCSE in
pazienti pediatrici ad alto rischio e, grazie alla sua attività di supporto alle cellule endoteliali, di ridurre anche incidenza e severità della GVHD acuta.
[page 91]
Bibliografia
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A.I.E.O.P.
XXXVII
CONGRESSO
NAZIONALE
AIEOP
$IÀOLDWDDOOD6,3
HOME
STAMPA
SESSIONE PLENARIA
SESSIONI INFERMIERI
Relazioni Sessioni Parallele Mediche
[page 93]
La magia dei numeri in oncoematologia
pediatrica. La rete…dei centri
M. Jankovic
Clinica Pediatrica Università di
Milano-Bicocca, A.O. San Gerardo
di Monza
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Dal 1975 l’Associazione Italiana di
Ematologia e Oncologia Pediatrica
(AIEOP), affiliata alla società Italiana
di Pediatria (SIP), ha promosso un’attività scientifica e in particolare protocolli multicentrici per la diagnosi e la
cura dei pazienti in età pediatrica affetti da patologia oncoematologica, utilizzati dapprima in pochi Centri specializzati, quindi nella maggioranza dei
Centri oncologici pediatrici italiani.
Due elementi hanno contribuito a
migliorarla prognosi di questi pazienti
nella
pluridecennale
esperienza
dell’AIEOP: da un lato il crescente
reclutamento in studi clinici controllati
per le diverse neoplasie e dall’altro l’erogazione delle terapie in Centri altamente specializzati, e pertanto con
maggiori garanzie di aderenza alle procedure diagnostico-terapeutiche raccomandate nei protocolli.
La rete Emato-Oncologica Pediatrica nazionale AIEOP è costituita oggi
da 54 Centri. Secondo quanto previsto
dalle Linee Guida per l’Oncologia
pediatrica alcuni di questi Centri sono
Centri di Riferimento Regionale altri
invece rivestono più un ruolo di Unità
Semplici (Satelliti).
Il ruolo che svolgono comprende le
seguenti attività:
- ricevere i nuovi pazienti per la
registrazione, la stadi azione diagnostica e il piano di trattamento
che sarà attuato, in rapporto alla
complessità del programma clinico-terapeutico e alle esigenze dei
familiari, presso i Centri Oncologici stessi o in una Unità Semplice
o ppure a domicilio
- provvedere all’attuazione dei programmi terapeutici comprendenti il
trapianto di midollo osseo o di cellule staminali da donatore, interagendo con le strutture nazionali e
internazionali per la promozione
delle ricerche sulle cellule staminali, cordonali o periferiche;
- provvedere al coordinamento delle
attività assistenziali e scientifiche
delle Unità semplici nella regione o
nelle regioni limitrofe, attraverso
l’adozione di protocolli diagnostici
e terapeutici comuni, la programmazione e la pianificazione di studi
epidemiologici e biologici e di verifiche cliniche comparative in collaborazioni nazionali e internazionali;
l’identificazione delle opportune
risorse e consulenze territoriali per
interventi riabilitativi fisici, psicologici e sociali, come parte del trattamento globale, in collaborazione
con i familiari; l’organizzazione di
specifici corsi, stage, seminari per la
formazione e l’aggiornamento del
personale; l’organizzazione di
incontri programmati con le locali
associazioni dei genitori per promuovere l’attività educativa dei
familiari e dei pazienti; l’istituzione
di specifiche iniziative periferiche
per la promozione delle attività di
educazione sanitaria oncologica sul
territorio; l’identificazione dei
nuclei familiari con particolari anomalie congenite o con immunodeficienze e a rischio di sviluppare
tumori;
- coinvolgere attivamente i servizi
territoriali nella gestione domiciliare dei pazienti oncologici e nella
sorveglianza degli effetti tardivi
della malattia e del trattamento,
attraverso la presa in carico dei
pazienti al fine di valutarne l’inserimento scolastico e sociale, l’idoneità sportiva, l’avvio all’attività
lavorativa;
- pilotare il passaggio dei pazienti ai
servizi della medicina di base per
consentire la verifica delle conseguenze tardive che possono manife-
[page 95]
starsi anche dopo molti anni dalla sospensione dei trattamenti.
Per ciascuna patologia di interesse sono stati creati Gruppi
di Lavoro (GdL) affiancati da un Comitato Controllo della
Qualità che ha il compito di implementareil sistema qualità
dell’Associazione attraverso l’analisi dei singoli processi,
[page 96]
visite ispettive ai Centri (AUDIT) della rete AIEOP, la stesura delle procedure per la gestione diagnostica, clinica e
terapeutica e di supporto su specifiche patologie, la verifica
dell’applicazione di tali procedure e il coordinamento dell’attività di formazione del personale in relazione al Sistema
Qualità.
M.G. Valsecchi
La rete… dei protocolli
Università degli Studi
di Milano-Bicocca
Ringraziamenti: A D.Silvestri e
P.De Lorenzo, del CORS (Centro
Operativo di Ricerca e Statistica,
Fondazione Tettamanti, Monza)
che hanno lavorato con me indefessamente per la qualità degli
studi, non solo per un obiettivo
scientifico ma anche per rispetto
per i bambini e le loro famiglie. Ai
centri AIEOP, che collaborano con
noi per assicurare la qualità dei
dati. A Masera, che primo mi ha
catturato nel 1990 nella “rete dei
protocolli”, da cui non sono più
riuscita a liberarmi ed infine
all’AIEOP per la fiducia accordatami in questi anni.
HOME
Gli studi clinici sono alla base della
storia di successo e di progresso scientifico nel trattamento dei tumori infantili. Nella leucemia linfoblastica acuta
(LLA) del bambino, il famoso il lavoro
pubblicato nel 1948 da Sidney Farber,
che dimostrava la possibilità di indurre
una remissione temporanea in una
malattia allora letale, è l’inizio di questa storia.1 Nella storia dell’oncologia
pediatrica, gli studi hanno poi via via
continuato a porsi domande sul valore
di differenti livelli di intensità della
chemioterapia, sulla necessità della
radioterapia e sulla tempistica e radicalità dell’approccio chirurgico. Ad
esempio, nella LLA, il livello attuale
della sopravvivenza deriva da una serie
di studi clinici collaborativi che si sono
succeduti per un periodo di almeno 35
anni, durante i quali i tassi di sopravvivenza a 10 anni sono cresciuti da meno
del 10% ad almeno l’80%.2 I protocolli
di trattamento per la maggior parte dei
tumori infantili sono oggi molto complessi, e richiedono il contributo, nell’elaborazione e nella gestione, di
esperti in varie discipline, che vanno
dalla diagnostica, alla farmacologia,
alla clinica, alla biologia, alla statistica
ed all’epidemiologia. Complessivamente, il risultato dei tanti protocolli
clinici di qualità, ben coordinati ed
applicati è che, oggigiorno, almeno nel
mondo occidentale sviluppato, la maggior parte dei bambini (approssimativamente il 75%) con una nuova diagnosi
di tumore può guardare con fiducia al
proprio futuro.3 Questo è certamente
vero per l’AIEOP, che ha sviluppato
negli anni un patrimonio di protocolli
nazionali, almeno in specifiche patologie, con i quali ottiene risultati, nella
cura dei bambini con tumore, che sono
del tutto confrontabili con i migliori
standard
internazionali.
Inoltre
l’AIEOP ha partecipato attivamente, a
volte anche da leader, a protocolli internazionali.
Il protocollo di uno studio è un importante documento che guida tutte le fasi
dell’applicazione dello studio stesso,
dalla richiesta del consenso al paziente,
alla modalità di diagnosi, trattamento,
terapia di supporto, follow-up, raccolta
e valutazione statistica dei dati. Un protocollo ha un valore formale e sostanziale. E’ il prodotto del lavoro d’equipe
di esperti nel campo e ruota intorno agli
obiettivi dello studio. E’ quindi un’ottima pratica, anche formalmente indispensabile, che ogni studio, sia esso
osservazionale o sperimentale, abbia un
protocollo che diviene la guida imprescindibile per la messa in pratica dello
studio e per la valutazione dei dati che
da esso emergono. Un protocollo che
standardizzi il trattamento e le procedure cliniche è ancora più importante nella
realtà degli studi multicentrici.
Essenziale per un buon studio è che
esso si ponga obiettivi rilevanti, con un
forte razionale scientifico, e di importanza per la cura dei pazienti. Esso deve
anche avere un disegno che sia applicabile e quindi ben accetto nel contesto
clinico, nonché appropriato per la
comunità dei pazienti per cui venga proposto. Deve tener presente il dilemma,
insito nella ricerca clinica, dove si desidera che il paziente possa, da un lato,
beneficiare dei progressi che la ricerca
può offrire, ma nel contempo non debba
essere sottoposto a rischi inutili nell’ambito della ricerca stessa. Questo
dilemma è ancora più pressante negli
studi randomizzati. Ogniqualvolta si
possa sostenere che vi è una sostanziale
incertezza su quale sia il miglior trattamento per un bambino, ovvero valga il
cosiddetto principio di clinical equipoise,4 allora non solo diviene opportuno
offrire al paziente di partecipare ad uno
studio che include una domanda rando-
[page 97]
mizzata, ma questo diviene anche l’atteggiamento più eticamente corretto sia nei confronti del paziente che della comunità.5 Poiché l’oncologia pediatrica affronta il problema in
una popolazione fragile, ancora più attenzione deve essere
rivolta ai principi di bioetica ed alla comunicazione con il
bambino e la famiglia.6
Passando da questi principi generali alla nostra esperienza,
cosa possiamo imparare dalle reti dei protocolli in Italia e perché è importante continuare a tenere vivo questo patrimonio
nell’AIEOP? Possiamo affrontare questi punti facendo alcune
riflessioni sui problemi metodologici da affrontare per il futuro della ricerca e sull’evolversi dei nostri protocolli, con particolare riferimento alla LLA nel bambino.
Limitandoci solo agli ultimi 30 anni, i protocolli AIEOPLLA front-line che si sono susseguiti nel tempo, coinvolgendo i centri AIEOP sul territorio nazionale, hanno prima di
tutto consentito di valutare i risultati raggiunti a livello italiano. Hanno inoltre portato l’esperienza italiana a confrontarsi
nel dibattito internazionale, con il proprio originale contributo
di risultati documentati, per trovare nuovi e migliori approcci
alla cura.
La Tabella 1 riassume i risultati a lungo termine di 4 protocolli AIEOP applicati in circa vent’anni di collaborazione
dall’82 al 2000.7
Dai risultati si osserva un progressivo miglioramento, sia in
termini di controllo della malattia che della sopravvivenza. A
partire dal protocollo 88, l’Italia recepisce un approccio più
simile a quello adottato dai protocolli BFM e, a partire dal
protocollo 91, inserisce per opportuni sottogruppi di pazienti
delle domande randomizzate.8-10 Fa capo a questi anni il coinvolgimento attivo nella rete internazionale I-BFM SG che
porta l’Italia a condurre due degli studi randomizzati appena
citati come studi intergruppo a livello internazionale.8,10 Si
inizia infatti in quegli anni ad evidenziare quanto, anche nella
LLA, che pure è il più comune tra i tumori pediatrici, la ricerca sull’approccio terapeutico indirizzato a sottogruppi di
pazienti non possa raggiungere in tempi ragionevoli di reclutamento la dimensione campionaria e la potenza adeguati, se
effettuata solo a livello nazionale. La dimensione campionaria richiesta può facilmente raggiungere qualche migliaio di
pazienti quando lo studio voglia avere potenza adeguata per
mettere in evidenza un incremento della sopravvivenza libera
da evento (EFS) di meno del 10%. E’ questo un incremento
che può sembrare modesto in assoluto ma che, se dovuto ad
una ottimizzazione della terapia con farmaci già in uso, può
portare ad un miglioramento nella pratica clinica non affatto
trascurabile. Uno studio adeguatamente pianificato per valutare se l’aggiunta di sei Pulses di vincristina e desametazone
durante il mantenimento potesse indurre un miglioramento
del 6% rispetto al 75% di EFS atteso nei pazienti a rischio
intermedio (circa il 55% della popolazione LLA secondo i
criteri definiti dal protocollo) trattati con il mantenimento
standard, richiedeva un reclutamento di 2600 pazienti. Lo studio fu condotto a livello internazionale, secondo una metodologia innovativa11 ed i suoi risultati (Figura 1) mostrano che
le due strategie di mantenimento non hanno efficacia diversa,
con una precisione di stima che mostra che un eventuale vantaggio sarebbe decisamente inferiore al 6% e potrebbe addirittura non esservi (differenza stimata a 7 anni tra il braccio
con Pulses e quello No-Pulses di 0.9% con un intervallo di
confidenza al 95% di -2.7%, 3.9%).10
Vi sono anche sottogruppi rari nella LLA che purtroppo
hanno ancora una prognosi generalmente infausta, e per i
quali la ricerca di nuovi farmaci, anche target specifici, è
molto importante e può far sperare in miglioramenti marcati
nella prognosi. La dimensione campionaria richiesta per met-
Tabella 1. Risultati a lungo termine dei protocolli AIEOP-LLA dal 1980 al 2000. (Conter V. et al. Leukemia.2010).
Total Therapy Studies
Year
1982-1987
N. Patients
N. Induction failures (%)
Induction deaths
Resistant#
N. Relapses (%)
Hematological only
CNS only
Testicular only
Hematological + CNS
Hematological + Testicular
Hematological + other
Other relapses sites
Not known
82
87
88
91
95
1987-1991
1988-1992
1991-1995
1995-2000
902
632
396
1192
1743
45 (5.0)
20
25
12 (1.9)
4
8
19 (4.8)
5
14
38 (3.2)
16
22
27 (1.6)
12
15
346 (38.4)
167
90
20
30
20
12
6
1
207 (32.7)
94
51
19
15
17
2
8
1
115 (29.0)
69
20
2
14
8
1
1
0
312 (26.2)
228
19
14
11
19
8
13
0
398 (22.8)
296
21
25
16
16
15
9
0
N. Second malignant neoplasm (%)
8(0.9)
2 (0.3)
2 (0.5)
6 (0.5)
5 (0.3)
N. Death in remission (%)
30(3.3)
10 (1.6)
7 (1.8)
23 (1.9)
27 (1.6)
10-year cumulative risk of death in remission (SE)
3.2% (0.6)
1.6% (0.5)
1.3% (0.6)
1.9% (0.4)
1.6% (0.3)
10-year event-free survival (SE)
52.8% (1.7)
63.0% (2.0)
64.8% (2.4)
68.4% (2.4)
71.7% (1.3)
10-year overall survival (SE)
63.8% (1.6)
74.9% (1.8)
74.3% (2.2)
76.9% (1.2)
82.4% (1.0)
[page 98]
RelazioniRelazioni
Sessioni Sessione
Parallele Mediche
Plenaria
tere in evidenza un miglioramento marcato dell’EFS, dell’ordine del 15-20%, scende allora a qualche centinaio di pazienti. Tuttavia, se si ha a che fare con sottogruppi rari, di nuovo
sorge la necessità di studi internazionali. E’ questo il caso
dello studio EsPhALL, condotto da 10 gruppi e coordinato
dall’Italia, che ha chiuso il reclutamento alla fine del 2009
con 178 pazienti affetti da Ph+ ALL (Philadelphia Positive).
E’ questa una casistica ampia, considerato che in tutta Italia il
numero di tali pazienti è atteso essere di 7-8 per anno. Tale
studio consentirà non solo di valutare l’impatto di un inibitore
di TKI sull’outcome ed il ruolo del trapianto, ma anche di
capire meglio il ruolo di fattori prognostici quali la risposta
precoce al trattamento e la malattia residua minima.12 Su questi sottogruppi molto rari sono anche importantissimi per
acquisire conoscenze, sia sui fattori prognostici che sui trattamenti, gli studi osservazionali retrospettivi, come quello
recentemente pubblicato sui pazienti con Ph+ ALL che coinvolge non solo l’Europa, ma anche gli Stati Uniti, il Giappone
e l’Australia.13
L’importanza di applicare protocolli nel contesto nazionale
aumenta non solo la conoscenza sui trattamenti, ma anche
quella sui fattori prognostici.14 Questo ha importanti implicazioni sulla definizione dei gruppi di rischio e quindi sull’ottimizzazione della intensità del trattamento da applicare al singolo paziente. Di nota, anche il protocollo più recentemente
conclusosi, denominato AIEOP-BFM ALL 2000 e condotto
in collaborazione con Germania e Svizzera, ha incrementato
notevolmente la conoscenza dei nuovi fattori prognostici,
quali la malattia residua minima15-17 (con un EFS globale per
i 1999 pazienti AIEOP, di 75.8% (SE 1.2) a 10 anni dalla diagnosi, comunicazione personale). Questo ha permesso una
più efficiente stratificazione nel protocollo corrente ed ha
consentito di applicare, per la prima volta in un protocollo
front-line ALL, una domanda randomizzata di non-inferiorità. Tale tipo di studio è molto importante per i pazienti che
con gli attuali trattamenti sono a prognosi molto buona ed è
stato, infatti, applicato ai pazienti cosiddetti a basso rischio
(circa il 25% della popolazione LLA, secondo i criteri stabiliti
dal protocollo). Qui l’obiettivo è chiedersi se si può ridurre,
ancorché in maniera prudente, l’intensità della terapia, per
avere meno sequele e tossicità, a breve e lungo termine, in
modo però da non avere una efficacia (EFS) inferiore. Anche
questa è una sfida per gli studi futuri e richiede protocolli di
ottima qualità e di numerosità relativamente ampia, ma
importanti per offrire ai bambini una vita migliore da adulti.
Una ricaduta positiva del forte coinvolgimento italiano nei
protocolli in sottogruppi rari della LLA è stata anche quella
dello sviluppo, in collaborazione con CINECA, di modelli di
sistemi WEB adatti per la gestione dei dati a livello internazionale, che sono stati applicati con successo sia ad EsPhALL
che ai protocolli INTERFANT (sui bambini con LLA al di
sotto di un anno di età).18
Infine, se l’avere una rete di protocolli che si sviluppa nel
tempo a livello nazionale ed internazionale garantisce progresso nelle cure dei tumori pediatrici, occorre anche rilevare
il crescente impegno di risorse che questo comporta. In particolare, l’adeguamento alle recenti disposizioni ispirate alle
direttive europee, in generale più consone agli studi di svilup-
Figura 1. Risultati dello studio internazionale sull’efficacia dell’aggiunta di Pulses di Vincristina e Desametazone nel mantenimento per pazienti con LLA a rischio intermedio. (Conter V. et
al., Lancet 2007).
po di nuovi farmaci che a quelli di ottimizzazione degli standard di terapia, impone costi aggiuntivi che la sanità pubblica
ed i centri individuali spesso faticano a sostenere. Come conseguenza, vi è un trend preoccupante verso la diminuzione del
numero di protocolli di studio aperti e disponibili per il trattamento dei pazienti.19 La comunità pediatrica sta affrontando
a livello europeo gli enti regolatori, chiedendo un atteggiamento più flessibile nel definire gli IMP (investigational
medicinal products). Sarebbe in effetti auspicabile un riconoscimento del fatto che molti dei farmaci utilizzati negli schemi chemioterapici, anche in studi randomizzati, sono da
lungo tempo applicati con conoscenza di dosi ed effetti collaterali, ancorché fuori dalle indicazioni, per mancanza di dati
pediatrici nella autorizzazione. Ancorché queste direttive
abbiano inutilmente appesantito, su un versante più burocratico che sostanziale la conduzione degli studi clinici, occorre
riconoscere che hanno anche sottolineato l’importanza di
alcuni aspetti a volte trascurati. In particolare, ad esempio,
hanno portato ad aumentare l’attenzione alla farmacovigilanza. Nella tradizione degli studi front-line AIEOP-LLA è sempre stata fortissima l’attenzione alla gestione e controllo centralizzato degli studi da parte del CORS (Centro Operativo di
Ricerca e Statistica, Fondazione Tettamanti, Monza), con
report ed analisi statistiche ad interim condotti periodicamente e sottoposti al giudizio del coordinatore, del comitato dello
studio, dei centri partecipanti (con la dovuta cecità) ed anche
di un comitato di esperti internazionali non coinvolti nello
studio stesso. Questo approccio è necessario per garantire non
solo l’integrità scientifica dello studio, ma anche la sicurezza
dei pazienti coinvolti. Questo controllo regolare dello studio
è recentemente stato rafforzato, con un monitoraggio dei centri mirato ad assicurare la compliance con i principi di GCP
(Good Clinical Practice).
In conclusione, l’oncologia pediatrica in Italia, anche grazie
alla rete dei protocolli cooperativi, ha fatto molti progressi,
ma molte sfide sono ancora aperte. Queste includono le sfide
della biologia e la ricerca in sottogruppi rari, nonché il mantenimento di un alto standard di cura e ricerca nella larga
[page 99]
maggioranza dei pazienti pur nella complessità regolatoria ed
organizzativa. Queste sfide possono in parte essere affrontate
con metodi innovativi di studio e di analisi statistica, possono
essere favorite da una maggior collaborazione tra il pubblico
e privato, dato che recenti indicazioni dell’Unione Europea
richiedono all’industria farmaceutica di valutare i nuovi farmaci a livello anche pediatrico.20 Tuttavia la ricerca clinica
non potrà mai fare a meno di una continua educazione alla
ricerca dei medici, di un continuo coinvolgimento delle famiglie dei bambini e di un approccio rigoroso alla continua
valutazione dell’evidenza scientifica.
Bibliografia
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Il Registro Mod. 1.01
A. Pession
Pediatrica “Lalla Seràgnoli”
Università di Bologna
HOME
A livello europeo, la copertura dell’intera popolazione da parte dei registri tumori pediatrici è alquanto diversa
da nazione a nazione. Vi sono nazioni
dove la copertura è completa grazie ad
un registro nazionale (es.: Germania)
ad altri in cui si ha una copertura parziale.
In Italia esiste un sistema di copertura misto, in cui ai 32 registri di popolazione, che fanno capo all’Associazione
Italiana Registri Tumori (AIRTUM), e
che coprono il 32% della popolazione
nazionale, ma di cui solo 2 specializzati
nei tumori pediatrici, si affianca il
Registro Mod.1.01 dell’AIEOP.
Il Mod.1.01, nato inizialmente come
scheda cartacea, rappresenta la scheda
univoca per la registrazione di tutti i
nuovi casi di tumore maligno in età
pediatrica diagnosticati in ciascuno dei
54 Centri AIEOP.1
Essa si compone di una parte relativa
all’anagrafica del paziente, una relativa
alla diagnosi una al protocollo effettuato, ed infine una amministrativa, per un
totale di 23 variabili (Figura 1).
Questa scheda, utilizzata a partire
dall’1 gennaio 1989, è stata ideata con
l’obiettivo di verificare la potenzialità
di reclutamento dei centri rispetto
all’atteso nazionale, di valutare alcuni
indicatori di qualità della cura quali l’adesione ai protocolli ufficiali AIEOP, la
migrazione extraregionale per la diagnosi e la terapia in un centro AIEOP di
una regione diversa rispetto a quella di
residenza e la sopravvivenza dei casi
reclutati.
Un ultimo obiettivo era quello di
validare un sistema di archiviazione
automatica periferica dei dati, sistema
realizzato grazie alla collaborazione del
Centro Interuniversitario del Nord-Est
italiano di Calcolo Automatico (CINECA) di Bologna, e che consente l’accesso via Internet ad una banca dati
telematica, attraverso il sito ufficiale
AIEOP, dove i centri autorizzati possono registrare i nuovi casi ed accedere
all’informazione in essa contenuta.
Questo sistema si basa sulla metodologia AMR (Advanced Multicenter
Research) cioè una infrastruttura tecnologica avanzata, sviluppata dal CINECA, completamente web-based, in
modalità protetta, che consente un
Remote Data Entry, dove i casi vengono dapprima registrati nella BD del
Mod.1.01, quindi nella rispettiva banca
dati patologia-specifica, se presente, o
nel Registro TMO se sottoposti a trapianto di cellule staminali emopoietiche (TCSE).2
I dati sono poi fruibili in rete ai diversi soggetti coinvolti, dal laboratorio
centralizzato, al coordinatore del protocollo, previa autorizzazione (Figura 2).
Dopo 22 anni di utilizzo del
Mod.1.01, sono stati registrati oltre
31000 casi, per un reclutamento annuo
che risulta essere mediamente di circa
1400 e di questi l’8.6% (122 casi)
hanno un’età compresa tra 15-19 anni.
Va detto comunque che il reclutamento
negli ultimi anni è aumentato (pari a
oltre 1700 casi all’anno), così come la
% degli adolescenti, passata dal 3% nel
1989 al 13% nel 2010 (Figura 3).3
Per quanto riguarda gli stranieri registrati, pari al 5.6% dei casi (5.3% tra 014 anni e 8.5% tra 15-19 anni), che
risultano in costante aumento nei reclutamenti del Mod. 1.01, la maggior parte
proviene dall’Europa (65.7%), di cui
extra UE 40.1% (Albania 21.5%) e UE
25.6% (Romania 16.8%), dall’America
(13.2%, Venezuela 4%), dall’Africa
(10.8%, Marocco 3.8%), dall’Asia
(10.1%, Irak 1.4%) e solo 2 casi dal
continente australiano (0.2).4
La distribuzione dei casi per sesso
risulta essere significativamente diversa tra bambini e adolescenti, infatti, nei
[page 101]
primi il rapporto M/F è pari a 1.3, mentre nei secondi è pari
a 1.5, con netta prevalenza dei maschi.
La maggior parte dei tumori è rappresentata da leucemie
(35%), soprattutto leucemia acuta linfoblastica (LAL)
(27%), che nella classe 15-19 anni sono appena 12% vs. il
29% nella classe 0-14 anni.
Per frequenza seguono i tumori del sistema nervoso centrale (T.SNC) con circa il 15%, ma con % simili nei due
gruppi di età, e i linfomi con il 14%, che però rappresentano
la forma più frequente nei casi 15-19 anni: 28% vs. 12% (014 anni), rappresentati soprattutto dai Linfomi di Hodgkin
(LH) con circa il 20%, mentre la quota dei Linfomi nonHodgkin è simile nei due gruppi di età. Da notare la quasi
completa assenza di tumori a forte componente genetica
(quali neuroblastomi, retino blastomi, tumori di Wilms) nei
casi 15-19 anni: 2% vs. 16% (0-14 anni), mentre invece prevalgono i tumori ossei che rappresentano circa il 17% (vs.
4.6% tra 0-14 anni), con lieve prevalenza dei sarcomi di
Ewing (SE). Così come i sarcomi dei tessuti molli, che rappresentano ben il 10% dei tumori 15-19 anni (vs. 5.8% tra 014 anni), con prevalenza delle forme non-rabdomiosarcoma
(non-RMS). Infine si registrano un 4.7% di tumori a cellule
germinali ed un 2.8% di carcinomi.
Il rapporto osservati/attesi (O/A) è stato calcolato per il
periodo 1989-2010, confrontando i casi osservati di età 0-14
e 15-19 anni con quelli attesi nello stesso periodo, calcolati
sulla base dei tassi prodotti dall’AIRTUM e pubblicati nel
2008.
Nella classe 0-14 anni questo rapporto (globalmente
dell’80%) risulta buono per quasi tutte le patologie, tranne
che per LH, T.SNC e soprattutto carcinomi. Al contrario per
gli adolescenti, globalmente è di appena il 12%, con i dati
migliori relativi ai sarcomi.
Vi è da dire tuttavia che, come per i casi 0-14 anni, anche
negli adolescenti vi è stato un aumento significativo nel
corso degli anni, infatti, si è passati dal 7% del periodo 8999 al 18% del periodo 2000-2010.
L’arruolamento dei casi registrati nei protocolli AIEOP
risultata essere complessivamente buono nei casi 0-14 anni
(circa 70%), con punte superiori al 70% per i protocolli delle
leucemie e del LH. Negli adolescenti globalmente è pari a
circa il 60%, con punte superiori alla media per leucemie,
LH, SE e RMS. Vi è da dire tuttavia che la quota degli adolescenti arruolati in protocolli AIEOP è aumentata significativamente nel corso degli anni, passando dal 47% del periodo
89-99 al 63% del periodo 2000-2010.
La migrazione per la diagnosi e/o la terapia, dalla regione
di residenza ad un centro AIEOP di un’altra regione, interessa il 18% dei casi, ma con variazioni sensibili in base all’area
di residenza: minore al nord e centro e maggiore al sud e
nelle isole.
Inoltre la migrazione interessa maggiormente gli adolescenti in modo significativo rispetto ai bambini (23% vs.
17%) e risulta essere significativamente maggiore al sud e
nelle isole, dove coinvolge oltre la metà dei casi.
Tuttavia, l’andamento temporale del fenomeno migratorio
fa vedere una marcata e significativa riduzione nell’ultimo
periodo (- 4.2%) che interessa entrambe le classi di età,
anche se è significativa solo per i casi di età tra 0-14 anni.
La sopravvivenza (SUR) globale a 20 anni di oltre 11000
casi valutabili, arruolati dal 1989 al 1998, risulta pari al 65%
(con una mediana di osservazione di oltre 7 anni), in linea
con quanto riportato da altri gruppi cooperatori di paesi occidentali.
La SUR per età mostra una differenza significativa tra i
due gruppi (65% vs. 53% a 20 anni, nei bambini e negli adolescenti, rispettivamente), differenza che ad esempio è maggiormente evidente rispetto a quanto riportato in altre nazioni
(es.: USA).
Il miglioramento nella SUR ottenuto nel corso degli anni,
fatto registrare nei casi tra 0-14 anni, è evidente e più marcato, nel caso degli adolescenti, con un guadagno di oltre il
25% a 20 anni (Figura 4).
Infine, la SUR risulta significativamente più elevata nei
casi trattati con protocolli AIEOP, sia globalmente (69% vs.
51% a 20 anni), sia per ciascuna fascia di età, confermando
Figura 1. La scheda Mod. 1.01.
Figura 2. Le banche dati AIEOP web-based.
[page 102]
RelazioniRelazioni
Sessioni Sessione
Parallele Mediche
Plenaria
Figura 3. Reclutamento dei casi per anno.
Figura 4. Sopravvivenza per periodo di diagnosi.
anche nei dati AIEOP l’esistenza dell’effetto protocollo, già
segnalato da altri gruppi.
Il Registro Mod.1.01 si è dimostrato uno strumento indispensabile dal punto di vista non solo epidemiologico, ma
anche di politica sanitaria. Infatti, l’analisi dei dati raccolti
hanno consentito all’AIEOP di pianificare azioni di miglioramento, alcune già attive, quali l’aumento del limite superiore di età per rendere eleggibili anche gli adolescenti ai
protocolli AIEOP, altre in via di attivazione, quali la realizzazione di un Registro Italiano dei Tumori Pediatrici
(AIEOP-AIRTUM) per valutare l’accesso ai servizi oncologici pediatrici sul territorio nazionale e monitorare l’incidenza delle neoplasie infantili in modo tempestivo a fini di ricerca eziologica, e altre ancora da definire, come quali strategie
utilizzare per rispondere ai nuovi bisogni della popolazione
pediatrica affetta da tumore in Italia, che è destinata nei prossimi anni ad essere sempre più multirazziale e multietnica.
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R. Haupt,1,2 F. Bagnasco,1
S. Caruso,1 D. Silvestri,3
E. Rossi,4 M.G. Valsecchi,3,4
M. Jankovic,3 D. Fraschini,3
M. Faraci,2 F. Fioredda,2
G. Hanau,2 D. Polastri,5
M. Pillon,6 S. Varotto,6
R. Rondelli,7 C. Cano,8
F. Verzegnassi,9 M. Puma,10
D. Mele,10 L. Biondi,11
G. Robustelli,12 C. Tonioli,13
G. Palumbo,14 C. Baronci,15
I. Ilari,15 M. La Spina,16
R. Parasole,17 N. Santoro,18
R.M. Mura,19 D. Bertin,20
C. Comotti,20 E. De Rosa,20
S. Tropia,21 A. Grigoli,21
A. Biondi,3
per il gruppo AIEOP ROT
1Servizio
di Epidemiologia e
Biostatistica, Istituto G. Gaslini,
2
Genova; Dipartimento di Ematologia
Oncologia Pediatrica, Istituto G.
Gaslini, Genova; 3Clinica Pediatrica
dell’Università Milano, Bicocca. A.O.
San Gerardo, Monza; 4Dipartimento di
Medicina Clinica e Prevenzione,
Università di Milano-Bicocca, Monza;
5Divisione di Oncologia Pediatrica,
Istituto Nazionale Studio e Cura
Tumori, Milano; 6Dipartimento di
Pediatria, Cattedra di Oncoematologia
Pediatrica, Padova; 7Clinica
Pediatrica Università di Bologna,
Bologna; 8U.O. di Ematologia, oncologia e trapianto, Azienda Policlinico di
Modena, Modena; 9U.O. EmatoOncologia Pediatrica, Università degli
studi di Trieste, Trieste; 10Dipartimento
di Scienze Pediatriche e
dell’Adolescenza Ospedale Infantile
Regina Margherita, Torino; 11Divisione
Pediatria Mariani, Ospedale Niguarda
Ca’ Granda, Milano; 12Clinica
Pediatrica, Università degli Studi
dell’Insubria di Varese, Ospedale
Filippo del Ponte, Varese;
13Dipartimento di Medicina Clinica e
Sperimentale Sezione di Pediatria,
Università di Ferrara, Ferrara;
14Sezione Ematologia Dipartimento di
biotecnologie Cellulari ed Ematologia,
Università La Sapienza, Roma;
15Oncoematologia pediatrica, Ospedale
Bambino Gesù, Roma; 16Divisione
Ematologia, Oncologia Pediatrica
Clinica Pediatrica, Catania;
17Dipartimento di Oncologia A.O.
Santobono, Pausilipon, Napoli;
18Dipartimento Biomedicina Età
Evolutiva, U.O. Pediatrica I
Policlinico, Bari; 19Oncoematologia
Pediatrica e Patologia della
Coagulazione Ospedale Regionale per
le Microcitemie, Cagliari; 20Servizio di
Oncologia Pediatrica Dipartimento di
Pediatria Seconda Università degli
Studi di Napoli, Napoli;
21Oncoematologia Pediatrica Ospedale
dei Bambini G. di Cristina, Palermo
Il registro italiano dei fuori terapia (ROT)
HOME
La storia
Il registro italiano dei soggetti fuori
terapia (off therapy) dopo un tumore
contratto in età pediatrica (ROT) fu istituito nel lontano 1980 su proposta del
prof. Giuseppe Masera, della clinica
pediatrica di Monza. A quel tempo
all’interno del sistema AIEOP non
erano ancora disponibili sistemi informatici che permettessero di avere un
registro (quello che sarebbe poi diventato il Mod. 1.01 AIEOP) dei pazienti
visti e trattati dai centri AIEOP.
Peraltro, stava emergendo sempre più la
necessità di raccogliere informazioni su
quelli che erano gli esiti a distanza, sia
in termini di rischio di ripresa della
malattia che di effetti tardivi dei trattamenti ricevuti. Si decise pertanto di
focalizzarsi solamente sui soggetti
potenzialmente guariti definiti come
quelli che avevano concluso in persistente remissione completa il programma terapeutico per loro previsto.
Inizialmente si decise di raccogliere
dati solo su pazienti trattati per un gruppo selezionato di malattie (leucemia
linfoblastica acuta, leucemia non linfoblastica acuta, linfomi non Hodgkin,
malattia di Hodgkin, neuroblastoma e
tumore di Wilms). Si decise di raccogliere informazioni su tutti i pazienti già
fuori terapia in quell’anno (casi prevalenti), e di continuare con periodici
aggiornamenti anche sui nuovi pazienti
che via via sarebbero andati fuori terapia. La scheda raccolta dati era molto
semplice e la risposta dai centri AIEOP
fu entusiastica, tanto che in pochi mesi
si poterono registrare più di 1500 soggetti. Il reclutamento è quindi andato
avanti con periodiche campagne che si
sono svolte ogni 3-4 anni. Nel 2005 altri
due gruppi tumorali (tumori del sistema
nervoso centrale e sarcomi dei tessuti
molli) furono inclusi nel registro. Nel
frattempo la tecnologia era migliorata e
già nel 1989 era stato istituito il cosiddetto Mod. 1.01 che consentiva la registrazione di tutti i casi visti e trattati
presso i centri AIEOP. Nel 1996 si decise pertanto di estrapolare i soggetti fuori
terapia (sempre con la solita scheda di
registrazione) direttamente dal Mod.
1.01; da quell’anno pertanto sono inseriti nel ROT tutti i pazienti fuori terapia
indipendentemente dal tipo di tumore
primitivo.
Nel corso degli anni il numero dei soggetti fuori terapia è andato sempre più
aumentando avendo raggiunto all’ultimo
aggiornamento (2002-4) la somma di
14.409 soggetti.
Il sistema di registrazione
Come già detto, inizialmente la scheda di registrazione era molto semplice,
raccogliendo solamente i dati anagrafici
del paziente, tipo e stadio del tumore,
protocollo di arruolamento, informazioni su eventuali recidive avvenute durante il trattamento di prima linea, data e
tipo di trapianto di cellule staminali
periferiche, data fine elettiva delle cure,
eventuali recidive e/o secondi tumori
avvenute dopo la prima fine elettiva
delle cure, data e stato in vita al followup, prole.
Negli anni è apparso via via sempre
più chiaro che studi sulla valutazione
degli effetti tardivi richiedevano una
stima puntuale della storia di esposizione (a chemio e radio terapia, oltre che
sugli interventi chirurgici maggiori) di
ogni singolo paziente. Nel periodo
1998-2001, contemporaneamente ad un
nuovo aggiornamento del ROT e grazie
a finanziamenti ministeriali e da parte
della Compagnia di S. Paolo, si è pertanto deciso di incrementare la qualità
dell’informazione su ogni paziente, raccogliendo sistematicamente i dati sulle
[page 105]
dosi cumulative di chemio terapia oltre alle dosi, sedi e campi
di irradiazione e la definizione degli interventi chirurgici
maggiori. La registrazione poteva avvenire sia per via cartacea che per via elettronica su di un data base istituzionale
inviato ad ogni centro che ne facesse richiesta. Tale sistema di
registrazione si è rilevato peraltro molto oneroso in termini
economici e di tempo uomo (mediamente circa 2 h/paziente)
anche perché si sono riviste cartelle cliniche di soggetti trattati molti anni orsono, quando non erano ampiamente disponibili sistemi informativi elettronici.
Tabella 1. ROT: Distribuzione per regione di residenza.
La campagna di reclutamento/aggiornamento
Dei 48 centri ROT, 22 hanno partecipato alla prima fase del
progetto che prevedeva l’inserimento dei nuovi pazienti fuori
terapia, mentre solo 16 (peraltro includenti la maggior parte dei
centri che contribuiscono al ROT con il maggior numero di
casi) hanno contribuito con l’aggiornamento anche dei casi già
inseriti durante le campagne di reclutamento precedenti. Infine,
per un numero selezionato di pazienti, arruolati in protocolli
che già prevedevano la raccolta dettaglia sulle dosi di farmaci
somministrate ai pazienti, le informazioni sono state recuperate
direttamente dal data base del protocollo di terapia, senza dover
ritornare sulla cartella clinica di ogni singolo paziente.
La dimensione del ROT
Come già detto, a conclusione della campagna di reclutamento, sono stati registrati 14.409 soggetti. (M 55,8%;
F44,2%) con un reclutamento per centro che varia tra 1567 e
2 casi (media 300 per centro). Informazioni sui trattamenti
ricevuti sono disponibili per 10.502 pazienti equivalenti al
72,9% della coorte.
In Figura 1 è riportato il reclutamento per centro, mentre la
Tabella 1 riporta la distribuzione dei pazienti per regione di
residenza e per stato all’ultimo follow-up. Come riportato in
tabella, 1.753 (12.4%) soggetti erano deceduti all’ultimo follow-up, ma per molti soggetti la data dell’ultimo follow-up è
indietro nel tempo in quanto persi di vista dal centro curante.
La data dell’ultimo follow-up (per i soggetti vivi) variava tra
il 1967 e il 2007 (mediana 2001), con un intervallo mediano
di 9.5 anni tra la data dell’ultimo follow-up e il 31/12 /2008.
Si può stimare che l’età mediana attuale dei circa 12.467 soggetti vivi al 31/12/2010 sia di 23 anni.
Figura 2 riporta la distribuzione della casistica ROT stratificata per tipo di tumore e disponibilità di informazioni sui
trattamenti ricevuti. La leucemia linfoblastica acuta, con più
di 5.000 casi registrati, rappresenta il gruppo tumorale più
numeroso, mentre per la malattia di Hodgkin, i tumori del
sistema nervoso centrale, il neuroblastoma, il tumore di
Wilms e i linfomi non Hodgkin sono registrati poco più di
1.000 casi per ogni tipo tumorale. Numerosità più piccole si
hanno per gli altri tumori con incidenza attesa minore.
L’aggiornamento del ROT
Figura 1.
[page 106]
Come detto precedentemente, l’aggiornamento del ROT è
un’operazione abbastanza complessa che richiede un tempouomo importante. Questo sia per quanto riguarda l’inserimento dei nuovi pazienti andati fuori terapia, che la raccolta dati
sui trattamenti ricevuti. Tali informazioni sarebbero peraltro
molto utili nell’evenienza che si voglia fare in modo che ad
ogni paziente andato fuori terapia e quindi considerato potenzialmente guarito si possa dare un passaporto della guarigione che contenga informazioni sulla storia clinica di malattia,
dosi e campi di chemio e/o radioterapia ricevuti, oltre che
sugli interventi chirurgici maggiori subiti. Questo passaporto
dovrebbe quindi contenere delle indicazioni sul tipo e modi di
follow-up a lungo termine da effettuarsi possibilmente sulla
base di linee guida condivise ed in cooperazione con il medico curante dell’adulto.
RelazioniRelazioni
Sessioni Sessione
Parallele Mediche
Plenaria
Figura 2.
All’interno di un progetto europeo (PanCareSurFup) che
prevede la creazione di una coorte europea di soggetti lungosopravviventi da tumore pediatrico, il ROT contribuirà con la
maggior parte dei suoi casi. Tramite questo finanziamento
sarà possibile effettuare un follow-up a lungo termine (tramite
ricerca anagrafica) così come si valuterà la possibilità di
applicare tecniche di record linkage per individuare su basi
dati pubblicamente disponibili (schede di dimissione ospedaliera, registri di anatomia patologica, prescrizione farmaceutica) eventuale patologia prevalente e/o incidente tra i soggetti lungo-sopravviventi. All’interno di PanCareSurFup si svilupperanno anche delle linee guida europee per il follow-up a
lungo termine. Tali linee guida potranno quindi essere incorporate nel passaporto della guarigione di ogni lungo-sopravvivente.
[page 107]
La rete sul territorio e i dati futuri
P. Pisani
Registro Tumori Infantili Piemonte,
AIRTum
HOME
Un investimento specifico nel monitoraggio delle neoplasie nei bambini e
nei giovani è necessario più che mai ed
è oggi possibile. E’ necessario perchè si
tratta di malattie rare il cui andamento è
caratterizzato da ampie fluttuazioni
casuali che ne limitano l’interpretazione, ed è possibile grazie all’esistenza di
sistemi di registrazione computerizzati
nel sistema sanitario e nelle anagrafi,
che da cui si potrebbe organizzare una
raccolta dati sistematica ed esaustiva.
Dai primi anni ‘80, l’aumento dell’incidenza di alcune neoplasie in bambini e
adolescenti (età 0-19 anni) ha destato
grande allarme e continua a preoccupare, ma sono stati sollevati anche dubbi
sull’entità del fenomeno, proprio a
causa dell’incertezza delle stime. Nelle
aree italiane monitorate (meno del 30%
della popolazione italiana all’epoca)
l’aumento è stato particolarmente marcato, fino al 2% all’anno; rimangono
sconosciute le cause dell’aumento.
Rimangono altresì inspiegati episodi di
picchi di incidenza in piccole comunità
(ad esempio scuole), incluso il più
recente verificatosi a Milano tra metà
dicembre 2009 e metà gennaio 2010.
Oggi i progressi della biologia molecolare e della tecnologia nel campo della
ricerca bio-medica permettono indagini
molto più focalizzate nell’identificazione delle cause di queste malattie e
offrono quindi nuove prospettive di
ricerca eziologica. La loro applicazione
in studi epidemiologici di popolazione
rimane però limitata a sottogruppi selezionati della popolazione italiana.
Un secondo tema che è diventato di
alta priorità con l’aumentare del numero di lungo-sopravviventi riguarda la
valutazione del rischio di complicanze
tardive da terapie antitumorali. La
domanda di interventi di prevenzione
secondaria che riducano il rischio di
complicanze tardive è forte e giustificata, sia da parte dei guariti, che da parte
degli operatori sanitari che si trovano a
gestire tali complicanze. E’ necessario
quindi sviluppare linee guida per il follow-up a lungo termine dei guariti che
minimizzi i danni senza diventare troppo invadente e aggressivo con sovradiagnosi di stati morbosi e anomalie
non trattabili o di significato clinico
incerto. L’offerta di prevenzione ottimale deve essere basata su misure
quantitative del rischio di complicanze
tardive confrontato con il rischio di tali
eventi in coetanei che non sono stati
curati in età pediatrica per neoplasia.
Tali misure si ottengono attraverso il
follow-up nel tempo delle coorti storiche dei guariti e il confronto con la
popolazione generale. Un follow-up
completo ed informativo, che non
richiede il contatto diretto con i guariti,
è uno degli obiettivi di un sistema di
monitoraggio basato su sistemi informativi esistenti.
I registri territoriali italiani riuniti
nell’Associazione Italiana Registri
Tumori (AIRTUM) oggi coprono il
36% della popolazione italiana in modo
disomogeneo (50% nel Nord e circa il
24% nel resto del paese). I dati centralizzati, affiancati ai dati di AIEOP,
mostrano in generale livelli di cura
omogenei sul territorio nazionale, ma
che possono essere migliorati, soprattutto negli adolescenti. Sul piano della
ricerca eziologica è necessario riesaminare l’andamento dell’incidenza in
popolazione adottando le nuove definizioni di malattia che sono entrate nella
pratica clinica ma che i registri di popolazione faticano ad ottenere a causa
della migrazione sanitaria che porta i
casi fuori dal territorio monitorato.
L’integrazione delle reti informative
dei registri di popolazione e dei centri
d’eccellenza AIEOP permetterebbe di
aumentare la qualità dei dati, e la capacità di interpretare il fenomeno fornendo ipotesi causali ma nache una piattaforma per la conduzione di studi
mirati alla loro verifica incluso lo studio sistematico di episodi di concentrazione spazio-temporale di casi.
[page 109]
[page 110]
Relazioni
Pediatric
Sessioni
ReportsParallele
2012; volume
Mediche
4:s2
Gestione del bambino splenectomizzato
F. Fioredda
Unità di Ematologia
Istituto Giannina Gaslini
Introduzione
HOME
La milza ha un ruolo importante nella
regolazione dell’emopoiesi sia in termini di generazione di nuovi elementi
emopoietici durante la vita embrionale,
che di cateresi, ovvero distruzione degli
elementi dopo sequestro. La attenta
scrematura e rimozione di elementi
senescenti o portatori di anomalie di
superficie (ad esempio globuli rossi
ricoperti da anticorpi o di forma anomala) che avviene all’interno della milza,
fa di essa un controllo interno biologico
molto efficiente.
Per la caratteristica funzione di filtro,
quest’organo ha un ruolo chiave nei
confronti della difesa contro le infezioni. Attraverso la milza vengono filtrati
principalmente batteri caspulati e corpi
estranei circolanti come per esempio
parassiti (Malaria, Babesia).
Quest’organo ha anche un ruolo
immunologico molto importante attraverso la produzione, al suo interno, di
immunoglobuline IgM tipo opsonine
con particolari specificità antigeniche,
componenti del complemento, properdina e tuftsina. I vasi splenici sono ricchi di macrofagi, reticolociti, cellule
dendritiche e plasmacellule. Il flusso
molto lento al loro interno favorisce una
esposizione antigenica ottimale ai linfociti ed ai macrofagi stimolandoli alla
produzione di anticorpi e citochine.
Infine la milza è una riserva di massa
sanguigna circolante; essa contiene il
30% della massa piastrinica circolante e
dai 30 ai 70 ml di sangue. In corso di
malattie ematologiche che vedono un
aumento di volume della milza (ipersplenismo), la massa dei GR rossi presenti all’interno di essa può arrivare ad
essere il 40% del totale. In caso di iperslenismo, il sequestro degli elementi
circolanti determina anemia piastrinopenia e leucopenia.
Il sequestro splenico, altra condizione
di intrappolamento degli elementi della
serie rossa, è principalmente osservato
in condizioni in cui i globuli rossi siano
anomali morfologicamente; ciòdetermina una mancata fisiologica fuoriuscita
di essi dalla milza. Il processo si può
instaurare acutamente per esempio
nell’anemia falciforme; in questo caso il
quadro clinico è caratterizzato da dolore
acuto, anemizzazione repentina e talvolta shock ipovolemico.1
Splenectomia
Nonostante la milza abbia funzioni
ematologiche ed immunologiche fondamentali, in alcuni casi la rimozione chirurgica può apportare beneficio. La
milza viene rimossa per trauma oppure
quando gli effetti detrimentali dell’ipersplenismo sovrastano la fisiologica funzione cui l’organo è preposto.
Le ragioni più comuni per le quali
viene attuata la splenectomia sono elencate nella Tabella 1. Condizioni di iposplenismo, ovvero ridotta funzione della
milza, con effetti assimilabili alla splenectomia sono elencati nella Tabella 2.
La splenectomia determina alcuni
effetti peculiari sulle tre serie emopoietiche di tipo quali quantitativo. Nei globuli rossi possono residuare i cosidetti
corpi di Howell jolly (DNA residuo di
solito espulso dalla milza) o dei granulo
siderotici di Pappenheimer. La assenza
di filtro può favorire la peristenza in circolo di cellule a bersaglio ed acanto citi.
Dopo la rimozione della milza, puòresiduare linfomonocitosi e/o trombocitosi. Come effetto di tipo immunologico
si può osservare anche una ipoproduzione di IgM.
Le complicanze più frequenti della
splenectomia sono infettive ematologiche e chirurgico/vascolari.
Nell’immediato post splenectomia si
[page 111]
Tabella 1. Condizioni nelle quali è indicata la splenectomia.
Malattie ematologiche
Ipersplenismo
Motivi chirurgici
Anemia emolitica congenita
Malattia di Gaucher
Post-traumatica
Malattie ematologiche acquisite immunomediate
Talassemia major
Tumori o cisti
PTI
Splenomegalia congestizia
Splenomegalia massiva
Anemia emolitica autoimmune
Tabella 2. Cause di iposplenismo in età pediatrica.
Malattie ematologiche
Malattie autoimmuni
Malattie croniche
Malattie epatiche
del tratto gastrointestinale
Malattie infiltrative
Emoglobinopatie
(HbSS, Hb SC, Hb S/Beta thal, Hb SE)
Istiocitosi
Anemia di Fanconi
Vasculite (infarto splenico)
LES
Artrite reumatoide
Morbo di Graves
Sindrome di Sjogren
Poliarterite nodosa
Celiachia
Colite ulcerative
Linfagectasia intestinale
Malattia di Whipple
Malattie da accumulo
(Gaucher, Niemann Pick)
Amiloidosi con coinvolgimento splenico
Sarcoidosi con coinvolgimento splenico
Malattie vascolari
Miscellanea
Occlusione dell’arteria splenica
Trombosi delle vena splenica
Tronbosi dell’arteria celiaca
HIV
GVDH cronica dopo trapianto di midollo
Alta dose di corticosteroidi
Nutrizione parenterale totale
Irradiazione splenica
possono manifestare infezioni o sanguinamenti locali (ascesso sub frenico). Sono state anche descritte pancreatiti conseguenti a danni iatrogeni a carico della cosa del pancreas.1,2
Complicanze infettive
I soggetti con ipo/asplenia anatomo/funzionale hanno un
rischio significativamente maggiore (stimato da 10 a 50 volte
maggiore) rispetto alla popolazione normale di sviluppare
infezioni invasive da germi capsulati (Streptoccoccus pneumoniae, Haemofilus influenzae tipo b e Neisseria meningitidis) anche se nei primi 3 mesi di vita le infezioni più frequenti
sono dovute a Escherichia coli. Altri patogeni sono stati associati ad infezioni invasive nei soggetti asplenici, Salmonella
spp., streptococchi ed enterococchi, S. aureus, P. aeruginosa,
Klebsiella sp, Capnocytophaga canimorsus, Babesia microti,
Plasmodium spp.. Circa il 15% delle infezioni è polimicrobico. Sono state segnalate sporadicamente infezioni dovute a
batteri anaerobi, Pseudomonas spp. e altri Gram-negativi,
funghi e protozoi, ma la loro associazione con l’asplenia non
è chiara, mentre non è stato documentato un aumentato
rischio di infezioni virali.2,3
Non è possibile stabilire con certezza la durata del periodo
in cui il paziente è a rischio per queste infezioni. Tuttavia si
può ipotizzare che esso sia presente fino a quando perdura la
condizione di base che ha portato alla ridotta/assente funzione
splenica (e quindi ragionevolmente in quasi tutti i casi per
tutta la vita).2-5
Si deve comunque tenere presente che, in genere, i 2/3 degli
episodi infettivi si manifestano entro i primi due anni dalla
[page 112]
Epatite cronica attiva
Cirrosi
splenectomia (incidenza di sepsi stimato intorno al 50% nei
primi due anni), anche se sono possibili episodi più tardivi
(anche anni), confermando la durata indefinita di tale rischio.4
D’altra parte sembra che i soggetti di età superiore ai 15 anni
siano meno a rischio di contrarre infezioni invasive da germi
capsulati, grazie forse all’immunità umorale acquisita nell’infanzia che vicarierebbe, almeno in parte, la funzione di difesa
svolta normalmente dalla milza
L’approccio alla gestione (prevenzione e terapia) di queste
complicanze infettive risulta al momento piuttosto empirico e
basato in generale su studi effettuati in pazienti con anemia
falciforme o report in singole casistiche. Questo ha portato
spesso a comportamenti non solo difformi, ma anche poco
comprensibili da un punto di vista clinico o farmacologico,
proprio perchè spesso basati su sensazioni personali e non su
obiettivi dati scientifici. In alcuni paesi come l’Inghilterra esistono linee guida nazionali costruite per lo più su studi osservazionali, opinioni di esperti o casi clinici; scarsi sono gli
studi randomizzati sull’argomento.
Osservazioni generali
E’ assolutamente necessario che il paziente, i suoi familiari
ed il medico di famiglia siano informati dell’elevato rischio di
infezione grave in condizione di asplenia che si mantiene per
tutta la vita. I familiari devono essere edotti del rischio di contrarre malattie tropicali come la malaria o malattie conseguenti a morso di animali.
I pazienti devono ricevere le vaccinazioni disponibili,
anche se è necessario sottolineare che queste non sono attive
contro tutti i sierotipi di batteri capsulati responsabili di infe-
RelazioniRelazioni
Sessioni Sessione
Parallele Mediche
Plenaria
zione grave nel soggetto asplenico. Le vaccinazioni dovrebbero essere richiamate ed il paziente così come il curante
dovrebbero avere precisa documentazione di ciò.
Deve essere raccomandata assunzione di profilassi antibatterica, per lo meno nei minori di 5 anni e per almeno 1 anno
dopo la splenectomia, ma può presentare alcuni problemi:
- possibile inefficacia per comparsa di ceppi resistenti;
- possibile inefficacia per problemi di compliance. La durata
della profilassi antibatterica (chiaramente codificata solo
per i pazienti con anemia falciforme) varia a seconda della
malattia da 3-5 anni dopo la splenectomia a tutta la vita
(specie in soggetti che abbiano già avuto un episodio di
infezione invasiva). Se ritenuta praticabile dovrebbe
comunque essere raccomandata almeno per i primi 2 anni
dopo la splenectomia, periodo in cui si osserva la maggior
incidenza di infezioni gravi;
- falso senso di sicurezza.
A causa dei possibili problemi di compliance e resistenza
con la profilassi, e della non efficacia universale delle vaccinazioni è importante che tutti i pazienti (che assumano o
meno la profilassi) siano sensibilizzati ad iniziare il più presto
possibile un trattamento antibiotico empirico in caso di comparsa di febbre e/o sintomi attribuibili ad infezione e altrettanto rapidamente siano visitati da un medico che deve essere
informato della condizione di asplenia. Per i pazienti che
viaggiano molto è consigliabile portare con sè una scorta di
farmaci per iniziare il trattamento
I pazienti asplenici dovrebbero essere dissuasi dal viaggiare
in zone malariche, a meno che la cosa non sia assolutamente
necessaria. In questo caso devono ricevere profilassi adeguata
in base al rischio di presenza in quella determinata area di plasmodi resistenti.6-12
Vaccinazioni
Vaccini vivi inattivati possono essere inoculati, anche contemporaneamente nel paziente asplenico o iposplenico. Il
rischio è che la risposta non sia ottimale proprio per la perdita
di quella preziosa funzione immunologica presente all’interno della milza. Ciononostante le vaccinazioni ed i relativi
richiami di vaccini anti pneumococco, emofilo e meningococco sono caldamente consigliati.7,8-10
Si suggerisce di vaccinare almeno 2 settimane prima di una
splenectomia elettiva. In caso di splenectomia d’urgenza vaccinare al momento della dimissione o 2 settimane dopo la
splenectomia.12
PNEUMOCCO
Per molti anni si è usato il vaccino polisaccaridico (pneumo
23) che produce una risposta ampia (più sierotipi), ma di
breve durata e scarsa in alcuni soggetti poor-repsonders (7). Il
vaccino coniugato (PCV7 e PCV13) molto più immunogeno
agisce contro una rosa di antigeni minori. La combinazione
dei due prodotti sembra determinare il trattamento ottimale.1012
Il tempo consigliato per la vaccinazione è di almeno 2 settimane prima della splenectomia elettiva. In caso di splenectomia d’urgenza si consiglia di vaccinare al momento della
dimissione o 2 settimane dopo la splenectomia.10-12
EMOFILO
Il vaccino protegge nei confronti del serotipo b che è il più
virulento per l’uomo; negli ipo/asplenici esso costituisce un
rischio seppur ridotto rispetto allo pneumocco.
MENINGOCOCCO
Esistono due tipi di vaccino: uno è il coniugato contro il
ceppo sierotipo C e l’ altro è il quadrivalente contro i sierotipi
A, C, W135 e Y che ha scarsa immunogenicità soprattutto nel
soggetto inferiore ai 2 anni. Purtroppo il tipo più diffuso di
meningite ai nostri climi è il B contro cui quindi non c’è possibilità di difesa. Il siero gruppo A è raro in Europa.
Recentemente è stato licenziato il vaccino quadrivalente
coniugato al tossoide tetanico che è più immunogeno. Nel
prossimo futuro il quadrivalente Men ACVY coniugato andrà
a sostituire il vaccino antiseriotipo C. Alcuni schemi prevedono già richiamo del meninogocco C coniugato con quadrivalente coniugato dopo 1 mese. Un terzo richiamo con meningococco C coniugato è suggerito dopo due anni dall’esecuzione delle prime due dosi.6 Nel dettaglio le indicazioni in
Tabella 3 e Tabella 4.
Profilassi antibiotica
Lo schema per la profilassi con penicillina è altamente
efficace nei bambini con anemia falciforme. Tale schema
potrebbe essere adottatto anche in caso di splenectomia per
altre ragioni. Secondo alcuni autori la profilassi dovrebbe
essere eseguita per tutta la vita per lari potrebbe essere interrotta sopra ai 5 anni, avendo trattato i pazienti per almeno
due anni dopola splenectomia. Per altri autori la profilassi
antibiotica dovrebbe essere mantenuta fino ai 16 anni e
dopo i 50 anni. Restano inalterati i dubbi sopra esposti
riguardanti la compliance e la selezione delle resistenze.6,8,11,12 Tabella 5.
Vengono considerati pazienti ad alto rischio coloro che
hanno già avuto un episodio di infezione pneumococcica
invasiva, coloro che non mostrano una risposta sierologica
proteggente o presenza di una malattia che conferisce contemporanea immunosoppressione (GVDH, malattie ematologiche).
Nei soggetti allergici ai beta-lattamici sono consigliati l’eritromicina o il cotrimossazolo, non vi sono dati circa l’uso di
altri macrolidi, azalidi o ketolidi
Terapia empirica di una sospetta infezione
Al presentarsi in attesa di essere visitati da un medico (a
mero titolo di esempio).
- Terapia orale: amoxicillina-clavulanato 50 mg/kg/die di
amoxicillina (massimo 3 g/die) in 2-3 sottodosi.
- Terapia parenterale: ceftriaxone 80 mg/kg 1 volta/die
(massimo 2 g).
Nei soggetti allergici ai beta-lattamici: cotrimossazolo 8
mg/kg di TMP (massimo 320 mg) in 2-3 sottodosi e.v. o per os
Farmaci alternativi a somministrazione orale o e.v. possono
essere il cefuroxime (e.v.) o il cefuroxime-axetil (os) oppure
la ciprofloxacina (os o e.v.) nei soggetti adulti. La ciprofloxacina deve essere considerata in aree geografiche con elevata
proporzione di pneumococco resistente alla penicillina.
[page 113]
Tabella 3. Vaccinazioni in caso di splenectomia o iposplenismo.
Patogeno
Vaccino
Schedula
Streptococcus pneumoniae
Anti pneumococcico coniugato
Vedi schema specifico
PPV23 (polisaccaridico)
Probabilmente utile; prima dose 2 mesi
dopo l’ultimo vaccino coniugato
Ripetere ogni 2-5 anni
Anti tipo C-coniugato
Vedi schema specifico, secondo l’età;
2 dosi distanziate di 1 mese
Possibile necessità di richiamo a distanza di qualche
anno dalla schedula completa: in fase di valutazione
A/C/Y/W-135 coniugato
(dispon Italia dalla fine 2010)
Una dose dopo un mese da anti C coniugato
Non registrato sotto i 2 anni di età.
Haemophilus influenzae tipo b
Secondo gli schemi abituali in base all’età
del paziente
Per i soggetti non vaccinati nell’infanzia
indicata 1 dose
Suggerita necessità richiamo, ma non specificato
l’intervallo
Influenza
Annuale; dose secondo l’età
Varicella
Secondo l’età; 2 dosi distanziate di 1 mese
nei >14 anni
HAV
2 dosi a distanza di 6-12 mesi una dall’altra
(se utilizzato vaccino combinato HAV-HBV
3 dosi 0, 1, 6 mesi oppure giorno 0, 7, 21-30
con richiamo a 12 mesi)
Neisseria meningitidis
Commenti
Dopo i 12 mesi di età
Valutare eventuale necessità in base a condizioni
epidemiologiche locali
Tabella 4. Vaccinazione anti pneumococcica con vaccino coniugato 13 valente (PCV13).
Neonati e bambini mai vaccinati in precedenza con PCV
Età
1 dose al
neonati
3°, 5°, 11°-13° mese
12-23 mesi
2 dosi da 0,5 ml separate di almeno 2 mesi
2-5 anni
1 sola dose da 0,5 ml
Soggetti vaccinati in precedenza con PCV7
Età <2 anni, senza fattori di rischio
3° mese
5° mese
11° mese
16-24 mesi
Ipotesi 1
PCV7
PCV13
PCV13
-
Ipotesi 2
PCV7
PCV7
PCV13
-
Ipotesi 3
PCV7
PCV7
PCV7
PCV13
Per i pretermine: si raccomandano 3 dosi a distanza di 2 mesi una dall’altra con richiamo tra i 12 e i 15 mesi
Età <2 anni con fattori di rischio per infezione pneumococcica invasiva
3° mese
5° mese
11° mese
12-15 mesi
16-24 mesi
Ipotesi 1
PCV7
PCV13
PCV13
PCV13
-
Ipotesi 2
PCV7
PCV7
PCV13
PCV13
-
Ipotesi 3
PCV7
PCV7
PCV7
PCV13
PCV13
Età 24 mesi-5 anni: 2 dosi di PCV13 a distanza di 2 mesi una dall’altra.
Complicanze ematologiche
Trombocitosi
La trombocitosi è un fenomeno molto frequente nei pazienti che vengono sottoposti a splenectomia; essa viene considerata tra le forme secondarie, in cui occupa la seconda posizione per frequenza, dopo le infezioni.13
Generalmente il picco di conta piastrinica si ha dopo 1-3
settimane dall’intervento con un ritorno a valori normali
nell’arco di settimane, mesi, talvolta anni, talvolta mai.13,14
L’incidenza di trombocitosi post-splenectomia è stata valutata essere compresa tra il 30 % ed il 90 % con incidenza più
[page 114]
alta nell’età pediatrica.15 Non è chiaro se la trombocitosi
espone al rischio di trombosi o se la maggior incidenza di
trombosi sia correlata alla splenectomia per sé. Pertanto al
momento non ci sono evidenze sufficienti per affermare che
la trombocitosi è il principale fattore a determinare il rischio
trombotico post-splenectomia. Non è segnalato in letteratura
la necessità quindi di profilassare i soggetti.16,17
Trombosi
La splenectomia è associata ad un aumentato rischio di
eventi trombotici, anche in pazienti senza fattori di rischio
aggiuntivi. L’incidenza di fenomeni trombotici riportati
cumulativamente nelle casistiche pediatriche è del 3,8%,18
RelazioniRelazioni
Sessioni Sessione
Parallele Mediche
Plenaria
Tabella 5. Schemi di possibile profilassi antibiotica (se ritenuta necessaria).
Età
Farmaco
Commenti
0-6 mesi di età
Trimetoprim sulfametossazolo 1 volta/die
In questa fascia di età il patogeno più frequente è E. coli
6 mesi - 2 anni
Amoxicillina 10 mg/kg mg 2 volte/die o penicillina V 150 mg 2 volte/die (non disponibile in Italia)
2-5 anni
Amoxicillina 125 2 volte/die o penicillina V 150 mg 2 volte/die (non disponibile in Italia)
5-14 anni
Amoxicillina 250 mg 2 volte/die o penicillina V 300 mg 2 volte/die (non disponibile in Italia)
Adulto
Amoxicillina 500 mg 2 volte/die o penicillina V 300 mg 2 volte/die (non disponibile in Italia)
<27 kg
Penicillina G benzatina 600000 U ogni 3-4 settimane
Somministrazione i.m.
≥27 kg
1200000 U ogni 3-4 settimane
Somministrazione i.m.
minore che nell’adulto che, di per sè, è piu facile che presenti
fattori di rischio trombofilico concomitanti (per esempio età
correlati).
Gli eventi trombotici sono più frequenti sono la trombosi
venosa profonda/embolia polmonare (DVT/PE) e la trombosi
della vena porta/splenica (SPVT). Il più frequente evento
trombotico post-splenectomia è la trombosi delle vena porta
(PVT), la cui incidenza varia tra 1.6 e 11%.19
L’incidenza varia molto a secondo della patologia di base:
12.8% nei linfomi, 12.3% nelle anemie emolitiche, 10.3% nelle
malattie mieloproliferative, 1.7% nella PTI, e 0 nei traumi.18
Uno dei fattori di rischio riconosciuti è la dimensione della
milza,20 probabilmente a causa della correlazione tra dimensione della milza e calibro della vena splenica; infatti in caso
di splenomegalia imponente, il rimanente moncone della
vena splenica forma un cul de sac che può fungere da sito
trigger per la trombo genesi; d’altra parte una milza di grandi
dimensioni può più semplicemente significare che la malattia
di base, solitamente ematologica, è clinicamente maggiormente espressa.
Non è chiaro se la tecnica operatoria utilizzata (laparoscopia vs. laparotomia) abbia un influenza sugli eventi trombotici
a carico delle vena porta.18
La trombofilia genetica è stata in qualche caso chiamata in
causa per spiegare l’insorgenza di PVT ma non ci sono evidenze conclusive in tal senso.
In conclusione, si può senz’altro raccomandare una sorveglianza post-splenectomia per cogliere tempestivamente l’eventuale PVT Qualora ci fosse evidenza clinica e/o strumentale di PVT, occorre instaurare l’opportuna terapia.
Si può proporre una profilassi in quei pazienti che vengono
identificati come pazienti ad alto rischio: pazienti con malattie
ematologiche, con milza grande, o trombofilia ereditaria nota.
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[page 115]
Poliposi Adenomatosa Familiare (FAP):
una realtà pediatrica?
L. Bertario
Unità Tumori Ereditari
dell’Apparato Digerente
Fondazione IRCCS, Istituto
HOME
La Poliposi Adenomatosa Familiare
(FAP) è una sindrome a trasmissione
ereditaria causata da mutazioni germinali dei geni APC (cromosoma 5) o
MYH (cromosoma 1) e caratterizzata
da un rischio teorico estremamente elevato (~ 100%) di sviluppare un carcinoma colorettale.
Pertanto, essendo la mutazione di tipo
costitutivo, cioè presente sin dalla
nascita, i soggetti che ne sono portatori
sviluppano precocemente adenomi del
grosso intestino che, se non adeguatamente controllati e trattati, possono inesorabilmente trasformarsi in carcinoma.
Gli adenomi appaiono in media a 16
anni (7-36) ed all’età di 35, circa il 95%
degli affetti, ha il quadro clinico tipico
della FAP.
Pertanto, è comprensibile che, con
l’intento di attuare un programma di
efficace prevenzione, gli accertamenti
endoscopici devono incominciare ad
essere programmati dall’età di 10-12
anni, come indicato dalla letteratura e
dalle linee guida internazionali.
Le linee guida, fondate su osservazioni omogenee dei registri dei tumori ereditari distribuiti in varie parti del
mondo, sono coerenti nell’indicare
nella precocità della diagnosi uno strumento essenziale per interrompere la
sequenza adenoma-carcinoma.
L’obiettivo del nostro lavoro è stato
quindi quello di verificare e valutare
l’appropriatezza della linee guida, sia
nella loro attuazione che tramite i risultati ottenuti, considerando i pazienti
con diagnosi di FAP avvenuta in età
<18 anni, per definizione considerata
pediatrica.
Nel Registro dei Tumori Ereditari
Colorettali che ha sede presso la
Fondazione IRCCS Istituto Nazionale
dei Tumori di Milano ed istituito nel
1990, sono stati raccolti 539 soggetti a
rischio elevato (50%) ; di questi, 280
sono risultati affetti da FAP.
La diagnosi è avvenuta per sintomi
nel 20% dei casi e per screening e storia
familiare nel 50%. Il test genetico, invece, ha contribuito in modo minore ma
progressivo, considerando che il suo
impiego clinico predittivo è relativamente recente .
In circa il 90% è stata individuata la
mutazione germinale patogena del gene
APC (cromosoma5).
Sinora, 190 pazienti (70%) sono stati
trattatati chirurgicamente con colectomia totale, 85 entro il primo anno della
diagnosi. Il 75% degli operati, è stato
sottoposto ad intervento con conservazione del retto.
Manifestazioni extracoliche rilevanti
sono state evidenziate nel 10% dei
pazienti ed in particolare, come previsto, circa il 10% ha sviluppato desmoidi
generalmente dopo l’intervento chirurgico con una tendenza maggiore nei
soggetti di sesso femminile.
Se lo scopo della sorveglianza clinica
attuata sin dall’età pediatrica è di contrastare il rischio di cancerizzazione, i
dati osservati appiano favorevoli: 3
CRC/280 alla diagnosi entro 18 anni, a
cui devono esserne aggiunti altri 7 nei
pazienti operati in un tempo successivo
quindi in totale 10 CRC con un tasso
complessivo del 3,5%.
Il trattamento chirurgico, tuttavia, non
è in grado di azzerare il rischio di CRC:
infatti, durante il follow-up chirurgico,
15 pazienti hanno sviluppato un cancro
del moncone rettale (dato analogo a
quanto descritto dalla letteratura in relazione all’opzione chirurgica conservativa del retto).
Questo dato ovviamente riapre il contenzioso su quale procedura chirurgica
attuare nei pazienti in età pediatrica, la
cui scelta deve comunque essere la conclusione di decisioni condivise tra
paziente e clinici.
[page 117]
La diagnosi di FAP in età pediatrica appare quindi rilevante per attuare un programma di prevenzione e a tale scopo,
le indicazioni e le applicazioni delle linee guida risultano
essenziali.
[page 118]
Relazioni
Pediatric
Sessioni
ReportsParallele
2012; volume
Mediche
4:s2
Neuroimaging avanzato dei tumori encefalici
nel bambino
A. Rossi
Direttore UOC Neuroradiologia,
Istituto Giannina Gaslini, Genova
Abstract
Mentre la risonanza magnetica (RM) ha contribuito a migliorare in modo significativo la cura dei pazienti nei bambini affetti tumori cerebrali, le sequenze convenzionali non forniscono informazioni riguardanti i parametri funzionali tra cui
cellularità, emodinamica e metabolismo. Le modalità di imaging RM avanzato,
come ad esempio la diffusione (tra cui l’imaging del tensore di diffusione e la trattografia), la perfusione e la spettroscopia, hanno notevolmente migliorato la nostra
comprensione della fisiopatologia dei tumori cerebrali e hanno fornito preziose
informazioni aggiuntive per la pianificazione del trattamento e il monitoraggio dei
risultati del trattamento. Il contributo di queste metodiche per la caratterizzazione
delle neoplasie cerebrali in età pediatrica è l’oggetto della presente esposizione.
HOME
Introduzione
RM in diffusione
I tumori cerebrali sono il secondo
gruppo più comune di tumori pediatrici
dopo la leucemia. Contrariamente agli
adulti, la maggior parte dei tumori cerebrali pediatrici sono lesioni primitive.
La sede più comune è la fossa cranica
posteriore, in cui i tumori prevalgono
nelle età comprese tra i 1 e 11 anni. Al
contrario, i tumori che si verificano nei
bambini di età inferiore ad 1 anno e più
di 12 anni sono più comunemente localizzati nel comparto sopratentoriale. La
risonanza magnetica (RM) ha fornito
uno strumento prezioso per l’identificazione e la caratterizzazione dei tumori
cerebrali pediatrici, nonché nella pianificazione prechirurgica e la valutazione
dei risultati del trattamento mediante
chirurgia, chemioterapia e irradiazione.
Tuttavia, la RM convenzionale offre
scarse informazioni relative alle caratteristiche funzionali, tra cui cellularità
tumorale, l’emodinamica e il metabolismo. Queste lacune sono state ampiamente superate con l’introduzione di
modalità avanzate di imaging RM,
quiali la diffusione, la perfusione e la
spettroscopia.1 Il contributo di queste
metodiche per la caratterizzazione delle
neoplasie cerebrali costituisce l’oggetto
della presente trattazione.
L’imaging in diffusione (DWI) fornisce informazioni riguardanti la diffusione delle molecole di acqua nella sezione
studiata, da cui possono essere calcolati
valori quantitativi, il cosiddetto coefficiente di diffusione apparente (ADC).
Nel cervello normale, la diffusione
dell’acqua dipende da diversi fattori, il
più importante tra i quali è l’orientamento degli assoni e delle guaine mieliniche
nei tratti di sostanza bianca. In queste
regioni, la diffusione è anisotropica, cioè
si verifica con efficienza lungo l’orientamento dei fasci, ma è limitata lungo
piani ortogonali. Queste informazioni
vengono tradotte nell’imaging del tensore di diffusione (DTI) e nella trattografia, che è una rappresentazione 3D che
permette di valutare la struttura della
sostanza bianca e la sua architettura.
La DWI è utile per distinguere tra
lesioni captanti contrasto ad anello, che
possono rappresentare sia ascessi batterici tumore necrotici mal distinguibili
con RM convenzionale; una diffusione
ristretta all’interno della cavità necrotica indica un ascesso, mentre la necrosi
tumorale dà incremento della diffusione.2 Un’altra applicazione tradizionale
della DWI è la differenziazione di epidermoidi da cisti aracnoidee, in cui i
[page 119]
primi producono diffusione ristretta e le seconde aumentata,
simile all’acqua libera.3,4 Tuttavia, l’applicazione più importante della DWI nel campo dell’imaging dei tumori cerebrali
è la stima della cellularità, che è uno dei determinanti del
grado tumorale. In generale, i valori di ADC sono inversamente correlati con il grado del tumore, cioè tumori ad alto
grado hanno un minore ADC rispetto a tumori di basso grado,
anche se esiste un certo grado di sovrapposizione fra alcuni
tipi di tumore. Queste informazioni possono essere cruciali
quando manca la verifica istologica, come è il caso di alcuni
tumori del tronco encefalico. È importante notare che i valori
di ADC dovrebbero essere valutati nelle porzioni tumorali
solide, senza includere calcificazioni, aree emorragiche o
necrotiche. I valori di ADC possono infatti essere significativamente più alti nei parti necrotiche di tumori ad alto grado,
il che può condurre a una stima inesatta della cellularità.
DTI e la trattografia sono strumenti importanti per la mappatura preoperatoria dei tumori del cervello, compresa l’identificazione dei rapporti con aree funzionali e fasci di
fibre. La rappresentazione grafica di queste ultime è co-registrata con immagini tridimensionali anatomiche RM che
possono essere visualizzate su più piani e trasferite al neuronavigatore nella sala chirurgica, consentendo in tal modo la
conservazione dei tessuti sani massimizzando nel contempo
l’estensione della resezione chirurgica. Il DTI individua
quattro principali modelli di relazione tra tumori e fasci di
fibre, e cioè deviazione, edema, infiltrazione e distruzione.5
Le applicazioni del DTI sono ovviamente maggiori in caso di
lesioni sopratentoriali localizzate in regioni profonde degli
emisferi, quali le regioni nucleocapsulari, la corona radiata,
il centro ovale o il corpo calloso. Il tempo di scansione supplementare per l’inclusione del DTI nel protocollo di scansione è tra 5 e 10 minuti, principalmente a seconda del numero selezionato di direzioni di codifica e dell’uso di tecniche
di imaging parallelo.
RM perfusionale
La RM perfusionale (PWI) misura l’emodinamica cerebrale a livello di microcircolazione. Diversi parametri possono
essere misurati con PWI, tra cui il volume ematico cerebrale
(CBV), il flusso ematico cerebrale (CBF) e il tempo medio di
transito (MTT). Di questi, il CBV, definito come il volume di
sangue in una zona di tessuto cerebrale espresso in mm/100
g, è il parametro più comunemente valutato nel campo dell’imaging dei tumori cerebrali.6 Vi sono diverse tecniche per
l’esecuzione di una PWI. La più utilizzata è la tecnica T2*dinamica (DSC). Questa richiede la somministrazione endovenosa in bolo di mezzo di contrasto paramagnetico e la rapida acquisizione di immagini nel tempo durante il primo passaggio del contrasto attraverso il letto capillare.7 Questo è
tipicamente ottenuta mediante tecniche di eco planare (EPI).
La DSC-PWI pone una serie di sfide tecniche in età pediatrica.8 Queste includono la necessità di una costante iniezione di
mezzo di contrasto ad alta portata, che richiede l’impiego di
iniettori automatici e cannule di dimensioni sufficienti, il che
può essere difficile da applicare in tutta sicurezza soprattutto
[page 120]
nelle fasce di età neonatali e della prima infanzia. Il mezzo di
contrasto è tipicamente iniettato in dose doppia per la PWI,
introducendo una ulteriore limitazione nei bambini piccoli e
anche la creazione di peculiari artefatti da iniezione diffusa di
piccoli vasi leptomeningee che possono determinare una falsa
impressione di diffusione metastatica. Infine, l’ipotesi alla
base dell’interpretazione PWI è che il materiale di contrasto
rimanga confinato al compartimento intravascolare, ossia che
la barriera ematoencefalica sia intatto, il che ovviamente non
è il caso nella maggior parte dei tumori cerebrali. L’infusione
preliminare di una piccola dose di precarico di materiale di
contrasto MR (0,05 mmol / kg) deve quindi essere effettuata
nel tentativo di aumentare la precisione della determinazione
della perfusione.9 Altre tecniche di PWI, tra cui la T1-dinamica (valutazione della permeabilità tumorale) e l’arterial spin
labeling (ASL: tecnica di perfusione che non utilizza un tracciante per via endovenosa), anche se promettenti, sono meno
ampiamente disponibili in ambito clinico, e il loro utilizzo è
attualmente limitato a pochi centri in cui sono disponibili
magneti ad alto campo.10
La principale applicazione della PWI all’imaging dei tumori
cerebrali pediatrici è nel campo della classificazione preoperatoria del tumore. Come tale, può essere vista come uno strumento complementare alla DWI . Il rCBV medio di lesioni di
alto grado è notevolmente superiore a quello di neoplasie a
basso grado in funzione diretta della neovascolarizzazione,
indipendentemente dal grado di integrità della barriera ematoencefalica.11 Significativamente, tali informazioni non possono essere ottenute con la RM convenzionale post-contrasto, in
cui la presenza e il grado di enhancement è non solo correlato
alla vascolarizzazione, ma anche allo stato della barriera
emato-encefalica, che può essere alterata per distruzione dei
normali capillari oppure a causa della struttura anomala dei
vasi neoformati;1,12 questo si traduce nel fatto noto che, mentre tumori di basso grado (come gli astrocitomi pilocitici) si
impregnano avidamente, tumori ad alto grado (ad esempio
alcuni medulloblastomi) spesso non lo fanno. Inoltre, la PWI
ha il potenziale di individuare malattie progressive, caratterizzate da valori di aumento dell’rCBV rispetto a lesioni stabili in
cui l’rCBV non cambia significativamente nel tempo.13 Un
altro importante uso della PWI consiste nel dirigere la biopsia
stereotassica di grandi masse verso aree di probabile grado più
elevato, che possono essere identificate come aree di maggiore
rCBV intralesionale.14 Questa applicazione è di grande importanza se si considera che, oltre al rischio intrinseco di morbilità, gli errori di campionamento sono tra le limitazioni più
importanti della biopsia cerebrale. Infine, la PWI svolge un
ruolo importante nella differenziazione di necrosi focale da
radiazioni rispetto a residui/recidive.15 La n necrosi da radiazioni può infatti simulare un tumore alla RM convenzionale,
incluso l’aspetto di massa con enhancement positivo e circostante edema vasogenico. Tuttavia, l’rCBV della necrosi da
radiazioni è basso a causa di una concomitante ischemia e
lesione vascolare con ipoperfusione, mentre la recidiva è in
genere associata ad un aumentato CBV. Tuttavia, l’applicazione della PWI a questo settore particolare è raro in età pediatrica, poiché la necrosi focale da raggi è diventato un reperto di
riscontro eccezionale nei protocolli di radioterapia pediatrica.
RelazioniRelazioni
Sessioni Sessione
Parallele Mediche
Plenaria
Spettroscopia RM
La spettroscopia RM (MRS) consente il rilevamento non
invasivo e la misurazione dei metaboliti normali e patologici
e svolge un ruolo importante nel processo diagnostico dei
tumori cerebrali nei bambini. Tecnicamente, la MRS si basa
sulle differenze di frequenze di risonanza di molecole normali
e patologiche all’interno del tessuto nervoso. Questo permette
l’identificazione di metaboliti che sono rappresentati graficamente nello spettro in forma di deviazioni dalla linea di base,
i cosiddetti picchi. La MRS protonica è attualmente ampiamente disponibile e può essere eseguita automaticamente
nella maggior parte delle situazioni. A causa della ristretta
gamma del chemical shift, tuttavia, solo pochi metaboliti
sono rilevabili. Le tecniche disponibili 1H MRS sono la single-voxel e la multi-voxel (chemical shift imaging-CSI). La
MRS single-voxel è più diffusa e usata di routine, e produce
spettri dai volumi di interessi selezionate manualmente.
L’acquisizione è possibile a tempi di eco breve (20-30 ms),
intermedio (135-144 ms) e lungo (270-280 ms), producendo
diverse possibilità per l’identificazione e l’analisi dei vari
metaboliti.
I metaboliti normalmente rilevati nel cervello, indipendentemente dal tempo di eco adottato, comprendono N-acetilaspartato (NAA), un marcatore neuronale, colina (Cho), un
marker di membrana, e creatina (Cr), un marcatore del metabolismo energetico. A tempo di eco brevi altri metaboliti possono essere identificati, tra cui il mioinositolo (mI), un marker
gliale. Altri metaboliti, tra cui lattato (un marker di glicolisi
anaerobica nelle regioni ipossiche), lipidi, e complessi glutammina-glutammato, non sono individuabili in condizioni
normali. Pertanto, la loro identificazione indica la presenza di
un processo anormale, anche se la specificità è limitata ad
alcuni disturbi. Anche se tecnicamente possibile, la quantificazione assoluta dei metaboliti normali o anormali non viene
eseguita di routine; sono invece più spesso utilizzati i cambiamenti relativi delle concentrazioni in forma di rapporti tra
metaboliti
Nella maggior parte dei casi di tumori cerebrali, si rileva
uno spettro aspecificatamente patologico che consiste di un
aumento di Cho/Cr e una diminuzione di NAA / Cr, che indica la perdita di integrità neuronale e l’aumento del ricambio
di mielina, talvolta associato a presenza di lattato per l’alterato metabolismo energetico.16 È interessante notare che la
Cr, solitamente considerata un picco stabile e quindi usato
come standard interno, può essere notevolmente ridotta in
tumori cerebrali ad alto grado a causa di insufficiente apporto energetico;16 quindi, un aumentato rapporto Cho / Cr rapporto può essere causato da elevata Cho, ridotta Cr, o da
entrambi i fattori.
In MRS, in generale, i tumori ad alto grado hanno più alti
rapporti Cho / Cr e inferiore NAA / Cr rispetto a quelli di
basso grado. Risonanze lipidiche, indicative di necrosi, si trovano frequentemente in tumori maligni a rapida proliferazione17 tra cui i tumori primitivi neuroectodermici (PNET),
medulloblastomi , e tumori teratoidi-rabdoidi. Il lattato è tipicamente associato ai gliomi ad alto grado nell’adulto; tuttavia, è importante notare che lattato è frequentemente riscon-
trato in astrocitomi pilocitici,18 che presentano quindi uno
spettro paradossalmente maligno a dispetto del basso grado di
questo tumore tipico della popolazione pediatrica. In alcuni
casi, si trovano risonanze particolari che possono contribuire
a limitare la diagnosi differenziale. Ciò include la presenza
ben visibile di alanina nei meningiomi,19 sotto forma di una
doppietta invertita a 1,44 ppm, che non deve essere scambiata
per lattato, e di taurina (picco a 3,3-3,4 ppm) nei PNET.20
Altre applicazioni importanti della MRS nell’imaging di
tumori cerebrali nella popolazione pediatrica comprendono la
valutazione del tessuto peritumorale per segni di invasione e
la valutazione della risposta al trattamento.1 La MRS multivoxel MRS può essere utilizzata per identificare le regioni di
grado superiore all’interno di neoplasie eterogenee di grandi
dimensioni; ciò può essere utile, in associazione con la PWI,
per dirigere adeguatamente la biopsia.
Conclusioni
Le tecniche di risonanza magnetica funzionale, tra cui la
diffusione (integrata con l’imaging del tensore di diffusione
di immagini / trattografia), la perfusione e la spettroscopia,
hanno contribuito in maniera significativa alla valutazione
pre-e post-operatoria dei tumori cerebrali in età pediatrica.
Queste tecniche dovrebbero essere utilizzate in modo complementare alla RM convenzionale, in quanto forniscono
ulteriori informazioni sulle caratteristiche biologiche, fisiologiche e metaboliche dei tumori cerebrali che non sono disponibili mediante RM convenzionale. D’altra parte, l’applicazione di queste tecniche ja aumentato significativamente la
durata degli esami RM, con l’introduzione di nuove sfide sul
versante dell’organizzazione del lavoro e della sicurezza.
Pertanto, è importante che il protocollo di scansione sia scelto
su misura per il singolo caso, al fine di evitare inutili scansioni massimizzando la quantità di informazioni, sia anatomiche
che funzionali, che vengono messe a disposizione dello
Specialista. L’avvento di magneti a campo più elevato
dovrebbe migliorare la rapidità e la resa di queste tecniche,
portando ad un aumento nella loro applicazione sia per l’imaging prechirurgico che nella fase di monitoraggio dei risultati
del trattamento.
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Relazioni
Pediatric
Sessioni
ReportsParallele
2012; volume
Mediche
4:s2
L. Genitori
Direttore S.O.D. di
Neurochirurgia, Ospedale
Pediatrico Anna Mayer, Firenze
HOME
I tumori del Sistema Nervoso Centrale in età
pediatrica: nuove prospettive di cura e
trattamento alla luce delle nuove tecnologie
e strategie della neurochirurgia moderna
I tumori cerebrali e del midollo spinale rappresentnao la seconda neoplasia più comunemente osservata nel
paziente pediatrico, dall’età neonatale
all’adolescenza. A differenza dell’adulto in cui i tipi istologici sono pressoché
rappresentati dagli astrocitomi maligni
e glioblastomi, tumori metastatici,
meningiomi e neurinomi dell’acustico,
in età pediatrica si osserva uno spettro
estremamente ampio di istotitipi che
interassano sedi diverse e possono
avere comportamenti di aggressività
biologica anche in presenza di caratteristiche istologiche più benigne.
Inoltre, nei bambini, possono esistere
situazioni genetiche predisponenti lo
sviluppo di neoplasie cerebrali come,
per esempio, le Neurofibromatosi o la
Sclerosi Tuberosa. A differenza degli
adulti, alcune neoplasie cerebrali sono
esclusive del bambino: l’astrocitoma
pilocitico, che spesso interessa la regione del diencefalo, le vie ottiche e il cervelletto, i gliomi del tronco, i tumori
embrionali neuroepiteliali, i craniofaringiomi, i tumori glioneuronali, gli
ependiomomi ed ependiomoblastomi, i
tumori a cellule germinali, ed alcunitipi
di tumori rabdoidi. Nel corso degli ultimi 10 anni presso al nostra istituzione
sono stati trattati circa 1200 casi di neoplasie del SNC.
I moderni sviluppi della Neuroradiologia, hanno reso possibile un inquadramento diagnostico sempre più raffinato
delle neoplasie cerebrali, e quindi hanno
permesso alla Neurochirurgia di divenire sempre meno invasiva e più accurata.
Grazie infatti ad una analisi precisa della
sede e delle dimensioni del tumore, e dei
rapporti con le strutture sane limitrofe, è
oggi possibile pianificare con precisione
la strategia chirurgica. Parallelamente,
anche la stessa neurochirurgia si è arricchita di un nuovo strumentario, oltre
all’ormai consolidato microscopio ope-
ratorio: il neuroendoscopio, il neuronavigatore e l’aspiratore ad ultrasuoni. La
neroendoscopia consente il tratamento
mininvasivo dell’idrocefalo senza la
applicazione delle obsolete derivazioni
liquorali. Alcuni processi espansivi
intra- e paraventricolari, nonché intra- e
parasellari, possono essere direttamente
e talvolta esclusivamente approciati con
tecnica neuroendoscopica. I vantaggi di
questa metodica sono la minore invasività e la limitata morbilità. Il neuronavigatore è un apparecchio robotizzato che
consente al chirurgo di visualizzare in
tempo reale le immagini della lesione da
operare in rapporto alla posizione della
testa del paziente e dello strumento chirurgico nello spazio tridimensionale.
Lesioni piccole o situate in posizione
profonda o in area eloquente possono
socì essere aggredite con la massima
precisione. L’aspiratore ad ultrasuoni è
una fonte erogatrice di ultrasuoni ad alta
energia che distrugge la neoplasia e
simultaneamente ne asporta i frammenti, rispettando i tessuti nervosi sani adiacenti. Grazie all’utilizzo delle metodiche sopra citate, la mortalità e la morbilità operatoria sono oggi molto basse,
essendo rispettivamente pari allo 0,5%
e 1,8%. La neurochirurgia moderna
consente quindi di trattare con successo
le neoplasie del sistema nervoso centrale con un rischio accettabile per il
paziente.
La gestione multidisciplinare del
paziente pediatrico affetto da tumore
cerebrale, che comporta la discussione
sia pre che postchirurgica del caso clinico, coinvolge il Neurochirurgo, il
Neurooncologo, il Neuropatologo ed il
Radioterapista. Questa opportunità consente la scelta migliore della strategia
chirurgica che viene ritagliata caso per
caso in modo da offrire la migliore possibilità di cura del paziente. Inoltre, la
neurochirurgia moderna, che si avvale
[page 123]
delle nuove tecnologie di neuroimaging e delal neuronavigazione, oltre che dei dispositivi chirurgici di nuova concezione,
consente l’individuazione di vie di approcio al tumore sempre
nuove e diverse da quelle standard, per consentire la rimozione quanto più completa possibile del tumore con riduzione
della morbilità e mortalità conseguenti.
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M. Massimino
Struttura Complessa di Pediatria,
Fondazione IRCCS Istituto
HOME
Overview sui protocolli aperti a livello
internazionale e sulle possibili nuove
molecole
I tumori del sistema nervoso centrale
(SNC) del bambino costituiscono un
gruppo di neoplasie per le quali il giudizio prognostico ha subìto un modesto, ma sostanziale miglioramento. I
progressi più rilevanti sono stati realizzati sia nella diagnostica neuro-radiologica che consente oggi diagnosi più
precoci e più precise, sia nelle tecniche
di neurochirurgia che permettono
un’exeresi più ampia con minor rischio
operatorio, sia nelle tecniche radioterapiche che permettono trattamenti di
maggior precisione con maggior beneficio terapeutico e, verosimilmente,
minori effetti collaterali.
Recentemente, inoltre, gli studi di biologia molecolare hanno creato un nuovo
bagaglio di conoscenze, soprattutto per
il medulloblastoma, come l’individuazione di nuovi indicatori prognostici che
già rappresentano target terapeutici.
La cura e la guarigione dei tumori
cerebrali in età pediatrica sono tuttavia
ancora gravate da sequele sull’accrescimento, sul sistema neuroendocrino e
sullo sviluppo psico-intellettuale tali da
rendere questi pazienti con disabilità
acquisite un problema sociale rilevante.
Queste neoplasie rappresentano il
tumore solido più frequente nell’infanzia, pari a circa un quarto di tutti i tumori in età pediatrica e sono la prima causa
di morte per tumore in questa fascia di
età. L’incidenza è di 2,4 nuovi casi per
100.000 per anno, con circa 2200 nuovi
casi/anno di età inferiore ai 20 anni
negli USA, e circa 350-400 nuovi casi
in Italia. Nell’ultimo ventennio si è assistito, in Italia, ad un sicuro aumento dell’incidenza, pari al 2% annuo.
In ambito europeo la SIOP
(International Society of Pediatric
Oncology) ha costituito un Brain Tumor
Subcommittee che, analogamente a
quanto succede per altre neoplasie
dell’età pediatrica, ha lo scopo di racco-
gliere le esperienze, individuare le strategie, scrivere i protocolli e curarne
l’applicazione nelle diverse nazioni e
Centri di oncologia pediatrica che in
esso si riconoscono.
Là dove non sia possibile istituire un
protocollo per le difficoltà legata alla
rarità della malattia, la mancanza di un
accordo a livello delle maggiori nazioni
partecipanti, o la mancanza di un quesito su cui appoggiare la costruzione di un
trial clinico, vengono stilate delle linee
guida che rappresentano lo standard
delle migliori possibilità di trattamento
finora raggiunte. Questo è, ad esempio,
il caso dei tumori rabdoidi-teratoidi atipici del SNC, inseriti nel registro epidemiologico europeo dei tumori rabdoidi
e di cui esistono, appunto, linee guida di
trattamento.
Non va purtroppo dimenticata l’attuale
difficoltà ad avviare nuovi protocolli
secondo la nuova normativa europea che
rappresenta, forse ormai solo nella mente
del legislatore, garanzia di qualità delle
attività e di sicurezza per i pazienti, ma
che è al momento attuale con l’organizzazione e le risorse messe a disposizione
dalla sanità svolta in ambito di pubblico
servizio, un’autentica gabbia di doveri e
cavilli, dove è difficile trasportare la
realtà delle attività quotidiane. Basti pensare che anche nella organizzata, ancora
ricca e molto europea Germania, il
nuovo protocollo per il medulloblastoma
a standard/basso rischio è bloccato dalle
autorità dal 22 Novembre 2011!
Dovendo realizzare questa relazione
in 15 minuti, ho pensato di rivolgere il
mio interesse e quello dei lettori/uditori,
in particolare a 3 malattie delle quali ho
maggiore esperienza di organizzazione
di trial sia in ambito italiano che internazionale: il medulloblastoma, l’ependimoma ed i gliomi ad alto grado, incluse le neoplasie intrinseche del ponte
encefalico.
[page 125]
Medulloblastoma
PNET 5
Il precedente studio PNET 4 si è concluso con un’analisi
definitiva che non ha portato ad evidenziare la superiorità
terapeutica della radioterapia iperfrazionata sulla radioterapia
con frazionamento standard nel controllo del medulloblastoma a rischio standard, secondo i parametri di arruolamento
dello studio, per pazienti di età superiore ai 3 anni senza
metastasi. Lo stesso studio ha però permesso di identificare la
presenza di un residuo di tumore post-chirurgico superiore a
1,5 cmq, la presenza di istologia anaplastica o a grandi cellule
e l’amplificazione di myc come fattori di rischio determinanti
una prognosi peggiorativa tale da far escludere questi pazienti
da un protocollo a rischio standard. E’ stato tra l’altro possibile, invece, identificare la positività nucleare in immunoistochimica, della beta-catenina nucleare quale fattore prognostico positivo, sulla base del quale è stata costruita la stratificazione prognostica del protocollo PNET 5.
Lo studio PNET 5 è stato disegnato per bambini affetti da
medulloblastoma a rischio standard (in accordo con le definizioni di gruppi di rischio che sono state utilizzate finora, ad
esempio nel PNET 4). Con l’avvento dei parametri biologici
per la stratificazione nei trials clinici sul medulloblastoma, lo
stato di ß-catenina sarà l’unico criterio in base al quale i
pazienti verranno assegnati al braccio di trattamento PNET 5
- LR (basso rischio) o al braccio PNET 5 - SR (rischio standard), rispettivamente. Le valutazioni diagnostiche iniziali
(RMN, stadio, istologia e biologia tumorale) richieste per
l’ingresso in studio sono le stesse per entrambi i bracci di trattamento. L’obiettivo primario per lo studio PNET 5 - LR sarà
confermare che il tasso di sopravvivenza libera da eventi
(EFS) nei bambini e negli adolescenti affetti da medulloblastoma a rischio standard con profilo biologico di basso rischio
si mantiene superiore all’80% quando i pazienti vengono trattati con radioterapia sul nevrasse (23.4 Gy) più una sovradose
sulla sede del tumore primario in aggiunta ad un trattamento
chemioterapico ad intensità ridotta. L’obiettivo primario per
lo studio PNET 5 - SR sarà, invece, di verificare se la sopravvivenza libera da eventi nei bambini e negli adolescenti affetti
da medulloblastoma a rischio standard con profilo biologico
di alto rischio cambia a seconda che i pazienti vengano trattati
con o senza la somministrazione di carboplatino concomitante alla radioterapia (23.4 Gy sul nevrasse più sovradose sulla
sede del tumore primario) seguito da un regime modificato di
chemioterapia di mantenimento. Requisito indispensabile per
partecipare al protocollo sarà ottenere del tessuto fresco per
gli studi biologici, traslazionali al momento dell’intervento.
Protocollo di fase 1 LDE 225
Si tratta di un protocollo applicato in una popolazione di
pazienti pediatrici con tumori solidi in stadio avanzato, resistenti ai trattamenti. In questo protocollo è prevista la centralizzazione dei preparati istologici su cui è stata formulata la
diagnosi iniziale. Sono inoltre previste procedure facoltative,
quali biopsie cutanee o prelievi di sangue, finalizzate a valutare la capacita di LDE225 di silenziare la via di Hedgehog
[page 126]
e il metabolismo osseo. La popolazione per cui trova indicazione è costituita da pazienti con recidiva di tumori solidi
potenzialmente dipendenti dalla via di segnalazione di
Hedgehog (medulloblastoma, rabdomiosarcoma, neuroblastoma, epatoblastoma, gliomi ad alto grado, osteosarcoma).
Si tratta di un farmaco con un potenziale sviluppo in oncologia pediatrica ed in particolare nel trattamento del medulloblastoma. Lo studio di fase I in atto consentirà di valutare il
profilo di tossicità del farmaco in ambito pediatrico ed eventuali indicazioni di attività nel medulloblastoma o altri tumori pediatrici potenzialmente dipendenti dalla via di segnalazione di Hedgehog. I risultati di questo studio saranno determinanti per stabilire le successive fasi di sviluppo del farmaco in oncologia pediatrica.
Una molecola analoga, il vismodegib, è entrata in trial di
fase II a cura del COG, con una pre-selezione dei pazienti
basata sull’identificazione della mutazione della via di SHH.
In ambito Europeo vi è un disegno preliminare per uno studio
di fase II, randomizzato che preveda l’impiego di vismodegib
in aggiunta alla chemioterapia.
Ependiomoma
L’AIEOP, con i suoi due protocolli successivi, nati rispettivamente nel 1994 e nel 2001-3, rappresenta un punto di riferimento fondamentale per il futuro secondo protocollo
SIOP. Questo prevederà:
• chirurgia maggiore per tutti i pazienti e second-look chirurgico quando necessario e fattibile;
• l’istologia sarà rivista mediante un panel per la conferma
della diagnosi. Campioni biologici molecolari saranno
conservati e condivisi con un consorzio internazionale;
• le RMN pre-operatorie e post-operatorie saranno riviste
centralmente per determinare i raggruppamenti dei
pazienti:
1. Pazienti con tumore localizzato:
a. resezione completa o residuo dubbio: radioterapia
conformazionale di 59.4 Gy (54 Gy se età inferiore
ai 18 mesi) in frazioni giornaliere di 1.8 Gy seguita
dalla randomizzazione della chemioterapia (15 settimane di regime VEC-cisplatino);
b. resezioni parziali: chemioterapia neoadiuvante randomizzando VEC con o senza methotrexate ad alte
dosi; successivamente:
• RC ottenuta con la chemioterapia e/o second-look
chirurgico: radioterapia standard seguita da 5 settimane di chemioterapia secondo lo schema VEC;
• se non si ottiene RC: radioterapia come nel caso
precedente+sovradose di RT stereotassica di 8 Gy
in 2 frazioni seguita da 5 settimane di chemioterapia secondo lo schema VEC (tranne che nel caso
di progressione in corso di chemioterapia).
2. Per i rari pazienti con metastasi non possono essere fornite
regole precise. Tutti i casi andranno discussi con il
Coordinatore nazionale. L’approccio convenzionale è che
tali pazienti dovrebbero essere operati sia sul tumore primario che sulle metastasi, se possibile e dovrebbero rice-
RelazioniRelazioni
Sessioni Sessione
Parallele Mediche
Plenaria
vere la chemioterapia neo-adiuvante (se esiste un obiettivo
misurabile) o altrimenti, terapia secondo lo schema VECcisplatino. Dovrebbero essere sottoposti a radioterapia
(conformazionale su tutte le sedi, se fattibile, oppure craniospinale se non fattibile diversamente e se l’età supera i
3 anni);
3. Bambini minori di 12 mesi. I pazienti saranno randomizzati rispetto a due regimi chemioterapici. Il trattamento
prevede 4 somministrazioni alternate di farmaci mielosoppressori e non-mielosoppressori ripetuti ogni 56 giorni per
un totale di 7 cicli, secondo lo schema pubblicato dal gruppo cooperativo inglese, randomizzando l’associazione con
un inibitore della istondeacetilasi (verosimilmente l’acido
valproico). Il trattamento locale andrà discusso con il
Coordinatore nazionale sulla base della localizzazione di
malattia e del risultato della chirurgia;
4. I pazienti con ependimoma spinale e quelli con ependimoma extra-SNC saranno registrati, ma il loro trattamento
sarà discusso con il Coordinatore nazionale.
Gliomi ad alto grado
I gliomi pediatrici ad alto grado (high grade glioma=HGG)
(che includono glioblastoma multiforme, astrocitoma anaplastico e gliomi intrinseci del ponte) sono complessi da trattare
e sono generalmente associati a prognosi infausta. Non ci
sono regimi chemioterapici efficaci per il trattamento degli
HGG pediatrici, ma attualmente sono in studio diverse opzioni terapeutiche. Ci sono differenze molecolari sostanziali tra i
gliomi ad alto grado pediatrici e dell’adulto tanto che i risultati dei trial nell’adulto non possono essere estrapolati ed
adattati all’ambito pediatrico. PDGFRα e P53 sono tra i marcatori molecolari sovraespressi nei gliomi ad alto grado dei
bambini. E’ stata inoltre osservata l’amplificazione di EGFR,
ma con un grado inferiore rispetto agli adulti.
La ricerca finora effettuata su bevacizumab ha documentato
risposte inferiori nel paziente pediatrico rispetto all’adulto,
ma tutti i trial pubblicati sono stati condotti su pazienti alla
ricaduta. Allo stesso modo, tipifarnib sembrava avere una
minima attività nell’ambito dei gliomi ad alto grado, mentre
gefitinib ha dimostrato buoni risultati. Dopo le promettenti
scoperte della fase I nei bambini con tumore SNC, il cilengitide, inibitore dell’integrina, è stato studiato in un trial di fase
II nei gliomi pediatrici ad alto grado. Sono inoltre in corso
studi con 2 inibitori di EGFR: cetuximab e nimotuzumab.
Ulteriori possibilità terapeutiche includono vaccini basati su
cellule dendritiche e inibitori della telomerasi. Mentre si è
ancora in attesa dei risultati di questi trial, la convinzione
attuale è che le terapie multimodali rappresentino la via più
promettente. Gli sforzi di ricerca, pertanto, dovrebbero essere
volti alla costituzione di regimi terapeutici multimodali che
sono meglio tollerati e che offrono la migliore attività antitumorale nell’ambito dei gliomi pediatrici ad alto grado.
Protocollo HERBY
Questo progetto nasce dall’incontro degli interessi
dell’Accademia, rappresentata dallo steering committee di
oncologi pediatri interessati all’uso di nuove strategie nel trattamento dei gliomi ad alto grado, e l’interesse dell’industria a
sviluppare la molecola bevacizumab in campo pediatrico. Gli
obiettivi dello studio sono:
Valutare l’efficacia, la sicurezza, la tollerabilità e la farmacocinetica di bevacizumab quando aggiunto alla radioterapia
post-operatoria con temozolomide (TMZ) concomitante e
adiuvante e determinare se l’aggiunta di terapia antiangiogenica con bevacizumab alla gestione iniziale di pazienti pediatrici con diagnosi recente di glioma di alto grado sopratentoriale apporti beneficio clinico. Sono potenzialmente eleggibili
per partecipare a questo studio bambini e ragazzi tra i 3 e i 18
anni d’età con una diagnosi recente istologicamente confermata di glioma di alto grado non troncoencefalico sopratentoriale localizzato di grado III o IV in base ai parametri
dell’Organizzazione Mondiale della Sanità (OMS). Tuttavia
l’eleggibilità richiede la conferma della diagnosi istopatologica dell’istituzione effettuata da un neuropatologo indipendente di riferimento, designato.
Poiché l’interesse primario in questa sperimentazione è l’identificazione di pazienti che abbiano sviluppato progressione o ripresa evolutiva del tumore, entrambi i sotto gruppi di
pazienti con HGG misurabile e valutabile saranno potenzialmente eleggibili a partecipare a questo studio. I pazienti con
diagnosi di HGG di grado III o IV secondo OMS confermata
istologicamente, che soddisfano tutti gli altri criteri di inclusione e di esclusione, verranno assegnati in modo casuale a
uno dei 2 bracci di trattamento seguenti:
– braccio A. Chemio-radioterapia con TMZ seguita, dopo un
intervallo del trattamento con TMZ di circa 4 settimane, da
un massimo di 12 cicli di TMZ:
– braccio B. Bevacizumab somministrato in concomitanza
con chemio-radiazione con TMZ, durante l’intervallo di
trattamento con TMZ di circa 4 settimane e in seguito in
concomitanza con 12 cicli di TMZ adiuvante.
L’obiettivo primario del trattamento è la valutazione dell’intervallo libero da malattia, ma esistono obiettivi secondari
tra cui quelli legati alla Ricerca Traslazionale che non è affidata all’industria, ma all’Accademia.
I campioni dell’archivio per la Ricerca Scientifica
Traslazionale verranno raccolti da tutti i pazienti che partecipano allo studio e che ne abbiano dato il consenso per la conservazione a lungo termine. I campioni nell’archivio per la
Ricerca Scientifica Traslazionale verranno anche resi disponibili per future ricerche sui biomarcatori in favore di una maggiore comprensione della patogenesi, dell’andamento e dei
risultati del glioma pediatrico di alto grado.
Tessuti tumorali fissati in formalina, inclusi in paraffina e
congelati, saranno oggetto di analisi mirate e sull’intero genoma con risultati comparati per la convalida incrociata. Questi
includono, ma non sono limitati a:
– valutazione MGMT;
– analisi immunoistochimica di VEGF-A, VEGFR 2,
VEGFR 1, PNR, la densità dei microvasi (MVD), Ki67,
CD31, CD133;
– analisi di mutazioni somatiche genetiche, comprese IDH1
& 2, MSH6, PTEN;
– tutta la sequenza del genoma e del trascrittoma.
[page 127]
Verrà prelevato sangue per l’analisi di VEGF-A nel plasma,
dei recettori VEGFR e dei biomarcatori plasmatici aggiuntivi
che sono correlati al processo di angiogenesi.
Sarà analizzato sangue per l’isolamento del DNA, per polimorfismi del VEGF, recettori del VEGF e geni correlati che
possono essere associati alla risposta al bevacizumab.
Gliomi intrinseci del ponte encefalico
In oltre il 70% dei casi i pazienti con diagnosi di glioma diffuso del ponte (DIPG) presentano una breve storia clinica
caratterizzata da compromissione dei nervi cranici e segni e
sintomi di sofferenza piramidale e cerebellare. La tipica presentazione alla RMN di questa malattia (lesione infiltrante a
base pontina, ipodensa in T1 e iperintensa nelle sequenze in
T2 con un significativo effetto massa sulle strutture adiacenti)
è già di per se diagnostica e non richiede una conferma istologica. Il trattamento chirurgico, con scopo curativo, è fattibile solo per bambini con una lunga storia clinica, deficit neurologici focali e una presentazione del tumore alla RMN focale, cistico, esofitico o cervico-midollare: queste caratteristiche prognosticamente favorevoli, sfortunatamente, sono presenti nella minoranza dei pazienti con glioma pontino e non
si adattano alla definizione di DIPG. I gliomi diffusi del ponte
rappresentano una sfida per gli oncologi e giustificano il tentativo di utilizzare terapie sperimentali in questo gruppo di
pazienti. La radioterapia è l’unico trattamento decisamente
indicato per i gliomi infiltranti del ponte e il trattamento standard rimane la migliore opzione con trattamento locale
radiante di 54-60 Gy in 6 settimane. Senza radioterapia, il
tasso mediano di sopravvivenza è circa di 20 settimane, mentre la radioterapia consente di raggiungere (sebbene in maniera temporanea) una incremento delle funzioni neurologiche in
circa il 70% dei pazienti. L’incremento della quantità di
radiazioni e la tecnica iperfrazionata non sono state in grado
di aggiungere alcun beneficio in termini di sopravvivenza
aumentando, invece, gli effetti collaterali e la dipendenza
dagli steroidi.
Data una prognosi così infausta, la sopravvivenza di un
piccolissimo gruppo di bambini viene spiegata più come
una fortuna inattesa che come frutto di conoscenze scientifiche. Le possibilità di migliorare la prognosi sono da considerare accanto a quelle di un sostanziale miglioramento
della qualità di sopravvivenza. Questo significa che, se per
il momento l’oncologia pediatrica non è in grado di curare
la malattia, quanto meno i trattamenti devono essere meno
dannosi così che il breve periodo di vita di questi pazienti
sia reso migliore.
Il nimotuzumab potrebbe rappresentare una nuovo strumento nel trattamento dei DIPG, in parte perché non ha dimo-
[page 128]
strato efficacia inferiore ai regimi polichemioterapici associati a radioterapia, nelle esperienze finora pubblicate, ed in
parte per l’assenza di effetti collaterali gravi.
Da agosto 2009 a gennaio 2012 sono stati trattati presso la
nostra struttura 21 bambini, 13 maschi e 8 femmine, di età
compresa tra 2 e 17 anni (età mediana 7 anni) arruolati in base
ai criteri standard della RMN. Dopo un follow-up mediano di
14 mesi per i bambini vivi (12/21), la PFS e la OS a 12 mesi
erano 32% e 81%, rispettivamente: la sopravvivenza globale
a 2 anni era del 28%.
La combinazione di nimotuzumab/vinorelbina è stata molto
ben tollerata, senza effetti collaterali acuti. Tutti i pazienti
sono stati trattati in regime ambulatoriale.
Questa esperienza ha trovato credito nell’ambito della
comunità neuro-oncologica europea ed è allo studio la possibilità di lanciare un trial randomizzato con dosi differenti di
nimotuzumab.
Nei tumori come i DIPG che rappresentano un terribile
mistero per la scarsa disponibilità di tessuto tumorale non
trattato, anche nei casi sottoposti a biopsia, infatti, i campioni
chirurgici sono piccoli e necessariamente non sufficientemente rappresentativi dell’intera lesione, si devono pertanto perseguire vie alternative per la caratterizzazione del profilo
tumorale, la risposta del paziente e la relazione tumorepaziente.
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La riabilitazione nel bambino con tumore
cerebrale
E. Castelli
Unità Operativa Complessa di
Neuroriabilitazione Pediatrica
Bambino Gesù Ospedale
Pediatrico, Roma
HOME
Fra le discipline mediche la
Riabilitazione, ed in particolare la
Neuroriabilitazione Pediatrica, è quella
che, per severità e vastità di impegno, è
andata incontro negli ultimi decenni a
una espansione ed articolazione sempre
più rilevante. Tale espansione si è resa
necessaria sia per motivi di ordine
sociale che per motivazioni medico
assistenziali legate ai progressi in
campo medico. Ricordiamo infatti l’incremento degli incidenti stradali e
domestici e dei traumatismi cranici in
particolare, l’aumento della sopravvivenza o la cronicizzazione di patologie
ad insorgenza perinatale, dovute a sofferenza perinatale, a grave prematurità
ed a patologie su basi genetiche malformative/metaboliche; infine l’aumento
della sopravvivenza a neoplasie del
Sistema Nervoso Centrale (SNC). Una
recente revisione dei dati relativi alle
patologie neurologiche in età evolutiva
segnala una incidenza delle Paralisi
Cerebrali Infantili pari a 2.0-2.5¥1.000
nati vivi; una incidenza del Ritardo
Mentale lieve una prevalenza di13¥100, del Ritardo Mentale severo di 34¥1000. Il dato relativo ai traumi cranici negli USA riferisce 230 casi di traumi
cranici su 100.000 ricoveri pediatrici in
un anno. L’incidenza dei tumori del
SNC è di 5¥100.000 bambini di età
compresa tra 0 e 9 anni, mentre risulta 6
volte inferiore quella delle neoplasie
midollari. A questo impegno sempre
maggiore la Neuroriabilitazione ha fatto
fronte ricorrendo a risorse sia di tipo
diagnostico che di tipo riabilitativo
sempre più raffinate. Infatti l’uso di
valutazione del cammino nei disturbi
del movimento mediante gait analysis e
viedoregistrazioni, le modalità di impiego di procedure testologiche più dettagliate ed elaborate nei disturbi di
apprendimento, l’impiego sia nel
campo della ricerca che nella pratica
clinica della RMN funzionale, forniscono elementi diagnostici sempre più sofisticati. Per quello che riguarda le risorse
riabilitative rammentiamo l’impiego di
farmaci sempre più specifici come la
tossina botulinica per il trattamento
focale della spasticità, il ricorso sempre
meno sperimentale alla riabilitazione
con dispositivi robotici e ad alta tecnologia, l’impiego di materiali e tecniche
che consentono tutorizzazioni sempre
più funzionali. Questo ricco repertorio
di farmaci, tecniche, strategie di intervento e dispositivi in continuo aggiornamento facilita la realizzazione di progetti riabilitativi sempre più ambiziosi.
Tuttavia non possiamo prescindere
dalla valutazione di fattori che, nonostante tutto, possono influenzare negativamente questa realizzazione. Lo sviluppo delle strategie riabilitative risulta
infatti fortemente condizionato dalle
patologie di tipo internistico che possono aggravare il decorso clinico; tale vulnerabilità clinica è ancora maggiore in
riabilitazione pediatrica, sia nella fase
immediatamente post acuzie (correlata
spesso ai lunghi tempi di degenza) sia
nella fase di dimissione e permanenza a
casa. Le patologie di natura pediatrica
che vincolano e condizionano il progetto riabilitativo possono costituire il presupposto della patologia di base (per
esempio sepsi, encefaliti, neoplasie,
etc.) oppure intercorrono nel decorso
clinico, connesse non raramente alla
ospedalizzazione, o scaturiscono dall’impiego di procedure diagnosticoassistenziali invasive, dall’impiego di
presidi sanitari, nonché dall’esposizione
a protratta somministrazione di farmaci
cui questi bambini sono spesso soggetti.
In tutte queste circostanze il ricorso alla
competenza clinica di formazione
pediatrica, articolata nelle sue varie specializzazioni, rappresenta una necessità
inderogabile e fornisce il presupposto
[page 129]
stesso di un lavoro di Team, contribuendo a definire il ruolo
del neuroriabilitatore come quello di fulcro di impegno collettivo, che ha come baricentro e punto focalizzante il ripristino
in tempi solleciti delle migliori condizioni cliniche per la
ripresa del training riabilitativo, la riduzione degli effetti
negativi da parte della patologia intercorrente sul training
stesso e, ulteriore aspetto positivo, la riduzione dei tempi di
degenza e dei costi assistenziali.
I bambini con tumore cerebrale presentano significativi
deficit funzionali perché il SNC può essere danneggiato, oltre
che dal danno tissutale diretto causato dalla neoplasia e dall’intervento neurochirurgico, anche dall’effetto tossico della
chemioterapia e/o della radioterapia. In particolare gli effetti
patologici della terapia radiante sono ben documentati.
L’aumentata vulnerabilità dei pazienti in età pediatrica, quando più intensi sono i processi maturativi, è ben documentata
e gli esiti legati alla radioterapia possono manifestarsi anche
anni dopo la sua esecuzione.1 Considerando l’incidenza elevata in età evolutiva dei tumori della fossa cranica posteriore
le problematiche motorie di natura atassica sono particolarmente frequenti ed invalidanti, con turbe della coordinazione
degli arti superiori, dell’eloquio, dell’equilibrio in stazione
eretta e durante la deambulazione.2 I bambini più piccoli sono
particolarmente a rischio per la comparsa di disturbi neuropsicologici poiché la mielinizzazione e lo sviluppo del SNC,
in particolare delle aree corticali associative determinanti per
l’acquisizione delle capacità cognitive più elevate, non sono
ancora completati.3 I deficit neuropsicologici più frequenti
sono a carico delle funzioni attentive e mnestiche, che possono beneficiare di una riabilitazione specifica volta all’acquisizione di strategie compensative ed alla creazione di abilità
determinanti per il reinserimento sociale. Le principali variabili che incidono sulla comparsa di queste problematiche
sono: l’età alla diagnosi, il tipo e la localizzazione del tumore,
le complicanze perioperatorie, i protocolli terapeutici impiegati. In età infantile i sintomi psicologici possono essere
variamente rappresentati da reazioni depressive, reazioni
d’ansia o miste, reazioni con aspetti emozionali o con disturbi
della condotta.4 Gli adolescenti presentano soprattutto disturbi comportamentali, con conseguente isolamento. Trattandosi
di turbe secondarie a neoplasie cerebrali vanno considerati i
disturbi psichiatrici su base organica, che hanno una prevalenza compresa tra il 5% ed il 40%. Anche le reazioni dei
familiari alla malattia del figlio sono elementi che possono
influenzare la situazione clinica globale del bambino.5
La valutazione clinica, il programma riabilitativo e la stima
delle sequele dopo un tumore del SNC richiedono l’uso e la
coordinazione di molteplici competenze. La valutazione degli
esiti di un tumore nel bambino è più complicata rispetto all’adulto sia per lo sviluppo contemporaneo delle funzioni cognitive e psicologiche che per le necessità di organizzazione
della personalità. La valutazione e la gestione del processo
riabilitativo devono essere interdisciplinari, con il coinvolgimento dei vari specialisti competenti per problemi specifici.
All’ingresso del paziente nel centro di riabilitazione è essenziale procedere ad una valutazione complessiva delle problematiche presenti. La valutazione deve essere rapportata alla
severità e complessità dei deficit presenti, senza la necessità
[page 130]
di sottoporre sempre il bambino ad una valutazione estensiva.
La valutazione interdisciplinare consente un completo bilancio clinico dei deficit del paziente ed è seguita dalla preparazione di un progetto riabilitativo individuale, con l’identificazione dei principali obiettivi riabilitativi che vengono successivamente perseguiti nei differenti settori di trattamento.6
Non esiste un unico approccio che possa prendersi cura
delle necessità di tutti i pazienti e delle loro famiglie, ma deve
essere proposto un approccio razionale che consideri la natura
delle lesioni cerebrali e le loro conseguenze, l’entità del problema, la metodologia di trattamento, il personale ed i servizi
disponibili. L’essenza del trattamento del bambino consiste
nel fornire le circostanze ottimali che favoriscano il recupero
dei danni cerebrali presenti, evitino la comparsa o l’accentuazione del danno secondario da complicazioni, facilitino lo
sviluppo motorio, cognitivo, psicologico e gli apprendimenti,
consentendo pertanto il massimo recupero funzionale compatibile con l’entità delle lesioni presenti.7 Essenziale appare, a
fianco dei trattamenti riabilitativi, l’apporto dei familiari. Essi
devono essere guidati e sostenuti nel processo di progressiva
presa di coscienza delle problematiche e delle esigenze del
loro figlio, anche rispetto alle loro reazioni psicologiche ed
aspettative, rendendoli elementi attivi ed essenziali del progetto riabilitativo.
Una variabile importante nel bambino con tumore del SNC
è l’esistenza di finestre temporali legate sia alle necessità di
follow up oncologico/neurochirurgico che delle necessarie
terapie (radio e chemioterapia). Vanno pertanto sfruttati al
meglio gli spazi disponibili per gli interventi riabilitativi, con
l’impiego di tecniche e metodologie che garantiscono la massima efficienza ed efficacia nel minor tempo possibile.
Le tecniche riabilitative utilizzate ed i loro principali obiettivi sono riportate di seguito:
• fisioterapia per raggiungere il massimo recupero motorio e
l’autonomia personale. Tale ambito può beneficiare dell’impiego di dispositivi robotici per il training delle funzioni dell’arto superiore, di pedane robotizzate per la riabilitazione dell’equilibrio, di sistemi robotici per il recupero
del cammino;
• la riabilitazione respiratoria per i bambini con grave compromissione motoria o portatori di una tracheotomia, anche
mediante impiego di PEP Mask o di cough machine;
• la stimolazione multisensoriale, soprattutto con uno specifico training per i disturbi neurovisivi e l’eventuale ipovisione, mentre le lesioni dell’VIII° nervo cranico richiedono solitamente il training per l’ipoacusia ed i disturbi dell’equilibrio;
• gli obiettivi dell’intervento logopedico variano dal recupero in fase precoce della masticazione e della deglutizione
per bocca, al training dell’articolazione delle parole, dell’eventuale comunicazione extraverbale per gli anartrici,
dei disturbi afasici, della lettura, della scrittura e della
comunicazione indipendente;
• il training delle funzioni cognitive per bambini di età inferiore a quattro anni o con una compromissione severa del
livello intellettivo può essere effettuato più efficacemente
utilizzando tecniche psicomotorie volte al recupero sensomotorio, dell’organizzazione spazio-temporale di base,
RelazioniRelazioni
Sessioni Sessione
Parallele Mediche
Plenaria
•
•
•
•
dello schema corporeo, delle sequenze, dei rapporti di
causa-effetto, sino al gioco simbolico; i bambini con età o
competenze maggiori necessitano di una specifica riabilitazione neuropsicologica che dal training delle funzioni di
base (attenzione, memoria, nessi logici, problem solving,
etc) giunge sino al loro uso integrato e quindi indipendente.8 Questi obiettivi possono essere raggiunti anche utilizzando specifici software orientati sia alla facilitazione di
eventuali deficit motori, sensoriali o comunicativi che al
training delle funzioni neuropsicologiche;
la terapia occupazionale è volta soprattutto al recupero dei
livelli di autonomia personale per le attività della vita quotidiana, con supporto per l’eventuale adattamento della
casa e della scuola;
particolarmente importante appare un’attività di supporto
psicologico e di counselling ai familiari che li aiuti ad elaborare quanto accaduto, riducendo il rischio di tensioni e
conflitti parentali;
il rientro a scuola va preparato con molta attenzione poiché
i problemi presentati da questi bambini non possono essere
assimilati a quelli tipici del paziente con ritardo mentale,
con problemi di apprendimento o con disturbi del comportamento. D’accordo con i familiari, e col supporto del
Servizio Sociale, vanno contattati gli insegnanti al fine di
renderli consapevoli delle problematiche del paziente e di
fornire indicazioni per un adeguato intervento didattico;
il Servizio Sociale deve provvedere a organizzare, con le
strutture del territorio di residenza del paziente, l’eventuale
prosecuzione degli interventi;
In età evolutiva la presa in carico riabilitativa ed il follow
up devono durare a lungo, spesso per tutta la fase di sviluppo
ed oltre. Tutti i pazienti devono essere periodicamente rivalutati al fine di controllarne gli aspetti clinico-funzionali, di
aggiornare il programma riabilitativo, di verificare l’eventuale insorgenza di complicazioni.
Il principale obiettivo che ci poniamo è il passaggio culturale dalla cura prioritaria del tumore alla cura della persona
affetta da tumore. Trattandosi di bambini la famiglia non può
non avere un ruolo fondamentale.
Bibliografia
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May; 90, 5:S50-62.
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tumor survivors: the efficacy of the cognitive behavioural approach.
Disabil Rehabil. 2009;31(13):1066-73.
[page 131]
[page 132]
Relazioni
Pediatric
Sessioni
ReportsParallele
2012; volume
Mediche
4:s2
Le mastocitosi
E. Heffler
Allergologia ed Immunologia
Clinica, Dipartimento di Scienze
Biomediche ed Oncologia Umana,
Università degli Studi di Torino
c/o AO Mauriziano “Umberto I”
di Torino
HOME
La mastocitosi è una malattia rara
caratterizzata da un’abnorme proliferazione ed accumulo di mastociti in differenti organi e tessuti; gli organi più frequentemente interessati dalla mastocitosi sono la cute, il midollo osseo, l’apparato gastroenterico (fegato incluso),
le ossa, la milza, il sistema nervoso centrale e i linfonodi.
La forma ad interessamento cutaneo
esclusivo è solitamente una patologia
benigna e che generalmente si sviluppa
in età infantile. La mastocitosi sistemica, invece, coinvolge contemporaneamente altri organi o apparati oltre alla
cute ed è più frequente in età adulta. Si
stima che la prevalenza della malattia
(considerando nel complesso sia la
forma soltanto cutanea chee le forme
sistemiche) sia inferiore a 1 caso ogni
100000 abitanti.
La World Health Organization
(WHO) classifica le diverse forme di
mastocitosi in base al livello di interessamento sistemico (Tabella 1).
I sintomi e i reperti clinici della
mastocitosi dipendono prevalentemente
dalla liberazione di mediatori prodotti
dai mastociti (istamina, triptasi, cisteinil-lecuotrieni, prostaglandine, PAF,
eparina, chimasi) e/o dall’infiltrazione
tissutale dei mastociti.
Patogeneticamente, la mastocitosi
sistemica è una malattia clonale dei
mastociti. La mutazione più frequente
nei casi di mastocitosi sistemica interessa il gene KIT che codifica per il recettore dello Stem Cell Factor, ovvero il
principale fattore di crescita in grado di
stimolare sia la proliferazione, che la
chemiotassi, che l’attivazione dei
mastociti. In particolare, la più frequente mutazione somatica del gene KIT è la
sostituzione di un aminoacido in posizione 816 (Asp-816-Val) in grado di
autoattivare spontaneamente le tirosin
kinasi associate al recettore KIT deter-
minando in ultima analisi la proliferazione e l’attivazione incontrollata dei
mastociti.
Il principale reperto clinico della
mastocitosi (sia nella forma unicamente
cutanea che nelle forme sistemiche) è la
cosiddetta orticaria pigmentosa caratterizzata da lesioni cutanee bruno-rossastre, generalmente maculo-papulari, che
tendono ad aumentare di volume dopo
sfregamento (segno di Darier). Altre
forme di interessamento cutaneo sono la
mastocitosi cutanea diffusa, caratterizzata da un ispessimento diffuso della
cute che assume colorito rosso-giallastro con associato a dermografismo e
intenso prurito, e il mastocitoma cutaneo, una lesioni isolata ben definita di
colorito brunastro con segno di Darier
positivo. Le forme cutanee non associate ad interessamento sistemico della
malattia sono tipiche dell’età infantile e
tendono, nella maggior parte dei casi, a
regredire spontaneamente con la
pubertà/adolescenza. Se le lesioni cutanee sono presenti in pazienti adulti solitamente non regrediscono e si mantengono stabili o aumentano nel tempo.
I sintomi caratteristici del coinvolgimento sistemico della mastocitosi e i
loro meccanismi patogenetici sono
descritti in Tabella 2.
La diagnosi della forma cutanea della
mastocitosi è prettamente clinica: la
tipicità delle lesioni e il segno di Darier
positivo sono segni patognominici della
mastocitosi cutanea. In alcuni casi selezionati può essere utile effettuare una
biopsia cutanea a conferma della diagnosi clinica.
Nelle forme sistemiche, la diagnosi
viene posta sulla base della dimostrazione del coinvolgimento dei diversi
organi/apparati. Dal punto di vista pratico, in un paziente con sospetta mastocitosi sistemica, è utile effettuare in prima
battuta il dosaggio della triptasi sierica;
[page 133]
se esso risulta elevato, sarà necessario effettuare una biopsia
osteomidollare (o dell’organo extracutaneo da studiare) per
confermare e classificare la patologia. In Tabella 3 sono riporati i criteri diagnostici anatomopatologici per la diagnosi di
mastocitosi sistemica.
Recentemente è stata identificata una forma di disordine
clonale dei mastociti senza coinvolgimento cutaneo ma con
anche gravi sintomi sistemici a cui è stato dato il nome di
Sindrome da attivazione mastocitaria.
Il trattamento delle mastocitosi dipende dal tipo e dal livello di coinvolgimento d’organo. Nelle forme unicamente cutanee è necessario evitare possibili fattori scatenanti la liberazione di mediatori mastocitari (es: stimoli meccanici, stress
psico-fisici, alcuni farmaci o alimenti, l’assunzione di alcoo-
Tabella 1. Classificazione WHO delle mastocitosi.
Varianti
Sottotipi
Mastocitosi cutanea
-
Mastocitosi cutanea maculopapulare (orticaria pigmentosa)
Mastocitosi cutanea diffusa
Mastocitoma cutaneo
Mastocitosi sistemica indolente
-
Mastocitosi sistemica smouldering
Mastocitosi isolata del midollo osseo
Mastocitosi sistemica con associato disordine clonale ematopoietico non mastocitario
Sindrome mielodisplastica
Leucemia mieloide acuta
Leucemia mieloide cronica
Linfoma
Mastocitosi sistemica aggressiva
ASM con eosinofilia
Leucemia mastocitaria
Sarcoma mastocitario
Mastocitoma extracutaneo
Tabella 2. Classificazione dei sintomi e loro meccanismi patogenetici.
Tipologia di sintomi
Meccanismo patogenetico
Sintomi A:
- Flushing
- Prurito
- Cefalea
- Sintomi gastroenterici (nausea, vomito, diarrea, dolori addominali…)
- Osteoporosi e dolore osseo
- Episodi ipotensivi / Shock anafilattico
Rilascio di mediatori chimici da parte del mastocita
Sintomi B:
- Aumento del numero dei mastociti nel midollo osseo (>30%)
- Livelli elevati di triptasi sierica (>20 ng/ml)
- Linfoadenopatia
- Epato-splenomegalia
- Osteoporosi diffusa
Infiltrazione dei mastociti nei tessuti (senza disfunzione d’organo)
Sintomi C:
Infiltrazione dei mastociti nei tessuti (con disfunzione d’organo)
- Citopenia (anemia, leucopenia, piastrinopenia)
- Alterazioni epatiche (insufficienza epatica, ridotta protidosintesi, disturbi della coagulazione, ascite)
- Iperslenismo
- Osteoporosi severa con osteolisi e fratture patologiche
Tabella 3. Criteri anatomopatologici per la diagnosi di mastocitosi sistemica.
Criteri
Descrizione
Maggiore
Infiltrati mastocitari multifocali densi (>15 mastociti aggregati) in sezioni istologiche di midollo osseo e/o di altri organi extracutanei con immunoistochimica
positiva per triptasi (o altra colorazione per mastociti)
Minori
-
Presenza di >25% di mastociti di forma fusata in infiltrati mastocitari in sezioni istologiche di midollo osseo e/o di altri organi extracutanei, oppure >25% di
mastociti atipici negli strisci di midollo osseo;
Positività della mutazione puntiforme del codone 816 del gene KIT (Asp816Val) nel midollo osseo e/o in altri organi extracutanei
Positività per CD2 e/o CD25 in mastociti del midollo osseo e/o di altri organi extracutanei
Concentrazioni sieriche di triptasi costantemente >20 ng/mL
La diagnosi di mastocitosi sistemica viene posta se sono presenti un criterio maggiore + almeno un criterio minore, oppure tre criteri minori.
[page 134]
RelazioniRelazioni
Sessioni Sessione
Parallele Mediche
Plenaria
lici…) ed eventualmente utilizzare farmaci sintomatici in particolare per controllare il prurito (es: antistaminici anti-H1).
In alcuni casi il trattamento con P-UVA (metossipsoralene per
via orale associato ad irradiazione UV-A) può indurre una
parziale e transitoria riduzione delle lesioni cutanee. Ove presenti anche sintomi gastroenterici, è indicato l’utilizzo di antistaminici anti-H2 e/o di inibitori di pompa protonica e/o di
cromoni (es: sodio cromoglicato). I pazienti soggetti a ricorrenti episodi di ipotensione o di vero e proprio shock anafilattico dovrebbero essere muniti di adrenalina autoiniettante ed
istruiti al suo utilizzo. Nelle forme sistemiche aggressive (con
reperti C), infine, è indicata la terapia citostatica (in particolare IFN-α o Cladribina) che tuttavia è in grado di indurre la
remissione di malattia solo in meno della metà dei pazienti.
Sono attualmente in studio l’utilizzo di di inibitori della tirosin kinasi (es: imatinib, dasatinib) per le forme sistemiche più
aggressive.
Bibliografia
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Molderings G.J. et al. Mast cell activation disease: a concise practical guide
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[page 135]
[page 136]
Relazioni
Pediatric
Sessioni
ReportsParallele
2012; volume
Mediche
4:s2
R. Bacchetta
Istituto San Raffaele Telethon per
la Terapia Genica (HSR-TIGET) e
Gruppo di Ricerca Clinica
Pediatrica ad Indirizzo
Immunologico; Divisione of
Medicina Rigenerativa, Istituto
Scientifico San Raffaele, Milano
HOME
Immunodeficienze ed autoimmunità
Gli studi dei disordini monogenici
alla base delle immunodeficienze primarie (primary immunodeficiencies;
PID) hanno permesso di comprendere
molti dei meccanismi che determinano
il normale funzionamento del sistema
immunitario, soprattutto per quanto
riguarda la capacità di combattere le
infezioni. Le immunodeficienze primarie si manifestano per lo più con infezioni ricorrenti o persistenti, ma sono
anche spesso associate a disturbi
autoimmuni, dovuti ad alterazioni della
tolleranza immunologica. Queste manifestazioni autoimmuni raramente si
risolvono dopo il trattamento dell’immunodeficienza e rappresentano quindi
un’ulteriore forte limitazione alla
sopravvivenza a lungo termine del
paziente. Dati recenti, ottenuti sia dall’analisi di pazienti sia da modelli murini, indicano che le complicazioni
autoimmuni e autoinfiammatorie sono
parte integrante dell’alterato sviluppo
del sistema immune. Vi sono, in particolare, malattie monogeniche nelle quali i
meccanismi di tolleranza sono elettivamente colpiti.1-3
L’induzione della tolleranza agli antigeni self è un processo rigorosamente
regolato durante il differenziamento
linfoide, sia a livello centrale che periferico. La tolleranza centrale si realizza
tramite eliminazione nel timo di cloni
autoreattivi. Tale fenomeno è regolato
anche da un gene chiamato AIRE che a
livello delle cellule epiteliali timiche
educa i linfociti a tollerare gli antigeni
tessutali periferici. Mutazioni di questo
gene determinano una malattia autoimmune nota come APS-1 (Poliendocrinopatia Autoimmune di tipo 1, nota anche
come APECED) che si manifesta con
poliautoimmunità progressiva a carico
di organi multipli, in conseguenza di
un’alterazione della tolleranza centrale.
Tuttavia, il processo di delezione timica
non avviene mai completamente anche
in individui sani e la tolleranza periferica, principalmente mediata da cellule T
regolatorie (Treg), assicura il controllo
dei cloni autoreattivi che sfuggono al
controllo centrale e si trovano nel sangue periferico. Si distinguono due tipi di
cellule CD4+ Treg: le cellule Treg naturali CD4+CD25+Foxp3+ (nTreg), che
controllano in periferia i cloni autoreattivi attraverso il contatto cellula-cellula,
e le cellule regolatorie adattative di tipo
1 (Tr1), che sono generate in periferia,
agiscono principalmente mediante
secrezione di interleuchina-10 (IL-10) e
svolgono un ruolo primario nella tolleranza immunologica a livello della
mucosa e nel controllo delle reazioni
allergiche.4
La sindrome di Immuno-disregolazione, Poliendocrinopatia e Enteropatia
legata al cromosoma X (IPEX) è un
modello unico di PID principalmente
caratterizzato dalla perdita di tolleranza
periferica agli antigeni self e quindi da
autoimmunità. IPEX è una malattia
genetica letale causata da mutazioni del
gene Forkhead box P3 (FOXP3) che
portano al malfunzionamento delle cellule CD4+CD25+ nTreg. FOXP3, infatti, è un fattore essenziale per la funzione
di queste cellule. La malattia è caratterizzata da manifestazioni autoimmuni
multiple ad esordio precoce, in particolare da enteropatia, diabete di tipo 1 e
dermatite.3,5 Nei pazienti affetti da
IPEX, le Treg presenti non funzionano
correttamente, e questo aspetto rappresenta il tratto principale della patologia
che induce le manifestazioni autoimmuni.6 Grazie all’aumentata attenzione dei
medici nei confronti di questa malattia,
un numero crescente di pazienti con sintomi simili a quelli dell’IPEX sono stati
analizzati per mutazioni nel gene
FOXP3, ma spesso il gene può risultare
non mutato. Le malattie che presentano
[page 137]
sintomi simili a quelli dell’IPEX ma non presentano mutazioni nel gene FOXP3 sono state quindi definite complessivamente sindromi IPEX-like e rappresentano un insieme eterogeneo di sintomi che colpiscono sia i maschi che le femmine.7
I pazienti affetti da sindrome IPEX-like presentano enteropatie croniche di vario grado che si manifestano nell’infanzia
(raramente a livello neonatale) insieme ad altri sintomi di
autoimmunità, quali patologie a livello endocrino e cutaneo
caratterizzate da un ampia variabilità clinica e istologica.8
Nell’ambito del Gruppo Italiano di Studio per IPEX
(www.ipexconsortium.org) nel 2009 sono state pubblicate sul
sito AIEOP le Raccomandazioni diagnostico-terapeutiche
per la Sindrome IPEX. Tale protocollo è volto a fornire i principali elementi di sospetto clinico, che dovrebbero indurre ad
effettuare l’analisi genetica: almeno una delle manifestazioni
cliniche maggiori: diarrea protratta intrattabile ad esordio
precoce (ad eziologia non infettiva e con biopsia non indicativa per altre cause) e/o diabete di tipo I ad esordio neonatale
o entro i primi due anni di vita; in associazione a una o più
delle manifestazioni minori, quali: manifestazioni cutanee
(per esempio, eczema atopico o psoriasico); tiroidite autoimmune; anemia emolitica, piastrinopenia, granulo citopenia;
glomerulopatia o nefrite interstiziale; epatite autoimmune;
poliartrite; alopecia; aumento dei livelli sierici di IgE isolato
o associato ad eosinofilia. Si sottolinea inoltre l’importanza di
non mancare la diagnosi di forme lievi, tardive e/o con quadro
clinico incompleto, identificando i casi con presentazione tardiva o atipica, come in bambini di età più avanzata o giovani
adulti, in presenza di: diarrea protratta (non infettiva e non
responsiva alla dieta priva di glutine) e/o diabete di tipo 1
esordito dopo il 2° anno di vita con una o più manifestazioni
minori.
Ad oggi, sono stati analizzati per la ricerca di mutazioni di
FOXP3, 85 soggetti (italiani e stranieri) con manifestazioni
cliniche di IPEX, 19 (11 stranieri e 8 italiani) dei quali presentavano mutazioni, tra cui 7 non precedentemente descritte.
L’enteropatia grave, generalmente associata ad endocrinopatia ed eczema, è presente in tutti i pazienti spesso come primo
sintomo. Un genotipo simile non sempre determina lo stesso
fenotipo e l’espressione della proteina non correla con la gravità della malattia. Pertanto, l’analisi genetica di FOXP3 è
necessaria e dirimente per la diagnosi. Le mutazioni di
FOXP3 nell’uomo non sempre abrogano l’espressione della
proteina, permettono la differenziazione delle nTreg ma alterano la loro funzione, non inibiscono lo sviluppo di altri subsets di cellule regolatorie come le Tr1, che risultano presenti.9
Recentemente è stato ipotizzato che il gene FOXP3 svolga
una funzione anche nelle cellule T effettrici (Teff), suggerendo la possibilità che la mancata funzione regolatoria non sia
l’unico movente patogenetico in IPEX. Recentemente abbiamo dimostrato un’elevata frequenza di cellule Th17 nei
pazienti IPEX. Inoltre, le cellule FOXP3mut coesprimevano
markers di membrana propri delle cellule Th17 e i cloni
nTregsmut producevano IL-17 in presenza di citochine infiammatorie, quali quelle presenti nel siero dei pazienti. Quindi,
mutazioni di FOXP3 si associano ad espansione delle cellule
Th17 per diretto contributo delle cellule nTregsmut che convertono in Th17 patogeniche.10
[page 138]
Attualmente, le strategie terapeutiche sono piuttosto limitate alla immunosoppressione, con solo parziale efficacia (steroidi, CSA, FK506). Risultati più promettenti sono stati ottenuti con la Rapamicina. L’unica opzione terapeutica per i
pazienti affetti da IPEX consiste nel trapianto di cellule staminali ematopoietiche, il cui utilizzo è limitato dalla disponibilità di donatori compatibili. Il trapianto allogenico di cellule
staminali ematopoietiche consente di ottenere remissione
completa con differenti regimi di condizionamento e differenti tipi di donatori, la maggior parte sono stati effettuati presto
(prima dei 5 anni). Dati ottenuti in pazienti trapiantati e madri
portatrici indicano che un ridotto numero di Treg funzionanti
è sufficiente per controllare la malattia. L’utilizzo di strategie
volte a ristabilire la funzionalità delle cellule nTreg, quindi,
potrebbe rappresentare una valida alternativa terapeutica per
la cura di pazienti con mutazioni del gene FOXP3. Attualmete
ci proponiamo infatti di investigare, in questa patologia, le
potenzialità della terapia genica con diversi approcci che sono
già in fase sperimentale o preclinica.
Nei pazienti, chiamati IPEX-like, con sintomatologia tipica
di IPEX ma senza mutazioni di FOXP3, l’analisi genetica è
stata estesa a geni che codificano per molecole essenziali per
la funzione e il mantenimento delle cellule Tregs, come per
esempio CD25 e Stat-5 che sono due molecole molto importanti per la funzione delle cellule Treg e la cui espressione è
correlata a quella di FOXP3. In due pazienti con mutazione
del CD25 abbiamo dimostrato che tale difetto genetico di
CD25 causa un’immunodeficienza con disregolazione, in cui
una marcata espansione delle cellule CD8+ conduce al danno
tessutale autoimmune, nonostante le cellule nTregs siano presenti. Tale malattia conduce sia ad un’alterata difesa dalle
infezioni sia ad autoimmunità in quanto il deficit del CD25
colpisce sia le cellule Teff sia quelle Treg. Nella maggioranza
dei casi IPEX-like non è però stato possibile identificare una
mutazione come evento causale della patologia. L’assenza di
un’eziologia chiara e di una patogenesi definita limita le
opzioni terapeutiche e la valutazione prognostica di queste
malattie che, quindi, rappresentano una sfida ancora aperta
dal punto di vista scientifico e clinico. Recentemente, è stato
dedicato crescente interesse nel migliorare la caratterizzazione clinica ed immunologica, nel tentativo di definire difetto
patogenetico alla base delle manifestazioni presentate e di
fornire nuovi strumenti per l’identificazione di questa categoria di pazienti. A tale proposito, l’introduzione dell’analisi
della demetilazione di FOXP3 (TSDR)11,12 ha permesso di
identificare nella maggior parte dei pazienti IPEX-like un
difetto quantitativo delle cellule nTregs indicativo di un difetto di tolleranza periferica anche in questi pazienti.
Questa riduzione potrebbe essere alla base dei fenomeni
autoimmuni osservati. Inoltre, meccanismi simili ai suddetti
potrebbero essere alla base dell’autoimmunità che si manifesta frequentemente in associazione con immunodeficienze su
base genetica nota o sconosciuta e responsabili di patologie
poliautoimmuni dell’infanzia la cui eziologia rimane ad oggi
ampiamente da chiarire.
Esiste inoltre un ampio numero di pazienti che mostrano
uno sviluppo precoce di sintomi poliautoimmuni a patogenesi
non nota, in cui il numero e la funzionalità delle cellule Treg
RelazioniRelazioni
Sessioni Sessione
Parallele Mediche
Plenaria
non sono stati mai valutati; i difetti genetici che causano queste malattie rimangono per lo più sconosciuti.
Una maggiore comprensione dei meccanismi che conseguono alle alterazioni genetiche responsabili dell’autoimmunità in queste forme di PID, contribuirà alla definizione di
nuove terapie non solo per queste patologia ma anche per
patologie autoimmuni di diversa origine.
6.
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[page 139]
[page 140]
Relazioni
Pediatric
Sessioni
ReportsParallele
2012; volume
Mediche
4:s2
C. Camaschella
Emocromatosi
Università Vita-Salute e IRCCS
San Raffaele, Milano
HOME
Il ferro è essenziale per molte funzioni cellulari vitali tra cui il trasporto di
ossigeno e la proliferazione cellulare,
ma è tossico se presente in eccesso per
la sua disponibilità a produrre radicali
dell’ossigeno attraverso la reazione di
Fenton. Poiché non esiste un sistema di
escrezione di ferro nei mammiferi, la
sua disponibilità è strettamente controllata a livello cellulare e sistemico.
Alterazioni genetiche della regolazione
dell’omeostasi del ferro possono dare
origine a due comditioni opposte: emocromatosi e anemia sideropenia non
responsiva al ferro (IRIDA).
Regolazione del metabolismo del
ferro
La regolazione dell’assorbimento
intestinale e il rilascio di ferro dai
macrofagi sono controllati dall’ormone
epatico epcidina, che regola l’espressione in membrana dell’esportatore di
ferro ferroportina1 in relazione alle
necessità dell’eritropoiesi e dei depositi
di ferro.2 Il legame di epcidina a ferroportina ne induce l’ internalizzazione e
degradazione lisosomiale riducendo il
rilascio di ferro alla circolazione. Il
ferro introdotto con la dieta, ridotto da
ferro ferrico a ferroso dall’acidità
gastrica e dalla reduttasi citocromo b
duodenale (Dcytb), è trasportato da
DMT1, trasportatore di metalli divalenti, all’interno dell’enterocita. Qui il
ferro può essere utilizzato per le funzioni cellulari, immagazzinato se necessario nella ferritina o ceduto dalla ferroportina alla transferrina circolante.
Ferroportina è l’unico esportatore del
ferro in tutte le cellule dell’organismo
ma ha una funzione di esporto rilevante
negli enterociti (circa 1-2mg/die) e
soprattutto nei macrofagi splenici (circa
25-30 mg/die) che riciclano il ferro proveniente dalla distruzione dei globuli
rossi senescenti.2 Molte informazioni
sulla regolazione sistemica del metabolismo del ferro sono derivate dallo studio di pazienti con emocromatosi ereditaria, che sono mutanti naturali della
regolazione dell’omeostasi del ferro, e
dai modelli murini di emocromatosi
successivamente sviluppati.
L’ epcidina è un peptide di 25 aminoacidi secreto dal fegato la cui sintesi
è stimolata dalle Bone Morphogenic
Proteins (BMPs), soprattutto BMP6 in
presenza di ferro, e dalle citochine
infiammatorie, in primo luogo interleuchina 6 (IL-6)3 (Figura 1). La produzione di epcidina è ridotta quando il fabbisogno di ferro è elevato, nella sideropenia, ipossia ed espansione eritropoietina, mentre è indotta quando i depositi di
ferro nel fegato e nel sistema macrofagico sono aumentati.3 L’identificazione
di questo peptide ha rivoluzionato la
fisiopatologia dei disordini del metabolismo del ferro ed ha aperto prospettive
terapeutiche innovative.
Emocromatosi ereditaria:
malattia da deficit di epcidina
L’emocromatosi è una malattia genetica, caratterizzata da accumulo di ferro
che, favorendo la formazione dei radicali liberi dell’ossigeno, danneggia le
cellule, determinando necrosi e fibrosi
del fegato ed altri organi. Le complicanze cliniche più frequenti sono cirrosi
epatica e diabete. Altre endocrinopatie,
scompenso cardiaco ed aritmie, danni
articolari multipli e pigmentazione cutanea si manifestano più raramente.
L’epatocarcinoma è la causa principale
di morte nei pazienti diagnosticati in
fase cirrotica.4)
Le forme genetiche note di emocromatosi (tipo I-IV) e le loro principali
caratteristiche sono riassunte nella
Tabella 1. I tipi 1-3 sono autosomici
[page 141]
recessivi mentre il tipo 4 si trasmette con modalità dominante.
Tutte le proteine dell’emocromatosi recessiva modulano la
sintesi di epcidina: emogiuvelina è corecettore delle BMP,
essenziale per la trasmissione del segnale attraverso le proteine SMAD; HFE e TFR2 sono probabili modulatori del
pathway principale di attivazione (Figura 1), mentre ferroportina ne rappresenta il recettore.5 Il deficit di epcidina correla
con la gravità del sovraccarico di ferro.
L’emocromatosi dovuta a mutazioni del gene HFE è la
forma più comune di emocromatosi, dovuta ad una mutazione
prevalente (C282Y) in condizioni di omozigosi.4 Nonostante
il genotipo e le alterazioni dei parametri del ferro siano frequenti le manifestazioni cliniche sono più rare (intorno al 30
% nei maschi adulti e al 10% nelle femmine) e richiedono
spesso la presenza di cofattori genetici o acquisiti. Una piccola percentuale di pazienti è eterozigote composto per
C282Y/H63D o C282Y e altre mutazioni. La forma più grave
è l’emocromatosi giovanile, dovuta a mutazioni di epcidina
stessa o del suo attivatore emogiuvelina. In questi rari casi la
produzione di epcidina è quasi nulla e il sovraccarico può
manifestarsi in età infantile o adolescenziale. Se non riconosciuta e trattata, l’emocromatosi giovanile può portare a
sovraccarico cardiaco e ipofisario e può anche essere fatale
nella seconda-terza decade di vita per conseguenze della cardiopatia. Il tipo dovuto a mutazioni del recettore 2 della transferrina è molto raro ed ha un fenotipo intermedio: esordio
giovanile ma minor tendenza alla progressione e minor gravità rispetto al tipo 2.5 Il tipo 4 ha ereditarietà dominante e
dipende da mutazioni di ferroportina. In alcuni casi il ferro si
accumula nei macrofagi determinando ridotto riciclo, iposideremia ed eritropoiesi ferro carente (tipo 4A). In altri casi in
cui le mutazioni alterano il legame di ferroportina ad epcidina, la ferroportina è insensibile all’azione di epcidina e si
determina un sovraccarico di ferro da resistenza all’epcidina
(tipo 4B), che è una forma grave di emocromatosi
La diagnosi di emocromatosi viene sospettata per aumento
della saturazione della transferrina (>45%) e livelli elevati di
ferritina con o senza alterazioni della funzionalità epatica. La
biopsia epatica, un tempo indispensabile per la diagnosi, per
determinare la concentrazione di ferro tissutale, è attualmente
sostituita dalla Risonanza Magnetica Nucleare (RMN), metodo non invasivo di valutazione dell’accumulo di ferro che
però non può evidenziare l’eventuale danno istologico ed il
grado di fibrosi. Il test genetico è necessario per la conferma
diagnostica. Nei casi positivi è utile lo screening familiare.
La terapia mira alla rimozione del ferro tramite salassi
periodici (1 ml di emazie contiene circa 1 mg di ferro).
Raggiunta la deplezione è indicata salassoterapia di mantenimento a vita. In rari casi con controindicazioni al salasso si
utilizza terapia chelante del ferro.
L’emocromatosi neonatale è una condizione grave di
sovraccarico di ferro associata ad insufficienza epatica alla
nascita. La maggior parte dei casi sono immunomediati per il
passaggio placentare di IgG materne dirette contro un antigene fetale ignoto. Altri casi sono causati da infezioni virali o
situazioni genetiche o acquisite che causano insufficienza
epatica e secondariamente accumulo di ferro.6
L’emocromatosi cosidetta africana ha un’origine acquisita
[page 142]
Figura 1. Meccanismo di azione di epcidina e sua regolazione.
La trascrizione di epcidina nell’epatocita è regolata dal ferro
attraverso i recettori (BMPRI e II) di Bone Morphogenetic
Protein (BMP6) che, in presenza del corecettore emogiuvelina
(HJV), fosforilano (P) le proteine citoplasmatiche SMAD. Queste
traslocate nel nucleo attivano la trascrizione di HAMP a produrre epcidina. Il gene dell’emocromatosi tipo 1 (HFE) ed il recettore 2 della Transferrina (TFR2) sono i verosimili sensori del
ferro (Fe) legato alla transferrina (holo-TF) e partecipano all’attivazione di epcidina fors tramite ERK1/2 con meccanismo
ancora poco chiaro (?). La trascrizione di epcidina è attivata
anche da IL-6 attraverso il suo recettore e l’attivazione di
JAK1/2/STAT3. SMAD e STAT3 fosforilati nel nucleo si legano a
siti di consenso sul promotore di HAMP (BRE e SRE rispettivamente). In ipossia HIF1 attivato può pure legare il promotore.
Matriptasi 2 (MT2) bloccando HJV inibisce il pathway BMPSMAD.
su di un background di suscettibilità genetica: è associata ad
eccessivo introito di ferro ma anche a difetti minori del riciclo
del ferro per la presenza di polimorfismi di ferroportina.6
IRIDA: una patologia speculare all’emocromatosi
Studi recenti hanno identificato le basi molecolari di una
forma rara di anemia ereditaria definita iron-refractory iron
deficiency anemia o IRIDA,6 una patologia recessiva che è
speculare all’emocromatosi. E’ causata da mutazioni del gene
TMPRSS6, che codifica per la proteasi matriptasi-2,7 un inibitore di epcidina. L’eccesso di epcidina promuove la degradazione di ferroportina, limitando il rilascio di ferro con il
risultato di un’anemia ipocromico-microcitica. L’anemia non
risponde al ferro orale e risponde solo parzialmente al ferro
parenterale in quanto sequestrato nei macrofagi.7 Epcidina,
dosata su siero o urine è elevata in assoluto o relativamente,
considerando che nel corso di sideropenia è in genere indosabile. La sideropenia è marcata ma l’anemia moderata e non
compromette la crescita e lo sviluppo psico-fisico dei bambini affetti.
Negli ultimi anni l’avanzamento delle conoscenze circa il
metabolismo del ferro e la sua regolazione è stato spettacolare. Di pari passo sono divenuti disponibili nuovi bersagli
molecolari che potranno condizionare in futuro nuovi approcci terapeutici a queste patologie.8 I modelli murini dei disordini del ferro - esistono modelli per tutte i tipi di emocromatosi3 e per l’IRIDA7 - saranno, e in parte già sono,9 utili per
studi preclinici sull’utilizzo di agonisti/antagonisti di epcidina
RelazioniRelazioni
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Parallele Mediche
Plenaria
Tabella 1. Classificazione delle forme genetiche di emocromatosi e differenze fenotipiche.
Patologia
Gene
N. OMIM
Meccanismo
Fenotipo
Tipo 1
HFE
Tipo 2A
HJV
+235200
riduzione parziale di epciodina
forma classica, esordio adulto, sovraccarico moderato
#602390
riduzione grave di epcidina
forma giovanile, sovraccarico grave (cuore, pancreas,ipofisi)
forma giovanile, sovraccarico grave (cuore, pancreas, ipofisi)
Tipo 2B
HAMP
#602390
assenza di epcidina
Tipo 3
TFR2
#604250
riduzione parziale di epcidina
forma giovanile, sovraccarico intermedio
Tipo 4A*
FPN
#606069
riduzione di FPN in membrana
forma atipica, sovraccarico macrofagico
Tipo 4B*
FPN
#606069
epcidina-resistenza
forma giovanile, sovraccarico grave
HJV=hemojuvelin, HAMP=epcidina, TFR2=recettore 2 della transferrina, FPN=ferroportina, OMIM=on line mendelian inheritance in man
*Il tipo 4 è dominante mentre le altre forme sono recessive.
in vivo. Questi studi hanno implicazioni più ampie di quelle
derivanti dai disordini strettamente ferro-correlati. I risultati
potranno trovare applicazioni nel sovraccarico di ferro secondario che si presenta in soggetti anemici con espansione eritropoietica e bassi livelli di epcidina, quali le sindromi talassemiche e le anemie diseritropoietiche2 e in disordini infiammatori caratterizzati da eccesso di epcidina, con conseguente
sequestro di ferro macrofagico, eritropoiesi ferro-carente e
anemia dei disordini cronici.10
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[page 144]
La Sindrome Emolitico-Uremica (SEU)
C. Pecoraro,
A. Ferretti
S.C. di Nefrologia e Dialisi,
Ospedale Pediatrico Santobono,
Napoli
Introduzione
HOME
La Sindrome Emolitico-Uremica
(SEU) è una rara malattia caratterizzata
dalla presenza di anemia emolitica di
origine non immune, piastrinopenia ed
interessamento renale di vario grado.
L’anemia è causata dalla lisi meccanica
delle emazie al passaggio attraverso il
microcircolo che è danneggiato per la
microangiopatia diffusa, dovuta al
danno endoteliale delle arteriole, ed è
ostruito da trombi piastrinici.
La piastrinopenia è la diretta conseguenza del danno endoteliale; si verifica
infatti una aggregazione piastrinica
intravasale con formazione di trombi e
consumo di piastrine. Il coinvolgimento
renale, conseguenza anch’esso della
microangiopatia, può manifestarsi con
diversi gradi di gravità: dalla ematuria
e/o proteinuria fino alle varie forme di
insufficienza renale acuta (IRA), a diuresi conservata o oligo-anurica, con
necessià di dialisi.1
Classificazione
Ci sono diverse forme di SEU: nei
bambini quella più frequente è la forma
associata ad infezione enterica (D+) da
ceppi di Escherichia Coli produttori di
verotossina (il cui acronimo è VTEC); è
caratterizzata, inizialmente, da diarrea,
molto spesso muco-ematica.1 La verotossina (VT) è così denominata perché
provoca effetti tossici su colture di cellule di rene della scimmia Africana
Vero; la verotossina è anche detta
Shiga–like toxin (Stx) a causa della
omologia con la citotossina prodotta
dalla Shigella dyssenteriae di tipo I. La
SEU da VTEC è la causa più frequente
di IRA nei primi quattro anni di vita,
guarisce nella maggioranza dei casi (7080%) e in genere non lascia conseguenze a breve e medio termine.
Ci sono poi forme di SEU non associate ad infezione intestinale da VTEC
(D-) e possono essere di tipo sporadico
o familiare. Nel complesso queste
forme hanno una prognosi negativa con
evoluzione fino all’IRC nel 50% dei
casi; nel 25% dei casi sono letali nella
fase acuta della malattia.2 Le forme
familiari sono associate ad anomalie
delle proteine regolatrici il complemento e sembrano predisporre anche ai casi
di SEU sporadica.2
Epidemiologia
Nel nostro paese non esiste un sistema di notifica obbligatoria dei casi di
infezione da VTEC e/o dei casi di sindrome emolitico uremica (SEU), tuttavia il sistema di sorveglianza nazionale della SEU in età pediatrica attivo su
base volontaria dal 1988, ha permesso
di raccogliere, a tutto il 2009, 646
segnalazioni di casi di SEU e di identificare alcuni episodi epidemici. Dal
novembre 2005 tale sistema di sorveglianza è stato riorganizzato sotto
forma di Registro Italiano della
Sindrome Emolitico-Uremica (SEU) in
età pediatrica, riconosciuto ufficialmente dalla Società Italiana di
Nefrologia Pediatrica e redatto in collaborazione con l’Istituto Superiore di
Sanità. Secondo tali dati, il tasso
medio nazionale di incidenza annuale
della SEU nel nostro Paese è di 0.31
casi ogni 100.000 bambini di età ≤14
anni, ed è più basso tra quelli noti in
letteratura. La maggioranza dei casi si
è verificata al Nord, con un tasso
medio di 0,43 casi su 100.000 bambini
rispetto allo 0,18 del Centro e allo
0,22 del Sud e isole.3 La forma associata ad infezione da VTEC si manifesta prevalentemente nel periodo compreso tra maggio e settembre, con un
picco nei mesi estivi (il 53% dei casi),
[page 145]
tuttavia è molto frequente osservarne casi anche nei restanti
mesi dell’anno.
Nel corso della Sorveglianza Epidemiologica si sono verificati in Italia 6 focolai epidemici: uno in Lombardia nel 1992
con 7 casi segnalati nel mese di maggio,4 uno in un’area compresa tra Friuli, Veneto ed Emilia nel 1993 con 15 casi tra
marzo e ottobre,5 e tre in Campania di cui: uno nel 1997, con
5 casi segnalati tra febbraio e settembre,6 e due nel 2005,7 con
4 casi segnalati nei mesi giugno-luglio nel Cilento, e 3 casi
segnalati nel mese di settembre relativi a tre bambini residenti
in Emilia-Romagna che avevano soggiornato nelle stesse aree
del Cilento durante il mese di agosto; l’ultimo nel 2009 nelle
Marche. Le infezioni da VTEC sono comuni in tutto il
Mondo, ma sono più frequenti in Argentina e in tutti i Paesi
occidentali. I veicoli accertati dell’infezione sono: la carne
cruda o poco cotta, il latte ed i formaggi freschi non pastorizzati, l’acqua, i frutti e le verdure contaminate con feci di animali portatori, in genere ruminanti. L’infezione da VTEC è
considerata una zoonosi poiché le specie ruminanti costituiscono il serbatoio naturale di questi microrganismi che possono essere trasmessi all’uomo per via alimentare. La trasmissione interumana dell’infezione può avvenire o per via orofecale o per contatto diretto con gli animali.7 Da segnalare il
recente e imponente focolaio epidemico di SEU e gastroenterite emorragica associato a infezione da VTEC di sierogruppo
O104 che si è verificato nel maggio-giugno del 2011 in
Germania e con casi concentrati quasi esclusivamente in alcuni stati del nord del paese. L’origine della infezione era dovuta al consumo di germogli di vegetali prodotti da un’azienda
biologica della Bassa Sassonia, non lontana da Amburgo. Un
totale di 3816 casi di gastroenterite, 845 (22%) dei quali
hanno sviluppato SEU con 54 decessi. L’evento ha presentato
vari aspetti inusuali: il ceppo di VTEC che raramente è stato
ritrovato responsabile di epidemie di SEU, una proporzione
insolitamente alta di casi di SEU rispetto a quelli di diarrea,
con frequenti complicazioni neurologiche oltre che renali; il
coinvolgimento prevalente di persone adulte rispetto alle
categorie normalmente più a rischio per la SEU, cioè bambini
e anziani; una maggiore prevalenza di casi nelle donne, circa
i 2/3 del totale. Questa diversa distribuzione per età e sesso
potrebbe essere imputabile o a particolari affinità del ceppo
Figura 1. Dati del registro Italiano della SEU in età pediatrica a
tutto il 2009.
[page 146]
microbico in causa o, eventualmente, a specifiche differenze
nelle abitudini alimentari delle categorie coinvolte.8 Altri
agenti eziologici di SEU sono stati riconosciuti: Shigella,
Salmonella, Campylobacter, Yersinia, enterovirus e adenovirus, ma i ceppi di E. Coli produttori di vero tossina (VTEC)
sono ormai riconosciuti come la causa più frequente di SEU
in tutto il mondo e ne sono stati identificati diversi sierogruppi: O157:H7, O113, O111, O86, O26. Il 70% dei casi di SEU
da VTEC che si verificano in nord America ed in Europa sono
associati al sierotipo O157:H7; nei paesi in via di sviluppo
dell’Asia e dell’Africa la SEU è spesso associata ad infezione
da Shigella dyssenteriae tipo 1, che invece è rara nei paesi
industrializzati.2 Dai dati dell’ISS emerge che a livello nazionale il sierogruppo più diffuso è l’O157 con una percentuale
del 38%, segue l’O26 con il 26%; è inoltre interessante notare
che l’O26 è molto diffuso in Campania dove è risultato
responsabile del 48% dei casi di SEU registrati in quella
regione fino al 2009 (Figura 1).3
Patogenesi della SEU da VTEC
Il meccanismo patogenetico della SEU da VTEC può essere così schematizzato:
• in seguito all’ingestione di acqua o di alimenti contaminati
l’E. Coli colonizza la parte distale dell’intestino, si lega
tenacemente alla mucosa con le fimbrie di cui è dotato, con
il caratteristico meccanismo attaching and effacing, causando la necrosi dell’epitelio che è causa della diarrea
muco-ematica.7,9 I VTEC producono la Shiga tossina di
cui esistono due tipi: Stx-1 e Stx-2. I ceppi producenti Stx2 sono associati ad una più elevata incidenza di SEU
rispetto ai ceppi produttori di Stx-1. Le Stx hanno una
struttura formata di una singola subunità A (che causa
danno citotossico per inibizione della sintesi proteica) e da
cinque subunità B che si legano a recettori specifici glicopeptidici Gb3 (globotriaosyl ceramide) presenti sulla
superficie cellulare;2,10-12
• una volta danneggiato l’epitelio, le tossine raggiungono il
circolo sistemico legate ai leucociti polimorfonucleati circolanti mediante recettori a bassa affinità non noti;
• i polimorfonucleati trasportano le Stx alle cellule endoteliali renali che esprimono i recettori Gb3 ad altissima affinità. E’ possibile rilevare le Stx legate ai polimorfonucleati
con tecniche di citoflussometria e recentemente questo
metodo è stato utilizzato e proposto per la diagnosi precoce
di infezione da VTEC nei soggetti con SEU;7,13-14
• le tossine inducono apoptosi delle cellule endoteliali con
rilascio di chemochine e richiamano i leucociti che innescano la formazione di trombi. Si attiva il complemento e
si ha un’alterazione della secrezione e frammentazione del
fattore di von Willebrand (vW). Tutto ciò sostiene ed
amplifica la microangiopatia con danno endoteliale, deposizione di materiale fibrinoide, ispessimento subepiteliale
dei capillari e proliferazione miointimale con conseguente
restringimento fino all’occlusione del lume vasale.2 Come
conseguenza il flusso ematico diventa turbolento e ciò
altera la processazione del fattore di vW che viene fram-
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mentato in maniera anomala. I frammenti anomali si legano alle piastrine attivate e ciò causa un ulteriore attivazione
(con consumo di piastrine e quindi piastrinopenia). Inoltre
si ha la produzione di ossido nitrico da parte delle cellule
endoteliali e così si amplifica l’attivazione leucocitaria;2
• oltre al rene sono danneggiati altri organi (cervello, cuore,
fegato, pancreas) e si ritiene che il danno sia dovuto alla presenza dei recettori GB3 nei vari organi. E’, infatti, proprio la
presenza di tali recettori responsabile delle manifestazioni
extrarenali e poiché la presenza e la densità di tali recettori
possono variare da individuo ad individuo, non è possibile
prevedere la natura del coinvolgimento extrarenale.10
Forme cliniche (Tabella 1)
SEU tipica, associata a infezione da VTEC
Questa forma, che è la più comune, è frequente in età pediatrica e si manifesta con una fase prodromica che precede
quella che viene definita la fase di stato della SEU.
Fase prodromica: è caratterizzata dalla comparsa di diarrea
acquosa e/o muco ematica, vomito, dolori addominali di varia
intensità, anche imponenti e tali da mimare un quadro di
addome acuto. Questa fase dura da 1 a 10 giorni e precede di
circa 3 - 4 giorni la comparsa dei segni di danno renale; la
diarrea di solito scompare quando compare la SEU. Altri
segni presenti in questa fase sono: la letargia e l’irritabilità, il
pallore cutaneo, la febbre non elevata e la occasionale comparsa di petecchie o di porpora. L’oliguria e/o l’anuria a volte
sono scoperte dai genitori già in questa fase, ma diventano di
difficile individuazione nel lattante con diarrea.10-12
Gli esami di laboratorio in questa fase mostrano:
a) anemia, con notevole riduzione dell’ emoglobina (inferiori
a 6 gr/dl), e allo striscio periferico sono evidenti i segni di
emolisi microangiopatica: schistociti, emazie ad elmetto,
cellule ad anello. Conseguenza dell’emolisi sono la riduzione dell’aptoglobina e l’aumento, a volte notevole, della
LDH; il monitoraggio della LDH in questa fase è utile sia
per la diagnosi sia per valutare la risposta alla terapia.
Conseguenza dell’anemia è la reticolocitosi;
b) trombocitopenia, che pur essendo considerata un requisito
per la diagnosi di SEU non è presente nel 5% circa dei
casi,10 non sempre si correla con la gravità della sindrome.
Si normalizza quando l’anemia e l’uremia si risolvono;
c) leucocitosi neutrofila, che si correla con la gravità e la prognosi della SEU. Tale segnalazione riportata in molti studi,
non trova però unanime conferma; anche dai dati
dell’Italian HUS Study Group è emerso che la conta dei
leucociti e dei neutrofili all’esordio della malattia non è
mai apparsa influenzare la prognosi;6
d) iperazotemia, ematuria e proteinuria, segni che potenzialmente sono presenti in tutti i pazienti. Quando c’è insufficienza renale (IR) oligurica si riscontrano iperkaliemia,
acidosi metabolica, iperfosforemia, ipocalcemia ed iponatremia da diluizione;10
e) ipertransaminasemia, ipoalbuminemia, notevole ipertrigliceridemia ed iperuricemia;10
f) aumento dell’amilasemia e della lipasemia nel 20 % dei
pazienti e aumento della glicemia in una percentuale che
va dal 4% a 15 % dei casi.10
Inoltre già in questa fase prodromica è possibile eseguire
indagini di laboratorio su plasma, siero e feci volte a: isolare
e tipizzare l’ E. Coli; ricercare e tipizzare la verotossina libera
fecale (FVT), ricercare nel siero gli anticorpi neutralizzanti la
verotossina (AbVT), ricercare gli anticorpi anti-lipopolisaccaride (AbLPS), ricercare con citoflussometria le VT legate ai
polimorfonucleati.
Fase di stato: segue poi la fase conclamata che è caratterizzata, in genere, dalla scomparsa della enterite man mano che
si manifestano i seguenti segni della SEU:
Tabella 1. SEU: classificazione delle diverse forme cliniche.
[page 147]
a) nefropatia acuta, che può presentarsi o in forma lieve (sola
microematuria, modesta proteinuria, senza oliguria o iperazotemia), o in forma grave fino alla IRA di diversa gravità, o in forma gravissima con estesa necrosi corticale ed
IR irreversibile;
b) ipertensione, a volte presente già nelle fasi iniziali, dovuta
all’espansione del volume extracellulare (VEC), in genere
è labile e facilmente controllata. La patogenesi non è nota
né è necessariamente in relazione alla attivazione della
renina; un ruolo importante è svolto dall’endotelina circolante;10
c) interessamento neurologico caratterizzato da convulsioni,
stato confusionale, allucinazioni, letargia fino al coma,
compromissione cerebellare con emiparesi ed alterazioni
del tono muscolare, dei movimenti e della postura.11,12 Il
coinvolgimento del sistema nervoso centrale (SNC) è presente in circa il 20% dei casi,11,15 mentre in passato nel 50
% dei casi;16 le cause possono essere sia il frequente squilibrio idroelettrolitico (iponatremia, ipocalcemia), spesso
associato ad ipertensione arteriosa, sia la microangiopatia
a carico dei vasi cerebrali.12 Questi sintomi di solito
migliorano con il trattamento dialitico e con la fine della
fase acuta della malattia, tuttavia possono persistere sequele nel tempo (ritardo mentale, convulsioni, disturbi dell’apprendimento e del comportamento);
d) lieve e transitorio danno epatocellulare ed aumento degli
enzimi epatici, si ha nel 40% dei casi;10
e) interessamento pancreatico, che si manifesta con pancreatite in circa l’1% dei casi, o intolleranza al glucosio in circa
il 10% dei casi;15
f) altri organi interessati raramente dalla microangiopatia
trombotica sono il cuore (miocariopatia), i polmoni, i
muscoli, la pelle, le paratiroidi e i vasi retinici (pseudo retinopatia di Purtscher), in una percentuale di casi che risulta
minore dell’1%.10,16-17
SEU atipica, non associata a infezione da VTEC
La terminologia SEU atipica (SEUa) definisce la SEU non
associata a infezione da VTEC e anche se alcuni autori includono in questa definizione forme secondarie quali quella da
Streptococco pneumoniae o altre cause, la dicitura SEUa
indica una malattia primitiva dovuta a una alterazione nella
regolazione della via alternativa del complemento che viene
innappropriatamente attivata scatenando lo sviluppo della
microangiopatia trombotica. La SEUa costituisce solo il 510% delle SEU in età pediatrica, ma rappresenta la forma prevalente di SEU dell’adulto. L’incidenza della SEUa dovuta
ad alterazione del Complemento non è nota precisamente,
finora sono stati riportati più di 1000 pazienti con questa
forma. L’esordio varia dall’epoca neonatale all’età adulta. La
maggior parte dei pazienti presenta la classica triade sintomatologica, il 20% circa presenta anche manifestazioni extrarenali soprattutto neurologiche. Al primo episodio la mortalità
è del 2-10%, un terzo dei pazienti progredisce verso l’insufficienza renale cronica. La metà dei pazienti recidiva una o più
volte. Sono state riportate mutazioni nei geni codificanti le
diverse proteine che regolano il complemento: Fattore H (2030%), Membrane Cofactor Protein (MCP) (5-15%), Fattore I
[page 148]
(4-10%), Trombomodulina (3-5%); e nei geni che codificano
per le proteine della C3 convertasi: C3 (2-10%) e Fattore B
(1-4%). Il 6-10% dei pazienti presentano anticorpi anti
Fattore H. La diagnosi di SEUa si basa sui seguenti elementi:
1) assenza di malattie associate 2) mancanza di segni clinici e
di laboratorio suggestivi di infezione da VTEC (copro coltura, PCR per Shiga toxin, sierologia per anticorpi antilipopolisaccaridi 3) assenza di elementi per deficit del fattore
ADAMTS 13 (Porpora Trombotica Trombocitopenica). E’
indicato lo studio del sistema complementare: C3, C4, fattore
H e fattore I plasmatici, espressione di MCP sui leucociti e
anticorpi anti fattore H, screening genetico dei fattori di
rischio. La malattia è familiare nel 20% dei casi con ereditarietà sia dominante che recessiva autosomica.
Dal punto di vista clinico è la forma che non è preceduta da
diarrea e può presentarsi in qualunque periodo dell’anno e ad
ogni età; in particolare in età pediatrica sono colpiti bambini di
età superiore a 3 anni12 e l’incidenza in tale fascia di età è circa
un decimo della forma tipica, ma è più frequente negli adulti.2
Inoltre la SEU atipica può essere di tipo familiare (a carattere
autosomico dominante o recessivo) e/o avere un andamento
eventualmente recidivante.2,12 L’inizio è insidioso, il coinvolgimento renale è progressivo; in questa forma la lesione
microangiopatica colpisce le arteriole, e si ha un interessamento prevalentemente glomerulare; il quadro evolve fino all’IRC
e c’è il rischio di recidiva anche dopo il trapianto.11,12 Ci sono
inoltre manifestazioni extrarenali e le sedi più colpite risultano: il SNC, il pancreas con evoluzione verso il diabete mellito,
il fegato che generalmente è interessato in maniera lieve, il
cuore con cardiomiopatia secondaria a microangiopatia trombotica, i polmoni con un quadro clinico sovrapponibile alla
sindrome di insufficienza respiratoria dell’adulto.11 Dal punto
di vista laboratoristico le alterazioni sono sostanzialmente
quelle descritte per la forma tipica, manca l’isolamento dell’E.
Coli VT+ nelle feci, e sono negative le indagini sierologiche
(AbVT); a tal proposito è interessante segnalare che dai dati
dell’Italian HUS Study Group è emerso che una significativa
percentuale (il 17%) dei casi che non avevano avuto diarrea
prodromica è risultata positiva per VTEC.12)
Le forme atipiche possono inoltre essere distinte in forme
sporadiche e forme familiari.
Forme sporadiche
Queste forme sono rare e si manifestano o come complicanza di particolari infezioni, o situazioni particolari, o sono
secondarie ad altre patologie sistemiche, o possono essere
determinate da sostanze chimiche e radiazioni. Si rimanda
alla letteratura specifica per la descrizione dettagliata. Nella
Tabella 1 elenchiamo le principali forme; di seguito alcune
note sulla SEU da Infezione da Streptococco Pneumoniae
perché più frequente nel bambino.
SEU associata ad infezione da Streptococcus
pneumoniae
E’ una forma rara e potenzialmente fatale e che si manifesta
RelazioniRelazioni
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come complicanza di una infezione sostenuta da tale batterio
(polmonite o meningite) produttore di neuraminidasi. Questa
proteasi è in grado di mettere a nudo l’antigene di ThomsenFriedenreich (antigene T) normalmente presente nella parete
delle cellule endoteliali, degli eritrociti e delle piasrtrine;
all’antigene T si legano le IgM preformate circolanti, che
favoriscono l’aggregazione piastrinica l’emolisi ed il danno
endoteliale.2,15-16
Clinicamente il quadro è di particolare gravità con IR, coinvolgimento del SNC e coma. L’esito dipende dall’efficacia
della terapia antibiotica. In tale forma l’utilizzo del plasma è
controverso perché contiene gli anticorpi anti antigene T e ciò
potrebbe accelerare il processo di aggregazione piastrinica e
l’emolisi. Sono tuttavia descritti casi risolti positivamente in
cui il plasma è stato associato ai corticosteroidi.2 Più razionale sembra l’uso di antibiotici e trasfusioni di emazie deleucocitate.2
SEU familiari
Sono forme rare e rappresentano meno del 5% dei casi, si
manifestano in diversi membri della stessa famiglia e possono recidivare molto frequentemente. La prognosi è sfavorevole con alto indice di mortalità, circa il 65%. Sono le forme,
già ampiamente descritte, secondarie ad anomalie genetiche
che coinvolgono le proteine deputate alla regolazione del
complemento. Queste anomalie sono state anche riscontrate
in casi di SEU sporadici associati a farmaci, a gravidanza o
ad infezioni.2
Terapia
La diagnosi precoce delle forme tipiche di SEU associate
ad infezione da VTEC consente il tempestivo trattamento
dello squilibrio idroelettrolitico ed acido base, il controllo
della crasi ematica ricorrendo ad eventuali emotrasfusioni, la
correzione dell’uremia con il ricorso alla dialisi precoce (peritoneale o extracorporea, e ciò in rapporto all’età del bambino
ed alle caratteristiche cliniche da affrontare).
Non è chiara l’indicazione alla terapia antibiotica; infatti in
letteratura sono riportate sia segnalazioni di amplificazione
del processo patogenetico per elevato rilascio di VT causato
dalla lisi batterica antibiotico-mediata, e quindi tale approccio
veniva sconsigliato,18 sia segnalazioni, ricavate da meta-analisi, di non evidente rischio aggiuntivo per i pazienti trattati
con antibiotici. Più razionale potrebbe essere la scelta di limitare l’uso degli antibiotici ai casi con forme settiche.2 Non
sono indicati gli antidiarroici né si è dimostrata efficace la
terapia con la resina (il Synsorb-PK) che lega le Stx. E’ possibile utilizzare un nuovo composto, lo Starfish, che è somministrato per via venosa ed ha la capacità di legarsi contemporaneamente a due molecole di Stx circolante e potrebbe impedirle di raggiungere gli organi bersaglio.2
Per la SEU atipica, finora il trattamento di prima linea è
stata la plasma terapia (infusione o exchange). C’è un alto
rischio di recidiva post trapianto tranne che nella forma dovuta a deficit di MCP. La attivazione di C5 è essenziale per lo
sviluppo della SEUa. Eculizumab è un anticorpo monoclonale, inibitore della porzione terminale della cascata del complemento, che si lega specificatamente e con elevata affinità
alla proteina C5. In questo modo inibisce il suo clivaggio in
C5a e C5b e previene la formazione del complesso C5b-9
della porzione terminale della cascata del complemento interrompendo il processo di distruzione cellulare complemento
mediato. Già approvato e utilizzato universalmente per il trattamento della Emoglobinuria parossistica notturna, ad oggi
diversi case reports e trials sperimentali di fase II hanno
dimostrato una notevole efficacia terapeutica di Eculizumab
nel trattamento della SEUa. L’eculizumab è stato utilizzato
con successo anche in tre bambini con un forma molto severa
di SEU da VTEC con grave compromissione sia renale che
neurologica.19
E’ stato, infatti, dimostrato recentemente che la Shiga
Tossina può attivare il complemento direttamente fornendo
così un razionale per il blocco farmacologico della cascata
complementare nella SEU da VTEC. Quasi certamente
Eculizumab rappresenterà la cura standard della SEUa, inoltre rappresenta un’area di ricerca sul rapporto rischio/beneficio del blocco farmacologico della cascata complementare
nella microangiopatia indotta dalla Shigatossina.
Prognosi
La prognosi della SEU dipende proprio alla tempestività
diagnostico-terapeutica infatti la mortalità nella fase acuta
della SEU da infezione da VTEC è oggi meno del 5%, mentre
in passato (15-20 anni fa) era di oltre il 50% dei casi.
La prognosi renale è in relazione al tipo e all’entità del
danno renale: la necrosi corticale, che è la forma più grave,
può essere generalizzata o focale e causa IR irreversibile fin
dall’inizio; le forme glomerulari hanno una prognosi buona,
mentre le forme arteriolari hanno una prognosi peggiore.
Per la SEU atipica, tranne che per i pazienti trattati con plasma terapia intensiva o con Eculizumab, la prognosi peggiore
è quella dei pazienti affetti da SEUa da deficit di Fattore H,
con una mortalità in fase acuta del 20% e con il 50% che sviluppa Insufficienza renale cronica. Nei pazienti con deficit di
Fattore I il 50% sviluppa IRT, invece la maggior parte dei
pazienti con SEUa da deficit di MCP conservano la funzione
renale. I soggetti con SEUa da anticorpi anti Fattore H hanno
una prognosi buona se trattati precocemente con steroidi e/o
immunosoppressori.
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P.M. Mannucci
Future perspectives in haemophilia
treatment
Scientific Direction,
IRCCS Ca’ Granda Maggiore
Policlinico Hospital Foundation,
Milan, Italy
Abstract
HOME
Current treatment of haemophilia provides excellent efficacy and safety albeit
with a number of unresolved issues. The development of inhibitors following treatment with factor VIII (FVIII) is the most challenging complication of haemophilia
and bears the highest economic burden for a chronic disease. Moreover, prophylactic therapy for haemophilia requires repeated infusions of FVIII, which can impact
greatly on patients daily lives. As considerable room remains for further advancements in the management of this condition, the primary focus of this paper relates
to issues regarding current treatment and strategies meant to resolve the various
issues. It is important to know whether or not plasma-derived and recombinant products are associated with different risks of inhibitor development in previously
untreated patients with severe haemophilia. Methods under investigation to prolong
the half-life of factor concentrates offer new hope to reduce the burden of prophylaxis for patients with haemophilia, with early results suggesting greater benefits
with FIX than with FVIII.
Introduction
The first major wave of change in
haemophilia treatment took place in the
1970s with the introduction of lyophilized coagulation factors. This permitted
the activity of comprehensive treatment
centres and enabled home treatment
programmes. This decade also saw the
initiation in Sweden of prophylaxis
regimes, as well as the discovery in
Italy of desmopressin (DDAVP) for
mild haemophilia A and von Willebrand
disease (VWD).
The 1980s were characterized by
many shadows but also some lights.
These were the years of AIDS and hepatitis, but the ensuing dramas in the haemophiliac population fostered research
that led to the rapid cloning of factor
VIII (FVIII) and factor IX (FIX) genes
which were the basis for production of
FVIII and FIX by recombinant technology. Progress in viral inactivation
methods also made plasma factors
pathogen-free and much safer, so that
since the late 1980s/early 1990s no
pathogens have been transmitted by factor concentrates.
The 1990s heralded a new golden era
in haemophilia treatment, which continues into the third millennium. It was
during this decade that recombinant
FVIII (rFVIII) and recombinant FIX
(rFIX) became widely available.
Importantly, those patients who previously had no optimal treatment due to
the development of inhibitors to administered FVIII witnessed substantial
progress through the availability of
bypassing products such as FVIII inhibitor bypassing activity [activated
prothrombin complex concentrate
(APCC, FEIBA)] and 3 activated
recombinant
FVII
(rFVIIa,
NovoSeven), which permitted bleeding
episodes to be treated nearly as effectively as in patients without inhibitory
alloantibodies. The 1990s also saw the
widespread introduction of immune
tolerance induction therapy which was
first discovered in Bonn, Germany. The
scientific community was understandably dubious at first about the rather
unconventional approach of administering antigen as a means of inhibitor eradication, but this treatment strategy has
since demonstrated a high level of effi-
[page 151]
cacy. Another advance was the introduction of medications
(highly-active antiretroviral therapy for HIV; interferon and
ribavirin for hepatitis) which brought about a dramatic change in the outcome of haemophiliac patients burdened with
these diseases.
As a direct result of these new developments, life expectancy for patients with haemophilia in many
developed countries have approached that of the general
population.1-3 Indeed, within the context of the monogenic
diseases, patients with haemophilia are much better off in
terms of life expectancy than patients with cystic fibrosis, thalassemia major or muscular dystrophy.
Building on strength: what are the issues?
On the basis of the progress witnessed over the past 40
years, it is not surprising that the motto of haemophilia therapy in the third millennium is building on strength. However,
as considerable scope remains for further advancements in
the management of this rare but complex condition, it is
important to examine the main issues surrounding current
treatment:
• Greater and wider factor availability
• Less development of alloantibodies (inhibitors) in previously-untreated patients (PUPs)
• Less development of alloantibodies (inhibitors) in previously-treated patients (PTPs)
• Longer-acting rFVIII and rFIX
Greater and wider factor availability
There are two types of products available for the treatment
of haemophilia: plasma-derived and recombinant factor concentrates. Both are efficacious and safe as determined through
ongoing monitoring via the European Haemophilia Safety
Surveillance (EUHASS) system. The need for continued surveillance to prevent issues such as those encountered by the
haemophilia community in the past cannot be over-emphasized and there are plans to extend this important European initiative to other countries in future. At present, however, at
least two-thirds of the world population with haemophilia
remain without access to clotting factor therapy. At the heart
of the issue is cost. It is disappointing to note that, more than
20 years after their introduction, when costs for research and
development have almost certainly been recouped, the cost of
factor concentrates in most countries has not decreased, with
the possible sole exception of the UK where a tender system
has recently been established. It is hoped that huge countries
such as China and India which have a high capacity for technology may choose to develop biosimilar recombinant products.
Less development of alloantibodies (inhibitors) in
previously untreated patients
Current haemophilia therapy is compromised to a considerable extent by the immunogenic potential of factor concen[page 152]
trates. Indeed, the incidence of inhibitors in the overall population of patients with haemophilia A is estimated to be
approximately 30-35%. A recent study from the UK examined the incidence of new inhibitors by age among patients
with severe haemophilia A over a 20-year period.4 It was
found that the highest risk of inhibitor development pertains
to children aged 0-4 years previously untreated (or minimally
treated) with factor replacement therapy (64.3% incidence
per 1000 patient years). De novo inhibitors also developed
lifelong in previously-treated patients and peaked in the
elderly, with a reported incidence of 10.5% per 1000 patient
years in persons aged 60 years or more.
A number of patient-related and environmental factors are
known to be associated with the risk of developing inhibitors
to FVIII in PUPs with haemophilia. The present focus will be
on differences in the immunogenic potential of recombinant
vs. plasma-derived FVIII (pd-FVIII) and approaches in place
to circumvent this clinical issue.
Immunogenicity of plasma-derived vs. recombinant FVIII
It is biologically plausible that more post-translational
modifications (e.g. glycosylation) occur with rFVIII than
with pd-FVIII,5,6 and that the fraction of free FVIII is unable
to bind von Willebrand factor (VWF). For highly pure FVIII
products, it is also possible that some important immunosuppressive molecules (e.g. TGFb) may be missing.
A quick cut of data derived from clinical studies which
reported the incidence of inhibitors in previously untreated
patients with haemophilia A suggested that the immunogenicity of rFVIII is more than twice that which occurs with pdFVIII (27.0 vs. 10.8%). To delve further into this issue, a
meta-analysis was conducted which involved a total of 2094
patients, 1965 of whom were treated with pd-FVIII and 887
with rFVIII.7 In line with the crude data, the combined random effect in the meta-analysis indicated that the risk of inhibitor development with rFVIII was approximately twice that
with plasma-derived product (27.4 vs. 14.3%). However statistical significance was lost when variables such as study
design, study period, testing frequency and type of concentrate were taken into account. As with all meta-analyses, the outcome is dependent on the quality of studies available for
inclusion and, as such, this analysis must be regarded as
hypothesis-generating rather than conclusive. With regard to
the role of FVIII source on inhibitor incidence in PUPs with
haemophilia A, we are at the moment in a situation of clinical
equipoise, that describes the relative uncertainty about the
efficacy of available products and provides justification for
randomising patients to competing therapies. This was the
underlying impetus for the ongoing SIPPET (Study on
Inhibitors in Plasma-Product Exposed Toddlers) study,8
which is evaluating the hypothesis that pd-FVIII/VWF products are less immunogenic than rFVIII products. Prior to the
SIPPET study there has been insufficient evidence available
regarding immunogenicity to claim superiority of one class of
FVIII products compared with another class. In order to provide information that is valuable across all FVIII products
and not just a single entity, patients in the SIPPET study are
being randomized to receive a single product from each of the
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two classes of FVIII concentrates: VWF-containing pd-FVIII
products and rFVIII products. This international study commenced over a year ago with the goal of collecting data from
300 evaluable patients. Although the final results are still
away, the SIPPET study is expected to provide answers to this
important clinical dilemma.
Less development of alloantibodies (inhibitors) in
previously-treated patients
In previously-treated patients with haemophilia, aging is
known to be a risk factor for the development of de novo inhibitors. However, is switching from one FVIII product to
another also a risk factor for inhibitor development?
Immunogenicity of switching FVIII concentrates (type)
Data available from the time when recombinant products
were first licensed indicate that the incidence of inhibitor
development when patients were switched from pd-FVIII to
rFVIII products ranged from 0.9% to 3%. Arguably the most
solid data on the incidence of inhibitor development after
switching therapy derives from two surveillance studies conducted in Canada.9,10 The first of these studies published in
1998 reported a 2-3% incidence of inhibitors over a 2-year
follow-up period in 478 inhibitor-free patients switched from
plasma-derived to a first-generation rFVIII concentrate,9 an
incidence stated by the authors to be similar to that in patients
treated with pd-FVIII. A decade later, the same group reported that no de novo inhibitors developed during 2-years follow-up in 274 evaluable patients with haemophilia A following a switch to a second-generation recombinant product
of the same brand as their previous first-generation product.10
Further to this same issue, a meta-analysis of prospective
clinical studies was conducted to test the hypothesis that the
incidence of de novo inhibitors differs between previouslytreated patients who receive full-length rFVIII (FL-rFVIII)
vs. those who receive B-domain deleted recombinant FVIII
(BDD- rFVIII).11 This is an important clinical question as, in
future, it is expected that nearly all FVIII products will be Bdomainless. Moreover, if gene transfer therapy ever reaches
the clinical stage it will almost certainly be performed with a
B-domain deleted gene. The meta-analysis included 29 studies involving 3012 previously-treated patients. Overall, the
incidence of inhibitors was 0.83 (95% CI: 0.46-1.52) for pooled FL-rFVIII and BDD-rFVIII; 0.42 (0.19- 0.93) for pooled
FL-rFVIII; and 2.61 (1.21-5.53) for pooled BDD-rFVIII.
Once again, however, the generalisability of the results of this
meta-analysis is limited by the quality of the studies available
for inclusion. The actual number of patients with inhibitors
was small (35 in total) and the confidence interval for the
pooled BDD-rFVIII result was particularly large. Such limitations introduce the possibility of type 1 error when interpreting the findings. Perhaps the main message to emerge from
this meta-analysis is that the incidence of de novo inhibitors
in previously-treated patients receiving any rFVIII concentrate (either full length or B-domain deleted) is low (is about
1%), which is substantiated by the narrow confidence interval
(0.46-1.52) and by similar results reported in other analyses.12]
Longer-acting rFVIII and rFIX
At present, clotting factor therapy is relatively inconvenient
because prophylaxis is done on a large scale and tends to
involve repeated intravenous infusions, generally 2-3 times
weekly or even daily by patient choice. On the other hand,
there is a genuine need to consider the various challenges to
innovation of haemophilia treatment, as patient satisfaction
with the current range of products is already quite high.
Moreover, clinical trial protocols prescribed by regulatory
agencies are becoming increasingly demanding, which presents a very real obstacle to the design and conduct of randomized, controlled trials-especially within the context of a rare
disorder such as haemophilia and in light of the high costs
associated with conducting clinical trials. The potential also
exists for neo-antigenicity to emerge as a result of molecular
manipulation, which often comes to light only once the product has passed through clinical trial stage and is used in the
wider population.
The current range of FVIII products has an approximate
plasma half-life of 10-12 h (longer for FIX) which underlies
the need for repeated infusions. As such, it is not surprising
that approaches to prolong its half-life have been leading
attempts to improve factor replacement therapy for patients
with haemophilia. The potential benefits of longer acting factors include extended protection from bleeding, reduced infusion frequency, and the possibility of avoiding a central catheter for venous access and its attendant issues. Current approaches under investigation involve hydrophilic polymer conjugation (e.g. PEGylation) and variant protein generation (e.g.
fusion factors).
Chemical conjugation to prolong protein half-life
The majority of work in terms of chemical conjugation of
factor concentrates has been done with polyethylene glycol
conjugation (PEGylation), in which linear vs. branched PEGs
and random vs. site-specific attachments to clotting proteins
have been investigated. The most advanced of these approaches is site-specific chemical modification of FVIII. To begin
with, a large number of surface- exposed cysteine substitutions were introduced into FVIII and the specific activities of
the novel proteins determined. On the basis of these initial
studies, several of the cysteine-substituted molecules were
then conjugated through PEG-maleimide attachments.13
Studies in haemophilic mice demonstrated a significantly
extended half-life with di-PEGylated FVIII molecules and
excellent in vivo efficacy compared with traditional BDDFVIII.14 Studies in humans are currently ongoing. Site-directed glycoPEGylation appears to have an even greater place in
terms of improving the pharmacokinetic properties of rFIX.
In the first human dose trial conducted in 16 previously-treated patients with haemophilia B,15 the half-life of N9-GP at
the same dose level as their previous recombinant product
was five times longer (93 h vs. 18 h), which represents a sub-
[page 153]
stantial difference and suggests that such a formulation of
FIX could be administered at intervals of once weekly or
even longer. As always, it will be interesting to see what happen once the product reaches clinical practice and its use
becomes more widespread.
Fusion protein strategy to prolong protein half life
Another promising approach to prolong the half-life of
rFVIII and rFIX involves the generation of fusion proteins
(through genetic fusion constructs) with either albumin or
immunoglobulin. To date, studies using a FIX-monomeric Fc
immunoglobulin fusion in a variety of animal models have
shown that the modified FIX proteins experience a 3- to 4fold extension of half-life along with excellent haemostatic
efficacy.13 Despite these somewhat remarkable results in
terms of strategies underway to prolong the half-life of
recombinant factor concentrates, a number of unresolved
questions remain.
• Will prolongation of FVIII half-life prove to be as attainable as that for FIX?
• What degree of half-life extension will be required to
justify a change in clinical practice, bearing in mind the
risks and costs associated with such a change? Whereas
moving from thrice- to twice-weekly prophylactic intravenous infusions alters very little in terms of patients daily
lives, a shift to weekly or fortnightly infusions for the entire haemophiliac population would represent a substantial
clinical advantage.
• What is the potential for new protein immunogenicity with
molecular manipulation?
Conclusions
In closing, it is important to emphasize once again that
patients with haemophilia and related diseases currently
enjoy effective and safe treatment and have a quasi normal
life-expectancy. As such, any attempt of a cure (e.g. gene
transfer) must be achieved at no risk to the patient. There are
a number of unresolved issues with haemophilia treatment,
not the least of which is the lack of availability of factor concentrates to two-thirds of the world population with the condition. Although the World Federation of Haemophilia is
trying to tackle this issue, with great courage and with some
results, it remains a formidable task.
Many questions also remain about the immunogenicity of
the source/type of the various available products and the best
we can state at present is that we are in a position of clinical
equipoise. The methodological heterogeneity among studies
conducted to date in patients with haemophilia allows only for
[page 154]
the generation of hypotheses rather than the drawing of definitive conclusions. Notwithstanding the still existing limitations of haemophilia treatment, developments over the past 40
years have dramatically improved the lives of persons with
this condition. As we continue to build on our strengths, new
advances such as prolonging the half-life of factor concentrates may prove to be another important step along the way to
enhancing everyday life for patients with haemophilia.
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P. Giordano,
G. Lassandro,
F. Mansi,
G.C. Del Vecchio,
D. De Mattia
Dipartimento Interdisciplinare di
Medicina - Università degli Studi
di Bari “Aldo Moro”
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Il Ritorno al Futuro dell’Emofilia ossia la
narrazione di un classico sempre attuale
La conoscenza delle basi fisiopatologiche dell’Emofilia risale ad appena un
secolo fa. Nel 1939, infatti, Kenneth
Merle Brinkhous scoprendo il Fattore
VIII della coagulazione chiariva che la
sua assenza/carenza nel plasma identificava i pazienti affetti da Emofilia di
tipo A. Alcuni anni dopo venne, anche,
scoperto il Fattore IX della coagulazione causa della Emofilia di tipo B (fino
ad allora chiamata Malattia di
Christmas, eponimo derivante della
prima famiglia studiata). Il deficit di
Fattore VIII/IX della coagulazione
determina un’alterazione nella via
intrinseca della cascata coagulativa tale
da determinare, clinicamente, una difficoltà nell’arresto del sanguinamento
qualora esso si sia verificato. Più rara è
la mancanza totale o parziale del fattore
XI (un tempo nota come Emofilia C).
La facile tendenza al sanguinamento di
alcuni soggetti (oggi sappiamo che si
trattava di emofilici) era ben nota già
dall’antichità. La prima testimonianza
relativa all’emofilia è contenuta nel
libro ebraico del Talmud (V secolo
d.c.), dove è riportato che: Se due
ragazzini muoiono a causa di un’emorragia quando vengono circoncisi, tutti
gli altri figli della madre, delle figlie e
delle sorelle non vanno circoncisi.1
Questa osservazione spiegava che la
tendenza emorragica è un fenomeno
ereditario, che si trasmette principalmente nella linea materna. Infatti la trasmissione dell’emofilia è spiegabile
ammettendo che il gene per il fattore
VIII, IX ed XI si trovi sul cromosoma
X. Sono malati i maschi portatori della
mutazione, essendo emizigoti (ossia
possedendo un solo gene per quei caratteri) ed essendo l’unico X di origine
materna. Una donna portatrice sana
(eterozigote) dell’emofilia, quindi, avrà
una probabilità su due di generare un
maschio ammalato mentre, se il padre è
sano, le figlie femmine saranno al massimo portatrici come la madre. L’albero
genealogico più famoso in cui compaiono casi di emofilia è quello della regina
Vittoria (1819-1901), antenata di molti
membri di famiglie reali e nobili europee. I discendenti della famiglia regnante britannica sfuggirono alla malattia in
quanto Edoardo VII e tutta la sua progenie non ereditarono il gene difettoso,
invece, toccò ammallarsi agli eredi al
trono di Russia e Spagna. In particolare
furono Alix d’Assia e Vittoria Eugenia
di Battemberg a dover affrontare, non
solo un dramma personale ed umano,
ma una tragedia dinastica dai vasti
riflessi.2
Per anni caratterizzata da una prognosi quoad vitam infausta, la storia naturale della patologia è drasticamente cambiata allorquando è stato possibile somministrare per via esogena il fattore
mancante. L’avvio della terapia sostitutiva risale a circa cinquanta anni fa. Nel
1961 sono comparsi i primi preparati
plasmatici arricchiti di fattori coagulanti
VIII e IX. Negli anni ‘70 sono poi comparsi dei preparati più concentrati e con
volume minore. Tutti i preparati disponibili erano più o meno contaminati da
virus dell’epatite (B o C) e/o dal virus
dell’HIV, ed è così che la maggior parte
dei pazienti allora trattati hanno acquisito una patologia virale cronica.
Attualmente l’industria farmaceutica
mette a disposizione prodotti efficaci e
sicuri: plasmatici (trattati con processi
virucidici) e di origine ricombinante
(cioè messi a punto con la tecnica del
DNA ricombinante e quindi scevri del
rischio infettivo). Quest’ultimi sono
particolarmente costosi, pertanto, gli
esperti di emofilia dibattono (e la questione è ancora aperta) se la scelta terapeutica ottimale sia l’uso del plasmatico
o del ricombinante.3
L’ampia disponibilità di fattore ha
[page 155]
permesso, nei paesi industrializzati, di attuare innovativi protocolli terapeutici. Si è passati dalla terapia on-demand (a
richiesta in caso di emorragia) ed una terapia profilattica
(somministrazioni preventive di fattore in maniera tale da
mantenere i livelli plasmatici adeguati ad evitare l’emorragia). Si parla di profilassi primaria (trattamento continuativo
a lungo termine iniziato dopo il primo episodio di sanguinamento intrarticolare e prima dei due anni di età) e di profilassi
secondaria (trattamento continuativo a lungo termine che non
risponde ai criteri di definizione della profilassi primaria e
che, quindi, è stato avviato dopo due o più episodi di sanguinamento intrarticolare o a un’età maggiore di due anni).
Molto dibattuto il focus: quando switchare il regime terapeutico da on-demand a profilassi?4
Di notevole interesse, inoltre, la problematica della profilassi durante l’adolescenza: i profondi cambiamenti antropometrici e psicologi che intervengono durante lo spurt puberale si sono visti correlare negativamente con l’adesione alla
terapia.5
Questo ulteriore passaggio garantisce agli attuali pazienti
emofilici, ed in particolare ai più piccoli, di guardare al futuro
con ottimismo. Infatti con questo protocollo si dovrebbe prevenire (o almeno rallentare) l’instaurarsi della temutissima
artropatia emofilia. Il ripetuto sanguinamento nell’articolazione (cioè i ripetuti emartri) possono danneggiare l’articolazione sino all’impotenza funzionale ed al ricorso alla terapia
chirurgica. Diversi score clinico-strumentali (ad esempio il
Petterson) servono a monitorare lo stato articolare e danno
informazioni sul timing chirurgico.6
L’unico effetto collaterale della terapia emofilica è il possibile sviluppo dell’inibitore. L’inibitore è un anticorpo diretto
contro il fattore esogeno che ne determina l’inattivazione ed il
fallimento della terapia sostitutiva. Molti dei fattori che concorrono allo sviluppo dell’inibitore restano ancora oscuri.7
Possiamo classificare il rischio di comparsa dell’inibitore in
un rischio genetico ed un rischio non genetico. Fattori di
rischio genetico sono: storia familiare positiva, emofilia di
tipo grave, etnia africana, mutazioni null, presenza di varianti
polimorfiche nel gene che codifica per IL10, per il TNFalfa.
La presenza, invece, del polimorfismo del gene CTLA4 (-318
G>T) sembra essere un fattore prognostico favorevole. Nel
rischio non genetico rientrano: l’epoca precoce di esposizione
al fattore esogeno ed il tipo di fattore, il regime di trattamento,
gli interventi chirurgici, le infezioni concomitanti. Sembra
che l’allattamento materno sia un fattore protettivo verso la
comparsa dell’inibitore.8
La comparsa dell’inibitore può essere, in alcuni casi, debellata mediante l’instaurarsi di protocolli di immunotolleranza
cioè la somministrazione ripetuta di alte dosi di fattore per un
lungo periodo di tempo secondo regimi diversi e con una percentuale di successo variabile dal 60% all’80%.9
Per controllare il sanguinamento nei pazienti con inibitore
il mercato mette a disposizione due bypassing agents (il
Fattore VII attivato Ricombinante ed il Concentrato di
Complesso Protrombinico Attivato plasma derivato). La scelta dell’agente bypassante per il trattamento delle emorragie
nei pazienti con inibitore ad alta risposta anamnestica si fonda
sulla risposta clinica individuale, oltre che su considerazioni
[page 156]
riguardanti i diversi regimi terapeutici, la loro praticabilità a
domicilio e la conseguente compliance o adesione al trattamento.10-11
Il Bambino Emofilico del nuovo millennio è un bambino
che può disporre di opzioni terapeutiche che gli garantiscono
di vivere una fanciullezza per tanti aspetti simile a quella dei
propri coetanei, e quindi deve socializzare e vivere in comunità. E’ un bambino che può e deve svolgere attività fisica in
sicurezza. E’ un bambino che assieme alla sua famiglia deve
essere supportato da un team di psicologi (dello sviluppo)
esperti di patologie croniche. Il ruolo del pediatra è cruciale
perché deve, stringendo un patto di fiducia con il bambino,
saper coagulare e coordinare tutti i care-givers al fine di
accompagnare passo dopo passo la crescita del piccolo
paziente.
E’ con questa filosofia globale che da alcuni anni ci apprestiamo a curare il Bambino Emofilico ed è questa la filosofia
che vogliamo esportare. Infatti sempre più autori ed esperti di
emofilia parlano della gestione del paziente emorragico come
di un modello basato sulla comprehensive care. Bisogna,
infatti, saper offrire e garantire (meglio se nella medesima
struttura) servizi di prevenzione, cura e riabilitazione adeguati
al mondo magico dei bimbi.
Essendo possibile fare diagnosi prenatale di emofilia, il
counsellor deve saper fornire le informazioni adeguate alla
famiglia e lo staff materno-infantile (ginecologo, neonatologo, puericultrici…) saper gestire le modalità di parto e le possibili prime manifestazioni dell’emofilia al fine di un corretto
management neonatale.
L’infante non è un piccolo uomo ma un cucciolo in evoluzione. Un cucciolo che vede in ognuna delle sue tappe di
acquisizione psicomotoria modificare i propri parametri bioumorali, la propria coscienza del se e dell’altro, le caratteristiche della sua relazione con il mondo che lo circonda.
Riteniamo, infatti, che c’è ancora tanto da comprendere: terapia genica, farmaci a più lunga emivita (o da dare per os),
immunologia dell’inibitore, basi biochimiche dell’osteogenesi e del danno articolare…12-14
Gli indicatori di cui disponiamo (Haemo QoL, QUAL
HEMO, Cho-KLAT) sottolineano che studiando ed approfondendo ciascuno dei suddetti argomenti sarà possibile migliorare la qualità di vita del paziente.15
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RelazioniRelazioni
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R. Seger,
T. Güngör,
J. Reichenbach,
U. Siler
Terapia cellulare e genica della malattia
granulomatosa cronica
Division of Immunology/BMT,
University Children’s Hospital
Zürich, Switzerland
HOME
Chronic granulomatous disease
(CGD) is a life-threatening primary
immunodeficiency disease (PID) characterised by recurrent severe bacterial
and fungal infections as well as chronic
inflammatory complications. The molecular basis of CGD is a non-functional
phagocytic NADPH-oxidase system
with genetic defects in any of its 5 subunits. Despite conventional prophylaxis/
treatment with antibiotics/antimycotics
the survival of patients is impaired with
a median survival of 35 years in the
most frequent X-linked form (X-CGD).
The only curative treatment option
presently available is haematopoietic
stem cell transplantation (HSCT). If
successful, HSCT results in rapid cure
of CGD, elimination of pre-existing
infections, healing of granulomatous
inflammation, catch-up growth and
excellent quality of life. Myeloablative
HSCT in CGD patients with active
infection or ongoing inflammation,
however, constitutes a high risk and
resulted in 36% mortality in a multicenter European study due to severe Graft
versus Host Disease (GvHD) and
inflammatory flare up (Seger, Güngör et
al., Blood 2002, 100: 4344-4350).
Since CGD is a proinflammatory
disease, our group searched for effective prevention of GvHD and for a reduced intensity conditioning (RIC) protocol avoiding major cytokine release.
The new Zürich protocol (Güngör et al.,
Transplantation 2005, 79: 1596-1606)
comprises high dose Fludarabine (at
TD 180 mg/m2 d-8 to d-3), targeted low
dose iv. Busulfan (d-5 to -3) and
serotherapy (ATG Genzyme TD 7.5
mg/kg d-5 to -3 for matched sibling
donors and alemtuzumab TD 0.5 - 0.6
mg/kg d-8 to -6 for matched unrelated
donors). Double GvHD-prophylaxis
with CsA/MMF (until d+100) is recommended. Iv. Busulfan is administered
every 12 hours as 4 hrs infusion according to a weight-based dosing nomogram targeting a submyeloablative
cumulative area under the concentration
time curve (AUC) of 45-65 mg/L¥h.
This AUC is known to result in a 95%
inhibition of colony formation by
CD34+ cells (Hassan et al., BMT 2002,
30: 141-147).
Despite adherence to the dosing
nomogram, adjustment after the first iv.
Busulfan dose was frequently necessary
in our protocol applied for HSCT in PID
patients, either due to low or high exposure (Malär et al., Pediatr. Transplant.
2011, 15: 580-8). Conditioning was well
tolerated with real-time dose adjustment, and no events of uncontrollable
inflammatory flare-up or severe organ
toxicity occurred. In 36 high risk paediatric and adult CGD patients overall survival was 97% and disease free survival
92% (Güngör et al., unpublished). A
myeloid donor chimerism >90% resulted and all preexisting infections and
inflammatory lesions cleared. Severe
acute and chronic extensive GvHD were
rare observations.
Submyeloablative HSCT could therefore replace myeloablative HSCT for
CGD. However in the new protocol
real-time targeting of busulfan administration is a prerequisite to ensure myeloid engraftment.
In case of lack of an HLA-identical
HSCT donor or other contraindication
to HSCT experimental gene therapy has
been administered in a number of selected CGD patients with proof of temporary clinical benefit in a few (Ott et al.,
Nat Med 2006, 12: 401-9). In CGD
advantages of autologous gene therapy,
compared to allogeneic HSCT, include
no need for immunoablation as well as
lack of GvHD and rejection, resulting in
shorter hospitalisation and therefore in
principle lower cost. Longterm thera-
[page 159]
peutic efficacy was compromised, however by silencing of
the retroviral promoter and by insertional oncogenesis induced by the active retroviral enhancer, resulting in recurrence
of CGD and a myelodysplastic syndrome with monosomy 7
(Stein et al., Nat Med 2010, 16: 198-204).
The risk of both insertional oncogenesis and silencing can
be reduced more than 100 fold by inactivation of the retroviral vector enhancer and replacement of the viral promoter by
an internal cellular myeloid-specific promoter. A suitable lentiviral vector with a chimeric cathepsin G/c fes-promoter has
recently been constructed and tested by the team of Adrian
[page 160]
Thrasher in London (Santilli G et al., Mol Ther 2011, 19:
122-32). In the absence of oncogene transactivation transduced/corrected CGD haematopoietic cells, however, do no longer have a survival/growth advantage which might result in
non-engraftment (Grez et al., Mol Ther 2011, 19: 28-35).
This major hurdle to success could be overcome, e.g. by the
use of near myeloablative targeted busulfan as conditioning
agent. A multicenter European gene therapy study using the
above next vector generation and near ablative conditioning
is planned for 2013.
Farmacocinetica clinica
M. Regazzi
Unità di Farmacocinetica Clinica
dei Trapianti e delle Malattie
Autoimmuni,
Fondazione IRCCS Policlinico
San Matteo, Pavia
HOME
Comprendere i principi fondamentali
della somministrazione dei farmaci in
pazienti pediatrici, e le differenze che
esistono, tra adulto e paziente pediatrico, nel metabolismo e nella farmacocinetica, è di fondamentale importanza al
fine di ottimizzare la terapia farmacologica.
L’efficacia di un intervento farmacologico viene descritta come una funzione che correla la dose somministrata
con l’effetto. In generale, la concentrazione o l’esposizione sistemica di un
farmaco sono ritenuti degli indicatori
più precisi dell’effetto farmacologico.
Protocolli di studio a dose fissa spesso
risultano in un’ampia variabilità nella
risposta. Nella farmacologia pediatrica
la valutazione dell’efficacia della terapia in condizioni farmacocinetiche controllate è importante poichè le variazioni nella crescita e nei processi di maturazione possono influenzare il destino
del farmaco e determinare relazioni non
chiare tra dose ed esposizione sistemica. Di conseguenza, senza i dati di farmacocinetica risulterebbecomplessa
l’interpretazione dei dati relativi all’efficacia e alla sicurezza di un farmaco
può non essere interpretabile senza i
dati di farmacocinetica (Figura 1).
L’età evolutiva risulta caratterizzata
dalla continua modifica di organi e funzioni che rispondono, di volta in volta,
in maniera assai diversa al contatto con
il farmaco a seconda della fase di maturazione o della diversa età pediatrica. In
particolare, nel paziente pediatrico cambiano di continuo: a) le modalità con cui
un farmaco entra nell’organismo: caratteristiche di assorbimento; b) la distribuzione nell’organismo: caratteristiche
farmacocinetiche; c) la qualità e la
quantità delle trasformazioni nelle cellule con cui viene a contatto: caratteristiche farmacometaboliche; d) il modo
in cui viene eliminato dagli organi
emuntori (ad esempio rene o fegato):
caratteristiche di eliminazione; e) il tipo
e l’entità dei cosiddetti organi bersaglio, organi sui quali, in particolar
modo, si manifesta l’effetto del farmaco, sia in termini di efficacia, sia in termini di tossicità: caratteristiche farmacodinamiche. (Conduzione di sperimentazioni cliniche in pediatria di base
Linee guida nazionali di riferimento.
Testo elaborato dal Gruppo di lavoro
allargato come Accordo in Conferenza
Stato Regioni - seduta del 20 maggio
2004).
La carenza di queste informazioni
rappresenta uno dei fattori che condizionano la selezione di un schema posologico appropriato per la popolazione
pediatrica.
Spesso le dosi proposte nella fase iniziale dello sviluppo di un farmaco
entrano nella pratica clinica senza alcuna revisione critica della loro appropriatezza. Per un numero considerevole di
farmaci la dose selezionata viene inserita nella pratica clinica, indipendentemente dal consenso ottenuto per quello
che dovrebbe essere considerato come
un dosaggio appropriato. Questo fenomeno è illustrato sia dalle pubblicazioni
scientifiche che riportano per uno stesso
farmaco proposte di schemi terapeutici
differenti, sia dalle prescrizioni adottate
nella pratica clinica in diversi ospedali
che fanno riferimento a specifici protocolli basati sull’esperienza empirica del
loro staff.
I dosaggi pediatrici dei farmaci inizialmente sono calcolati sulla base della
dose per gli adulti dopo appropriata
modifica in relazione all’età e al peso
corporeo o alla superficie corporea.
Occorre sottolineare che clinicamente,
né l’età né il peso corporeo sono parametri soddisfacenti per il calcolo della
dose, dato che le dimensioni del paziente possono essere molto variabili. La
[page 161]
definizione di uno schema di dosaggio in ambito pediatrico
non può trascurare di prendere in considerazione anche le differenze legate alle varie fasi della età evolutiva.
La selezione della dose sulla base dei parametri farmacocinetici dovrebbe prendere in considerazione sia i fattori intrinseci che estrinseci del singolo paziente pediatrico dato che
entrambi sono influenzati dal processo di sviluppo.
La farmacocinetica può presentare notevoli differenze tra
bambini e adulti, a causa di variazioni fisiologiche, all’immaturità dei sistemi enzimatici ed a meccanismi di clearance. La
dose di mantenimento di un farmaco dipende prevalentemente dalla clearance che, a sua volta, è una funzione del metabolismo ed dell’escrezione del farmaco. Le velocità di questi
processi tende ad aumentare progressivamente durante i primi
mesi di vita e supera quella degli adulti entro i primi anni. Il
processo di eliminazione dei farmaci rallenta durante l’adolescenza e probabilmente raggiunge valori simili a quelli nell’adulto nella pubertà avanzata.
Le vie metaboliche responsabili della biotrasformazione
dei farmaci sono spesso poco sviluppate alla nascita: le vie di
ossidazione sono inizialmente gravemente compromesse, ma
si sviluppano rapidamente durante la prima settimana di vita,
mentre le reazioni di coniugazione permangono relativamente invariate. I dati disponibili indicano che lo sviluppo metabolico nei neonati è estremamente variabile e potrebbe essere
influenzato anche da un’eventuale esposizione perinatale al
farmaco.
La funzionalità renale correla più strettamente con l’età
post-concezionale che con l’età post-natale. La ridotta eliminazione renale influenza il destino nell’organismo di molti
antibiotici. Durante il primo mese di vita vi è un rapido sviluppo della funzionalità renale, per questo motivo è necessario monitorare ed eventualmente modificare il dosaggio dei
farmaci eliminati essenzialmente per via renale.
Il volume di distribuzione (Vd) di molti farmaci varia durante il primo mese di vita a causa di differenze significative nella
composizione dell’organismo. Circa il 75% del peso corporeo
totale di un neonato è composto da acqua, rispetto al 50-60%
negli adulti. Con l’aumentare dell’età il Vd per kg di peso corporeo decresce determinando una variazione nella distribuzione dei farmaci idrosolubili. Il legame proteico alterato a causa
della diminuzione delle proteine circolanti, l’inibizione competitiva da composti endogeni e differenze nell’ affinità di
legame, influiscono sulla concentrazione non legata (Cu) di
farmaco e sul Vd per farmaci idrosolubili.
Gli studi sulla farmacocinetica della ciclosporina (da sola o
in associazione con altri farmaci immunosoppressori) per la
profilassi della graft-versus-host disease acuta dopo trapianto
di midollo osseo hanno evidenziato che i bambini di età inferiore a 10 anni hanno una clearance della ciclosporina più elevata e un Vd più ampio rispetto a quanto osservato nei bambini più grandi e negli adulti. I meccanismi che sono alla base
dei cambiamenti età-dipendenti non sono chiari, ma si può
ipotizzare che siano associati a variazioni nelle concentrazioni di lipoproteine dovuti all’età. È stato anche suggerito che
le variazioni dell’ematocrito durante l’iniziale periodo posttrapianto possano influenzare la clearance ematica della
ciclosporina.
[page 162]
Figura 1. Rappresentazione schematica della relazione tra dose
e concentrazione (farmacocinetica, PK) e tra concentrazione ed
effetto farmacologico (farmacodinamica, PD). Le importanti
covariabili che possono influenzare la PK e la PD sono il peso
corporeo, l’età, la condizione patologica (es.: bambini sani vs
bambini gravemente malati) e le caratteristiche genetiche.
La normalizzazione della dose in base della superficie corporea elimina le differenze età dipendenti nella clearance che
si riscontrano quando la dose è normalizzato rispetto al peso
corporeo. Questo implica una minore variabilità nelle concentrazioni ematiche/plasmatiche. Il rapporto tra il peso del
fegato e la superficie corporea nell’intervallo di età compreso
tra 1 anno e 20 anni è circa il 100%, rispetto al valore osservato negli adulti. Supponendo che l’attività degli enzimi epatici di specifiche isoforme del citocromo P450 riferita all’unità di peso del fegato rimanga costante nella popolazione dei
pazienti pediatrici, l’area della superficie corporea può rappresentare una pratica alternativa per normalizzare le dosi
degli adulti a quelle dei bambini per quei farmaci soggetti ad
un elevato metabolismo.
Gli studi di farmacocinetica sono importanti per ottimizzare il trattamento farmacologico. L’obiettivo per la individualizzazione della posologia è di ottenere un valore predeterminato dell’area sotto la curva concentrazione plasmatica-tempo
(AUC), o un predeterminato profilo farmacocinetico nel plasma/sangue. L’identificazione di parametri utili per la individualizzazione del dosaggio dovrebbe tradursi in una minor
variabilità interindividuale nell’esposizione sistemica al farmaco in tutta la popolazione di pazienti pediatrici.
Soprattutto per i farmaci con un basso indice terapeutico il
ricorso al Monitoraggio Terapeutico (TDM) può rappresentare un valido strumento per aggiustare le dosi sulla base di un
intervallo di riferimento delle concentrazioni plasmatiche.
Il numero di studi di farmacocinetica condotti in pazienti
pediatrici rimane comunque limitato per motivi di ordine pratico ed etico. Il volume di sangue prelevato nei pazienti pediatrici non deve superare il 3% del volume totale del sangue.
Nei neonati e bambini (1-23 mesi di età) il volume di sangue
che si può prelevare è di circa 7-30 mL (sulla base del peso
corporeo nell’intervallo 3-13 kg).
Per la maggior parte delle indagini farmacocinetiche necessari diversi campioni di sangue, prelevati di solito da punture
venose o tramite prelievo capillare. Il numero dei campioni
deve essere mantenuto al minimo per ridurre il dolore e l’ansia. Anche i volumi residui devono essere minimizzati.
Oggi, tecniche analitiche sofisticate quali ad esempio la
cromatografia liquida e la spettrometria di massa, hanno una
tale sensibilità di rilevazione che spesso sono necessarie solo
Relazioni Sessioni Parallele Mediche
frazioni di un millilitro di liquido biologico per l’analisi quantitativa dei farmaci. Inoltre le metodologie computerizzate di
costruzione di modelli di farmacocinetica della popolazione,
permettono di ottimizzare l’utilizzo di un numero limitato di
dati. Questi sviluppi hanno contribuito a migliorare la capacità di condurre essenzialmente due tipi di studi:
1. Studi approfonditi per definire la farmacocinetica di un
dato farmaco nella popolazione pediatrica;
2. Studi clinici di monitoraggio per individualizzare ed ottimizzare bla terapia farmacologica ulle basi delle concentrazioni del farmaco nel siero e nel plasma.
La progettazione degli studi di farmacocinetica e di farmacodinamica nei pazienti pediatrici deve essere basata sulle
caratteristiche farmacocinetiche note (farmacocinetica dose-e
tempo-dipendente, la via di eliminazione, la presenza di
metaboliti attivi, il legame proteico, ecc), la via di somministrazione, l’indice terapeutico, il gruppo pediatrico oggetto
dell’indagine, la possibilità di raccogliere campioni di sangue, la sensibilità del metodo analitico, il metodo per l’analisi
farmacocinetica dei dati, ecc. Nella progettazione dello studio
possono essere utilizzate informazioni provenienti da altre
fonti, sullo sviluppo degli organi e/o sulla farmacocinetica di
farmaci pediatrici con proprietà farmacocinetiche simili (quoziente estrazione epatica, enzimi coinvolti nella/e via/e metabolica(che) principale(i), modalità ed entità dell’escrezione
renale, ecc). Una metodologia alternativa è rappresentata dall’impostare lo studio in modo da concentrare l’attenzione
sulla inclusione di pazienti pediatrici rappresentativi di un
intervallo di età ritenuto particolarmente importante. La scelta
di concentrarsi su uno specifico intervallo di età può essere
fatta sulla base dell’indice terapeutico del farmaco, dei dati
disponibili da letteratura, oppure se è ragionevolmente ipotizzabile una differenza nell’esposizione sistemica rispetto alla
popolazione di riferimento. E’ quindi possibile escludere (o
minimizzare il numero) di pazienti in intervalli di età nei quali
è possibile fare una predizione affidabile della farmacocinetica. Un’altra metodologia è quella di impostare lo studio in
modo che i dati farmacocinetici coprano e siano distribuiti
uniformemente per tutto l’arco di età che si ritiene possa essere coinvolto dal trattamento. Il disegno dello studio dovrebbe
assicurare che la popolazione pediatrica inclusa venga stratificata per quei fattori che si prevede possano influenzare la
farmacocinetica di quel dato farmaco, quali età / peso, funzionalità renale o epatica o condizione patologica. Il numero di
pazienti in età pediatrica dovrebbe essere sufficiente a fornire
una stima adeguata della variabilità inter-individuale in ogni
sottogruppo.
Per motivi etici, è importante che gli studi pediatrici di farmacocinetica vengano eseguiti solo in pazienti che potenzialmente possano trarre beneficio dal trattamento.
La progettazione di studi di farmacocinetica dovrebbe considerare le informazioni necessarie per una adeguata valutazione di efficacia e/o di sicurezza. In genere si ritiene che i
bambini e gli adulti siano ugualmente sensibili alle stesse
concentrazioni ematiche/plasmatiche di un farmaco, tuttavia,
a concentrazioni nel plasma o nel sangue identiche non sempre corrispondono uguali concentrazioni del farmaco presso i
siti recettoriali. Inoltre i bambini possono, in alcuni casi evidenziare sia aumentata che diminuita sensibilità a livello
recettoriale rispetto agli adulti.
I risultati di una sperimentazione clinica ben condotta, permettendo di comprendere la farmacocinetica di un farmaco ed
i suoi effetti farmacodinamici, offrono al medico la capacità
di ottimizzare l’esposizione al farmaco, riducendo al minimo
o evitare interazioni farmacologiche e tossicità.
Il Monitoraggio Terapeutico dei Farmaci (TDM) può essere
applicato durante il periodo di trattamento al fine di assicurare
che il dosaggio selezionato sia all’interno della finestra terapeutica di ogni singolo paziente. Queste strategie cliniche
sono particolarmente importanti quando applicate per la
popolazione pediatrica di oncoematologia nella quale la
richiesta frequente di politerapie e la complessità delle
comorbidità può influenzare in modo significativo il successo
della terapia farmacologica. Alcuni aspetti di farmacocinetica
e di farmacodinamica di rilevanza clinica per la popolazione
ematologica per i farmaci antifungini, antivirali e chemioterapici (busulfano) verranno discussi.
Bibliografia
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[page 163]
G. Riccipetitoni
Malformazioni o neoplasia: la diagnosi
differenziale
UOC di Chirurgia Pediatrica,
Ospedale dei Bambini V. Buzzi,
Milano
HOME
La relazione tra malformazioni e neoplasie costituisce un capitolo complesso
nella patologia pediatrica.
Comprende: sindromi malformative
con associazione o elevato rischio di
comparsa di tumori, persistenza di tessuti embrionari che possono evolvere
in senso neoplastico, lesioni espansive
o masse che pongono problemi di diagnosi differenziale con alcuni tumori
infantili.
Nell’ambito delle sindromi malformative la patologia neoplastica renale
rappresenta un capitolo importante: la
associazione tra S. di BeckwithWiedemann, S. di Denys-Drash e
tumore di Wilms ne sono un esempio.
Anche la persistenza di residui di blastema metanefrico, come nelle nefroblastomatosi perilobulari o intralobulari e nelle nefroblastomosi iperplastiche
perilobari diffuse (DHPLN), è gravata
da un aumentato rischio di degenerazione neoplastica. La diagnosi differenziale è resa possibile dallo studio radiologico, prevalentemente con RMN e
dalla biopsia.
Le displasie renali riguardanti la via
escretrice e la gemma ureterica quali il
rene multicistico (MCK) ed il rene
displasico hanno, contrariamente a
quanto ritenuto in passato, un rischio
trascurabile e molto basso di incidenza
di tumori, considerazione che ha indotto
a non eseguire la nefrectomia per
rischio oncologico in queste situazioni.
Sicuramente tra le masse renali le patologie non neoplastiche, malformative
rappresentano la maggioranza dei casi,
tuttavia il rene può essere sede di patologie talora di difficile diagnosi differenziale quali la pielonefrite xantogranulomatosa, l’angiomiolipoma, che può
associarsi anche alla sclerosi tuberosa,
gli emangiomi, le linfangiomatosi e le
localizzazioni secondarie di malattie
linfoproliferative.
Nell’ambito delle sindromi ereditarie
rientra la Sindrome di Currarino caratterizzata da alterazione del rachide prevalentemente a tipo emisacro, stenosi o
malformazione ano-rettale e massa presacrale di tipo misto (teratoma- lipoma
associata o meno a meningocele anteriore). Il tumore misto presacrale ha un
rischio di evoluzione maligna a lungo
termine per cui avrebbe un’indicazione
elettiva all’exeresi chirurgica. Questa
patologia è divenuta emergente grazie
alla diagnosi prenatale e all’indagine
genetica che ha permesso di individuarne l’ereditarietà, nonché ha portato ad
individuare le lesioni nei genitori e nei
parenti dei bambini affetti. La diagnosi
di queste patologie richiede competenze
cliniche nelle malformazioni ano-rettali, la conoscenza e l’applicazioni dei
protocolli di studio diagnostico-radiologico, neuro radiologico e genetico.
Un altro vasto capitolo di raffronto tra
malformazioni congenite e patologia
neoplastica è costituito dalle lesioni
delle parti molli. Le malformazioni più
frequenti sono rappresentate dai tumori
vascolari (angiomi, linfangiomi), dalle
malformazioni venose o artero-venose e
dagli pseudotumors, mentre i tumori
comprendono lesioni benigne delle
parti molli quali alcuni tumori fibroblastici o miofibroblastici (amartoma
fibroso, miofibroma-miofibromatosi,
fibroma, fibromatosi, lipoma, lipoblastoma), il neurofibroma, il pilomatrixoma e tumori maligni quali rabdomiosarcoma (RMS), il fibrosarcoma giovanile,
il fibroistiocitoma, il PNET, il tumore
maligno dei nervi periferici (MPNST)
ed il sarcoma sinoviale.
Nell’ambito delle associazioni sindrome e della diagnosi differenziale il
RMS rappresenta oltre il 50% dei
tumori delle parti molli nel bambino, si
può associare alla S.di BeckwithWiedemann, alla S. di Li-Fraumeni e
[page 165]
alla neurofibromatosi. Il fibrosarcoma giovanile, presente in
1/3 dei casi alla nascita, può localizzarsi oltreché alle estremità (74% dei casi) anche alla testa ed al collo ponendo talora non semplice diagnosi differenziale con lesioni malformative quali l’emangioma o l’emangioendotelioma kaposiforme. Quest’ultima lesione rientra nelle anomalie vascolari life
treatening, determinanti la S. di Kasabach-Merritt, ha un
comportamento aggressivo e similtumorale e rappresenta
una delle patologie emblematiche di confine tra malformazioni e tumori.
Nella diagnosi differenziale tra malformazioni e tumori
delle parti molli sono determinanti: l’età del paziente, la sede,
[page 166]
l’evolutività, le associazioni sindromiche e lo studio diagnostico in cui la RMN ha un ruolo predittivo significativo ed
un’elevata accuratezza stimata intorno all’85%. Il gold standard per la diagnosi rimane comunque la biopsia, che può
essere percutanea, eco-guidata, ma più frequentemente incisionale.
La valutazione dei pazienti con quadri clinici che pongono
problemi di diagnosi differenziale tra malformazioni e tumori
richiede elevate competenze multi-specialistiche: pediatriche,
genetiche, sindromologiche, oncologiche , radiologiche e chirurgiche necessarie a definire un approccio diagnostico e terapeutico adeguati.
Il paziente infant: neuroblastoma
A. Di Cataldo
U.O. Ematologia ed Oncologia
Pediatrica, Università di Catania
HOME
Il neuroblastoma (NB) è il tumore
solido extracranico più comune in età
pediatrica. Età alla diagnosi inferiore a
12 mesi (infant) e malattia non metastatica rappresentano le uniche caratteristiche cliniche che influenzano favorevolmente e indipendentemente il decorso
clinico. Tuttavia, nonostante la loro prognosi sia complessivamente migliore,
circa un terzo degli infant con NB può
sviluppare una recidiva o una progressione di malattia che richiede talora trattamenti aggressivi e che può risultare
fatale. Di conseguenza, l’identificazione di caratteristiche cliniche e biologiche che correlino con un rischio superiore di ricaduta o progressione è uno
dei principali obiettivi dei trial clinici in
corso. Un’alterazione biologica che
sicuramente predispone ad un andamento sfavorevole è l’aumento del
numero di copie dell’oncogene MYCN,
ma anche altre caratteristiche biologiche delle cellule tumorali sono state
riconosciute come fattori predittivi
dell’andamento clinico dell’infant con
NB.
La SIOPEN ha messo in atto dal 1999
al 2004 lo studio clinico INES per
infant con NB che ci ha permesso di
ottenere alcune informazioni utili su
questo particolare gruppo di pazienti.
Studio INES
In questo studio clinico sono stati
reclutati tutti i bambini con NB ed età
inferiore ad 1 anno, diagnosticati in
nove Paesi europei: Austria, Belgio,
Francia, Italia, Norvegia, Portogallo,
Regno Unito, Spagna e Svizzera. I casi
con malattia localizzata ed operabile
sono stati registrati e sottoposti al solo
trattamento chirurgico, mentre gli altri
sono stati inseriti in 4 trial clinici:
- 99.1 per i casi senza amplificazione
di MYCN con malattia localizzata e
non operabile per presenza di fattori
di rischio chirurgico,;
di MYCN con malattia metastatica
che non coinvolgeva scheletro, polmoni, pleura e sistema nervoso centrale;
di MYCN con metastasi a scheletro,
polmoni, pleura e sistema nervoso
centrale;
- 99.4 per tutti i casi con amplificazione di MYCN eccetto quelli di stadio 1
INSS.
I criteri di eleggibilità prevedevano
che diagnosi istologica, valutazione di
MYCN ed esami di stadiazione venissero eseguiti entro sei settimane dalla diagnosi. Tutti i pazienti risultati non eleggibili per incompletezza di dati o per
acquisizione tardiva degli stessi sono
stati comunque registrati nello studio,
con relativa raccolta dati, anche se non
inseriti nello specifico trial di riferimento. Se da un lato avere dei criteri di eleggibilità così rigidi ha permesso di ottenere una casistica ben studiata, con dati
chiari e quindi facilmente analizzabili,
dall’altro costringeva ad escludere quei
pazienti che per la gravità del quadro
clinico non potevano essere sottoposti
tempestivamente a biopsia o ad esami di
stadiazione. A ciò consegue che i dati
raccolti all’interno dei trial non rispecchiano perfettamente l’andamento reale
della popolazione.
TRIAL 99.1
Sono stati reclutati 120 pazienti con
NB localizzato non operabile senza
amplificazione di MYCN. Il trattamento
prevedeva fino a 3 cicli di ciclofosfamide e vincristina (CO) per i bambini
senza sintomi gravi e cicli di carboplatino ed etoposide (carbo-VP) per quelli
con sintomi gravi o che non avevano
risposto a CO, con l’obiettivo di rag-
[page 167]
giungere l’operabilità, ottenuta in 93 casi; in caso di non
risposta o persistente inoperabilità si aggiungevano 2 cicli di
vincristina, ciclofosfamide ed adriblastina (CADO). In 12
casi si è avuta recidiva o progressione di malattia.
Sopravvivenza complessiva (OS) e libera da eventi (EFS) a 5
anni sono state rispettivamente 99% e 90% con un follow up
mediano di 6 anni (range, 1,6–9,1). E’ stato necessario somministrare un’antraciclina nel 38% dei casi, con la dimostrazione che un trattamento moderato è efficace in quasi 2/3 di
questi pazienti.1
TRIAL 99.2 e 99.3
In questi 2 trial, riservati ai pazienti con malattia metastatica senza amplificazione di MYCN, veniva somministrata chemioterapia, carbo-VP ed eventualmente CADO, solo ai
pazienti con sintomi gravi o con metastasi a scheletro, polmoni o sistema nervoso centrale. Sono stati reclutati 170 pazienti. I 125 bambini reclutati nel trial 99.2 hanno avuto una OS a
2 anni di 97.6% senza differenze tra pazienti con o senza sintomi gravi, con tumore primitivo operabile o non operabile,
con o senza lesioni ossee visibili alla scintigrafia ma non alla
radiografia. I 45 bambini del trial 99.3 hanno avuto una OS a
2 anni di 95.6%. Nessun paziente è deceduto per complicanze
della chirurgia o della chemioterapia. In conclusione, gli
infant con malattia disseminata senza amplificazione di
MYCN hanno una prognosi eccellente con trattamento moderato o con sola osservazione clinica.2
TRIAL 99.4
Sono stati reclutati 35 bambini tutti con malattia metastatica, tranne uno di stadio 3, con amplificazione di MYCN. Il
trattamento prevedeva una chemioterapia a dosi standard
seguita da chirurgia, megaterapia con busulfano e melfalan e
radioterapia. La OS a 2 anni è stata del 30%, con 23 bambini
deceduti per progressione di malattia. La EFS a 2 anni è stata
29%. Dieci dei 16 pazienti che hanno eseguito la megaterapia
sono vivi, per cui è evidente come sia necessario un trattamento iniziale più efficace che ottenga una risposta tale da
permettere l’esecuzione della megaterapia.3
Possiamo senz’altro affermare che i risultati del protocollo
INES, escludendo i casi con amplificazione di MYCN, sono
ottimi, con una probabilità di guarigione complessiva superiore al 95%. Bisogna però anche considerare che la rigidità
dei criteri d’inclusione ha costretto ad escludere numerosi
bambini dall’analisi. Ad esempio, nella casistica italiana 28
pazienti su 119 potenzialmente eleggibili, quindi oltre il 23%,
non sono risultati eleggibili perché al momento della diagnosi
non soddisfacevano i criteri d’inclusione. In particolare poi
tra i 14 pazienti deceduti nella casistica italiana ben 6 non
erano eleggibili per i trial. Occorre avere maggiore elasticità
nei criteri di inclusione ma soprattutto una particolare attenzione ai pazienti in condizioni cliniche gravi all’esordio.
Alterazioni cromosomiche segmentali
E’ stato dimostrato in diversi studi che oltre all’amplificazione di MYCN, altre alterazioni cromosomiche segmentali
[page 168]
(SCA) sono associate ad un rischio più elevato di recidiva:
gain di 1q, 2p e 17q, perdita di 1p, 3p, 4p e 11q. Sono stati
pertanto analizzati con la tecnica CGH array i campioni
tumorali di 218 pazienti arruolati nel protocollo INES e sono
state osservate alterazioni cromosomiche segmentali in 11%,
20% e 59% degli infant dei trial 99.1, 99.2 e 99.3. La sopravvivenza libera da progressione è stata peggiore nei pazienti
con SCA sia nell’intera popolazione che nei trial 99.1 e 99.2.
Ciò ha permesso di dimostrare che tra gli infant di stadio 4s
quelli con SCA necessitano di trattamento chemioterapico
anche in assenza di gravi sintomi, mentre i bambini con NB
localizzato inoperabile senza SCA possono beneficiare di una
riduzione del trattamento chemioterapico.4
Protocollo LINES
Il nuovo protocollo LINES della SIOPEN per i bambini
con NB a rischio basso ed intermedio, aperto al reclutamento
dall’inizio del 2012, prevede di arruolare tutti gli infant con
NB ad eccezione di quelli di stadio 1 senza amplificazione di
MYCN e di quelli con amplificazione di MYCN di stadio
diverso da 1.
Sulla base dei dati ottenuti con lo studio INES questo
nuovo studio prevede:
- di non somministrare chemioterapia, dietro randomizzazione, ai pazienti con NB localizzato non operabile senza
sintomi gravi né SCA;
- di somministrare chemioterapia ai pazienti con NB localizzato non operabile e sintomi gravi fino alla scomparsa dei
sintomi;
- di somministrare chemioterapia ai pazienti con NB localizzato non operabile con SCA;
- di somministrare chemioterapia ai pazienti con NB di stadio Ms (secondo la stadiazione INRG) in presenza di sintomi gravi e/o di SCA;
- di somministrare chemioterapia ai pazienti con NB di stadio 1 INSS in presenza di amplificazione di MYCN;
- di praticare un’osservazione clinica attenta, senza eseguire
esami diagnostici invasivi, nei pazienti di età inferiore a 3
mesi con massa surrenalica isolata di piccole dimensioni
(<5 cm) che non comporti alcun danno d’organo.
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RelazioniRelazioni
Sessioni Sessione
Parallele Mediche
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A.I.E.O.P.
XXXVII
CONGRESSO
NAZIONALE
AIEOP
$IÀOLDWDDOOD6,3
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STAMPA
SESSIONE PLENARIA
SESSIONI MEDICHE
Relazioni Sessioni Parallele Infermieristiche
[page 171]
Il processo di accreditamento GITMO dei
Centri Trapianto Midollo Osseo
G. Gargiulo
Univ. Federico II, Napoli
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Le attività di raccolta, manipolazione,
conservazione e infusione delle cellule
staminali ematopoietiche (CSE) si sviluppano attraverso una vasta rete di
Aziende Sanitarie, Enti ed Istituzioni e
pertanto necessariamente sono regolate
da norme e direttive nazionali ed internazionali.
Negli ultimi anni la società scientifica
GITMO (Gruppo Italiano per il
Trapianto di Midollo Osseo, Cellule
Staminali e Terapia Cellulare) ha sviluppato un’intensa partnership con il
Centro Nazionale Trapianti per regolare
le attività e al tempo stesso stesso promuovere e garantire sicurezza e qualità
nei diversi processi. L’accreditamento
GITMO dei Centri TCSE rappresenta
pertanto un passo fondamentale per lo
sviluppo delle attività trapiantologiche,
passando da un approccio autoreferenziale ad un percorso verso l’eccellenza
delle cure.
Il primo step per l’accreditamento
GITMO di un Centro TCSE è la notifica entro 4 mesi dal trapianto di tutti i
trapianti autologhi ed allogenici nel
Registro ProMISe dell’EBMT (European Group for Blood and Marrow
Trasplantation), inserendo i dati relativi
alle principali variabili (età, sesso, diagnosi, relazione donatore, sorgente
CSE...).
Per i pazienti pediatrici il trasferimento dei dati avviene dal Registro AIEOPTCSE con cadenza annuale, entro e non
oltre la fine del mese di febbraio dell’anno successivo.
L’accreditamento autologo si ottiene
quando, nel corso dell’anno precedente,
almeno 10 nuovi pazienti sono stati sottoposti a trapianto autologo.
L’accreditamento allogenico si consegue quando vengono trapiantati da
donatore familiare HLA identico nel
corso dell’anno precedente un numero
minimo di 10 nuovi pazienti, mentre
l’accreditamento MUD (Matched
Unrelated Donor) è rilasciato quando
vengono trapiantati da donatore familiare HLA identico nel corso del biennio
precedente un numero minimo di 10
nuovi pazienti/anno.
Per avviare le attività di trapianto
aploidentico occorre ottenere l’accreditamento MUD.
L’accreditamento è un processo dinamico e quindi si fonda su uno continuo
aggiornamento delle attività registrate e
pertanto viene confermato se vengono
trapiantati da donatore allogenico nel
corso del biennio precedente un numero
minimo di 10 nuovi pazienti/anno e se
si notifica almeno l’80% delle attività di
follow-up verso i TCSE MUD registrati
dal 2005 in poi.
Pertanto, per i centri TCSE, parallelamente all’eccellenza nei processi di
cura, diviene altrettanto importante
un’accurata gestione dei flussi informativi per poter sviluppare ulteriormente
le proprie attività.
[page 173]
M.E. Cerasoli
Infermiera Pediatrica
U.O. Oncoematologia Pediatrica
A.O.U. Meyer, Firenze
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Gestione della rilevazione delle non
conformità all’interno dei percorsi di
accreditamento della qualità con l’esposizione
delle azioni correttive intraprese
Il Sistema di Gestione della Qualità
rappresenta lo strumento basilare attraverso cui si può migliorare la qualità
all’interno delle organizzazioni aziendali. Il Sistema di Gestione della qualità
più utilizzato è rappresentato da quello
che rispetta la normativa ISO 9001.
Con la sigla ISO 9001 si identifica una
serie di normative e linee guida sviluppate dall’Organizzazione Internazionale
per la Normazione, le quali definiscono
i requisiti per la messa a punto, in una
organizzazione, di un sistema di gestione della qualità, con lo scopo di poter
condurre i processi aziendali e migliorarne l’efficacia e l’efficienza.
Uno degli aspetti che implementa le
specifiche delle norme ISO serie 9001
è quello della gestione delle non
conformità. Secondo l’International
Organization for Standardization, una
non conformità viene definita come un
mancato soddisfacimento da parte del
Sistema Qualità di un requisito o una
deviazione rispetto alle specifiche di
riferimento.
In generale è considerata Non Conformità:
• uno scostamento riscontrato nelle
caratteristiche del materiale, processo e/o servizio, rispetto ai requisiti e
prescrizioni specificati (non conformità di materiale, processo/servizio);
• una carenza nelle procedure gestionali o nella loro applicazione, oppure relativamente alla documentazione tali da rendere inaccettabile o
indeterminata la qualità del materiale, prodotto, servizio o di una sua
parte.
Le non conformità nelle aziende sanitarie possono riferirsi al sistema di
approvvigionamento dei prodotti, al
processo di gestione della terapia, di
gestione degli emocomponenti, oppure
riferirsi ad una procedura.
Le Non Conformità possono essere
classificate, in base all’indice di gravità, in:
– Non Conformità minore (senza conseguenze);
– Non Conformità maggiore (rimediabile).
Si parla di non conformità maggiori
nei casi in cui è frequente il ripetersi
delle Non Conformità minori, o quando
la Non Conformità influisce sul servizio
erogato e percepito dal cliente.
Le Non Conformità di tipo maggiore,
data la loro gravità, sono gestite e risolte
di volta in volta, e presuppongono la
messa in opera di un Audit Clinico
(inteso come processo di miglioramento
della qualità, finalizzato a migliorare i
servizi sanitari tramite la revisione
sistematica dell’assistenza rispetto a criteri espliciti e l’implementazione del
cambiamento).
Quando una non conformità rispetto
ad uno specifico requisito è confermata,
essa va documentata e formulata. La
documentazione della Non Conformità
è costituita da un modulo Rapporto di
Non Conformità che permette una
descrizione accurata della non conformità stessa.
E’ evidente che, il problema che sta
alla base di una non conformità, diventa
il primo problema da affrontare, il quale
porterà all’apertura di una azione correttiva che avrà come obiettivo, la riduzione se non l’eliminazione della non
conformità stessa.
Da cinque anni accreditato con il
sistema ISO, il Dipartimento di
Oncoematologia dell’Azienda Ospedaliera Universitaria Meyer di Firenze, ha
sposato in pieno lo spirito del quarto
capitolo del Manuale della Qualità.
Fondamentale è stata la comprensione da parte di tutto il personale, in particolar modo di quello infermieristico,
del senso profondo dello sviluppo della
qualità nell’ottica del miglioramento:
[page 175]
dalla rilevazione della non conformità all’elaborazione delle
azioni correttive. Il contesto interno alla struttura, che si avvale della presenza di un medico responsabile del Sistema e di
tre infermieri Ds Professional in supporto a questa attività,
con la collaborazione dell’Ufficio Aziendale di Qualità e
Accreditamento, ha portato sempre più ad un chiaro ed evidente percorso di assunzione di responsabilità professionale,
attraverso lo sviluppo di dinamiche volte a garantire azioni
correttive, utili per tutti, al fine di uniformare gli atteggiamenti e fornire sicurezza verso l’utenza.
Anche quest’anno all’interno del Piano Aziendale della
Formazione (PAF) del nostro Dipartimento è stato programmato un incontro per discutere un anno di non conformità: un
momento, quindi, di ritrovo e discussione dei processi di
miglioramento che hanno apportato cambiamenti nella pratica
clinico- assistenziale e manageriale ai quali il gruppo si è nuovamente orientato per perseguire sempre più forza e sicurezza.
[page 176]
Nel nostro contesto dipartimentale quanto detto sopra ha
permesso di:
• gestire, orientandolo sempre più alla centralizzazione, il
processo di preparazione dei farmaci antiblastici con
modalità di preparazione in supervisione all’interno di
locali dedicati nel reparto di Oncoematologia;
• evidenziare i farmaci LASA stoccati nella cassaforte degli
stupefacenti, riponendoli in scatole di sicurezza;
• firmare la sicurezza di alcuni processi, in termini di assunzione della responsabilità, per garantire la sicurezza del
paziente in tutte le fasi del processo di ricovero;
• garantire la corretta somministrazione dei farmaci, nello
specifico per i medicinali in forma pre- diluita, attraverso
l’elaborazione di un algoritmo;
• elaborare un algoritmo per la chiamata in urgenza del personale infermieristico.
Le cure palliative negli altri paesi
F. Balducci
Azienda Ospedaliero Universitaria
Policlinico di Bari,
Unità Operativa Complessa
di Oftalmologia
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Il tema delle cure palliative costituisce da sempre materia di argomentazioni e posizioni controverse nella comunità degli operatori sanitari di tutti i
paesi del mondo. A rendere più acceso il
dibattito contribuiscono le posizioni
delle varie confessioni religiose che
influenzano, talvolta in maniera determinante, le decisioni politiche.
Tale livello di contrapposizione ideologica è dovuto al fatto che le cure palliative si innestano nel quadro più generale delle cure di fine vita e lambiscono
pericolosamente il tema spinoso dell’eutanasia. Si veda per esempio il caso
della sedazione terminale in pazienti
vicini alla morte al fine di alleviarne le
indicibili sofferenze. L’uso di sedativi
in dosi sempre maggiori per lenire la
sofferenza dei malati terminali può (ma
si potrebbe anche eliminare il condizionale) causare o accelerare la morte.
Il tema della buona morte, da sempre
aborrito dalla morale e dalla religione,
rappresenta il vero motivo della contesa. Il timore che le cure palliative ed i
trattamenti sanitari di fine vita aprano le
porte ad una pratica diffusa e legalizzata
dell’eutanasia è il vero ostacolo ad un
dibattito sereno in molti paesi soprattutto in considerazione delle scelte legislative adottate.
Per questi motivi, le autorità politiche
e sanitarie ai livelli più alti intervengono periodicamente a dettare linee guida
e di indirizzo per agevolare il percorso
di diffusione dei trattamenti di fine vita.
Secondo l’OMS
Nel 2002, l’OMS così definiva le cure
palliative: Le cure palliative sono un
approccio che migliora la qualità di
vita dei pazienti e delle loro famiglie,
costretti ad affrontare i problemi associati a malattie potenzialmente mortali.
Tale approccio si esplica attraverso la
prevenzione e il sollievo della sofferenza ottenuti tramite l’identificazione, la
valutazione e il trattamento del dolore e
di altri problemi fisici, psico-sociali e
spirituali.
In merito alle cure palliative nei bambini, la stessa OMS interviene in maniera più puntuale specificando quanto
segue:
– le cure palliative per i bambini rappresentano una cura attiva e globale
di corpo, mente e spirito, e coinvolge
anche il supporto alle famiglie;
– inizia quando la malattia viene diagnosticata e continua indipendentemente dal fatto che il bambino riceva
un trattamento diretto della malattia;
– le strutture sanitarie devono valutare
e alleviare la sofferenza fisica, psicologica e sociale del bambino;
– cure palliative efficaci richiedono un
approccio multidisciplinare ampio
che includa la famiglia e faccia uso
delle risorse disponibili nella comunità; possono essere implementate
con successo anche se le risorse sono
limitate;
– le cure palliative possono essere
offerte ai bambini in strutture di terzo
livello, in strutture territoriali e anche
nelle loro stesse case.
Secondo il Parlamento Europeo
Le istituzioni comunitarie sono intervenute più volte sul tema delle cure palliative e di fine vita allo scopo di armonizzare la legislazione degli stati membri e di garantire eguali possibilità di
cure ai cittadini dell’Unione.
In particolare, con la risoluzione 1649
del 2009, il Parlamento Europeo ha stabilito i seguenti principi fondamentali:
• le cure palliative non devono essere
considerate un costo superfluo e
quindi rappresentano un diritto che
va garantito anche indipendentemente dalle congiunture economiche;
[page 177]
• le cure palliative sono un diritto della persona;
• il diritto delle cure palliative, oltre che ai malati terminali,
deve essere esteso anche a malati cronici e a tutti coloro
che richiedono elevati livelli di assistenza individuale e
che possono trarre un vantaggio da questo approccio;
• le cure palliative vanno integrate con un adeguato sostegno
psicologico e spirituale;
• gli stati membri devono adottare una legislazione che
tenga conto delle decisioni della persona;
Diffusione dei trattamenti palliativi
Allo stato attuale, in Europa la maggior parte delle cure palliative riguarda pazienti ammalati di cancro e solo una piccola
parte di questi ha accesso a servizi strutturati per l’erogazione
di tali cure, pur essendo in aumento l’impegno dei singoli
stati in tal senso. Purtroppo la diffusione delle cure palliative,
nonostante l’impegno del Parlamento Europeo, sta avvenendo a macchia di leopardo per via della scarsità di risorse
finanziarie dovute all’attuale crisi economica. Vi è differenza
di diffusione tra i paese del nord Europa e quelli del sud, ma
vi è anche tra quelli dell’ovest (più progrediti e ricchi) e quelli
dell’est. Per avere una idea di quanto sopra basti pensare che
la Germania ha finanziato il programma di cure palliative con
240 milioni di euro, mentre l’Italia ne ha messi a disposizione
circa 2 milioni.
Un’ulteriore difficoltà alla diffusione dei trattamenti di fine
vita è determinata dal fatto che molto spesso non esiste una
formazione specifica per gli operatori sanitari che se ne devono occupare. Solo Inghilterra ed Irlanda riconoscono una specializzazione in cure palliative e non a caso in questi due
paesi è stato raggiunto un alto livello di cure. In molti altri le
cure palliative sono riconosciute come sotto disciplina.
L’Italia deve ancora adeguarsi in maniera appropriata.
Negli USA, mediante l’istituzione di appositi hospice, le
cure palliative hanno raggiunto un buon livello di diffusione
e di accessibilità, anche grazie alla riforma sanitaria fortemente voluta dal presidente Obama.
Fanalino di coda non potevano essere che i paesi in via di
sviluppo dell’Africa, dell’Asia e del Sud America, dove solo
una ristretta élite di benestanti ha accesso alle cure, mentre
larghe fasce di popolazione hanno difficoltà ad accedere
anche alle cure convenzionali. Un certo sviluppo lo si deve
all’attività delle organizzazioni volontarie.
Ma vediamo ora come il tema delle cure palliative è stato
affrontato in alcuni paesi europei e non.
Inghilterra
Il Governo inglese ha avviato una serie di iniziative volte a
migliorare l’assistenza alle persone nella fase terminale della
loro vita, tra cui la End of Life Care Strategy, adottata nel
2008. Lo scopo è di promuovere un’assistenza di elevata qualità per i pazienti in fase terminale. Le persone devono essere
in grado di scegliere il luogo dove vogliono vivere e morire.
La strategia è stata elaborata, nell’arco di un anno, da un
gruppo di consulenza e da sei gruppi di lavoro sostenuti da
300 partecipanti interpellati per l’occasione. L’attuazione
[page 178]
della strategia è coadiuvata dal programma nazionale End of
Life Care Programme.
Spagna
Nel 2000, il Ministro della sanità spagnolo ha approvato un
piano nazionale di assistenza palliativa. L’attuazione del
piano rientra nella competenza delle autorità sanitarie regionali, ciò implica una differenza di sviluppo tra le 15 regioni.
In Catalogna, per esempio, l’assistenza palliativa è molto progredita. Infatti, già dal 1989 è stato introdotto un modello suggerito dall’OMS per la promozione delle cure palliative e,
attualmente, l’offerta di tali cure copre il 95 per cento del relativo fabbisogno. I costi annuali della rete specializzata di cure
palliative in Spagna si situano attorno ai 40 milioni di euro.
Tuttavia, secondo alcuni studi, l’implementazione delle cure
palliative domiciliari rispetto alle degenze ospedaliere ha prodotto un risparmio annuo della spesa sanitaria complessiva di
circa 8 milioni di euro.
Germania
Si è già detto che la Germania spende circa 240 milioni di
euro per le cure palliative e questo lascia intendere subito il
livello raggiunto. In questo paese si mira soprattutto a un
miglioramento dell’assistenza ambulatoriale. Dal 1° aprile
2007, i titolari di assicurazione obbligatoria godono del diritto
all’assistenza palliativa specializzata ambulatoriale. Altre
prestazioni di accompagnamento (ad es. accompagnamento
alla morte e accompagnamento dei familiari) esulano da tale
diritto, che è dato unicamente a pazienti in cure palliative che
dimostrano una necessità particolare e, ciononostante, possono essere assistiti ambulatorialmente.
Norvegia
Nel quinquennio 1999/2003, il Governo norvegese ha stanziato circa 8 milioni di dollari per lo sviluppo di cure palliative nelle cinque regioni sanitarie in cui è diviso il paese. Da
allora tutte le regioni dispongono in modo permanente di
un’assistenza palliativa di base. Nel contempo, il Governo ha
sviluppato il controllo della qualità e l’interconnessione tra le
regioni. Nel 2004 è seguita la pubblicazione di uno Standard
for Palliative Care nazionale, avviato dall’associazione norvegese per la medicina palliativa. Dal 2006, la maggior parte
degli ospedali norvegesi dispone di un programma proprio in
materia di cure palliative.
Belgio
Nel 2002, in Belgio è stata varata una legge in materia di
cure palliative con la quale è stato sancito il diritto a tale servizio per tutti. La norma istituisce anche un sistema di monitoraggio volto al miglioramento dell’offerta come, ad esempio: rapporti annuali dei ministri preposti sul livello di attuazione, sulla preparazione del personale di cura, la valutazione
del bisogno di cure palliative, gli strumenti impiegati.
Paesi Bassi
In Olanda già intorno al 1995 è stato avviato un programma
volto a promuovere la ricerca, la formazione e la diffusione
delle cure palliative. Le cure palliative sono parte integrante
Relazioni Sessioni
Relazioni
ParalleleSessione
Infermieristiche
Plenaria
dell’assistenza sanitaria di base. Il coordinamento è di competenza dell’amministrazione pubblica. La priorità è data più
alla cura generale che non a quella specifica. Le cure palliative sono prestate, da medici, infermieri e assistenti sociali, in
modo da garantire l’accessibilità e la disponibilità di cure palliative al maggior numero di persone possibile.
Svizzera
La Svizzera ha istituito nel 2008 la Commissione nazionale
di promozione delle cure palliative. Sotto la direzione
dell’Ufficio Federale per la Sanità Pubblica (UFSP), circa 80
esperti hanno condotto da gennaio a giugno 2009 un rilevamento sulla necessità d’intervento nell’ambito delle cure palliative in Svizzera ed elaborato i necessari provvedimenti. Nel
piano di interventi sono formulati tre principi generali che
fungono da guida per la promozione delle cure palliative in
Svizzera: devono essere offerte prestazioni di cure palliative;
le prestazioni di cure palliative devono essere accessibili a
tutti; la qualità delle prestazioni di cure palliative deve corrispondere agli standard internazionali. Per soddisfare tali principi sono fissati obiettivi per i seguenti campi d’azione: assistenza, finanziamento, sensibilizzazione, formazione, perfezionamento e aggiornamento, ricerca e attuazione del piano.
Le cure palliative vengono erogate sia a domicilio che in
strutture ambulatoriali
Canada
Il primo passo è stato fatto nel 2001 con l’istituzione da
parte del Ministero della sanità del Health Canada’s
Secretariat on Palliative and End-of-Life Care. Il compito del
Segretariato è stato di agevolare la collaborazione tra gli specialisti e di informare in merito alla necessità di cure palliative di elevata qualità. Nel 2002, il Segretariato ha organizzato
un workshop di pianificazione, da cui sono nati cinque gruppi
di lavoro destinati ai seguenti settori: Buona pratica e qualità,
formazione e perfezionamento, informazione e sensibilizzazione dell’opinione pubblica, ricerca e qualità. Tra il 2002 e il
2007 i cinque gruppi di lavoro hanno realizzato numerosi progetti che hanno condotto all’attuale sistema di cure palliative
denominato End-of-Life Care.
Australia
Il Governo australiano ha allestito un programma nazionale
in materia di cure palliative con lo scopo di migliorare sia
l’accesso a tali trattamenti che la qualità. Il programma permette di finanziare tre settori: Palliative Care in the
Community (elevazione degli standard delle cure palliative
nei comuni); Australian Health Care Agreements (sostegno a
singoli Stati e Territori nonché al Governo australiano per iniziative su scala nazionale); Local Palliative Care Grants
(sostegno di servizi affini alla sfera sanitaria destinati ai malati gravi e ai loro familiari).
Stato di Kerala (India meridionale)
Nel 2008, il Governo di Kerala ha adottato la Palliative
Care Policy. Lo scopo dichiarato è di sviluppare le cure palliative a livello comunale mediante un sostegno efficace da
parte delle autorità comunali. Il Neighborhood Network in
Palliative Care (NNPC) corrisponde a questo obiettivo. Il
programma prevede la formazione di volontari provenienti
dai Comuni locali affinché possano identificare i problemi dei
malati cronici sul loro territorio e intervenire in merito, coadiuvati da una rete di specialisti.
Bibliografia
Micro Mega numero online del 25 febbraio 2010.
Ufficio Federale della Sanità Pubblica della Confederazione Svizzera - sito
web.
European Palliative Care Research Collaborative - sito web.
Assemblea Parlamentare del consiglio d’Europa - risoluzione 1649/2009.
Quotidiano “Avvenire” del 09/10/2008 - “Cure palliative: l’Europa mette
fretta all’Italia”.
European Journal of Palliative Care, 2007, vol.14, n°3, pagg. 109-114
(Traduzione di Alessia Macale, supervisione di Franca Benini).
[page 179]
La magia di comunicare con il bambino e con
i genitori in ogni fase della malattia
M. Jankovic
Clinica Pediatrica dell’Università
di Milano-Bicocca, A.O. San
Gerardo di Monza
Abstract
HOME
L’obiettivo psicosociale principale nella cura dei tumori pediatrici consiste
nell’aiutare i bambini e le loro famiglie ad affrontare la diagnosi di tumore e le
relative conseguenze. I bambini e le loro famiglie, la maggior parte dei quali si
scontra con la nuova diagnosi senza peraltro manifestare alcun segno di cedimento, ha bisogno del nostro aiuto. Dobbiamo cercare da una parte di aiutare il bambino e la sua famiglia che hanno un bisogno immediato del nostro supporto, dall’altro occorre che si porti avanti una ricerca controllata e scientificamente valida,
finalizzata a distinguere gli interventi efficaci da quelli inefficaci.
L’assistenza clinica ottimale consiste nell’applicazione delle migliori scoperte
oggi disponibili basate sull’evidenza e applicate nel contesto culturale locale. Il
personale medico, può dare ascolto attentamente ai bambini e alle loro famiglie
per scoprire in che modo essi agiscono e rispondono all’assistenza che viene loro
offerta. Modificare il proprio approccio sulla base del livello di soddisfazione
delle famiglie nei confronti dell’assistenza offerta, può aiutare a rendere migliore
il servizio.
Introduzione
Come aiutare una famiglia con un
figlio a cui abbiano diagnosticato una
malattia potenzialmente mortale? Come
aiutare i bambini e le loro famiglie ad
affrontare la malattia e le relative terapie? Così come le terapie per i tumori
pediatrici hanno consentito di passare
da una prospettiva di morte inevitabile
ad una percentuale di guarigione
dell’80%, l’importanza di includere il
fattore psicosociale nella terapia dei
bambini è diventata parte integrante, al
punto che la maggior parte dei centri di
oncologia pediatrica considera ora la
terapia come un processo biopsicosociale. Siamo finalmente arrivati alla realizzazione di quello che molti anni fa
van Eys chiamava il bambino veramente guarito - il bambino guarito dal punto
di vista medico, psicologico e sociale ciò che noi oggi definiamo la guarigione biopsicosociale integrata e interattiva
del bambino oncologico.
Fin dall’inizio, già a partire dallo
shock della diagnosi stessa, i bambini e
le loro famiglie sono sottoposti ad un
cambiamento critico per la loro vita. La
malattia ha un costo sociale ed economico elevato, nonostante le terapie in sé
siano gratuite. Sia che il bambino sia in
cura in paesi con scarse risorse sia che
lo sia nei paesi più ricchi, circostanze
personali, familiari e culturali possono
impedire l’acceso ad una terapia completa, una terapia che curi il bambino ad
ogni livello: medico, psicologico e
sociale. Quando le famiglie affrontano
il difficile compito di adeguarsi a questa
nuova realtà, possono trovare nel personale ospedaliero una risorsa di rinnovata energia e forza interiore per affrontare la malattia e le terapie necessarie.
Fin dai primi anni, lo sforzo di curare
i pazienti oncologici pediatrici è stato
multidisciplinare, multi-istituzionale ed
internazionale, coinvolgendo l’opera
altamente cooperativa e collaborativa di
medici, infermieri, psicologi, assistenti
sociali e tutte le figure professionali correlate che collaborano insieme a livello
internazionale. Quando, trent’anni fa, i
pediatri si trovarono ad affrontare le
ripercussioni psicologiche e sociali del
cancro sui loro piccoli pazienti e sulle
[page 181]
rispettive famiglie - problemi che andavano ben al di là delle
loro competenze mediche e della loro formazione - gli psicologi li aiutarono ad occuparsi di questi problemi umani più
ampi. Gli oncologi ed ematologi pediatri di tutto il mondo
hanno iniziato a collaborare con psichiatri, assistenti sociali,
infermieri professionali e psicologi. A credito di tutte le persone coinvolte, questo sforzo multidisciplinare, multi-istituzionale e internazionale è stato fin dai primi anni, e continua
ad essere, la caratteristica distintiva della terapia dei tumori
pediatrici.
E’ chiaro che il personale sanitario non può fare tutto. I
genitori devono essere gradualmente stimolati a partecipare
in maniera attiva alle cure mediche, psicologiche e sociali dei
propri figli, coinvolgendoli nel processo decisionale e nel
sistema di assistenza. Dovrebbe esistere una sana, collaborativa e aperta alleanza tra genitori e personale ospedaliero,
incluso anche lo sviluppo tra i genitori di gruppi di aiuto reciproco e di ricerca di nuove proposte.
Attraverso la collaborazione in un’alleanza terapeutica
finalizzata a combattere la malattia si potrebbe utilizzare con
maggior profitto lo spreco di energie negative da parte di tutti
coloro che risultano coinvolti, sviluppando così nuove e
anche più vigorose energie positive. Questa alleanza potrebbe
assumere una o entrambe queste forme: (a) un’alleanza tra
singoli membri della famiglia - genitori e bambini - e singoli
membri dello staff medico; (b) un’alleanza tra famiglie e personale ospedaliero intesi entrambi come gruppo. Queste
alleanze terapeutiche vengono a crearsi quando entrambe le
parti lavorano insieme con un fine comune, unendo le risorse
per raggiungere un unico scopo: curare il tumore, minimizzare gli effetti collaterali, medici e psicosociali, e mobilitare le
energie di tutti per raggiungere questo fine.
Fare comunicazione di diagnosi e capire come meglio farla
è il primo passo in un processo comunicativo e in una relazione che coinvolga personale medico e famiglia, e che ne permetta una crescita e un continuo cambiamento nel tempo.
Poiché l’evidenza mostra che bambini, fratelli e genitori traggono maggior giovamento se incoraggiati ad esternare la propria ansia riguardo la malattia e le sue possibili conseguenze,
gli studi hanno prestato maggior attenzione al modo in cui
genitori e personale medico comunicano con il bambino. La
comunicazione di diagnosi iniziale è un modello per tutti i
futuri interscambi di informazioni tra il personale sanitario e
la famiglia e tra i membri della famiglia stessa, in particolar
modo tra genitori e bambino. Siccome le famiglie con figli a
cui sia stata fatta diagnosi di cancro lottano per affrontare la
nuova crisi emotiva che sta cambiando i rapporti intrafamiliari e lo stesso equilibrio della vita familiare, occorre che noi
aiutiamo le famiglie a potenziare le proprie capacità di reagire, attenuiamo le loro ansie e offriamo il tipo di aiuto che
bambini e famiglie ci chiedono, nei modi che risultano per
loro più importanti in quel dato momento. Fondamentale perché la famiglia reagisca nel modo più efficace è la convinzione che la comunicazione di pensieri e sentimenti sia gioiosi
che tristi da parte di genitori e bambini è, per lo stato mentale,
più salutare che non tenere questi pensieri nel silenzio. Questa
convinzione è un prerequisito per il sostegno reciproco all’interno della famiglia. Le famiglie che permettono discussioni
[page 182]
aperte riguardo alla malattia e alla relativa prognosi sono
capaci di far fronte alla malattia all’interno della propria famiglia con maggior efficacia e di dare e ricevere l’aiuto di altri
genitori all’interno della clinica.
La gestione di questo processo comunicativo ha un’influenza fondamentale sul modo in cui tutte le persone coinvolte
(bambino, genitori, altri parenti e staff medico) collaborano
insieme per la cura del bambino.
Al momento della diagnosi il livello di ansia del bambino e
della famiglia è molto elevato, e il loro livello di conoscenze
precedenti e di comprensione molto variabile. Molti genitori
vogliono sapere il più possibile relativamente alla malattia,
alle terapie, alla prognosi, a dettagli di gestione pratica e
all’impatto emotivo. La comunicazione da parte dello staff
medico della diagnosi e del piano terapeutico andrebbe fatta
in maniera tale da rispondere a questi bisogni e permettere lo
sviluppo di un rapporto di confidenza e fiducia tra pediatri
onco-ematologi, paziente e famiglia.
Secondo il nostro punto di vista la situazione ideale consiste in una comunicazione libera e aperta tra personale medico
e famiglia (bambino compreso), e all’interno della famiglia
stessa.
La comunicazione è un momento essenziale del rapporto
tra le persone. Come suggerisce la parola stessa, significa
mettere in comune, trasmettere un messaggio e, ciò che è più
importante, farlo comprendere correttamente e quindi condividerlo.
Molti sono i modi di comunicare e ognuno di essi possiede
proprie specificità, proprie caratteristiche e aspira a proporsi
come il migliore o il più efficace.
Le parole, gli scritti, i disegni, sono modi diversi per relazionarsi con l’altro, trasmettendo un messaggio. Tutto ciò non
è però sufficiente. E’ necessario prestare attenzione al modo
in cui si comunica, al luogo - dove - e alle persone implicate
- con chi - non trascurando, inoltre, la scelta del momento più
idoneo.
In medicina, la comunicazione della diagnosi al paziente è
un momento particolarmente delicato e importante, dove, a
fronte di una necessità di chiarezza e di verità da parte del
medico, ci si deve confrontare con i sentimenti e con la sensibilità delle persone colpite da patologie anche molto gravi.
Ancora più complessa e difficoltosa si presenta la situazione quando l’interlocutore diretto non è l’adulto, ma il bambino. La malattia grave (ad esempio una forma tumorale) è la
stessa, ma la comunicazione medico-paziente è profondamente diversa.
I motivi di ciò sono da individuare nei seguenti fattori: non
è una comunicazione esclusiva. I genitori, infatti, sono parte
integrante del rapporto medico-bambino, in quanto responsabili della salute del figlio, nel caso questi sia minorenne; la
capacità di comprensione di un bambino, pur nel rispetto
dell’età (maggiore è l’età, migliore è la comprensione), è
comunque limitata; i concetti di gravità o di morte, per quanto
appartengano all’essere umano, sia esso adulto o bambino,
sono, in quest’ultimo, meno consapevoli, sopratutto se si tratta di bambini piccoli.
Eppure la domanda: E’ giusto che egli sappia? trova generalmente una risposta affermativa.
Relazioni Sessioni
Relazioni
ParalleleSessione
Infermieristiche
Plenaria
La questione più delicata consiste nel decidere quando e
come il bambino debba sapere. La maggiore difficoltà nel
comunicare una diagnosi, o meglio, un progetto di cura,
infatti, non è tanto nel cosa dire, ma nel come dirlo, e con
quanti dettagli. Il tutto, ovviamente, nel rispetto dell’età del
bambino. Questi, non dimentichiamolo, è, suo malgrado, il
protagonista della propria malattia e pertanto richiede e merita rispetto, così come meritano rispetto la presenza ed il punto
di vista dei genitori e degli eventuali fratelli.
La famiglia del piccolo paziente, di fronte a una malattia di
una certa gravità come, ad esempio la leucemia, deve affrontare una serie di cambiamenti, che influiscono sui rapporti tra
i componenti della famiglia stessa. In particolar modo, Vance
ha potuto constatare che parecchi fratelli di bambini con
malattie croniche gravi hanno prestazioni scolastiche insoddisfacenti e tendono a isolarsi e a non avere amici.
Infatti, nel corso della malattia del bambino, i fratelli si sentono esclusi e soffrono; sono inavvertitamente ignorati; in
particolare, al momento della diagnosi, accade spesso che
l’attenzione dei genitori sia quasi totalmente rivolta al bambino malato.
La consuetudine, in passato, comportava l’esclusione
comunque del bambino dalla comunicazione della diagnosi.
Studi più recenti hanno, tuttavia, dimostrato che la grande
maggioranza dei piccoli pazienti è consapevole di avere una
malattia seria, nonostante i tentativi dei genitori e degli operatori sanitari di proteggerli da tale notizia. I bambini avvertono senza dubbio l’angoscia dei loro familiari e degli amici
più intimi e, se nessuno parla loro della malattia, potranno
ricercare spiegazioni nella loro immaginazione, pur di far
fronte alle loro paure. Il rischio maggiore diventa allora che il
bambino viva la condizione della propria malattia come una
punizione o come la logica conseguenza di loro mancanza o
disobbedienza.
Da uno studio, condotto su un campione di 49 bambini e
ragazzi affetti da diabete mellito (che, pur non essendo un
tumore, è comunque una malattia cronica), è emerso che il
45% dei bambini tra i sette e gli undici anni, e il 19% dei
ragazzi tra i dodici e i quindici anni ritengono che il malato
abbia una responsabilità diretta rispetto alla propria malattia.
L’importante, dunque, non è tanto cosa dire al bambino, ma
come dirlo.
Questi sono alcuni dei diversi approcci possibili:
1. protettivo: non dire la completa verità. E’ questo l’atteggiamento adottato prevalentemente nel nostro Centro;
2. aperto: tipico dei paesi anglosassoni, consiste nel dire tutto
e subito al bambino;
3. non dire nulla: è il terzo approccio, senza dubbio il meno
diffuso. Il genitore mantiene dunque la sua completa autorità sulla salute del figlio. Uno stretto rapporto esiste naturalmente tra la gestione della comunicazione diagnostica e
la specifica situazione culturale e religiosa. Da questo
punto di vista, è interessante sottolineare che tale approccio è quello più diffuso nei Paesi Arabi.
Nel 1982 Slavin ha condotto uno studio su bambini, che
avevano raggiunto un prolungato periodo di sopravvivenza
rispetto a una prognosi patologica. La conclusione, a cui è
giunto, sottolinea che il non dire nulla al malato si rivela fonte
di tensione, sia durante che dopo le cure. Egli afferma inoltre
che i bambini non parlano quasi mai della loro malattia per
proteggere gli adulti: si viene quindi a verificare un fenomeno
opposto a quello previsto dai genitori stessi (non parlare per
proteggere il figlio).
Materiali e Metodi
Il professor John Spinetta, psicologo presso l’Università di
San Diego negli Stati Uniti, e dedito all’osservazione ed allo
studio di bambini affetti da tumore e delle loro famiglie, ha
sottolineato la necessità di seguire un approccio scientifico
nella valutazione delle modalità comportamentali da adottare
nei confronti di gravi malattie, orientandosi verso un metodo
che tenga conto della persona, considerata nella sua totalità.
Spinetta ha descritto tre dimensioni fondamentali, verso le
quali sia i genitori sia l’equipe curante devono sforzarsi di
convogliare tutte le loro energie:
• dimensione medica: il bambino con tumore è bisognoso,
prima di tutto, di cure;
• dimensione psicologica: risulta indispensabile assicurarsi
che le cure mediche non esercitino effetti negativi sulla
dimensione psichica del soggetto, così che possa continuare a crescere serenamente. E’ fondamentale che il bambino
sia aiutato a considerare la terapia non come una minaccia
per la propria persona, ma come un aiuto necessario per la
guarigione;
• dimensione sociale: questa ha un’importanza basilare, ma
è spesso trascurata. E’ necessario preparare i bambini
all’età adulta, così che essi possano partecipare attivamente alla vita sociale.
Al fine di perseguire questi tre obiettivi fondamentali,
occorre che ogni procedura, che investe l’area psicosociale, si
ispiri ad una precisa metodologia scientifica.
Un esempio significativo è fornito dalla modalità con cui il
problema della comunicazione della diagnosi, momento delicato e fondamentale per il bambino malato di tumore, è
affrontato presso il Centro di ematologia pediatrica
dell’Università degli Studi Milano Bicocca.
L’esperienza, acquisita presso il nostro Centro, ha consentito l’elaborazione di alcuni criteri generali che si dovrebbero
tenere presenti quando si parla ai bambini della loro malattia:
1) Il medico, che deve comunicare la diagnosi, dovrebbe
essere scelto sulla base di un suo specifico interesse e di
una conseguente predisposizione a parlare con i bambini.
Il medico incaricato dovrebbe svolgere queste funzioni
almeno per un certo tempo, per entrare in possesso di quelle specifiche abilità, che solo un’esperienza prolungata
consente di acquisire.
2) La comunicazione deve essere di tipo colloquiale e solo il
tempo può consentire di affinare questa metodologia. A
rotazione, altri medici, (soprattutto i più giovani, per la
loro maggiore capacità di instaurare un rapporto di confidenza con i bambini) dovrebbero partecipare (uno alla
volta) alla comunicazione, per acquisire una maggiore
competenza e poter operare con maggiore tranquillità.
Per quanto riguarda il coinvolgimento di altri componenti
[page 183]
del gruppo assistenziale, la procedura prevede che:
a) il medico, che ha comunicato la diagnosi, segnali in forma
sintetica sulla cartella clinica, i mezzi utilizzati per comunicare (diapositive, filmati, solo parole...), le persone presenti e partecipi alla comunicazione (altro medico, fratelli
o sorelle...);
b) nella riunione giornaliera, sia in reparto che in day-hospital, venga data informazione dell’avvenuto colloquio e
delle impressioni ricevute;
c) l’assistente sociale e lo psicologo vengano regolarmente
informati dell’arrivo di un nuovo bambino presso il Centro
e venga segnalato in maniera specifica se, durante la
comunicazione di diagnosi (sia alla famiglia che al bambino stesso), siano stati individuati, da parte del medico,
comportamenti insoliti o problematiche psicologiche particolari.
La comunicazione di diagnosi al bambino deve comunque
far parte di una strategia di assistenza psicosociale più articolata e deve essere quindi integrata con la presenza e con l’attività degli altri operatori sanitari.
Queste considerazioni sono sicuramente valide anche nel
momento in cui si deve parlare con i fratelli del bambino. Il
metodo è sempre lo stesso: guardare la persona che si ha di
fronte nella sua interezza, e non solo nei suoi aspetti parziali,
magari più facili o convenienti da considerare.
Il programma di comunicazione, realizzato personalmente
dall’autore del presente scritto (M.J.), con la collaborazione
di Spinetta, è iniziato nel 1989. Dal 1998 tale programma è
stato applicato anche ai fratelli dei bambini malati.
L’età dei pazienti, presi in considerazione, è compresa tra i
5 e i 18 anni, mentre i fratelli hanno tutti un’età superiore ai
5 anni.
Solo una volta ottenuto il consenso, ci si muoverà nel
rispetto delle condizioni cliniche: essendo queste spesso particolarmente compromesse all’esordio della malattia leucemica, è necessario attendere qualche giorno, così che il bambino
sia in grado di ascoltare e recepire il messaggio trasmesso.
La comunicazione di diagnosi, da parte del medico, si svolge in assenza dei genitori; questi, infatti, rispondendo spesso,
in vece del figlio, alle domande poste dal medico, costringono
il bambino a una situazione di eccessiva dipendenza e, addirittura, di sottomissione. Verrebbe così a mancare la possibilità di avere un vero momento colloquiale.
La comunicazione viene fatta con l’aiuto visivo di un insieme di 25 diapositive (molte sono tratte da cartoni animati),
nelle quali la malattia viene spiegata utilizzando un’analogia
con un giardino fiorito.
Gli elementi, che rendono bello un giardino (i fiori, le piante e l’erba), così come quelli che rendono funzionale il midollo (i globuli rossi, i globuli bianchi e le piastrine), sono
minacciati, rispettivamente, dalle erbacce (ortiche) e dai blasti (cellule cattive), che, crescendo spontaneamente, rovinano, le une, il giardino, e, gli altri, il midollo. Il giardiniere, per
un po’ di tempo, deve strappare le erbacce, così come il medico, attraverso i farmaci, somministrati per bocca o per endovena, deve distruggere i blasti.
Abbiamo usato l’analogia del giardino fiorito perché va
bene sia per i maschi che per le femmine; crea quindi una
[page 184]
certa omogeneità di informazione e diminuisce il livello di
confusione, che modelli diversi potrebbero indurre nel confronto e dialogo tra i bambini.
Abbiamo fatto ricorso ad un set di diapositive per colpire
anche l’immaginazione del bambino e stimolarne il ricordo
visivo, facilitando una migliore comprensione del messaggio.
• La durata della comunicazione, così impostata, è di 10-15
minuti circa; è quindi volutamente breve, per non affaticare il bambino, che sta comunque attraversando un momento delicato per la sua salute.
• La modalità seguita è quella del dialogo. La comunicazione non è una lezione di medicina, richiede di entrare in
sintonia con il bambino; è pertanto necessario modulare il
proprio intervento, attraverso domande e risposte, osservazioni e paragoni, secondo il tipo di bambino con cui si
parla. Pur rispettando la volontà dei genitori, si tende a
chiamare la malattia con il suo vero nome (leucemia);
quando ciò non è possibile o non è consentito, si utilizza il
termine più generico di anemia.
Il medico chiede poi al bambino di spiegare ai genitori
quanto ha appreso e di scrivere un breve riassunto o di fare
un disegno riguardo ciò che ricorda della spiegazione ricevuta. Questi sono strumenti necessari per una lettura a
posteriori del vissuto della comunicazione.
Volendo riassumere schematicamente, potremmo dire che
la modalità di comunicare la diagnosi si è evoluta da una
prima impostazione, caratterizzata dal fatto che i genitori parlano personalmente al bambino, anche se con l’aiuto e il
sostegno del medico:
La vera novità consiste nel fatto che il medico parla da
solo al bambino malato; il bambino viene poi invitato a riferire ai genitori: si apre così la comunicazione all’interno
della famiglia.
Quindi, è proprio il bambino che, ricevuta l’informazione
dal medico senza la presenza dei genitori, spiega ai genitori
stessi cosa gli è successo. L’obiettivo consiste nel favorire
la possibilità di una comunicazione intrafamiliare e quindi
rendere meno angosciante e stressante il compito di rispondere alle domande o alle richieste del bambino, evitando di
incrementare quel mistero, fonte di inganno, oltre che di
pessimismo.
Risultati
Nel periodo di osservazione, intercorrente tra il 1989 ed il
2011, in cui sono state adottate le modalità precedentemente
descritte, sono stati eseguiti 592 colloqui con soggetti in età
compresa tra i 5 ed i 18 anni (età media: 8.7 anni).
Nel periodo di osservazione invece intercorrente tra il 1998
e il 2011, periodo di inclusione dei fratelli nel processo comu-
Relazioni Sessioni
Relazioni
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Infermieristiche
Plenaria
nicativo, o contemporaneamente alla comunicazione di diagnosi al bambino malato o in un tempo di poco successivo,
sono stati effettuati 298 colloqui con 316 fratelli insieme al
bambino malato. L’età dei pazienti era compresa tra i 5 ed i
18 anni (età media: 8.7 anni), mentre l’età dei fratelli era compresa tra i 6 e i 28 anni (età media: 12.5 anni).
Discussione
Rivisitando la nostra esperienza in chiave di lettura anche
psicologica, riteniamo che il coinvolgimento del bambino nel
processo conoscitivo della sua malattia sia sempre utile, qualunque sia la sua età. Infatti, se è minore di 10 anni, viene
coinvolto ed è reso protagonista in senso positivo; se ha più
di 10 anni non solo è reso protagonista in senso positivo, ma
è anche in grado di elaborare in modo adeguato i vissuti connessi alla sua condizione di malattia.
I ragazzi più grandi (con età maggiore di 10 anni) esprimono coscientemente la paura di morire. Ogni evento, che modifica anche lievemente il loro cammino, li induce a pensare al
peggio. D’altra parte questo è un processo psicologico naturale e la conoscenza, pur in chiave positiva, della loro malattia, non è in grado, almeno all’inizio, di evitare questa sensazione negativa.
Un problema, che rimane aperto, è il comportamento da
tenere in caso di ripresa della malattia. E’ naturale che a questo punto subentri una certa sfiducia, ma il modello delle cellule malate - erbacce, che possono crescere, nonostante le
attenzioni e le cure, si presta, almeno all’inizio, a motivare
l’accaduto.
E’ importante mantenere un buon rapporto con il bambino
e un dialogo più sereno, meno sfuggente e, soprattutto, meno
ipocrita. Le eccessive fantasie non sono generalmente positive, spesso inducono paura!
Il bambino va considerato sempre come un soggetto attivo
da ascoltare: essere vicini a una persona malata, (specie se è
un bambino), vuoi dire avere la forza e la capacità di dedicarle tempo, non solo per parlarle, ma anche, e soprattutto, per
ascoltarla, e ciò, indubbiamente, richiede fatica!
La letteratura, pur basandosi su osservazioni derivate da
casistiche numericamente molto più ridotte, riporta dati sicuramente positivi sulla necessità di comunicare con il bambino.
La consuetudine resta però quella di un rapporto medicobambino mediato dai genitori, mentre la nostra esperienza, a
conferma di quanto riportato in letteratura, mostra chiaramente che, per bambini di età superiore a cinque anni, la comunicazione diretta medico-bambino, senza la presenza dei genitori, è la modalità più funzionale, soprattutto perché consente
al bambino di esprimersi e di meglio comprendere il messaggio del medico.
La formula dialogata è risultata la modalità più efficace e
convincente, che permette al bambino sia di stringere un’alleanza significativa con il medico, sia di aprirsi positivamente
all’interno della famiglia.
L’iperprotettività nei confronti dei figli, da parte dei genitori, può nuocere alla realizzazione di questo processo comunicativo e impedire che il bambino sia il vero protagonista di
quella che, non dimentichiamolo, è la sua storia.
Sia di fronte agli insuccessi (ricadute, morte), sia di fronte
ai successi (guarigione), quando si
parla di progetto di cura, vanno inclusi anche i fratelli,
grandi o piccoli che siano.
Il loro allontanamento, il loro non coinvolgimento, non è
sinonimo di protezione ma, piuttosto, di privazione, privazione della verità. La conseguenza inevitabile è la loro totale solitudine di fronte all’ignoto, fonte delle fantasie più negative.
Uno dei principali vantaggi di chi cura i bambini malati è
quello di essere un ascoltatore privilegiato. Ascoltare non
vuol dire improvvisare, ma vuol dire avvicinarsi ai bambini
con quell’intento costruttivo, che da loro la possibilità di essere più tranquilli e di acquisire maggior coscienza della situazione che stanno affrontando.
Ci rendiamo conto che il metodo da noi utilizzato non può
costituire il modello ideale di come comunicare ai bambini,
ma lo sforzo valutativo, attraverso le famiglie e i bambini
stessi, ci permette di confermare che, almeno nella nostra
realtà, questa metodologia funziona, e che la relazione terapeutica con il bambino e l’adolescente affetti da leucemia
parte proprio da qui, da una buona comunicazione fin dall’esordio.
[page 185]
Il fine vita nel bambino oncologico. Aspetti
culturali, etici e spirituali
G. Caito
Azienda Ospedaliero Universitaria
Consorziale Policlinico di Bari,
Unità Operativa “Federico
Vecchio”, Ambulatorio e DH di
Ematologia
Una speciale menzione e
ringraziamento al prof. Ancona
al dott. Stoccoro e al prof. Boni
per l’importante contributo donato
alla conoscenza e
all’approfondimento dei temi
trattati.
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Che cos’è la Vita?
E se chiedessi cos’è la Morte?
Definirla genera disagio… siamo di
fronte al nuovo tabù dell’era attuale.
Eppure essa è argomento principe di
libri sapienziali di tutte le tradizioni e
oggetto degli insegnamenti dei grandi
saggi di ogni epoca.
Certamente nella storia dell’umanità,
in ogni tempo, si è avuto un rifiuto del
concetto di morte dimostrato dai vari
tentativi di esorcizzarla, ma in qualche
modo, giunti a patti con essa, si è arrivati a celebrarla solennemente come un
importante momento di passaggio, con
le più disparate ritologie.
Oggi, invece, nella nostra società, il
tema della morte soffre come forse nessun altro di negazione, rimozione,
occultazione.
È evidente come la complessità della
celebrazione funebre si sia sfumata, via
via nel tempo, a favore di una certa
semplificazione, brevità, e da preghiere
condensate.
Questi non sono altro che meccanismi
con i quali collettivamente abbiamo
imparato a difenderci dall’angoscia
insopportabile che la consapevolezza
della realtà del morire genera.
La propria morte daltronde, come
affermava Freud, è irrappresentabile.
La civiltà contemporanea porta con
sé, praticamente in ogni ambito, evidenti segni che suggeriscono l’indisponibilità dell’uomo moderno ad incontrare
l’evento morte.
Grande successo hanno i venditori di
elisir di lunga vita, i prodotti farmaceutici salvagiovinezza (Viagra), i prodotti
anti-aging (anti-età), l’uso selvaggio
della chirurgia plastica, I programmi
salutistici volti alla cura e al culto del
corpo, le serie televisive dove i protagonisti, nella finzione, muoiono per poi, in
una successione di eventi improbabili,
irrompere nuovamente sulla scena;
potremmo allungare ulteriormente la
lista di questi tentativi, espressione della
sottaciuta pretesa di immortalità da
parte dell’uomo.
Ai giorni nostri è evidente come l’enfasi sia crescente su tutto ciò che ha a
che fare con il prolungamento indefinito
della vita, la vittoria sul tempo, la promessa di eternità.
Sono in opera potenti meccanismi
culturali, secondo qualcuno psicopatologici, volti a negare la mortalità dell’uomo, si combatte contro la morte… è
una vera e propria militanza contro di
essa, dove vale tutto, purchè si sconfigga il temuto nemico.
Dopo questa breve premessa, non so
quanti si siano posti il seguente quesito:
ma è possibile che una società al cui
interno la morte continua ad essere
negata, esprima servizi assistenziali
realmente accoglienti nei confronti del
malato terminale, a maggior ragione se
si tratta di un bambino?
Ti porterò soprattutto il silenzio e la
pazienza.
Percorreremo assieme le vie che
portano all’essenza.
Ti salverò da ogni malinconia,
perché sei un essere speciale ed io
avrò cura di te.
Queste parole della canzone di
Battiato La cura evocano una relazione
d’aiuto salvifica, che molto può, un
magico incontro tra esseri speciali.
Quale ambito migliore se non quello
assistenzialistico-sanitario per dare
espressione pratica a questi versi?
La realtà è quella di una medicina con
una forte identità tecnica, dove prevalgono l’obiettività e l’oggettivazione;
concepita solo per guarire, essa è impegnata in un estenuante corpo a corpo
piuttosto che in un incontro tra esseri
speciali, dove la morte viene trattata
alla stregua di un evento tecnico.
Ben conosciuta e di frequente riscon-
[page 187]
tro è, al riguardo, la sindrome del burn-out che testimonia
come la scienza oggettiva, con la sua operazione di distanziamento e di misconoscimento dei sentimenti e dei bisogni
della persona malata, non salvaguarda neppure il curante
dall’angoscia insita inevitabilmente nella sua attività.
Peranto, comprendere la dinamica di questi aspetti con lo
scopo di affrancarsene e non esserne contaminati, o meglio
addestrare un personale specializzato, come già avviene da
decenni nei paesi anglosassoni, si rivela una condizione
imprescindibile al fine di impostare un discorso di assistenza
al morente, perché è chiaro che chi vive la propria morte
come un tabù, un evento spaventoso e orribile, mancando di
riconciliarsi con essa, è impreparato e non può affrontarla
adeguatamente in quella di un malato terminale.
Chiaramente il discorso si fa più sottile e più importante
quando a risultare affetto da un tumore senza speranze è un
bambino.
Infatti, nel bambino, anche piccolo, emergono prepotentemente angosce di malattia e di morte che necessitano di un
supporto appropriato.
E sottolineiamo che i bambini non sono piccoli adulti e non
dovrebbero essere trattati come tali, ma hanno uno specifico
sviluppo con bisogni psicologici, clinici, sociali, affettivi, spirituali che devono essere affrontati.
Secondo Elisabeth Kubler-Ross tutti i bambini conoscono
la conclusione della loro malattia.
Per questo motivo, nell’ultima fase della vita del bambino
morente, il personale sanitario e la famiglia non devono
rinunciare all’etica della verità, anche perché i bambini tendono a possedere una consapevolezza molto più sviluppata di
quello che gli adulti credono.
I più piccoli poi, a livello spirituale (non intellettivo), sentono quando sono vicini alla fine.
C’è da dire che raramente si assiste ad una comunicazione
della diagnosi al bambino.
Il ritenerlo non pronto o non adeguato a sostenere la verità,
la paura che possa cadere in uno stato di disperazione, la propria incapacità a comunicare una notizia così dolorosa, spesso
fa sì che il bambino sia abbandonato alle sue dolorose intuizioni; può capitare che i piccoli facciano domande indirette
sulla loro situazione, girando attorno all’argomento, cercando
risposte che però non gli vengono date.
Al contrario, studi dimostrano che se il bambino è avvolto
da un’atmosfera di sincerità e verità, potrà esprimere il suo
lutto ed iniziare ad elaborarlo, parlarne liberamente senza
sentirsi causa del dolore dei famigliari.
Assodato che eticamente non è condivisibile il se comunicare al giovane paziente la verità sulle sue condizioni, ci focalizzeremo con estrema cautela sul come va fatto, servendoci
della sensibilità e gradualità che il nostro amore e la nostra
compassione suggeriscono.
A tal proposito, un libro che con molta sensibilità e senso
del sacro affronta il tema della morte per mezzo di poche,
semplici, comprensibili parole per i più piccoli, è L’anatra, la
morte e il tulipano di Wolf Erlbruch, uno dei maggiori illustratori europei contemporanei.
È la storia di un’anatra bianca che incontra la Morte e, dopo
la fastidiosa sensazione iniziale del trovarsela alle spalle,
[page 188]
impara ad accettarne la presenza e persino a diventarne
amica; difatti, tra queste pagine essa non è minacciosa e non
spaventa, anzi, con il suo buffo impermeabile a quadri, è piuttosto tenera, non sa niente sul paradiso e non fa altro se non
seguire il corso degli eventi e del tempo, mentre con compostezza conduce a comprendere la naturalezza della finitezza
dell’esistenza.
Un accenno, poi, all’ulteriore problema etico legato al
cosiddetto accanimento terapeutico, che consiste in cure
straordinarie atte a prolungare artificialmente una vita che è
destinata, in breve tempo, a finire; esso trova spiegazione nel
fatto che da un lato, nei genitori, sentimenti di rassegnazione
si alternano a desideri di salvezza, dall’altro, nel personale
ospedaliero, lasciare andare il morente, specie se si tratta di
un bambino, è vissuto alla stregua di uno scacco sanitario.
Da tale discorso esula l’aspetto del controllo farmacologico
del dolore che è francamente irrinunciabile. A questo punto il
personale sanitario accompagna il bambino, con la sua famiglia, nel passaggio dal TO CURE, al TO RELIEVE, fino al TO
CARE, quando questa è l’unica forma di approccio possibile.
L’équipe deve essere consapevole che i sintomi di sofferenza
fisica e quelli di sofferenza interiore richiedono la stessa
attenzione, che spesso coesistono e si potenziano a vicenda,
determinando quello che è definito il dolore totale, poiché i
bisogni spirituali possono manifestarsi particolarmente con
l’avvicinamento della morte.
E se la volontà della famiglia è di vivere nell’intimità della
propria abitazione le ultime fasi della vita del bambino terminale, essa andrà assecondata garantendo l’assistenza domiciliare specializzata.
Bisogna prendersi cura del paziente nella sua interezza,
garantendo l’accesso ad un’adeguata assistenza spirituale e di
sostegno, rispettando il background religioso ma soprattutto
le sue convinzioni più profonde, ovviamente anche di quelle
persone che non professano un credo religioso specifico ma
che tuttavia vivono a modo proprio la dimensione spirituale.
L’appartenenza a uno specifico gruppo culturale non implica necessariamente l’accettazione della religione in esso
dominante. Inoltre, anche quando si identifica con una particolare religione, una persona può non accettarne tutte le credenze e le pratiche.
Evidenziamo che il ruolo dell’infermiere e del personale
sanitario in generale non è quello di giudicare le virtù religiose delle persone, ma piuttosto di comprendere gli aspetti correlati alla religione che sono importanti per il paziente e i suoi
familiari, prendendo inoltre coscienza dei propri stereotipi e
pregiudizi al fine di relativizzare il personale punto di vista.
Negli attimi finali dell’esistenza terrena può insorgere prepotentemente la paura che non va trattata dal punto di vista
razionale, e tantomeno l’irrequietezza che ne consegue.
Ecco uno strumento pratico, direi a valenza universale, un
semplice suono, che abbiamo sempre usato, sia pur inconsciamente, che sarà in grado, ripetuto per un po’ di tempo, di
quietare quelle fasi di nervosismo, di rifiuto, che sono tipiche
dell’agonia.
Questo suono è sh, proprio quello che abbiamo sempre
usato con i nostri bambini quando erano in culla, e non potevano capire le nostre parole… quando erano agitati, quando
Relazioni Sessioni
Relazioni
ParalleleSessione
Infermieristiche
Plenaria
avevano mal di pancia, quando si lamentavano. (In Italia lo
usiamo anche a sproposito, cioè quando vogliamo far tacere
qualcuno).
Tale vibrazione, nelle lingue madri di tutti gli alfabeti, ha
sempre fatto nascere pace e quiete.
In sanscrito, pace si dice shanti, in ebraico shalom, in aramaico, la lingua di Gesù, heshusha (leggi esciucià).
Tutte queste parole nascono dalla radice sh, che ritroviamo
in Shiva, in Yeshua, il vero nome di Gesù, in Krishna, in sciamano, considerate tutte incarnazioni della pace.
Senza timore possiamo usare questo suono, mettendoci
tutto il nostro amore, assieme al desiderio di sollecitare la
quiete, di comunicare pace.
È importante comprendere che il personale sanitario, con la
sua presenza consapevole, empatica, professionale può avere
un ruolo determinante nell’aiutare la famiglia a superare le
crisi legate al morire e al lutto.
La seguente antica parabola ebraica esprime poeticamente
quale potenzialità possediamo a tal fine.
Un re aveva un diamante grande, bello e puro e di cui si
vantava molto perché sosteneva che, al mondo, non ce
n’era uno eguale. Accadde che un giorno, per errore, il
diamante subì un graffio profondo. Il re mandò a chiamare i migliori intagliatori di diamanti e propose una grande
ricompensa a chi fosse riuscito ad eliminare il difetto dal
diamante, ma nessuno di loro fu in grado di farlo. Il re se
ne rattristò molto.
Trascorso un certo tempo, si presentò al re un artigiano
che sosteneva di essere specializzato nella raffinazione
delle pietre preziose. Egli si impegnò a riparare il raro
diamante, tanto da renderlo ancora più bello di quanto
fosse prima dell’incidente. La sua sicurezza impressionò
il re che consegnò nelle sue mani la pietra preziosa.
L’uomo mantenne la sua parola. Con un’arte davvero raffinata egli incise un bellissimo bocciolo di rosa intorno
alla graffiatura, con la graffiatura che faceva da stelo
alla rosa.
Noi infermieri, impegnati in una relazione d’aiuto, dobbiamo avere coscienza che anche le ferite più profonde, come
quelle inflitte dalla perdita di una persona così cara, possono
essere trasformate da insulto insopportabile in immagini di
vita.
Difatti, conservando all’interno di sé la presenza simbolica
della persona amata, non più presente fisicamente, si può promuovere nei congiunti una forma nuova d’amore maturo che
sopravvive al distacco, e che a tempo debito può essere la
molla per dare un senso particolare alla perdita, ad esempio,
con progetti in ambito sociale a sostegno delle famiglie coinvolte nelle difficoltà di tutte le fasi della malattia oncologica
del bambino.
All’inizio della nostra trattazione sembrava inverosimile,
ora mi auguro che, quantomeno, accarezziamo insieme la
possibilità di poter entrare da vivi nella morte, darle il senso
che le appartiene, così da attestare come Paolo da Tarso, l’apostolo delle genti:
O Morte, dov’è la tua vittoria? (1 Corinzi 15:55).
[page 189]
Percorsi di accompagnamento alla morte nel
giovane adulto, nel bambino e nel piccolo
C. Tiburtini
Infermiera pediatrica presso
l’Azienda Ospedaliero
Universitaria Meyer di Firenze
Io infermiere mi impegno a starti
vicino quando soffri, quando hai
paura, quando la medicina e la tecnica non bastano.
HOME
Il percorso di accompagnamento alla
fine della Vita di una Persona, ed in particolare di un Bambino, è caratterizzato
non solo dalla necessità, se pur di fondamentale importanza, di un costante
supporto tecnico-sanitario volto a lenire, almeno in parte, le sofferenze fisiche
a cui inevitabilmente in questa fase conclusiva della Sua esistenza il paziente
va incontro; ma è anche e soprattutto
caratterizzato dalla necessità di un
accompagnamento morale, di un effettivo sostegno psicologico, basato su una
reale empatia emozionale, di un’assistenza che vada oltre la giusta somministrazione di un farmaco.
Obiettivo di questo lavoro è dare una
dimensione reale all’importanza che
l’assistenza infermieristica riveste alla
fine della Vita. L’accompagnamento del
piccolo paziente e della sua famiglia nel
percorso di fine Vita richiede un alto
investimento emotivo per l’infermiere,
che si trova ad affrontare aspetti dell’assistenza molto coinvolgenti, quali la
sofferenza, l’impotenza professionale e,
non per ultima, la morte stessa.
L’infermiere, nel rapporto con il
paziente, rappresenta spesso l’intermediario tra il mondo medico e tutto il
resto; più di qualsiasi altra figura sanitaria, entra nelle dinamiche relazionali in
quanto è la persona che sta maggiormente a contatto con il piccolo paziente,
vedendo il suo continuo soffrire, intrattenendosi a conversare in camera con
lui, talvolta a scherzare ed infine incoraggiandolo, quando sente di non potercela fare ad andare avanti e a sperare.
Talvolta gli operatori hanno profonde
difficoltà ed angosce nell’accompagnare il bambino verso la morte e sospen-
dere i cosiddetti atti curativi passando
ad interventi palliativi. Il progresso
delle diverse terapie e strategie in
campo medico, ha invece portato alla
consapevolezza che la sopravvivenza
fisica non è più l’unico risultato da perseguire: oggi il mantenimento di una
adeguata qualità di vita durante le cure
rappresenta un obiettivo irrinunciabile
degli interventi sanitari; in tal senso
dovrebbe essere evitata l’ostinazione ad
un trattamento curativo quando la guarigione non è più possibile (accanimento terapeutico). In questo ambito lo
scopo dovrebbe essere quello di aggiungere vita agli anni del bambino e non
anni alla sua vita.
Nella fase terminale della vita di un
bambino si possono identificare due
periodi:
1. Il trattamento è giudicato non aver
più efficacia per quella specifica
patologia. Ciò determina lo spostamento dall’intervento curativo alla
fase palliativa;
2. Il periodo delle cure palliative e
dell’accompagnamento alla morte
del piccolo.
L’OMS definisce le cure palliative
pediatriche come l’attiva presa in carico
globale di corpo, mente e spirito del
bambino e comprende il supporto attivo
alla famiglia.
Nel 2006, un gruppo di professionisti
della salute provenienti da diverse
nazioni si è riunito, a Trento, per discutere sulla situazione attuale delle cure
palliative pediatriche in Europa; questo
gruppo è stato chiamato International
Meeting of Palliative Care in Children,
Trento (IMPaCCT).
Il risultato di tale incontro è un documento congiunto per l’Europa che definisce ed identifica gli standard di cura
per i bambini con malattie che possono
determinare morte in tempi precoci e
malattie terminali. IMPaCCT adotta la
[page 191]
definizione di cure palliative pediatriche da parte
dell’Organizzazione Mondiale della Sanità.
L’obiettivo delle cure palliative pediatriche è quello di
migliorare la qualità di vita del Bambino e della sua famiglia;
esse devono iniziare quando al bambino viene diagnosticata
una condizione life-limiting o life-threatening. L’équipe di
cure palliative pediatriche deve prendere in carico bambino e
famiglia al momento della diagnosi e proseguire la presa in
carico per tutto il decorso della malattia. Le cure palliative
devono essere fornite anche unitamente a trattamenti mirati
alla cura ed al miglioramento della qualità della vita e devono
essere fornite anche indipendentemente dal luogo scelto dal
bambino e dalla famiglia per gestire la malattia e la morte
(domicilio, ospedale o hospice). Non da ultimo alle famiglie
deve essere data la possibilità di passare da un luogo all’altro,
in continuità di cura e di obiettivi.
La gestione dei sintomi merita un’attenzione particolare in
quanto ad ogni bambino deve essere garantito il controllo del
dolore e di altri sintomi, 24 ore al giorno; i sintomi devono
essere costantemente valutati, misurati e trattati in maniera
adeguata ed i sintomi psicologici, sociali e spirituali devono
essere gestiti nello stesso modo di quelli fisici.
In questa fase il bambino ha bisogno di un interlocutore che
lo ascolti, capisca la sua sofferenza, sappia cogliere i suoi
bisogni più profondi e stabilisca con lui un rapporto di sincerità e fiducia.
Affinché la solitudine non prenda il sopravvento è necessario fino alla fine mantenere la disponibilità a realizzare
uno scambio di vita attraverso una comunicazione flessibile, aperta e sincera (Massaglia 2004).
Il bambino chiede di non essere illuso, di non erigere un
muro di silenzio intorno a lui.
La malattia stravolge l’intero nucleo familiare, altera le
relazioni, priva i genitori del loro abituale ruolo di guida; essi
sono il cardine del benessere del bambino. Devono essere
informati e coinvolti in tutte le fasi e le decisioni del programma di presa in carico del loro figlio. Per quanto possibile la
famiglia deve rimanere il fulcro del processo di cura. Il sostegno amorevole, che inizia al momento della diagnosi, deve
essere parte integrante del processo di cure palliative ed inoltre il supporto nel processo di elaborazione del lutto deve
durare fino a quando la famiglia ne ha bisogno.
Nella pratica quotidiana non sempre è facile trovare una
perfetta coincidenza tra i principi teorici e le concrete esperienze applicative. Al fine di effettuare una ricognizione
empirica della reale gestione di tali situazioni, appare indispensabile effettuare uno studio che abbia come punto di partenza l’analisi di casi concreti.
Tale studio è stato svolto scegliendo alcuni case histories
selezionati presso il reparto di Oncoematologia dell’Azienda
Ospedaliero-Universitaria Meyer di Firenze.
Marco
Il primo caso clinico riguarda un paziente che chiameremo
Marco, nato nel 2004, al quale viene diagnosticato un medulloblastoma metastatico. Marco è l’unico figlio ed i genitori
[page 192]
sono separati. La diagnosi viene fatta e comunicata ai genitori
nel Settembre 2010; il piccolo viene sottoposto a terapie
secondo il protocollo HART BRAIN STEM PNET. Dopo
l’intervento per rimozione della lesione (rimozione solo parziale) e i primi cicli di chemioterapia e successiva radioterapia, avviene una rivalutazione nella quale si apprende che
Marco non ha risposto ai trattamenti effettuati e che la malattia è in fase evolutiva. Il peggioramento della sintomatologia
è rapido, il piccolo viene nuovamente ricoverato in reparto
nel febbraio del 2011, per una grave forma di broncopolmonite, presenta anche cachessia ed idrocefalo ostruttivo.
Durante questo ricovero viene attivato il Servizio di Terapia
del dolore e di Cure Palliative dell’Azienda per gestire al
meglio la delicata fase del fine Vita.
I genitori di Marco, tramite un’incontro multidisciplinare,
vengono messi al corrente della situazione; la richiesta, unica,
dei genitori è quella di alleviare le sofferenze del figlio; riferiscono che Marco desidera tornare a casa ma la loro abitazione non è adeguata ad ospitare il bambino; l’assistente sociale
si attiva immediatamente per risolvere questa problematica,
nel frattempo si decide in accordo con i genitori del piccolo,
di trasferirlo nella Struttura Residenziale di Leniterapia situata all’interno dell’Ospedale. Questa struttura accoglie i
pazienti per i quali, allo stato attuale delle conoscenze scientifiche, sia posta e riconosciuta la condizione di non guaribilità e la mancanza di valide alternative terapeutiche. Il trasferimento in quest’hospice avviene il 21 febbraio 2011, dopo
circa 5 giorni dall’ingresso in reparto.
Viene stabilito con l’intero team multidisciplinare e con i
genitori di Marco il piano di cura che prevede: conforto e
sostegno del bambino e della famiglia; l’aspirazione delle vie
aeree superiori e maschera d’ossigeno fino al livello comfort,
supporto di sangue e piastrine, evitare il trasferimento in rianimazione. Il piccolo viene sottoposto ad ossigenoterapia
alternando occhialini e maschera Venturi, ha in terapia
Morfina Cloridrato e negli ultimi giorni prosegue l’infusione
continua della stessa tramite una pompa elastomerica per realizzare la PCA (Patient Controlled Analgesia) gestita dalla
mamma. Marco nella Struttura Residenziale di Leniterapia è
sempre circondato dalle persone care e a fargli compagnia c’è
anche il suo amato cagnolino; viene dato il giusto e necessario supporto psicologico ai genitori ed al piccolo. L’exitus
avviene il 2 Marzo 2011.
Alberto
Il secondo caso clinico riguarda un piccolo paziente che
chiameremo Alberto, nato nel 2006, al quale viene diagnosticato un Neuroblastoma IV stadio nell’Ottobre del 2008. Il
piccolo ha una sorella più grande che adora. Alberto segue lo
schema terapeutico secondo il protocollo AIEOP NB-AR01/E SIOP. Viene sottoposto, nel 2009, al trapianto autologo
di cellule staminali ematopoietiche; il piccolo sembra rispondere ai trattamenti effettuati e dopo una prima rivalutazione
inizia una breve fase di mantenimento. Nell’autunno del 2010
viene sottoposto a terapia con Topotecan ed Endoxan in quanto si manifesta una ripresa di malattia con metastasi ossee e
Relazioni Sessioni
Relazioni
ParalleleSessione
Infermieristiche
Plenaria
con un coinvolgimento polmonare. A lungo andare Alberto va
incontro a paraplegia da compressione midollare; in questa
fase il sostegno ai genitori è stato di fondamentale importanza, Alberto ha vissuto tutto ciò con una maturità, seppur strana per l’età, assoluta. Tutta la famiglia di Alberto ha fatto
fronte ai nuovi eventi in maniera esemplare, la mamma è stata
educata per effettuare dei cateterismi estemporanei e per
gestire, dopo consulenza con Servizio di Terapia del Dolore,
la sintomatologia dolorosa fin dove possibile e comunque
sempre affiancata dall’intero team del reparto. Alberto ormai
si sentiva a casa in ospedale e nell’ultimo periodo è stato proprio lui a decidere di rimanere in ospedale. Naturalmente i
nonni e la sorellina sono stati con Alberto ed i genitori per
tutto il tempo. Negli ultimi giorni di vita il piccolo ha presentato versamento pleurico con conseguente fatica respiratoria.
Tutte le decisioni sono state prese con la famiglia; si è iniziata
un’ossigenoterapia e successivamente è stata praticata una
toracentesi estemporanea per migliorare l’affaticamento
respiratorio. Alberto è stato vigile fino a poche ore prima del
decesso, avvenuto nel Dicembre del 2011. Al momento del
decesso il piccolo aveva infusione continua di Morfina
Cloridrato e Midazolam.
Giorgia
L’ultimo caso clinico sul quale porre l’attenzione riguarda
una ragazza, Giorgia, nata nel 1991, proveniente dalla Puglia.
Giorgia è arrivata a Firenze con i genitori e la sorella, maggiore, nel Dicembre del 2008. Le è stato diagnosticato un
Sarcoma di Ewing. E’ stata sottoposta a terapie secondo il
protocollo ISG/SSGI III 1999. Giorgia è una ragazza splendida che affronta la malattia con determinazione; porta a termine i cicli di chemioterapia, supera l’intervento chirurgico e da
ultimo viene sottoposta a radioterapia. Affronta la prima rivalutazione e da Gennaio 2010 a Giugno 2010 la ragazza è fuori
terapia. Proprio nel mese di Giugno, compaiono metastasi
vertebrali D4-D5 che determinano paraplegia; Giorgia a questo punto viene sottoposta ad un intervento di Laminectomia
segmentale, Exeresi della neoplasia e stabilizzazione; in
seguito affronta delle sedute di radioterapia ed un successivo
intervento di stabilizzazione vertebrale. In questa fase i genitori decidono di non comunicare tutto alla ragazza, in alcuni
casi preferiscono tacere.
Nel Luglio 2010 Giorgia viene ricoverata in reparto per
shock settico, diarrea e setticemia stafilococcica; appare provata così come tutta la sua famiglia. Le viene offerto tutto il
supporto possibile sia dal punto di vista della sintomatologia
dolorosa, viene attivata la Terapia del Dolore, sia dal punto di
vista psicologico anche se spesso Giorgia rifiuta questo ultimo. Durante questo ricovero si stabilizza la sintomatologia di
Giorgia; viene seguita nel nostro reparto pediatrico in quanto
la patologia di base lo permette ma trattandosi di un giovane
adulto si deve provvedere ad attivare un’assistenza domiciliare e l’Equipe della Terapia del Dolore del territorio. Al
momento della dimissione, Giorgia non è al corrente della sua
condizione di non guaribilità così come voluto, fortemente,
dalla sua famiglia. Questa decisione viene assolutamente
rispettata da tutto il personale del reparto. Giorgia
dall’Ospedale viene trasferita in una struttura della Caritas
convenzionata con l’Ospedale ed all’aggravarsi della sintomatologia viene portata nell’Hospice della ASL 10, la famiglia in questo periodo ha mantenuto stretti contatti con il personale del nostro reparto.
In questa struttura Giorgia è deceduta nell’Agosto del 2010.
L’approccio alla cura del piccolo e giovane paziente ed alla
sua famiglia nella fase finale della Vita è tanto complesso
quanto delicato: sia il paziente che la famiglia hanno bisogno
di assistenza qualificata, di un operatore sanitario sempre presente, hanno bisogno di essere custoditi sotto quel mantello di
cui si sente parlare quando si si affronta il tema delle cure palliative.
All’infermiere viene chiesta la propria professionalità nel
prendersi cura dell’altro e nell’attenuare quel senso d’impotenza che più che mai si presenta al termine della Vita di un
piccolo-giovane paziente e comunque di qualsiasi Uomo. Ciò
non può essere interiorizzato con la sola formazione di base,
ma può essere frutto della scelta professionale di chi crede
che nell’Uomo e nella Vita e cerca di raggiungere una maturità morale attraverso la propria professione.
Nonostante le differenze relative all’età dei nostri pazienti
(da pochi mesi fino anche ai 25 anni) il personale infermieristico, con gli altri membri del processo di cura, è chiamato a
confrontarsi con il dolore da lutto e deve accompagnarlo e
gestirlo secondo le modalità richieste dal paziente e condivise
con la famiglia. Per questo motivo riteniamo giusta la differenziazione dei percorsi di fine vita da mediare con l’esigenza
del singolo nucleo familiare e le possibilità dei sanitari.
Spesso la richiesta di continuare ad essere seguiti da personale conosciuto e di fiducia trova riscontro anche per la più
veloce degenerazione verso l’exitus (morte in reparto). Altre
volte la prospettiva di un servizio che garantisca maggior
comfort a tutta la famiglia, grazie alla vicinanza stretta dei
sanitari amici e alla loro consulenza, sposa appieno i valori
delle cure palliative secondo i canoni moderni (fine Vita in
hospice pediatrico aziendale). Ed infine, in altre circostanze,
l’accompagnamento verso realtà più territoriali, con collegamento continuo dei sanitari conosciuti (morte a domicilio o
altro hospice), può condurre comunque ad una gestione qualificata e coerente con il proposito che si deve perseguire.
Modalità diverse, approcci diversi, ma obiettivi comuni.
Tu sei importante perché sei tu e sei importante fino alla
fine (Saunders).
Bibliografia
1.
2.
3.
4.
5.
Massaglia, citato ne l’Ultima cura, 2004.
Abu-Saad Huijer H., Benini F., Cornaglia Ferrarsi P., Craig F., Kuttner
L., Wood C., Zernikow B. (European Association of Palliative Care
Taskforce for Palliative Care in Children). IMPaCCT: Standard per le
cure palliative pediatriche in Europa, 2007.
Documento tecnico sulle cure palliative pediatriche, Ministero della
Salute.
Cecily Saunders, Vegliate con me, EDB, 2008.
Spinsanti S., Bioetica e Nursing. Pensare, riflettere, agire, Mc GrawHill, 2001.
[page 193]
A. Mauro,1
S. Capretto,2
S. Dima,2
D. Pasqualone,1
C. Vecchi,2
V. Vignola,3
G.C. Izzi1
di Parma; 2Associazione
Giocamico; 3Associazione Noi per
Loro Onlus
Il dolore nel bambino. Professionisti a
confronto per assistere, valutare e trattare
1A.O.U.
HOME
Introduzione e obiettivi
Metodi
Il progetto di formazione sul campo
proposto è nato dal bisogno di confronto
espresso da tutti gli operatori dell’U.O.
di Pediatria e Oncoematologia
dell’A.O.U. di Parma sul tema dolore,
sensazione complessa da affrontare per
il bambino, ma anche per la famiglia e
gli operatori.
L’analisi del contesto ha messo in
evidenza una serie di punti critici riconducibili a:
− la difficoltà a recepire il dolore e
soprattutto il dolore altrui,
− l’uso delle scale validate in età
pediatrica,
− l’influenza che la famiglia esercita
sul bambino nella sua espressione
del dolore,
dai quali derivano difficoltà nella
gestione del dolore e degli aspetti
comunicativi e relazionali che gravitano
intorno al sistema paziente-famigliapersonale sanitario.
In particolare il personale si è interrogato circa le complesse ed articolate
variabili fisiche, emotive, psicologiche,
relazionali e contestuali che intervengono quando di indaga il sintomo doloroso
interrogando il bambino attraverso l’utilizzo di scale validate per l’età pediatrica.
Nella pratica quotidiana gli operatori
del reparto e del D.H. hanno sviluppato
capacità di analisi particolarmente sensibili grazie alle quali meta-osservare la
complessità della relazione, ma restano
comunque aperti alcuni interrogativi:
– In quale misura lo stato psicologico
del bambino sta influendo sulla sua
percezione del dolore?
– In che modo la relazione con i genitori interviene agendo sul contesto?
– La valutazione del dolore espressa
dal bambino da quali variabili è
influenzata? Per quali scopi risulta
funzionale?
Per rispondere alla richiesta formativa espressa dal personale è stato costituito un Gruppo di Lavoro composto da
1 medico, 2 infermieri, 3 psicologi e 1
psicomotricista che ha elaborato un programma di formazione sul campo che
integrasse le esigenze di approfondimento teoriche e quelle pratiche.
Il corso, intitolato: Dolore: ascoltare
e condividere, è stato strutturato in 2
incontri di 3 ore ciascuno più 1 incontro
finale di 2 ore ed è stato condotto da 3
psicologi facilitatori che avevano il
compito di osservare le dinamiche, stimolare il confronto e la discussione e
restituire un feedback sia teorico sia
pratico-esperienziale.
Gli obiettivi del corso prevedevano la
rivisitazione dei metodi di rilevazione
del dolore e l’approfondimento in materia di ascolto e comunicazione nell’ottica di condurre il personale, suddiviso in
piccoli gruppi multidisciplinari (medici,
infermieri, OSS), a riflettere e a sviluppare una capacità di confronto critico
attraverso l’analisi e la discussione di
alcuni casi clinici precostituiti.
Il terzo e ultimo incontro è stato dedicato alla valutazione e alla discussione
multidisciplinare rispetto ad alcune
scelte operative e atteggiamenti del personale emersi dal lavoro svolto in occasione dei primi incontri di formazione.
Risultati
Dall’analisi e dalla discussione di casi
clinici, punteggiati dalla richiesta di
sforzarsi a vestire i panni del paziente e
del suo familiare, sono emerse alcune
criticità nell’ambito della valutazione,
comunicazione e gestione del dolore
quali:
1. difficoltà percepita da parte dell’infermiere a comunicare la valutazione
[page 195]
appena fatta rispetto al dolore del bambino,
2. difficoltà dell’infermiere a relazionarsi con il medico
rispetto agli interventi successivi la valutazione del dolore,
3. difficoltà dell’infermiere a manifestare le proprie considerazioni/valutazioni,
4. necessità, percepita anche dai medici, di approfondire la
valutazione e la conoscenza delle famiglie che accedono al
reparto aprendo canali comunicativi che possano consolidare la relazione,
5. difficoltà dell’infermiere a gestire le situazioni critiche, in
particolare quelle caratterizzate da manifestazioni acute o
durante le fasi del fine vita,
6. perplessità in merito all’esaurienza delle scale per la rilevazione del dolore che si sono rivelate, nei casi di massimo
coinvolgimento psicofisico, emotivo e relazionale del bam-
[page 196]
bino, poco utili o comunque di discutibile significatività.
Nel corso dell’ultimo incontro, inoltre, è stato fatto un sondaggio circa le esigenze formative che il corso ha suscitato
nel personale medico ed infermieristico.
Conclusioni
Il corso di formazione ha rappresentato non soltanto una
occasione di crescita personale e professionale e di confronto
operativo, ma anche il pretesto per evidenziare, discutere e
trattare alcune difficoltà incontrate nella pratica quotidiana.
Le esigenze formative emerse rappresenteranno oggetto di
approfondimento e saranno tradotte in corrispondenti corsi di
formazione.
Dal consenso informato alla presa in carico
totale del bambino e della sua famiglia
M.R. Muraca
Dott. Magistrale in Scienze delle
Professioni Sanitarie
Infermieristiche e Ostetriche,
Infermiere pediatrico coordinatore
U.O. Pediatrica Ospedale Civile
Soveria Mannelli ASP Catanzaro
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L’acquisizione del consenso informato prima di una procedura sanitaria è un
momento imprescindibile ed inevitabile
della relazione assistenziale. Ottenere il
consenso per l’effettuazione di una qualunque pratica sanitaria ad un minore
implica nel sanitario una riflessione particolare che lo pone spesso nella condizione di verificare se il suo modo di
pensare tende a far gravitare il consenso
nell’area giuridico-difensiva o in quella
clinica: il consenso viene utilizzato per
evitare possibili contenziosi legali o per
cercare di stabilire quella relazione
ideale che può essere il preludio dell’alleanza terapeutica?
In pediatria, forse, l’essere obbligati a
creare sempre una relazione comunicativa positiva per migliorare la complicance e renderla quindi efficace, ci si
abitua più facilmente a pensare alla clinica più che alla difesa personale.
Questo tipo di relazione crea una condizione favorevole per gli attori della
comunicazione (minori, familiari e
sanitari). L’informazione che è il preludio del consenso, in ambito pediatrico è
il fulcro della relazione che si crea per
l’acquisizione dello stesso, soprattutto
in ambito oncoematologico.
Ma, quali sono i mezzi o le regole che
il sanitario può utilizzare per aiutare un
minore con la sua famiglia a fare una
scelta in questo ambito?
Se si dovessero seguire quelle che
sono le regole dettate dalle leggi almeno
fino ad una certa età del minore (18
anni) non si dovrebbe tener conto di
esso, ma di chi esercita la patria potestà.
Questo tipo di comportamento può
essere valido per ciò che riguarda il
diritto del minore in relazione alla capacità giuridica nella gestione del patrimonio, ma non è altrettanto accettabile
quando si devono far rispettare i diritti
personali, che vanno dal diritto alla
salute al diritto di essere coinvolto nelle
scelte che lo riguardano, nella misura in
cui è possibile e tenendo conto della sua
capacità di comprensione. In genere il
minore che è affetto da una patologia
cronica più degli altri suoi coetanei sviluppa la capacità di intuire e di comprendere ciò che intorno a lui si realizza
in maniera attiva o passiva. La maggiore sensibilità che è tipica dei minori che
soffrono per qualche motivo li rende più
maturi della loro età anagrafica. Questo
tipo di realtà è ben nota a chi lavora e
vive con minori che hanno problemi di
salute cronici, come del resto anche agli
operatori che vivono ed operano con
minori con altre problematiche croniche
che riguardano anche altri ambiti della
loro vita. Sono minori ai quali, per un
motivo (malattia o altro), viene tolta
l’ingenuità dell’infanzia. Anche le carte
dei Diritti dei Bambini in Ospedale, a
cominciare dalla Carta di Leida, tengono conto del diritto del minore ad essere
informato e coinvolto nei processi che
lo riguardano. In Italia nel 2003 si è
provveduto alla stesura della Carta dei
Diritti del Bambino in Ospedale alla
quale hanno collaborato anche alcuni
ospedali pediatrici italiani. In tale documento, che dovrebbe essere a mio parere quasi un decalogo per gli operatori
sanitari, all’articolo 7 è scritto:
Il bambino ha diritto ad essere informato sulle proprie condizioni di salute e
sulle procedure a cui verrà sottoposto,
con un linguaggio comprensibile ed
adeguato al suo sviluppo e alla sua
maturazione. Ha diritto ad esprimere
liberamente la sua opinione su ogni
questione che lo interessa. Le opinioni
del bambino devono essere prese in
considerazione tenendo conto della sua
età e del grado di maturazione.
E ancora rispettivamente ai punti 8,
10, 12, 14:
– Il bambino ha il diritto ad essere
coinvolto nel processo di espressione
dell’assenso/dissenso alle pratiche
sanitarie che lo riguardano.
[page 197]
– Il bambino ha diritto a manifestare il proprio disagio e la
propria sofferenza. Ha diritto ad essere sottoposto agli
interventi meno invasivi e dolorosi.
– Il bambino ha il diritto ad essere educato ad eseguire il più
possibile autonomamente gli interventi di auto cura e in
caso di malattia ad acquisire la consapevolezza dei segni
e dei sintomi specifici.
– Il bambino e la famiglia hanno diritto alla partecipazione.
La lettura, ma più che la lettura l’interiorizzazione, di questi
articoli potrebbero indicare la strada a tutti gli operatori che si
trovano ogni giorno davanti al bivio mentale di scegliere il
meglio per il minore del quale doversi prendere cura. Questo
nella misura in cui possa, insieme all’esperienza che insegna
a considerare sempre ogni caso in maniera singolare, pacificare e rasserenare l’animo di chi deve compiere delle scelte in
tal senso.
Tornando all’informazione quale modalità può essere scelta
per creare un’efficace comprensione del minore e della sua
famiglia?
L’informazione è un processo che presuppone l’esistenza
di una relazione comunicativa tra due o più soggetti. Facendo
riferimento al concetto che in una relazione tra persone non si
può non comunicare ed affermando in maniera più significativa che questo è ancora più valido con i minori, la comunicazione in questi ambiti deve necessariamente tener conto
dell’ ambiente, dei gesti, degli sguardi, delle parole, ma
soprattutto dell’ascolto dell’altro che deve basarsi anche e
soprattutto sulla capacità di comprendere i messaggi non verbali espressi dal minore in primo luogo, e dalla sua famiglia.
In relazione a tutto ciò è necessario trovare la soluzione
migliore per ogni singolo caso, tenendo conto anche del
tempo necessario, quando è possibile, per l’accettazione da
parte del minore e della famiglia delle nuove situazioni create
dalla malattia. Ciò che finora è stato descritto rappresenta il
preludio della presa in carico del minore e della famiglia che
devono affrontare la malattia oncoematologica.
L’espressione presa in carico in oncoematologia pediatrica
deve costituire la realizzazione dell’assistenza globale al
minore e alla sua famiglia dall’inizio del percorso di cura alla
guarigione (nella migliore delle ipotesi) o all’accompagnamento e al sostegno in tutte le tappe della malattia fino alla
morte.
Le cure palliative sono parte integrante della presa in carico
perché rappresentano la risposta più adeguata per competenza, globalità ed organizzazione.
L’OMS definisce infati le cure palliative pediatriche come
la presa in carico globale del corpo, della mente e dello spirito
del bambino e il supporto attivo della famiglia. Nell’ ambito
del complesso processo delle cure palliative sono comprese le
cure terminali che sono le cure più strettamente connesse
all’evento morte (settimane, giorni, ore).
Indagini svolte a livello nazionale e regionale hanno messo
in luce alcuni aspetti molto importanti relativi ai bisogni del
minore inguaribile e della sua famiglia. Nonostante le diversità geografiche, culturali, organizzative e sociali le indagini
hanno dimostrato omogeneità nei risultati per quanto riguarda:
• il bisogno della famiglia che il bambino venga curato a
casa;
[page 198]
•
•
•
•
il bambino stesso vuole rimanere a casa;
le risorse attualmente investite sono scarse;
la disponibilità dei servizi di sollievo è per ora inadeguata;
l’accessibilità ad eventuali servizi di cure palliative pediatriche è spesso determinata dal luogo dove vive il bambino
e dalla patologia;
• la comunicazione tra i vari professionisti che seguono un
bambino con malattia inguaribile è scarsa;
• vi è urgente bisogno di formazione per professionisti e
volontari coinvolti nella presa in carico del bambino e
della sua famiglia.
Queste informazioni generano la necessità di effettuare la
presa in carico del minore e della famiglia al suo domicilio o,
quando ciò non è possibile, in strutture organizzate tipo
Hospice. L’equipe multidisciplinare (medico, psicologo,
infermiere, assistente sociale, assistente religioso, volontari,
ecc.) che effettua la presa in carico deve sostenere e aiutare il
minore anche a partecipare nelle scelte che lo riguardano
quando la sua età lo consente. Il coinvolgimento personale del
soggetto rende giustizia al diritto all’autodeterminazione e al
principio etico dell’autonomia della persona. La famiglia ha
un ruolo determinante nelle scelte, soprattutto con i bimbi più
piccoli, ma non dovrebbe ostacolare il diritto di essere trattato
con onestà del minore. La cosa che non deve mai essere persa
di vista è la speranza in una migliore possibilità. Questa possibilità potrebbe essere un mese, una settimana, un giorno,
un’ora di vita in più per quel bambino e quella famiglia o un
modo diverso di essere sostenuto e accompagnato per un
periodo del suo tempo di vita. E’ molto complesso parlare di
queste cose soprattutto per il fatto che il non vivere direttamente i percorsi non può fino in fondo dare la sicurezza che
ciò che si ritiene giusto fare lo sia veramente per quel caso.
Quello che può aiutare il professionista ad aiutare i protagonisti della relazione è la formazione specifica nel campo e la
convinzione che ogni soggetto coinvolto (equipe multidisciplinare) faccia la sua parte non prendendo autonomamente
delle decisioni non condivise perché questo può essere molto
destabilizzante in una situazione particolare come l’assistenza
del fine vita. Anche le decisioni più estreme, quali per esempio quelle che riguardano l’interruzione delle terapie farmacologiche o la sedazione terminale, devono essere accompagnate con professionalità e condivisione da tutti gli attori
della relazione assistenziale. Le decisioni in relazione alle
scelte assistenziali vanno prese dal nucleo familiare con il
supporto dell’equipe multidisciplinare che può con le varie
competenze indicare i percorsi meno gravosi e le possibili
alternative. Ogni caso sarà comunque sempre un caso particolare e potrà far sentire inadeguato chiunque si trovi presente
nel momento della fine: questa sensazione non deve però
ostacolare i comportamenti del singolo operatore soprattutto
quando egli con la sua professionalità rimane sempre e
comunque consapevole che non si potranno mai raccontare
delle storie che riguardano questi ambiti cercando di fare
delle considerazioni comuni. Forse, il migliore sostegno sarà
quello che di ogni storia conserverà la sua unicità, fornendo
anche agli operatori quell’arricchimento professionale che
questi ambiti particolari determinano in maniera indelebile.
Relazioni Sessioni
Relazioni
ParalleleSessione
Infermieristiche
Plenaria
Bibliografia
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Axia V., Elementi di psico-oncologiapediatrica, Carocci Faber, 2004.
Campione F. Guida alla assistenza psicologica del malato grave, Patron
Editore 1986.
Guarino A., Psiconcologia dell’età evolutiva, Erickson, 2006.
Raimbault G. Il bambino e la morte, Firenze, La Nuova Italia, 1978.
Soccorsi S., Esperienze di intervento in un centro per la cura delle leucemie
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[page 199]
Unità di cure palliative pediatriche:
una realtà in evoluzione
F. Avila
ANTEA Associazione Onlus,
Roma
HOME
Nel corso degli ultimi decenni si è
assistito ad un aumento delle richieste
di assistenza a famiglie con piccoli
pazienti affetti da patologie incurabili;
in risposta a questo si è avvertita la
necessità di creare delle reti assistenziali che potessero rispondere a questa esigenza.
Va riconosciuto che un ruolo fondamentale è stato svolto da quei professionisti (principalmente medici e infermieri) che si sono trovati ad affrontare queste situazioni e si sono impegnati per
garantire ai piccoli pazienti e alle loro
famiglie un’assistenza mirata a migliorare la loro qualità di vita, rinunciando a
volte anche al proprio tempo libero pur
di rimanere al fianco di queste persone.
Vivendo queste situazioni gli operatori
hanno cominciato ad avvertire la necessità di partecipare a corsi di formazione
specifici in cure palliative pediatriche
per implementare le proprie conoscenze
e capacità professionali e psicologiche
per migliorare così la gestione e la qualità delle assistenze erogate.
Per riuscire nel raggiungimento di
questo obiettivo è necessario organizzare e strutturare un equipe multidisciplinare di cure palliative pediatriche che
sia in grado di rispondere alle peculiari
esigenze del bambino e della sua famiglia, considerate la differenza e la soggettività delle situazioni psico-relazionali, cliniche, sociali e biologiche del
piccolo e delle persone che lo circondano. Alla complessità di queste situazioni, si aggiungono spesso altre problematiche, ad esempio di tipo culturale,
come l’approccio alle Cure Palliative,
non ancora diffuso e chiaro alla popolazione, o la carenza di una formazione
specifica per gli operatori, o le difficoltà
organizzative e gestionali legate anche
alla limitatezza dei casi.
A livello nazionale ed internazionale
si è cercato comunque di rispondere a
questa domanda realizzando delle reti
che riuscissero a privilegiare un’assistenza di tipo domiciliare o residenziale
dedicate alle cure palliative, creando
così ambienti e condizioni favorevoli a
rispondere più adeguatamente alle esigenze dei pazienti nella fase avanzata
della malattia, evitando cosi gli ambienti ospedalieri.
Ribadendo la complessità delle situazioni è necessaria una grande devozione
e un forte impegno per far parte di un
equipe di cure palliative pediatriche.
Queste caratteristiche, unite alle competenze specifiche di ogni operatore sanitario, permettono la creazione di un
clima che favorisca la collaborazione, il
confronto, la condivisione e il supporto
reciproco tra i vari membri, elementi
questi che risultano essere fondamentali
per una valida organizzazione e gestione di una equipe. Indispensabili in un
equipe di cure palliative pediatriche
risultano essere medici, infermieri,
fisioterapisti, psicologi e assistenti
sociali che gestiscano totalmente l’assistenza ai piccoli pazienti e famiglie, collaborando anche con altre figure sanitarie (oncologi, pediatri, infermieri…) e
non (maestre, operatori dell’età evolutiva…) favorendo un approccio multidisciplinare ed interdisciplinare per
migliorare così la loro qualità di vita e la
qualità dell’assistenza erogata. La definizione di quali e quanti operatori siano
necessari nella gestione varia a seconda
delle necessità che emergono durante i
colloqui e la presa in carico del paziente, dove medico e infermiere sono i
primi operatori ad avere un contatto
diretto con il bambino e possono quindi
iniziare a percepire i bisogni fisici e psicologici, sia espressi che non , le perplessità e le paure del paziente e della
famiglia, definendo di conseguenza i
primi obiettivi dell’assistenza. In seguito si pianifica con tutti i membri dell’e-
[page 201]
quipe la gestione delle risorse valutando sia il numero di operatori necessari sia quando e come integrare le varie figure
sanitarie nell’assistenza.
L’apporto e l’integrazione di diverse figure professionali
nell’equipe permette a tutti i membri di garantire un approccio olistico all’assistenza nel quale si integrano attività cliniche e terapeutiche unite ad un sostegno basato sulla presenza,
la condivisione, l’ascolto e la capacità comunicativa. Con
questo tipo di approccio si facilita la relazione con il bambino
e quindi con la famiglia, creando un’alleanza che si basa sulla
fiducia professionale e relazionale.
Raggiunto questo tipo di rapporto si possono definire obiettivi assistenziali condivisi e mirati a garantire la qualità di vita
del bambino e della sua famiglia. Una buona organizzazione
dell’equipe fa si che le competenze specifiche di ogni figura
si integrino insieme affinché ogni intervento sia finalizzato al
raggiungimento degli obiettivi comuni. Di conseguenza la
gestione della terapia medica, la gestione diretta dei presidi
del bambino, la rieducazione motoria, la fisioterapia respiratoria come il miglioramento delle posture del bimbo siano
obiettivi comuni e condivisi da tutte le figure dell’equipe e la
famiglia, in un processo omogeneo ed integrato utilizzando
strumenti come la comunicazione diretta e la sincerità, attraverso il gioco nel rapporto diretto con il bimbo (giocattoli,
peluches e cartoni animati..).
Dal punto di vista dell’assistenza diretta con la presa in
carico da parte di una rete di cure palliative pediatriche si
devono garantire, nel caso di gestione domiciliare, visite a
casa, reperibilità 24h/7gg per eventuale gestione di urgenze,
educazione terapeutica ai familiari nella gestione delle terapie
giornaliere ed estemporanee, mantenere rapporti con le strutture ospedaliere di dimissione. Il ruolo fondamentale e più
difficile resta comunque l’educazione terapeutica ai familiari
all’approccio alle cure palliative con l’accettazione della terminalità e di tutte le conseguenze ad essa legata.
[page 202]
La gestione di questo tipo di assistenze da parte dei membri
dell’equipe è sicuramente stressante e faticosa da molti punti
di vista. Ad esempio assistere un bambino non prescinde
comunque dall’avere altri pazienti nella gestione giornaliera;
il tempo della visita domiciliare può, in molte circostanza,
dilatarsi rispetto ad altre, e di conseguenza l’impatto psicologico dell’assistenza può aumentare e deve essere considerato.
Quindi alle competenze specifiche e professionali di ogni
membro dell’equipe si unisce una forte motivazione e forza
interiore per mantenere lucidità e riuscire comunque vivere
normalmente nella quotidianità.
Nell’esperienza di Antea, associazione che da 25 anni si
occupa di cure palliative nel territorio di Roma, il gruppo di
cure palliative pediatriche ha subito negli ultimi anni evoluzioni organizzative e gestionali volte a migliorare la qualità
dell’assistenza stessa e quella dei membri dell’equipe. La particolarità della nostra realtà sta nell’aver attivato un servizio
dedicato ai bambini in fase avanzata di malattia, utilizzando
l’esperienza e l’assetto organizzativo e gestionale rivolto
all’adulto. Una equipe composta in principio solo da medici,
infermieri, psicologa, adeguatamente formata per l’assistenza
al bambino, nel tempo ha condiviso la necessità di integrare
altre figure come la terapista occupazionale ed il volontario
come parte integrante di un equipe in continua evoluzione.
Uno degli aspetti che gli operatori ritengono sia fondamentale
è la capacità di condividere, ma anche di capire e saper rispettare i propri limiti, consapevoli dell’elevato rischio di burnout legato alle situazioni che si stanno vivendo. Gli incontri di
equipe e gruppi balint periodici garantiscono continuità assistenziale e sostegno reciproco, ma l’unità tra i membri dell’equipe si crea lavorando insieme, parlando delle proprie emozioni senza paura di essere giudicato e anche magari condividendo un pranzo o altro, ricordandoci che siamo persone che
lottano per la qualità di vita degli altri e non possiamo dimenticare la nostra.
La qualità nelle cure palliative
C. Marseglia
Ufficio Valutazione Qualità,
Azienda Ospedaliera Policlinico di
Bari
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Le cure palliative pediatriche (CPP)
rappresentano una necessità emergente
nella nostra società, che fornisce attualmente soluzioni inadeguate. Molti
bambini muoiono in condizioni disperate, a volte ancora dietro un paravento,
senza sollievo da sintomi dolorosi per
tutto il corso della malattia, di solito in
ospedale e raramente con il supporto
dell’assistenza a domicilio. Le ragioni
di tali carenze nelle cure palliative
pediatriche può essere attribuita a ostacoli organizzativi, culturali ed economici. La situazione è ulteriormente
complicata dall’aspetto unico delle
malattie pediatriche (un medico palliativista specifico per l’adulto non potrà
essere anche il riferimento per il bambino, in quanto l’80% delle patologie
non arriva all’età adulta).
Le cure palliative pediatriche sono
l’attiva presa in carico totale del corpo,
della mente, dello spirito del bambino e
includono anche l’offerta di sostegno
alla famiglia. Iniziano quando viene
diagnosticata la malattia e continuano a
prescindere dal fatto che il bambino
riceva o meno un trattamento curativo
diretto alla malattia di base.
Il riconoscimento e la diffusione delle
cure palliative dedicate all’età pediatrica è ancora in una fase iniziale ed i servizi attualmente disponibili per i bambini con malattie incurabili e delle loro
famiglie sono frammentati e disorganizzati. Le cause di questa situazione sono
molteplici e complesse:
• rispetto ai pazienti adulti, il numero
di bambini che possono beneficiare
di cure palliative è di gran lunga inferiore;
• vi è una lacuna in materia di politica
organizzativa e gestionale;
• manca personale altamente specializzato medico ed infermieristico;
• aspetti culturali ed emotivi legati sia
all’assistenza dei bambini inguaribi-
li, che all’accettazione della condizione sociale e alla comprensione.
Indipendentemente dalla loro età,
questi bambini soffrono di tutti gli
aspetti clinici, psicologici, etici e spirituali relativi alle malattie incurabili e
alla morte.
Il trattamento del dolore nel bambino
malato si attua attraverso varie tipologie
di intervento:
interventi farmacologici e psicologici
che comprendono anche la qualità
dell’accoglienza
ospedaliera, la capacità di prendersi
cura dei bisogni del bambino/adolescente e dei suoi familiari
oltre che la gestione diretta del dolore. Diversi studi hanno dimostrato che i
bambini sin da piccoli hanno diverse
modalità di reazione ad uno stimolo
dolorifico (Lewis, 1992; Grunau,
Whitfield & Petrie, 1994; Axia et al.,
1995). Marc Borstein et al., in un lavoro
del 1990, sostengono che, dai 6/7 anni
in su, le differenze individuali nelle
risposte al dolore siano dovute ad un
diverso utilizzo delle strategie di
Coping. Concettualmente il coping è
inteso come il mediatore cognitivo.
Nell’utilizzo di diverse strategie di
coping intervengono:
– specifiche variabili quali: l’età, il
sesso, le risorse individuali e familiari, le esperienze precedenti del bambino;
– specifiche variabili della situazione
quali:
• la tipologia, l’intensità e la controllabilità del dolore. Varni e
Wallander (1988) hanno sviluppato;
• un modello concettuale del dolore
e del coping specifico per l’età
pediatrica per spiegare la variabilità individuale di reazione al
dolore.
Tale modello, denominato Modello
[page 203]
bio-comportamentale del dolore pediatrico, ipotizza che le
strategie di coping siano un fattore di vitale importanza che
interviene nel determinare le differenze individuali nella percezione del dolore, nella reazione comportamentale al dolore
e nella determinazione dello stato funzionale dell’organismo
(Varni, 1989; 1995).
Secondo questo modello si possono individuare nei bambini diverse strategie di risposta al dolore (Waldron & Varni,
1994):
– Auto-istruzioni cognitive: pensieri positivi sulla possibilità
di controllare il dolore (es. Mi dico che passerà).
– Problem-solving: include tutte le azioni dirette al controllo
del dolore (es. Chiedo una medicina).
– Distrazione: include le situazioni in cui volontariamente il
bambino distoglie la sua attenzione dallo stimolo dolorifico per rivolgerla presso altri stimoli (es. Gioco con il gioco
preferito).
– Richiesta di supporto sociale: include le situazioni in cui il
[page 204]
bambino cerca aiuto, conforto o comprensione da parte dei
genitori, dei suoi pari o di altre persone (es. Chiedo un
abbraccio).
– Catastrofizzazione/drammatizzazione della situazione:
include le situazioni in cui il bambino esprime la sensazione di essere vittima senza potere, in balia del dolore che sta
provando (es. Penso che diventerà sempre peggio).
Un dialogo empatico con il bambino e i genitori può consentire, ad ogni operatore sanitario, di individuare le strategie
che automaticamente il bambino mette in atto in situazioni di
difficoltà.
Il primo luogo di cura è la famiglia, intesa come gruppo di
persone che forniscono al bambino conforto fisico, psicologico e spirituale e coloro che sono più vicini al bambino nell’assistenza e nell’affetto, a prescindere dai legami genetici. I
genitori dei bambini affetti da patologia cronica/ inguaribile,
oltre ad essere genitori, diventano anche coloro che prestano
assistenza sanitaria.
R. Orlando,
S. Amura,
R. Capasso,
V. De Lorenzo,
A. Pinto,
A. Mangione,
F. Petruzziello
A.O.R.N. “Santobono Pausilipon” Dipartimento di
Oncologia pediatrica, Napoli
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Oncologia e qualità di vita: studio pilota su
100 famiglie off therapy
Risultati
Il presente studio ha inteso rilevare
l’incidenza dell’esperienza oncologica
di un figlio nel vissuto psico - emotivo
della famiglia individuando gli aspetti
traumatici che hanno accentuato una
condizione di distress psicologico e le
modalità di fronteggiamento tese a
favorire una migliore qualità di vita
durante tutto il percorso di assistenza al
paziente e alla sua famiglia e durante la
fase riabilitativa successiva.
Dall’analisi ed interpretazione dei dati
emerge che i sintomi post traumatici da
stress risultano presenti significativamente solo nei soggetti che utilizzano la
strategia di coping di evitamento. La
correlazione livelli di istruzione - stili di
coping è significativa fra istruzione universitaria - orientamento al problema.
Tra i sintomi DTS risulta dominante per
tutti l’ipervigilanza quale segno dell’incidenza della fase off therapy inferioreuguale a 5 anni e della situazione visita
di controllo in cui si svolge l’indagine.
Analizzando gli indici di presenza e gravità delle problematiche familiari (coppia, genitore/figlio malato, genitore/altri
figli, paziente/fratelli) nel confronto tra
la fase precedente all’insorgenza della
malattia oncologica e attualmente si
evince un incremento significativo in
tutte le aree. Tra le emozioni vissute alla
diagnosi risultano dominanti paura, tristezza, smarrimento; attualmente: senso
di fiducia e stanchezza. Di grande
impatto il dato relativo alla qualità di
vita attesa che risulta ottimisticamente
positiva per il 97 % dei soggetti.
Metodi
L’indagine è stata condotta su un
campione di 100 famiglie di pazienti
affetti da Leucemie, in quella fase compresa tra i due e i cinque anni dopo il
termine delle normali terapie oncologiche, fase detta appuno off-therapy.
L’indagine effettuata durante uno dei
controlli periodici presso il day-hospital
del Dipartimento di Oncologia
Peditarica dell’Ospedale Pausilipon di
Napoli è stata rivolta essenzialmente
alle madri dei pazienti, attraverso il
seguente protocollo d’esame: Self
report per la rilevazione dei dati anamnestici, delle aree di problematicità connesse alle relazioni familiari a seguito
dell’esperienza oncologica del figlio,
dei vissuti psico - emotivi presenti
all’atto della diagnosi e attualmente,
della qualità di vita percepita e attesa;
COPE - NVI Coping Orientation to the
Problems Experienced (Sica, 2008);
DTS
Davidson
Trauma
Scale
(Davidson, 1997).
L’analisi dei dati è stata effettuata utilizzando il software SPSS versione 15.0
per Windows e ha previsto: la distribuzione di frequenza, la t di Student per
campioni indipendenti e la r di Pearson.
Conclusioni
Dallo studio condotto si prospetta una
ricerca sperimentale che individui in
modo sempre più specifico il disagio
psicologico e la sintomatologia che
emerge nei pazienti e nelle famiglie
coinvolte nell’esperienza oncologica.
Tale ricerca potrebbe contribuire a
migliorare i percorsi assistenziali e riabilitativi, già pre-esistenti e diffondere la
cultura della prevenzione anche nel
campo dell’assistenza clinico-psicologica, nella fase curativa e nel periodo offtherapy, consentendo la migliore ripresa
della qualità di vita familiare.
[page 205]
M.G. Foschino
Responsabile del Servizio di
Psicologia, ospedale Pediatrico
Giovanni XXIII Bari, Consigliere
regionale Società Italiana di cure
Palliative
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Accompagnare nell’ultimo tratto di vita:
itinerari psicologici nelle cure palliative
pediatriche
L’esperienza della malattia, in tutte le
stagioni della vita, può destabilizzare la
sfera emotiva e relazionale di un individuo; in particolare in età pediatrica, può
interferire con la crescita psicologica
del bambino determinando alterazioni
anche rilevanti del percorso evolutivo.
L’esperienza della malattia oncologica,
ad insorgenza infantile, può risultare
ancora più devastante per l’imprevedibilità del decorso e delle opportunità di
guarigione, oltre che per i miti culturali
che ne colorano le rappresentazioni
sociali. L’obiettivo delle cure per i bambini con malattie gravi non può essere
limitato al controllo della malattia, ma
va finalizzato ad assicurare una buona
qualità di vita lungo tutto il percorso
diagnostico e terapeutico. E’ essenziale
un approccio coordinato e multidisciplinare articolato in un programma assistenziale globale, che garantisca l’integrazione di interventi medici, psicologici e sociali. Quando la malattia evolve
verso la terminalità che fare?
La relazione di accompagnamento e
di aiuto verso la morte non rappresenta
una fase a sé stante, ma una tappa di un
cammino percorso insieme. Sono proprio gli elementi di conoscenza acquisiti
nelle fasi precedenti, che consentono di
ricercare una risposta adeguata al bisogno che la famiglia esprime in questo
momento. La relazione presenterà le
modalità relazionali per garantire un
accompagnamento adeguato.
[page 207]
A.M. Prencipe
Convenzione per consuelnza
in psicologia clinica, Casa Sollievo
della Sofferenza IRCCS,
San Giovanni Rotondo (FG)
Un grazie di cuore e un buon
viaggio alle infermiere, amiche
di un viaggio sempre nuovo
da iniziare.
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Formazione/informazione per l’infermiere
della pediatria oncoematologica: la relazione
come strumento di cura
Qui di seguito viene riportata la mia
esperienza come formatrice psiconcologa avvenuta nell’arco di due anni
(2009/2010) presso la Pediatria
Oncoematologica dell’Ospedale Casa
Sollievo della Sofferenza IRCCS di San
Giovanni Rotondo (FG).
La formazione è stata presentata
sotto forma di Progetto Formativo
Aziendale. Tale progetto era rivolto alla
formazione dello staff infermieristico,
con un incontro mensile su tematiche
predefinite attraverso role-playing e
lavori di gruppo, al fine di potenziare le
risorse soggettive e la presa in carico
globale del piccolo paziente oncoematologico.
Data la complessità e la varietà dei
bisogni presenti nella gestione del piccolo paziente, sarebbe stato utile e
auspicabile, attraverso un progetto formativo aziendale, combinare le competenze scientifiche, mediche, infermieristiche, psicologiche e sociali, con l’obiettivo di potenziare un processo di
empowerment e di favorire un buon
livello di comunicazione tra l’equipè
curante e i destinatari di tale progetto.
L’obiettivo era quello di individuare
strumenti di problem solving che potevano:
• Migliorare la relazione con il piccolo
paziente, favorendo la compliance.
• Intervenire su possibili disagi dello
staff infermieristico prevenendo il
Burn out.
• Facilitare attraverso il dialogo tra gli
operatori, tra gli operatori e i familiari, il lavoro di equipè al fine di ottimizzare non solo il processo di cura
ma andare oltre fino ad arrivare al
prendersi cura.
• Conoscere e ri-conoscere non solo il
mondo emotivo del bambino ma
anche quello proprio dell’operatore
e le sue implicazioni nella relazione
di cura, che diventa multidisciplina-
re e circolare e non lineare e unidirezionale.
• Potenziare e migliorare la qualità di
vita dell’operatore sul posto di lavoro che va oltre l’assimilazione e
applicazione di competenze professionali.
• Verbalizzare i vissuti emotivi, le risonanze emotive, favorendo l’ascolto
attivo ed empatico tra i colleghi.
• Formare una cultura di gruppo al
fine di alleggerire non solo il carico
lavorativo ma sopratutto quello
emotivo.
Le tematiche, predefinite ad ogni
incontro, hanno visto la partecipazione
attiva e numerosa dello staff infermieristico. Gli strumenti principalmente utilizzati sono stati i role-playing e i lavori
di gruppo. Le tematiche, inoltre, sono
state affrontate ed elaborate sia dal
punto di vista del bambino malato e
della sua famiglia sia del personale
infermieristico:
1. La comunicazione: stili comunicativi e competenze relazionali.
2. Come potenziare la capacità di
ascolto attivo ed empatico.
3. Apprendere e com-prendere i concetti di cura e prendersi cura. La
relazione di cura tra operatore e
bambino malato.
4. I vissuti del bambino, dell’adolescente e della famiglia di fronte
all’evento malattia: cosa osservare,
come agire. Stili di coping.
5. Modelli di intervento psicologico:
nella comunicazione della diagnosi,
nelle recidive e nella fase terminale.
6. I meccanismi di difesa: il linguaggio delle emozioni. Difese psicologiche nei confronti della malattia.
7. Le reazioni emotive del bambino/
degli operatori alla malattia terminale.
8. Impatto del dolore nello sviluppo
[page 209]
psicologico.
9. Il lutto anticipatorio e il dopo la morte: il forte coinvolgimento emotivo degli operatori.
10. Il supporto psicologico alla famiglia e all’equipè curante
con interventi individuali e sul gruppo.
11. I vissuti emotivi dell’operatore nella realtà della Pediatria
Oncoematologica.
12. Definizione e ri-definizione della Sindrome di Burn-out:
come prevenire e/o guarire dal Burn-out.
L’esperienza formativa svolta nel reparto di
Oncoematologia Pediatrica dell’Ospedale Casa Sollievo della
Sofferenza, caratterizzato da personale infermieristico tutto al
femminile, consente di trarre alcune conclusioni.
Le infermiere associano all’elevata competenza professionale alti tratti di umanità che le portano a riconoscersi come
mamme di tutti i bambini che incontrano e assistono amorevolmente, come sorelle di genitori molto provati dal dolore
per un figlio che lotta per la vita.
Dai lavori di gruppo è emerso attraverso i loro silenzi, le
loro pause che chi lavora in tali reparti lavora con un alto
investimento emotivo e qualsiasi intervento non si riduce
all’assistenza, all’accoglienza, alla cura. La loro assistenza è
molto coinvolgente in quanto si affronta e ci si trova a vivere
e a convivere con la sofferenza, con la cronicità, con l’impotenza, con la morte, con la difficoltà di comunicare con un
bambino e la sua famiglia. Nonostante tutte queste difficoltà,
questi limiti, si utilizza costantemente un grande strumento
sempre efficace e indolore: l’umanità.
L’infermiera, per quanto costantemente eserciti la giusta
distanza con il bambino malato, ne rimane coinvolta emotivamente e utilizza quelle stesse emozioni per dire al bambino
malato: Ci sono, non sei solo… faccio il possibile e molte
volte l’impossibile affinché tu sia un po’ sereno…., non
negando la speranza, anzi alimentandola anche dopo la fine,
incoraggiando e sostenendo i genitori.
E’ importante capire e far capire che l’infermiera è colei
che si pone come ponte, come laccio, come legame tra i medici e la famiglia, ma oserei dire tra la vita e la morte.
L’infermiera è colei che entra come quantità e qualità di
tempo nella relazione di cura. Tale relazione la coinvolge,
vivendola come occassione unica di crescita umana, più che
professionale.
L’infermiera è colei che impara a gestire le proprie emozioni, ma prima di gestirle a conoscerle e riconoscerle.
L’infermiera è colei che comunicando pone attenzione a
cosa dice e come lo dice. La sua comunicazione diviene personalizzata al bambino e alla famiglia.
L’infermiera è colei che dopo la comunicazione della dia-
[page 210]
gnosi rende comprensibile con un linguaggio scevro di tecnicismo cosa è successo e cosa potrebbe accadere.
L’infermiera è colei che aiuta il bambino malato a mantenere a tutti i costi la dignità del bambino, presentando sotto
forma di gioco anche la manovra più difficile.
L’infermiera è colei che gestisce il silenzio e convive tutti i
giorni con la sofferenza che tale lavoro porta con sé.
Ecco perché la formazione è importante.
Lavorare in POE richiede una forte preparazione psicologica, un confronto continuo e per tale ragione necessita di un
intervento psicologico continuo e costante che non si può
limitare alla sola formazione.
Effettuare un percorso formativo così affascinante è servito
per fare confronto e condivisione tra le colleghe, ma anche
per fare chiarezza dentro e fuori di sè, conoscersi e ri-conoscersi, tenendo conto dello stile comunicativo che ogni infermiera mette in campo. Lavorando sui propri vissuti, quali la
sofferenza, il dolore, la morte e il lutto, l’infermiera affina
sempre di più la sua professionalità mai staccata dall’umanità.
Effettuare interventi formativi di supporto emozionale si è
rivelato avere valore sia per l’operatore sia per il bambino
malato e la sua famiglia.
Nessuno aveva insegnato loro come relazionarsi con il
bambino malato, come affrontare la morte, ma l’avevano
imparato sul campo, reagendo in parecchie circostante d’istinto, considerando non la malattia che colpisce quel bambino o quella famiglia ma il bambino malato, la famiglia malata.
Il percorso formativo è stato visto e vissuto come uno spazio dato alle emozioni, traduzione in parole del loro vissuto
esperenziale ed emotivo, emozioni che nessuna infermiera ha
negato o sottovalutato, ma nella condivisione gruppale si
sono impreziosite. Hanno visto la formazione come luogotempo-spazio che poteva diventare uno strumento per agire e
su cosa agire, passando da un saper a un saper fare a un saper
essere.
L’infermiere se formato costantemente può diventare ancor
di più un infermiere dedicato della POE.
Concludo dicendo che a fine percorso formativo, chiesi in
senso provocatorio chi volesse tra le infermiere andare via da
quella realtà e spostarsi in un altro reparto: tutte si riconfermarono Infermiere dedicate, ma ciò che più mi ha sorpreso è
che sono state le stesse infermiere che erano da più di un
decennio in quella realtà, a non voler cambiare, quasi a dirmi
che non volevano rinunciare a quel posto ricco di tanta umanità. Lo stesso vale per me anche se mi definisco ancora una
principiante o apprendista delle emozioni in POE.
A. Bergadano
Dottoressa in scienze infermieristiche pediatriche, Ospedale
Infantile Regina Margherita,
Torino
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I luoghi per le cure del fine vita:
stato dell’arte, la casistica del centro
oncologico di torino, l’opinione dei genitori
Nella visione olistica di presa in carico del paziente oncologico pediatrico,
è d’obbligo l’attenzione alle cure del
fine vita.
Uno dei temi più discussi che accompagna lo studio delle cure palliative è
quello inerente i luoghi di decesso dei
bambini affetti da patologia tumorale.
La relazione ha l’obiettivo di offrire
un’analisi della letteratura scientifica
pubblicata negli ultimi 5 anni sul problema esposto, una fotografia della
situazione inerente la struttura complessa di Oncoematologia dell’Ospedale
Infantile Regina Margherita (OIRM) di
Torino, un intervista guidata ad alcuni
genitori che riportano il proprio vissuto
esperienziale.
L’argomento è in studio in questi
anni e questo è dimostrato dalla accessibile consultazione di diverse pubblicazioni scientifiche che lo accertano.
Per la revisione bibliografica sono
state utilizzate le banche dati di
Pubmed-Medline, Cochrane library,
Cinhal, Tripdatabase.
Le parole chiave di ricerca inserite
sono state principalmente (place of
death OR die) AND (children OR child)
AND (neoplasm OR cancer). La ricerca
è stata condotta con metodologia di
parole libere e con metodologia di termini Mesh. Entrambe hanno portato
risultati soddisfacenti con un numero
maggiore di articoli eleggibili conseguenti alla ricerca per parole libere.
La tipologia di studi proposti erano
per lo più di tipo epidemiologico osservazionale, con l’obiettivo di indicare le
diverse prevalenze di scelta dei luoghi
di cura per il fine vita nei bambini affetti da patologia oncoematologica.
Come in tutti i settori della ricerca
inserendo i limiti di età pediatrica (0-18
anni) i risultati vengono enormemente
ridotti, sia dal punto di vista numerico
che qualitativo.
Sono stati anche inseriti, in un secondo momento, limiti di tipologia sulle
pubblicazioni: dall’anno 2006, Review,
Metanalisi,
Studi
Randomizzati
Control-lati.
Dall’analisi della letteratura disponibile si evince come i luoghi di decesso
dei pazienti stiano uniformemente
mutando su tutto il territorio mondiale
(Regno Unito, Olanda, Stati Uniti, Sud
Africa, …) con un trend in ascesa per la
scelta di rimanere al domicilio rispetto
a quella del ricovero ospedaliero. Per
l’Italia non sono reperibili dati generalizzabili.
Altra annotazione è inerente la diminuzione dei ricoveri di fine vita in reparti di Terapia Intensiva che vengono
riservati ai bambini che concludono il
loro percorso di malattia con un peggioramento acuto, spesso imprevedibile.
A differenza dell’adulto sono poco
considerati in ambito pediatrico gli
Hospice.
I dati inerenti il centro OIRM sono
stati ottenuti dal database interno e, in
maggioranza, rispettano questo andamento. Dal 2007 al 2010 sono infatti in
ascesa i numeri inerenti le cure di fine
vita a domicilio (da 31% a 40%) e
diminuite quelle in degenze ospedaliere
(da 56% a 50%). Rimane invece ancora
invarita la percentuale di decessi che
avvengono in terapia intensiva (1013%).
Anomalo nei trend l’anno del 2011
che vede una diminuzione dei bambini
seguiti a casa e un aumento dei decessi
ospedalieri compresi quelli in rianimazione. Il dato può essere supportato,
analizzando i dati grezzi, dall’elevata
presenza di bambini stranieri (soprattutto provenienti da Venezuela e
Kirghizistan) afferenti al centro con
patologie in fase recidivante o di grado
altamente maligno che con difficoltà
hanno affrontato l’intensità di cura pre-
[page 211]
visto incontrando eventi acuti improvvisi come shock settico
o emorragie cerebrali.
L’inserimento all’interno della relazione di una presentazione di interviste a caregiver (nello specifico tutte madri)
che esplorassero il vissuto dell’esperienza di decesso del
bambino, deriva dalla volontà di voler dare voce anche alla
rielaborazione del lutto ed osservare se e come il luogo in cui
si è svolta abbia influenzato l’esperienza stessa ed il suo
ricordo.
Le interviste sono state costruite e condotte con il supporto
di una psiconcologa in servizio presso la struttura complessa.
Sono state incluse due madri di bambini deceduti in ospedale
(uno da oltre due anni e uno nell’anno in corso) e due di
bambini deceduti a domicilio (anch’essi da oltre un anno o
entro quest’anno). Le donne sono state intervistate, dopo
richiesta di consenso, al telefono con due domande aperte
che esplorassero il tema da indagare.
Tutte le madri confermano, anche a distanza, la scelta
intrapresa per il luogo di fine vita del proprio figlio, sia essa
ospedaliera o a domicilio. Hanno evidenziato di ogni
[page 212]
ambiente aspetti positivi o negativi. Tra quelli positivi legati
all’ospedale vi è l’accompagnamento costante del personale
conosciuto ed il supporto offerto. Tra i negativi dell’ospedale
certamente le tempistiche dettate dall’organizzazione. Per il
domicilio positivo e rassicurante il comfort e la riservatezza
dell’ambiente, negativi la presenza di fratelli/sorelle e l’affrontare la vita quotidiana dopo l’evento all’interno dello
stesso ambiente di decesso.
Da tutte emerge comunque un auspicio volto ad aumentare
la possibilità di essere seguiti a casa.
In conclusione, la prospettiva di migliorare la qualità di
vita dei bambini oncologici che affrontano il fine vita è
accompagnata, su scala mondiale, ad un crescente, ma incrementabile interesse per l’offerta di servizi erogabili al domicilio. Certamente l’infermiere pediatrico riveste un ruolo
chiave nel processo di analisi di tutti gli aspetti citati ed è
d’obbligo l’impegno all’autoformazione, alla ricerca, alla
diffusione di dati e alla concretizzazione dell’assistenza
secondo criteri basati sull’evidenza e sul raggiungimento
dell’obiettivo di qualità di vita anche nel suo percorso finale.
Le cure palliative domiciliari in Puglia
G. Sator
AOU Policlinico di Bari
Premessa
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L’obiettivo generale prefissato dalle
cure palliative è quello di garantire e
migliorare la qualità di vita alla persona, mantenendone il benessere psicofisico e limitandone la sofferenza, anche
nel paziente terminale.
Quando infatti il piccolo paziente
oncologico non ha più prospettive di
guarigione ma solo di cura l’attenzione
alla qualità di vita e quindi dell’alleviamento del dolore diventa l’obbiettivo
cruciale per chi lo assiste.
Il raggiungimento di tale risultato è
perseguibile solo attraverso la formazione di personale medico e paramedico
che abbia un elevato grado di competenze specifiche ed esperienza nell’utilizzo di farmaci ed associazioni medicamentose.
A tutt’oggi le cure palliative, la terapia del dolore e l’assistenza ai pazienti
in fase avanzata di malattia, la cui cultura si sta affermando in molti altri
paesi stranieri, (Stati Uniti, Canada,
Francia, Australia, Inghilterra ecc. in
cui i centri di Cure Palliative si sono
diffusi in numero significativo e in
modo costante sul territorio), non
hanno trovato ancora significativi spazi
presso il S.S.N. italiano.
Quanto detto è ancor più vero in riferimento a pazienti pediatrici per le
peculiarità che questi presentano.
Infatti, ad eccezione di alcuni centri a
gestione privata o privata/convenzionata, i primi servizi di cure palliative
domiciliari o residenziali (Hospice)
gestiti direttamente dalle ASL, sono
sorti a partire dalla promulgazione della
legge n° 39/1999 che li ha istituiti finanziandoli.
Questi Servizi sono però assolutamente insufficienti in gran parte delle
regioni italiane, tanto più in rapporto
alla popolazione pediatrica.
Il problema oncologico, genera nei
piccoli pazienti e nei loro familiari
diverse reazioni psicologiche, come la
confusione, il dolore, la depressione, la
non accettazione della situazione critica, lo sconforto. Tale situazione diviene
particolarmente gravosa e difficilmente
superabile nei momenti terminali della
malattia.
L’atteggiamento terapeutico più
appropriato è quello di integrare la terapia farmacologica con un adeguato
sostegno psicologico e, se necessario,
spirituale.
A partire dagli anni ‘80, si è sviluppata nel mondo, soprattutto su iniziativa delle associazioni di volontariato e
presso alcuni enti pubblici, una ricerca
a favore della permanenza a domicilio
dei malati in fase terminale: il dibattito
sulla cura a domicilio dei malati gravi,
come alternativa alla degenza ospedaliera, si è andato sempre più sviluppando negli ultimi anni, proprio perché
pare delinearsi come l’approccio
migliore per salvaguardare e migliorare la qualità della vita dei pazienti
oncologici.
Diverse indagini conoscitive hanno
rilevato che la quasi totalità dei malati
oncologici preferisce essere curata presso il proprio domicilio: ritornare a casa
significa riacquistare quel senso di
appartenenza che li lega ai familiari,
agli amici, agli affetti e quindi a tutto il
loro vissuto affettivo.
Spesso, però, oltre ad una motivazione più profonda, vi è anche l’impossibilità pratica ad ottemperare ai gravosi
compiti dell’assistenza da parte dei
care-givers, poiché la sensazione d’impotenza derivante dal sentirsi soli nel
gestire implicazioni sanitarie ed emotive del malato, rende il carico troppo
faticoso. Un’equipe di assistenza domiciliare, invece, calibrata ad ottemperare
tanto alle richieste sanitarie quanto alla
[page 213]
gestione dei dubbi e delle difficoltà dei familiari, potrebbe
creare le premesse indispensabili all’avvio di una dignitosa
ed equilibrata gestione della malattia, utile a sostenere nel
tempo la drammatica condizione di malattia oncologica terminale.
Predisporre ed attuare un Servizio di Assistenza
Domiciliare pediatrico, comunque, comporta un cambiamento di prospettive e di valori insiti nella mentalità medica e,
specularmente, nella visione assistenziale di chi è colpito da
una malattia grave.
Per i pazienti in fase terminale (spesso assolutamente saturi ed intolleranti nei confronti dell’ospedale) e per i loro
parenti, la possibilità di poter rimanere a domicilio permette
di vivere il momento più delicato della malattia e della loro
vita in un ambiente più intimo e raccolto evitando interferenze di situazioni estranee ed inopportune.
L’Unità Operativa di Onco-ematologia Pediatrica
“F. Vecchio” del Policlinico di Bari
L’Azienda Ospedaliero Universitaria Policlinico di Bari è
certamente tra gli ospedali più grandi del Mezzogiorno, secondo forse solo al Cardarelli di Napoli. Ciò ne fa un polo di attrazione per un vasto bacino di utenza che si estende, oltre che
alle altre province pugliesi, anche alle regioni limitrofe.
L’Unità Operativa F. Vecchio rappresenta un punto di riferimento fondamentale nel trattamento delle patologie oncoematologiche in età pediatrica.
La struttura dispone di 18 posti letto di degenza ordinaria,
divisi in due sezioni E ed O ed ambulatorio, più 2 posti letto
di day hospital. Vi lavorano 10 medici e 17 infermieri. Nel
corso del 2011 sono stati effettuati ben 707 ricoveri ordinari
con una percentuale del 91% di occupazione di posti letto ed
una presenza media giornaliera di 16 pazienti. 2708 sono stati
gli accessi in regime di day hospital su circa 480 pazienti.
L’età media dei pazienti seguiti in Ambulatorio/Day
Hospital è di 9.8 anni. Si è rilevato che il 34% erano di
pazienti provenienti dalla provincia di Bari, il 60% di pazienti provenienti da fuori provincia (ma nella regione Puglia) ed
il 6% da pazienti provenienti da fuori regione.
Nel complesso, la F. Vecchio dalla sua istituzione dal 1976
ad oggi, ha trattato complessivamente 1700 pazienti oncologici e si contano mediamente 60 nuovi casi all’anno.
La lunga esperienza accumulata negli anni dall’equipe
medico infermieristica ha fatto si che la F. Vecchio divenisse
il baricentro anche delle attività di cura domiciliari.
Il progetto Care Net
I pazienti affetti da patologie cronico-degenerative, quali
le patologie emato-oncologiche pediatriche, vengono sottoposti a ripetuti ricoveri, anche di lunga durata, necessari per
la somministrazione di farmaci (sia di chemioterapici sia di
farmaci per il trattamento delle complicanze infettive e tossiche da essi derivate). Per pazienti in condizioni di non criticità e per i loro familiari poter eseguire presso il proprio
domicilio prelievi ematici, visite mediche, terapie endovenose o trasfusioni di emoderivati, facilita l’inserimento dell’esperienza di malattia nella quotidianità. Nonché di una visione globale di esperienza di vita, favorirebbe il recupero della
normalità nella gestione domestica. La possibilità di assicurare l’assistenza domiciliare a tali pazienti rappresenta, quindi, una valida opportunità per migliorare la qualità della loro
vita e anche del fine vita. D’altra parte è importante non
generare, sia nella fase iniziale della malattia e ancor più
nella fase terminale, nei bambini e nella famiglia sensazioni
di abbandono dovute all’assistenza al di fuori delle stanze
protette dell’ospedale.
L’assistenza domiciliare va dunque considerata come un
sistema integrato di interventi domiciliari di assistenza sanitaria e sociale continuativa che consente ai bambini affetti da
patologie emato-oncologiche, anche nella fase terminale
della malattia, di rimanere il più possibile nel proprio
ambiente abituale di vita. Questo sistema consente di contenere il numero e la durata dei ricoveri ospedalieri e di assicurare la migliore assistenza possibile, avvantaggiando sia il
singolo bambino (miglioramento della qualità di vita) sia la
collettività (indubbia riduzione della spesa sanitaria per
diminuzione dei cosiddetti ricoveri impropri).
Pertanto, dopo una breve fase sperimentale, nel 2007 la
Regione Puglia ha realizzato il progetto Care Net mediante
convenzione con la APLETI Onlus (Associazione Pugliese
per la Lotta contro le Emopatie e i Tumori nell’Infanzia)
finalizzato alla creazione di una rete di assistenza domiciliare
di oncologia pediatrica.
Obiettivi
Il primo obiettivo di CARE-NET è stato quello di organizzare una rete di professionisti in grado di seguire i pazienti a
casa per le seguenti finalità:
• le terapie e gli accertamenti diagnostici negli intervalli tra
cicli di terapia. In modo da evitare l’accesso all’ambulatorio del reparto evitando così ai piccoli pazienti spostamenti anche lunghi e faticosi dalle zone di residenza e a lunghe attese presso le strutture prima di conoscere il risultato di un emocromo e di una visita medica che accerti il
[page 214]
Relazioni Sessioni
Relazioni
ParalleleSessione
Infermieristiche
Plenaria
loro stato di salute;
• la terapia del dolore e le cure palliative, problema questo
particolarmente drammatico nel caso di pazienti in progressione di malattia;
• il sostegno psicologico per i piccoli pazienti e per le loro
famiglie dimessi dall’ospedale perché non più curabili.
In definitiva CARE-NET sostituisce un approccio terapeutico che si preoccupa della sola guarigione fisica con uno in
grado di prendersi cura del paziente.
Le Prestazioni che Care-Net si prefigge di assicurare sono:
• il monitoraggio delle condizioni fisiche nell’intervallo tra
i vari trattamenti;
• i prelievi per esami ematologici e chimici in generale;
• terapie di supporto orali, sottocutanee, endovenose ed
intramuscolari anche con farmaci ospedalieri (trasfusioni
di emoderivati, somministrazione di fattori di crescita
emopoietici, nutrizione parenterale totale, O2 terapia,
terapie riabilitative, etc.)
• gestione del CVC.
• somministrazione di chemioterapie di minima (vincristina, aracytin a basse dosi etc.);
• l’organizzazione ed assistenza durante l’esecuzione di
esami diagnostici (TAC, RMN, ecografia, esami radiologici ecc.) o interventi terapeutici (radioterapia, dialisi,
fisioterapia) decentrati;
• la somministrazione di farmaci per la terapia del dolore.
Le modalità operative di Care Net del futuro
(esperienza pilota)
La struttura di Care Net vede al centro della rete l’U.O. F.
Vecchio e in periferia singole unità mediche e/o infermieristiche in raccordo con strutture ospedaliere già esistenti presenti
sul territorio e facilmente raggiungibili dai piccoli pazienti. In
ogni caso le unità assistenziali faranno riferimento a queste
strutture per ogni necessità sia di approvvigionamento di
materiale di consumo e farmaci che per l’espletamento degli
accertamenti strumentali necessari.
Il Centro di Riferimento ha la responsabilità organizzativa,
assicura le cure necessarie e, in relazione ai risultati strumentali, individua i necessari interventi sanitari.
Il Centro invia periodicamente presso il domicilio dei
pazienti i suoi medici e infermieri sia per effettuare le visite
mediche di routine che per assistere i pazienti durante l’esecuzione di particolari pratiche sanitarie.
Le unità sanitarie distribuite geograficamente sul territorio
operano in stretta connessione con il Centro di Riferimento
centralizzando, anche attraverso internet o telefono, le informazioni relative agli assistiti (dati oggettivi e referti di accertamenti strumentali dal Centro richiesti e localmente eseguiti)
ricevendo dal Centro indicazioni terapeutiche o relative ad
ulteriori indagini da eseguire.
È del tutto evidente che CARE-NET deve porsi anche l’obiettivo di intercettare i bisogni di Pazienti Pugliesi curati
fuori della Regione.
Le fasi del progetto
• Insediamento del Gruppo di Coordinamento Generale
delle Attività.
• Promozione del Progetto: per la creazione di un clima
favorevole verso l’iniziativa attraverso azioni di sensibilizzazione di amministratori, addetti e utenti e di informazione e formazione degli addetti (responsabili delle strutture
territoriali, medici, infermieri e personale amministrativo),
degli utenti e delle famiglie.
• Costituzione del Tavolo di Concertazione tra i diversi
Attori coinvolti (APLETI, Medici del Centro di
Riferimento, A.O. Policlinico di Bari, ASL BA).
• Definizione delle Linee Guida per il Reclutamento dei
Pazienti da Avviare all’Assistenza Domiciliare.
• Reclutamento dei Pazienti da Affidare a Care-Net: In qualunque momento del trattamento i genitori dei piccoli
pazienti hanno la possibilità di recedere da tale decisione,
tornando alla modalità tradizionale di cura.
• Coinvolgimento del Territorio: coinvolgimento nelle attività assistenziali delle strutture locali preposte (Pediatri,
Distretto Socio Sanitario di residenza, ADI locale, Presidi
Ospedalieri presenti sul territorio) con le quali saranno stipulate opportune convenzioni e protocolli di comportamento.
• Addestramento del Personale Addetto alle Cure :
Personale Medico, Paramedico e del Centro di
Riferimento.
• Assistenza dei Piccoli Pazienti presso il Proprio Domicilio.
• Audit Pubblico sull’Esperienza Assistenziale.
Le risorse necessarie
La qualità e le quantità delle risorse umane e strumentali
a disposizione del progetto è assolutamente critica per il
buon esito dell’intervento assistenziale deve essere congruo
al numero degli interventi previsti annualmente . Alle risorse umane coinvolte è richiesto che le capacità professionali
siano accompagnate da una piena adesione allo spirito di
CARE-NET con adeguata formazione del personale reclutato.
Le Risorse Umane necessarie sono:
• Medici da inviare presso il domicilio degli assistiti (secondo le necessità);
• Infermiere di riferimento presso il Centro;
• Punto di contatto periferia – centro – periferia e di raccolta
informazione per le Unità Sanitarie Operanti sul Territorio
• Disponibilità (intervallo ore 8-14 o meglio se anche ore
14-18) di una unità sanitaria specializzata per l’assistenza
oncologica pediatrica, che abbia a disposizione un telefono
per comunicare con il Centro di Riferimento e con la struttura ospedaliera convenzionata presso la quale potrà reperire sia i farmaci così come il materiale sanitario necessario
per eseguire esami strumentali e interventi terapeutici indicati dal Centro di Riferimento e la possibilità di connettersi
in rete internet.
I costi complessivi annui del progetto sono calcolati in circa
€ 60.000 coperti in gran parte da fondi regionali e da fondi
della APLETI Onlus di Bari.
[page 215]
A titolo esplicativo di seguito si riportano alcuni dati sulle
prestazioni effettuate nei primi due anni di attività:
823 Visite
630 Prelievi
81 Terapie (trasfusioni, terapia antibiotica o di supporto,
chemioterapia)
623 Gestioni del CVC.
[page 216]
Prospettive
Il progetto Care net per il 2012 è ancora in attesa di finanziamento pubblico per le note difficoltà economiche della
Sanità Pugliese anche se attualmente ha ricevuto un rifinanziamento da privati. Nel complesso il progetto, che si è dimostrato valido nella sua impostazione, necessita di qualche
miglioramento: tra le prospettive future vi sono l’incremento
numerico della squadra dei professionisti impegnati istituendo una reperibilità H 24 e il potenziamento della rete e una
maggiore integrazione delle attività con le strutture sanitarie
del territorio e i pediatri di libera scelta.
R. Papa Fornaro
La Culla di Spago Onlus: ruolo delle
associazioni di volontariato
Presidente La Culla di Spago
Onlus
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Fare volontariato è un dono.
Si parla appunto delle tre d del volontariato: disponibilità, dono, disinteresse.
Come in tanti segmenti del terzo settore
l’elemento che caratterizza il volontariato è la gratuità.
La gratuità è psicologica ed economica insieme, è dimensione dellospirito ed
è il connotato tipico del volontariato,
perché fare volontariato è appunto un
dono.
Solo così esso diventa testimonianza
credibile di libertà rispetto alle logiche
dell’individualismo, dell’utilitarismo
economico dei modelli di società concentrati sul consumismo.
Solo così si contamina positivamente
la società, perché mentre si dona si
manda un messaggio alla collettività;
pertanto il volontariato, prima ancora di
essere socialmente utile, è eticamente
necessario.
Volontariato è un modo di essere della
persona, come cita la Carta dei Valori
del Volontariato: La dimensione dell’essere è per il volontariato ancora più
importante di quella del «fare».
La malattia rappresenta un evento
doloroso che modifica ritmo e
qualità della vita a qualsiasi età.
Tuttavia per il bambino la malattia è
fonte di maggiori difficoltà
perché interferisce nel suo normale
processo di sviluppo.
Il ricovero in ospedale costituisce per
la vita di un bambino un’esperienza
forte, destinata sicuramente a lasciarne
traccia.
Ad uno stato di malattia fisica si
accompagna un intenso disagio
psicologico dovuto al fatto di essere
strappato dall’ambiente familiare, dai
giochi e dalla scuola per entrare in una
dimensione nuova di solito vissuta
come minacciosa ed estranea.
Per il bambino che ha imparato da
poco le regole della vita il ricovero si
traduce in una sorta di tradimento, perché quelle stesse regole appena apprese
cambiano improvvisamente e senza che
ne comprenda il motivo. Nella prima
infanzia l’ospedale e le terapie sono vissute come aggressioni esterne; solo
verso i dodici anni i ragazzi cominciano
a comprenderne i vari aspetti.
Il piccolo ricoverato si trova quindi a
vivere in uno spazio-tempo in cui tutti i
riferimenti sono sovvertiti e in cui le
figure adulte che lo circondano da rassicuranti si trasformano in minacciose
perché portatrici di azioni invasive
dell’integrità corporea: visite, iniezioni,
prelievi, interventi terapeutici dolorosi,
anche quando questi stessi interventi
sono somministrati con attenzione e
professionalità.
Inoltre è da sottolineare che allo smarrimento del bimbo si aggiunge il senso
di angoscia dei genitori che si sentono
altrettanto soli e spaventati di fronte ad
un evento che sconvolge improvvisamente i ritmi di vita di tutta la famiglia.
Dunque l’ingresso in ospedale è sempre fonte di trauma, accompagnato da
dolore e da paura; per questo è necessario che la cura della malattia comprenda, accanto all’aspetto medico, anche il
sostegno psicologico e che all’interno
dell’ospedale sia presente un servizio
finalizzato ad una accoglienza il più
attenta possibile ai bisogni del piccolo
paziente e della sua famiglia.
La lunga esperienza che la Culla di
Spago ha maturato nei venti anni di attività presso l’Oncoematologia pediatrica
del Policlinico di Bari, peraltro centro di
eccellenza, ci induce a fare alcune
riflessioni:
• La necessità, una volta superati gli
stadi della formazione per diventare
volontari, di destrutturare gli elementi di individualità e porsi in una condizione quasi passiva incentrata
sull’ascolto;
[page 217]
• L’ascolto inteso non soltanto come disponibilità e capacità
di ricevere le comunicazioni dalle mamme e dai bambini,
ma come competenza più profonda di cogliere i messaggi
non espliciti dei piccoli ricoverati e delle loro mamme;
• La disponibilità anche fisica ad interagire in modo empatico nelle diverse attività di gruppo ( manipolative, creative
etc…);
• La capacità di accantonare le conoscenze sia pure frammentarie dell’evolversi della malattia oncologica dei piccoli pazienti, assumendosi invece l’incarico di intrattenerli
e quindi occupare uno spazio del tempo lungo del ricovero
sviluppando curiosità, interessi, motivazione al gioco, sia
[page 218]
pure in situazioni problematiche, tanto da far emergere in
loro la continuità tra le attività svolte prime dell’evento
traumatico e quelle realizzate con i volontari.
Le associazioni di volontariato mettono in essere oltre al
lavoro quotidiano delle iniziative collettive (buffet, spettacoli,
concertini, celebrazione delle festività) per facilitare la socializzazione tra tutti i soggetti operanti nei reparti.
Ecco che la figura del volontario entra nell’ospedale in
punta di piedi e consente al bambino di affrontare l’evento
traumatico della ospedalizzazione, rassicurandolo e garantendogli una continuità, un ponte con il mondo che ha dovuto
temporaneamente lasciare…
A. Floriddia,1
L. Vagliano2
1U.O.S.
Trapianto di Cellule
Staminali Emopoietiche- Istituto
Pediatrico G. Gaslini, Genova;
2Dipartimento di Scienze
Pediatriche e dell’Adolescenza,
Scuola di Dottorato in Scienze
Biomediche e Oncologia Umana,
Indirizzo in Pediatria
Sperimentale, Facoltà di Medicina
e Chirurgia, Università degli Studi
di Torino
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L’infermiere pediatrico e la home care nel
bambino affetto da patologia
onco-ematologica: Il punto di vista del
personale infermieristico piemontese e
valdostano
Introduzione e Obiettivi
Il tumore in età pediatrica è in costante aumento. L’impatto sul bambino e
sulla famiglia è molto forte, soprattutto
a livello di qualità di vita e a livello
sociale. L’esperienza dolorosa e traumatica della malattia è legata anche ai
continui e ripetuti ricoveri ospedalieri.
Per questo motivo, negli ultimi anni,
si sono strutturate in Italia alcune realtà
di assistenza domiciliare per far fronte,
a casa, ai bisogni assistenziali del bambino, con effetti positivi sulla qualità di
vita. In Piemonte e Valle d’Aosta dal
2004 è attiva la Rete Oncologica
Pediatrica Piemontese (che opera all’interno della Rete Oncologica del
Piemonte e della Valle d’Aosta), formata da un centro di riferimento regionale
(Torino) e da sette Unità Satellite.
L’obiettivo dello studio è condurre
un’indagine sugli infermieri che lavorano all’interno della Rete sulle loro
conoscenze riguardo l’assistenza domiciliare e sull’opportunità di un’équipe
medico - infermieristica che si occupi di
tale tipologia di assistenza in Piemonte
e Valle d’Aosta.
Materiali e Metodi
La popolazione oggetto dell’indagine
è composta dal personale infermieristico che opera all’interno della Rete. Lo
studio è partito dall’osservazione diretta
dell’attività di assistenza domiciliare
svolta presso l’Istituto Pediatrico G.
Gaslini (Genova) e dalla compilazione
di una griglia di osservazione, appositamente creata. Lo strumento utilizzato
per l’indagine è un questionario,
costruito ad hoc sui risultati della suddetta griglia di osservazione. Gli ambiti
di indagine sono principalmente le
conoscenze degli infermieri sull’attività
di assistenza domiciliare, i vantaggi per
i pazienti e le famiglie, per gli operatori
e l’Azienda Sanitaria, le problematiche
maggiori, i requisiti che un infermiere
pediatrico dovrebbe possedere e la
disponibilità a lavorare all’interno di
un’équipe di assistenza domiciliare.
Risultati
L’indagine è durata circa 2 mesi.
Hanno partecipato 94 infermieri su un
totale di 137, con un tasso di adesione
pari al 68.6%. L’80% degli intervistati
dichiara di aver sentito parlare di home
care. Secondo le opinioni della maggioranza degli intervistati (73%), la continuità assistenziale offerta dalla home
care influisce sulla qualità percepita per
le cure ricevute. Questo aspetto costituisce uno dei vantaggi principali indicati,
oltre alla riduzione del numero dei ricoveri e dei costi (sia per il paziente e la sua
famiglia, sia per l’Azienda sanitaria).
Le tipologie principali di pazienti
seguibili a domicilio sono, secondo gli
infermieri: i pazienti in fase terminale
(96.8%), seguiti dai pazienti in progressione di malattia (44.7%), e dai pazienti
sottoposti a trapianto di midollo osseo
(19.1%). Sono stati indicati, inoltre,
anche se in numero limitato, pazienti in
corso di terapia. E’ questa un’importante novità dell’ospedalizzazione domiciliare, cioè la possibilità di curare a casa
pazienti che non rientrano necessariamente in un quadro di cure palliative.
Le prestazioni erogabili al domicilio
del paziente sono diverse e possono
richiedere la presenza contemporanea
del medico e dell’infermiere. Perplessità
sono state espresse dalla maggioranza
degli intervistati circa le prestazioni
assistenziali a maggior rischio, come le
trasfusioni e la chemioterapia (Tabella
1). Le problematiche maggiori, infatti,
sono legate alla difficoltà di gestione di
situazioni a rischio, impreviste. Proprio
[page 219]
per questo motivo, gli infermieri hanno dichiarato che, tra le
attività del medico, oltre ad effettuare visite di controllo, prescrizioni di esami e terapie, rientra il fatto di essere una presenza costante all’interno di un servizio di assistenza domiciliare.
Tra i requisiti maggiori richiesti per poter lavorare all’interno di un’équipe di assistenza domiciliare, gli infermieri intervistati indicano la forte motivazione personale e la preparazione/esperienza specifica nel settore di onco-ematologia
pediatrica.
A tal proposito, il 72% degli infermieri si è dichiarato favorevole a lavorare all’interno di un’équipe di assistenza domiciliare, motivando la propria risposta per una maggiore personalizzazione dell’assistenza, per una crescita professionale,
per il legame più profondo che si creerebbe con la famiglia,
la maggiore autonomia, ma è importante anche sottolineare la
consapevolezza degli infermieri sulla necessità di formazione/informazione prima di avviare un progetto di assistenza
domiciliare.
Il 21% degli infermieri risponde invece di non voler lavorare in assistenza domiciliare motivando la propria risposta
con la paura di un eccessivo coinvolgimento emotivo, la preferenza a lavorare in ospedale (ospedalocentricità di persone
meno giovani), l’insufficienza di leggi a tutela e, per ultimo,
ma non per questo non meno importante, la non esperienza
specifica.
Conclusioni
La ricerca ha permesso di ottenere una fotografia della
realtà infermieristica piemontese all’interno dei reparti che si
occupano del bambino/adolescente affetto da malattia oncoematologica.
La home care può costituire, in molti casi, una valida alternativa al ricovero ospedaliero perché permette di dare continuità assistenziale. Lo studio suggerisce sviluppi futuri in
merito alla possibilità di creare un’équipe di assistenza domiciliare all’interno della Rete Oncologica Pediatrica
Piemontese.
Dai dati ottenuti emerge però la necessità da parte degli
infermieri intervistati di una formazione avanzata in nursing
onco-ematologico, che comprenda anche moduli di cure pal-
[page 220]
Tabella. 1 Quali cure potrebbero essere svolte a domicilio?
liative. Attualmente in Piemonte sono attivi Master
Universitari di I livello clinico-specialistici, ma sono rivolti
essenzialmente ad infermieri generalisti, con contenuti relativi ai bisogni assistenziali delle persone assistite adulte, difficilmente traslabili all’ambito pediatrico per la specificità di
questa popolazione.
Visto l’interesse mostrato dagli infermieri piemontesi e valdostani alla home care e alle problematiche del bambino/adolescente affetto da malattia onco-ematologica e della sua
famiglia, si potrebbe ipotizzare un corso di formazione per
offrire al personale infermieristico una preparazione teoricopratica avanzata, oltre che l’acquisizione di strumenti operativi per un’assistenza specialistica anche a domicilio del bambino/adolescente.
Le ulteriori competenze acquisite, unite eventualmente
all’esperienza maturata in precedenza nei reparti di pediatria
onco-ematologica, potrebbero essere agite in tutti i bambini in
regime di home care, dall’assistenza e trattamento terapeutico, all’analisi critica della letteratura inerente, alla progettazione, gestione e valutazione di interventi educativo-terapeutici, al potenziamento del lavoro di équipe e alla prevenzione
del burnout, oltre che implementare la ricerca infermieristica
nello specifico.
C. Ricciardi
Coordinatrice Infermieristica,
U.O. Oncoematologia Pediatrica
IRCCS “Casa Sollievo della
Sofferenza, Opera di Padre Pio
da Pietrelcina
HOME
Il bambino straniero e la sua famiglia in
oncoematologia pediatrica: problematiche e
proposte
Per tutti i cittadini la Costituzione italiana riconosce come fondamentale il
diritto alla tutela della salute, affermando nell’articolo 32 che la Repubblica
tutela la salute come fondamentale
diritto dell’individuo e interesse della
collettività, e garantisce cure gratuite
agli indigenti…
Punto di partenza imprescindibile
deve essere la normativa costituzionale:
art. 2 La Repubblica riconosce e garantisce i diritti inviolabili dell’uomo … e
richiede l’adempimento dei doveri
inderogabili di solidarietà politica, economica e sociale.
Le norme costituzionali citate hanno
una valenza precettiva in quanto attengono ai diritti inalienabili dell’essere
umano: trattasi di diritti che la
Repubblica riconosce e non concede in
relazione a situazioni o a precondizioni
determinate.
La salute degli immigrati è strettamente connessa ai sistemi di accoglienza e ai processi di inclusione sociale
messi in atto nel Paese ospite. La comparsa della malattia aggrava la condizione degli immigrati, condannandoli ad
ulteriore peggioramento del loro status.
Per straniero la legge intende :
I cittadini di Stati non appartenenti
all’Unione Europea e gli apolidi. Lo status di Apolide si attribuisce a quelle persone che non possono dimostrare di possedere le cittadinanza di uno Stato o che
non sono più trattate come cittadini dalle
autorità competenti del Paese di origine,
e conseguentemente, non fruiscono più
di alcuna assistenza amministrativa.
L’ aspetto preponderante per ciascuno di loro è una corretta integrazione
nel contesto che ospita.
Il processo di Integrazione è inteso
come l’inclusione di una nuova popolazione all’interno delle strutture sociali
già esistenti nel Paese d’immigrazione
è la qualità con cui questa si relaziona
con la società ospitante, l’acquisizione
di diritti, possibilità di realizzazione di
sé senza ostacoli, costruzione di relazioni sociali e formazione di sentimenti
di appartenenza e di identificazione.
Ciò che contraddistingue il termine
integrazione è il suo carattere dinamico,
un percorso che coinvolge due entità
distinte:
• l’individuo che cerca di integrarsi e
di coesistere al meglio nel contesto
di accoglimento
• la società ospitante che lo aiuta, lo
lascia fare o lo ostacola nel raggiungere il suo scopo.
Parlare di integrazione sociale significa concepire l’immigrazione come un
fenomeno di lungo respiro, che attraverso varie generazioni e fasi, giunge ad
una piena cittadinanza sociale basata sul
rispetto reciproco tra culture diverse e
sulla possibilità reale per l’immigrato di
partecipare e contribuire attivamente
alla vita della società in condizioni di
parità rispetto agli autoctoni.
Il bambino e l’adolescente straniero
costituiscono il momento più avanzato
del processo di confronto culturale
dell’intera famiglia nella società, poiché
sono proprio loro ad avere il primo contatto con le istituzioni e con i primi luoghi di socializzazione.
Gli ostacoli all’integrazione sono
numerosi. Il principale è quello della
condizione di non regolarità, e ad esso
sono associate conseguenze di grave
portata, come le precarie e inadeguate
condizioni alloggiative, la povertà, la
scarsa attenzione per la salute, nonché
l’insufficiente o nulla affluenza scolastica .
Nella Convenzione delle Nazioni
Unite sui Diritti dell’Infanzia, approvata dall’Assemblea Generale delle
Nazioni Unite il 20 novembre 1989,
viene citato espressamente il migrante e
la sua tutela (anche sanitaria).
[page 221]
Le indicazioni costituzionali, e quelle derivanti dai patti e
convenzioni internazionali,
rispondono ad una logica di solidarietà umana e di prevenzione collettiva, ma non hanno una natura immediatamente
attuativa; resta affidata al legislatore nazionale l’individuazione e la determinazione degli strumenti, dei tempi e dei
modi di attuazione. Ciò ha fatto sì che per anni in Italia l’immigrazione, non regolamentata né tutelata, abbia generato
un’esclusione, non solo dalla normativa, ma anche dall’accesso ai servizi (anche dei più elementari), per coloro che
non avevano alcun diritto a prestazioni, pur vivendo accanto
a cittadini italiani nello stesso territorio. Essa rappresenta un
punto di partenza per una serie di iniziative legislative e operative, interne agli stati o sovranazionali, a beneficio dell’infanzia (ratificata dall’ Italia con legge 176/91).
La legislazione sui diritti dei minori è recente e nasce dall’evoluzione del concetto di bambino e del ruolo che assume
nella società. I minori stranieri, anche se entrati clandestinamente in Italia, sono titolari di tutti i diritti garantiti dalla
Convenzione di New York sui diritti del fanciullo del 1989,
ove è peraltro affermato che in tutte le decisioni riguardanti i
minori deve essere tenuto prioritariamente in conto il superiore interesse del minore.
L’organo costituito dalla legge per vigilare sulle modalità
di soggiorno dei minori stranieri temporaneamente ammessi
sul territorio dello Stato e coordinare le attività delle amministrazioni interessate, é il Comitato per i minori stranieri,
incardinato presso il Ministero della Solidarietà Sociale.
I minori presenti in Italia possono essere:
• accompagnati, minori affidati con provvedimento formale
a parenti entro il terzo grado e regolarmente soggiornanti;
• non accompagnati, minori che si trovano in Italia privi dei
genitori o di altri adulti legalmente responsabili della loro
assistenza o rappresentanza.
Il Decreto legislativo 286/98 (T.U. immigrazione) prevede
inoltre: art. 2, comma 1 Allo straniero comunque presente
alla frontiera o nel territorio dello Stato sono riconosciuti i
diritti fondamentali della persona umana previsti dalle norme
di diritto internazionale, dalle convenzioni internazionali …
e dai principi di diritto internazionale generalmente riconosciuti. È agevole notare che la locuzione comunque presente
comprende sia lo straniero regolarmente presente che quello
irregolare.
I principi di: universalità sanitaria, solidarietà del finanziamento, equità di accesso alle prestazioni sono alla base delle
norme che regolano l’accesso all’assistenza sanitaria degli
stranieri presenti sul territorio.
Il Decreto legislativo 286/98 introduce norme che regolano
l’accesso ai servizi sanitari nazionali degli stranieri immigrati
appartenenti o meno alla comunità europea.
Secondo gli ultimi dati ISTAT la popolazione italiana è in
costante crescita. Il 1 gennaio 2006 la popolazione italiana
residente (compresi gli stranieri) era composta da 58.751.711
unità (28.526.888 donne e 30.224.823 uomini). Dodici mesi
prima i residenti erano 58.462.375, quindi circa 300mila unità
in meno. Aumenta anche il numero delle presenze degli stranieri (con cittadinanza non italiana) che risultano essere il
4,5% del totale dei residenti, per lo più bambini tra 0 e 15 anni
[page 222]
(20%) e giovani tra i 20 e i 39 anni (48,6%).
Chi sono i cittadini non comunitari ?
Anche qui distinguiamo due categorie:
• i Cittadini non comunitari regolarmente soggiornanti che
hanno diritto ed obbligo di iscriversi al SSN;
• i Cittadini non comunitari presenti sul territorio nazionale
ma non in regola con le norme relative all’ingresso ed al
soggiorno - STP.
A questo gruppo di cittadini sono assicurate:
• cure ambulatoriali ed ospedaliere urgenti , o comunque
essenziali;
• cure e programmi di medicina preventiva e salvaguardia
della salute individuale e collettiva
Sono in particolare garantite:
– la tutela della maternità e della gravidanza, a parità di trattamento con la cittadina italiana;
– la tutela della salute del minore.
Che cos’è il codice STP
Si tratta di un codice attribuito in sede di prima erogazione
delle prestazioni, è composto da 16 caratteri ed ha validità
semestrale su tutto il territorio nazionale rinnovabile ogni sei
mesi e viene utilizzato per:
• la prescrizione, su ricettario regionale, delle cure;
• la registrazione delle cure erogate;
• la prescrizione, su ricettario regionale, di farmaci;
• la rendicontazione ai fini del rimborso;
• le prestazioni erogate sono senza oneri a carico dei richiedenti, fatte salve le quote di partecipazione alla spesa al
pari del cittadino italiano.
L’onere delle cure è a carico del Ministero dell’Interno e le
prestazioni vengono erogate ai cittadini comunitari dimoranti
sul territorio nazionale che:
• non siano in possesso dei requisiti per l’iscrizione al SSN;
• siano sprovvisti di assicurazione sanitaria privata o iscrizione volontaria al SSN;
• siano sprovvisti di attestazione di diritto rilasciata dallo
Stato di provenienza;
• in condizioni di indigenza sono assicurate.
I Cittadini comunitari presenti sul territorio nazionale sono
i Cittadini dei Paesi appartenenti alla comunità europea dal 1°
gennaio 2007.
Gli Stati membri dell’ Unione Europea (UE) sono 27 :
Austria; Belgio; Bulgaria; Cipro;Danimarca; Estonia;
Finlandia; Francia; Germania; Grecia; Irlanda; Italia;
Lettonia; Lituania; Lussemburgo; Malta;Paesi Bassi; Polonia;
Portogallo; Regno Unito; Repubblica ceca; Romania;
Slovacchia; Slovenia; Spagna; Svezia e Ungheria.
I cittadini di Norvegia, Liechtenstein, Islanda – Stati appartenenti allo Spazio Economico Europeo – e i cittadini della
Svizzera sono equiparati ai cittadini dell’Unione Europea.
D.lgs. 6 febbraio 2007: il cittadino comunitario non è più
tenuto a richiedere alcun titolo di soggiorno presso le
Relazioni Sessioni
Relazioni
ParalleleSessione
Infermieristiche
Plenaria
Questure. Il cittadino con requisiti che determinano il diritto
di soggiorno per più di tre mesi , è tenuto a provvedere all’iscrizione all’Anagrafe della popolazione residente.
Che cos’è il codice ENI
Le prestazioni ai cittadini europei non in regola sono effettuate tramite l’associazione di un codice composto da sedici
caratteri che ha come sigla ENI (Europeo non in regola). La
sua durata è semestrale ed è rinnovabile ogni sei mesi e viene
attribuito in sede di prima erogazione della prestazione e
viene utilizzato per:
– la prescrizione, su ricettario regionale, delle cure;
– la registrazione delle cure erogate;
– la prescrizione , su ricettario regionale, di farmaci;
– la rendicontazione ai fini del rimborso.
Per le prestazioni sanitarie erogate ai cittadini europei in
possesso del codice ENI, le ASL hanno una contabilità separata per le opportune azioni di recupero.
Sostenibilità per il SSN
Gli immigrati consumano circa il 3% delle risorse e al
momento, la domanda di salute è limitata a: popolazione giovane ma a rischio di ammalarsi per determinanti sociali ed
economiche (popolazione giovane con bisogni contenuti)
Interventi preventivi con ricaduta positiva su riduzione dei
costi e dei conflitti sociali
Difficoltà nell’accesso e fruizione delle cure
Barriere burocratiche e culturali
Difficoltà di districarsi nel complesso labirinto dei servizi
Rigidità del sistema
Impegno della regione Puglia
La regione Puglia partecipa insieme alle regioni: Lazio,
Lombardia, Toscana, Emilia Romagna, Piemonte, dal 2007 al
progetto della Comunità Europea relativa ai Migranti che
entrano in Italia per motivi di cura (ogni regione ha una suo
programma assistenziale, quindi non tutte le regioni contribuiscono in eguale misura nella gestione dell’assistenza),
inoltre nell’ambito della quota del fondo Sanitario Nazionale
ad esse destinate autorizzano, d’intesa con il Ministero della
Salute,le ASL di appartenenza e le Aziende Ospedaliere ad
erogare prestazioni che, rientrino in programma assistenziali
approvati dalla regione stessa per alta specializzazione a
favore di:
– cittadini provenienti da paesi extra comunitari nei quali
non esistono o non sono facilmente accessibili competenze
medico-specialistiche per il trattamento di specifiche gravi
patologie e non, sono in vigore accordi di reciprocità per
l’assistenza sanitaria;
– cittadini di Paesi la cui particolare situazione contingente
non rende attuabili per ragioni politiche, militari o di altra
natura, gli accordi eventualmenti esistenti con il SSN per
l’assistenza sanitaria.
Gli interventi di cui sopra, sono autorizzati, entro i limiti
della dotazione finanziaria indicata all’articolo 5 della L.R.2
luglio 2008 n°18.
Per quanto attiene alle procedure da adottare si fa riferimento alla circolare regionale settore della assistenza ospedaliera e specialistica del 30 marzo 2006 e di eventuali ulteriori
direttive che il predetto servizio su indicato riterrà opportuno
integrare.
(..) le aziende ASL /Ospedaliere e gli IRCCS per erogare
le prestazioni di cui sopra devono chiedere l’ autorizzazione
a questo settore trasmettendo la dovuta documentazione relativo a:
• tipo e data inizio relativa alla cura;
• presunta durata del trattamento terapeutico;
• dichiarazione dell’adempimento di tutte le procedure burocratiche per il visto di soggiorno;
• eventuali e paralleli iniziative sociali a favore di parenti ed
accompagnatori.
Ottenute le richieste di autorizzazioni e praticate le cure del
caso, il Direttore Generale a delle spese sostenute che saranno
rimborsate con determinazione dirigenziale di questo settore.
L’IRCCS Casa Sollievo della Sofferenza, come Ente
Ecclesiastico, si impegna all’Accoglienza e assistenza del cittadino straniero e alle Cure ospedaliere non urgenti a totale
carico dell’Ente.
La salute è l’unica risorsa su cui gli immigrati possono
investire per la realizzazione del progetto migratorio in Italia
e solo attraverso una corretta informazione sulla normativa
vigente e la partecipazione a percorsi formativi programmati
e con la condivisione di comuni interpretazioni della norma
si può agevolare la fruibilità stessa del diritto alla salute da
parte di migranti, oltre a consentire l’ordinato svolgersi delle
attività.
Da tutto questo appare chiaro quanto più complesso diventa
il discorso, quando ad ammalarsi di una patologia oncoematologica trattasi di un bambino e delle relative ripercussioni
sulla famiglia.
Appare chiaro che, lo spirito di accoglienza non basta, perché conosciamo i tempi e le problematiche relative a queste
patologie.
C’è la necessità di non trovarsi impreparati, anche perché
l’afflusso di queste famiglie è in fase crescente. Spetta agli
operatori pianificare gli interventi in modo da assistere al
meglio la famiglia ammalata che giunge da paesi stranieri e
l’assenza di un mediatore culturale non aiuta certamente il
normale svolgimento delle attività.
Questo intervento oltre a far conoscere la nostra realtà
vuole essere un punto di domanda a richieste non ancora
risolte. Quindi dobbiamo pensare insieme anche per questi
pazienti a codificare dei comportamenti, sempre tenendo presente le normative vigenti in materia (in parte citate avanti) e
pensare quale strada intraprendere.
La nostra risposta (dopo incontri più o meno codificati con
le altre figure operanti nella nostra struttura e con il supporto
del referente della Asl locale per gli stranieri), è stata quella
di pianificare una procedura atta a definire la modalità di
accettazione del paziente straniero, per fornirgli le cure mediche altamente specializzate, non ottenibili nei luoghi di provenienza.
[page 223]
Inoltre la procedura (con l’aiuto di traduttori improvvisati),
ci permette di identificare quali sono i problemi e quali le
priorità da affrontare dal punto di vista amministrativo per la
gestione dell’assistenza sanitaria e per l’accoglienza che
garantiamo al momento dell’accettazione del paziente e della
sua famiglia.
Si avvia così un percorso sintetizzabile nei seguenti
momenti:
• avviare tutte le procedure burocratiche per il visto di soggiorno per tutto il periodo relativo alle cure, ad opera
dell’assistente sociale;
• attribuzione del codice STP o ENI;
• si avvisa il responsabile dell’ASL locale che prenderà in
carica il piccolo e il suo accompagnatore (alla dimissione
e durante tutto il trattamento terapeutico) dal punto di
vista assistenziale/burocratico;
• si segnala all’associazione genitori e ad altre associazioni
presenti sul territorio la presenza del paziente e della sua
famiglia per essere tempestivi nelle cure dei bisogni;
• si comincia a pianificare la dimissione sia dal punto di
vista del prosieguo delle cure sia dal punto di vista sociale, tale da permettere una fattiva integrazione.
Certamente la presenza di un mediatore culturale stabile
renderebbe più facile tutto il percorso, in quanto tale figura,
introdotta dalla legge 6 marzo 1998 N° 40, agevolerebbe le
relazioni e i rapporti tra culture, la funzione del traduttore
non solo linguistico ma adeguata alla cultura di appartenenza
dello straniero, informatore su norme sociali, di religione, di
[page 224]
abitudini alimentari, di modelli educativi e comportamentali.
Il mediatore culturale, infine, può aiutare gli operatori sanitari a comprendere il significato di abitudini e tradizioni lontane dalla nostra consuetudine, ma che dovrebbero essere
rispettate per riuscire a creare una alleanza terapeutica, più
che mai necessaria quando la patologia è importante o non
guaribile.
La cultura pediatrica è chiamata a contribuire alla formazione ed allo sviluppo dell’educazione
interculturale. L’incontro tra le culture non è un processo
lineare, pacifico e naturale. Va costruito con consapevolezza
e con determinazione perché molti sono i nodi da sciogliere,
le incertezze da superare, le esitazioni da vincere,e non ci
sono ricette precostituite, valide per tutte le occasioni e per
tutti i tempi.
Bibliografia
Linee guida per l’assistenza sanitaria ai migranti ad uso interno “ASL FG
Foggia” pag. 15.
Assistenza sanitaria e stranieri irregolari: quali prospettive?Un’analisi a cura
dell’Avv. Guido Savio del Foro di Torino.
Il bambino immigrato in ospedale. Cellini M., U.O. di Ematologia,
Oncologia, Immunologia e Trapianto, Dipartimento Integrato MaternoInfantile Modena.
“La Costituzione Italiana”.
Domande risposte SSN: I diritti di salute garantiti agli stranieri pag. 39.
Procedura stranieri: stranieri temporaneamente presenti-irregolariclandestini pag. 11.
Relazioni Sessioni
PediatricParallele
Reports 2012;
Infermieristiche
volume 4:s2
Il Progetto Bien Être e l’attività fisica
adattata in oncoematologia pediatrica
R. Riccardi
Apleti Onlus c/o Cliniche
Pediatriche F. Vecchio
Azienda Ospedaliera Policlinico
di Bari
Introduzione
HOME
L’Attività Fisica Adattata nei reparti
di Oncoematologia pediatrica è apparsa
per la prima volta in un ospedale pediatrico in Francia, nel 1993, ed, in particolare, all’interno del Dipartimento di
Medicina II, dell’Ospedale Universitario Pediatrico di Nancy (Immunologia/
Ematologia/Oncologia) ad opera di
Mme Aline Herbinet, che ne ha fatto,
poi, oggetto di tesi di laurea1 e del sostegno dell’Association pour la Promotion
du Sport chez l’Enfant Malade.2
L’APSEM è stata la prima realtà
associativa nel panorama europeo a promuovere e sviluppare l’accesso all’attività fisica e sportiva adattata ai bambini
ricoverati iniziando, un metodo innovativo e pionieristico di Attività Fisica
Adattata per bambini ospedalizzati
chiamato Le sport à l’hopital.
Valutato ed approvato dall’equipe
medica, il metodo prevede l’adattamento delle attività ludico-sportive alle condizioni di ospedalizzazione dei bambini.
Dal 1993 ad oggi, ideatrice e responsabile delle attività è Mme Aline
Herbinet, Maître de STAPS, docente
universitaria, ricercatrice, responsabile
del Centro di Formazione Europea di
Adapted Physical Activity dell’APSEM,
che attraverso il suo metodo innovativo,
promuove l’attività motoria adattata nei
reparti di Day Hospital, nel reparto di
trapianto ed autotrapianto (anche per
adulti) e nei reparti di Ematologia ed
Oncologia Pediatrica. Studia le casistiche, modula l’intensità e valuta i benefici dell’attività fisica ricercandone le
metodologie di adattamento atte a ridurre il più possibile le limitazioni date
dalle condizioni fisiche, di ricovero e
dalle controindicazioni.
Dopo un periodo di stage formativo in
Francia presso il Centro di Formazione
Europea APSEM ed attraverso la fonda-
mentale supervisione della Dottoressa
Aline Herbinet nasce il Progetto Bien
Être…lo sport in ospedale è geniale! e
dall’Aprile 2010 parte presso le Cliniche
Pediatriche “F. Vecchio” del Policlinico
di Bari, nei reparti di Ematologia ed
Oncologia, con tre incontri settimanali
della durata di 4 ore ciascuno giungendo
a oggi con il sostegno morale ed economico dell’APLETI ONLUS.
Tra gli obiettivi principali del progetto, oltre a quello di sfruttare tutti i possibili effetti benefici psicologici, sociali
e metabolici di un’ attività fisica svolta
con regolarità, quello di non interrompere la fisiologica evoluzione psicomotoria del bambino e dell’adolescente in
cura per cancro, cercando di mantenere
in vita quel sottile filo conduttore che
collega corpo, psiche e mondo circostante, evitando così in pazienti tra 0 e
18 mesi un impoverimento di stimoli
tale da provocare sintomi verosimilmente riconducibili alla Sindrome da
Ospedalizzazione.3
L’essenza del Progetto Bien Être
nasce dall’intenzione di fare del paziente-bambino ospedalizzato per cancro,
parte attiva del percorso di cura e, dunque Il gioco sportivo è un tentativo di
rimodellare desideri del bambino con
tutto il suo essere e di fornire un contenitore degli impulsi, un luogo di esplorazione, uno spazio in cui si sente autorizzato ad agire per se stesso e il suo
ambiente. Così, l’A.P.A offre un incontro, che si appoggia su un corpo in cui
il divertimento ha il suo posto, e non
solo un organismo malato dove il bisogno regna sovrano.4
L’idea, inoltre, è di rendere consapevoli sia il bambino che i genitori, circa i
punti di forza e di riuscita in un corpo
che all’apparenza risulta impossibilitato
a svolgere gesti che vanno dall’apprendimento degli Schemi Motori di base ai
fondamentali sportivi veri e propri.
[page 225]
Ed infine, ma non di minore importanza, l’assimilazione
del periodo di cura, verosimilmente vissuto come traumatico
per svariati aspetti sia dai genitori che dai pazienti, all’immagine di un Io capace di Fare e di Divenire in un ambiente conviviale e gradevole, dunque più psicologicamente accettabile,
un supporto, dunque, nel raggiungimento della Resilienza
capacità umana di affrontare le avversità della vita, superarle e uscirne rinforzato o, addirittura, trasformato.5
Tra i punti di forza del Progetto Bien Être, quello di utilizzare il Metodo Francese nell’organizzazione dell’attività
motoria, ovvero l’utilizzo di un armadio fornito di ruote, che
permette al bambino di visualizzare il contenuto dello stesso
anche in caso di non deambulazione procedendo autonomamente alla scelta del gioco motorio.
Pur trovandoci in presenza di una realtà povera di riferimenti scientifici, eccezion fatta per studi sugli effetti fisiologici dell’attività fisica svolta in ambiente ospedaliero ed a
domicilio con pazienti affetti da cancro,6 alcuni studiosi
hanno puntato l’attenzione sull’impatto che le sessioni di
A.P.A hanno sui bambini ricoverati in ospedale, in particolare
sul miglioramento della Qualità della Vita durante l’ospedalizzazione (indici Health-Related Quality of Life) correlata
alla salute, istituendo due programmi di ricerca presso
l’Ospedale Pediatrico di Nancy: Studio APOP7 (Activité
Physique en Oncologie Pédiatrique) e Activ’Hop (studio
rivolto a bambini con malattie croniche ricoverati in
Medicina Generale, Ortopedia Chirurgica).
Lo Studio Effect of adapted physical activity sessions in the
hospital on health-related quality of life for children with cancer: a cross-over randomized trial7 è stato il primo trial randomizzato che si è interessato dell’influenza dell’attività fisica e sportiva adattata in bambini ospedalizzati affetti da cancro ed ha mostrato un miglior punteggio di HRQoL quando
praticano l’ A.P.A. con influenza positiva sulle funzioni fisiche, sul ruolo fisico, sulla salute mentale e sull’autostima.7
Uno studio effettuato dalla medesima equipe Effect of
adapted physical activity on health-related quality of life
among hospitalized children and adolescents (the
ACTIV’HOP randomized controlled trial): Design and
methods8 ha valutato i possibili effetti sull’innalzamento dei
valori di HRQoL e l’innalzamento dell’indice di Gradimento
rispetto alle cure ricevute da pazienti in età pediatrica tra i 5
e i 18 anni malati cronici (reparti di Medicina Generale e
Ortopedia Chirurgica), inoltre lo studio ha verificato che è
possibile ottenere i medesimi risultati anche in altri reparti
pediatrici, cioè, benefici non esclusivi dell’Oncoematologia
Pediatrica, l’obiettivo era, inoltre, evidenziare se gli effetti
benefici dell’Attività Fisica Adattata mostrano correlazione
con la patologia. I risultati mostrano, inoltre, una maggiore
soddisfazione nei confronti delle cure ricevute associate ad
una maggiore Compliance al trattamento, dal punto di vista
genitoriale.8
Metodi ed adattamenti
Disinfettati singolarmente tutti gli attrezzi prima di accedere in reparto, gli operatori si informano dall’equipe sanitaria
[page 226]
presente circa le condizioni di salute e sulle, eventuali, controindicazioni all’attività dei bambini.
Ogni seduta è individuale, adattata cioè allo stato di salute
quotidiano del bambino, alle condizioni generali, alle raccomandazioni mediche, alle condizioni di ricovero(ad es: fleboclisi o CVC), ai risultati degli esami di laboratorio(con particolare attenzione al valore delle Piastrine e dei Leucociti per
i quali l’eccessivo abbassamento può comportare una modifica dell’attività o la sospensione) ed all’età.
Dopo aver eseguito una valutazione oggettiva sulle condizioni e, dunque, sulle reali possibilità funzionali del bambino,
l’operatore procede nel proporre un ventaglio di possibilità
ludico- motorie che vengono, poi, scelte liberamente dal bambino ma adattate istantaneamente ed, a volte, ingegnosamente
dall’operatore.
Lo svolgimento di questa attività come di tutte le Attività
Motorie Adattate, comporta una serie di adattamenti relativi a:
• Norme di sicurezza – particolari terapie (ad es.
Methotrexate, Vincristina, Vinblastina, Prednisone ecc..)
possono provocare tra gli effetti collaterali, astenia, deficit
di forza e dolori muscolo-articolari9 motivo per cui può
diventare necessario svolgere l’attività motoria tenendo
ben presente la possibilità di improvvisi cedimenti e perdite di equilibrio. Potrebbe ritenersi necessario svolgere l’attività in costante appoggio evitando, inoltre, movimenti
bruschi del capo e del collo per la comparsa di vertigini o
capogiri.
• Controindicazioni – l’attività motoria adattata se sviluppata in forma blanda non ha controindicazioni assolute, eccezion fatta per l’utilizzo della cerbottana nei 10 gg, circa,
successivi l’inserimento del CVC di Broviac o di intervento bioptico linfonodale.
In caso di Piastrinopenia sono da ritenersi controindicate le
attività con l’utilizzo di giochi ed attrezzi di elevata consistenza o che possano prevedere il rischio di colpi tali da
provocare ecchimosi (ad es. boxe, punch ball, karate).
Sono controindicate attività ad alta intensità in pazienti a
rischio di emorragie e trombi, in tal caso si procederà nel
proporre giochi con materiali soft da svolgere in posizione
supina o da seduti ad es: pesca, lancio dei cerchietti, passaggi con palle soft, tiri a canestro, bowling da letto, o tennis (sostituendo alla pallina regolamentare una gonfiabile).
In caso di Aplasia midollare diviene necessario rendere le
norme igieniche e di sicurezza più rigide, disinfettando
prima, durante e dopo gli attrezzi utilizzati ed eseguendo
attività blande. E’ controindicata l’attività di gruppo in
presenza di infezioni ed in presenza di patologie non ben
accertate ed ancora in fase di monitoraggio.
Il restante delle controindicazioni sono lasciate al buon
senso ed alle rigide norme di igiene e sicurezza cui, una
attività così delicata dovrebbe essere sottoposta.
• Norme igieniche – è necessario che gli operatori disinfettino l’attrezzo di gioco prima di accedere alle stanze dei
bambini in isolamento con valori immunitari ridotti, ed
ogni volta che l’attrezzo cade sul pavimento. Le norme
igieniche vengono adattate allo stato immunitario del
paziente permettendone così la partecipazione anche in
casi di grave aplasia.
Relazioni Sessioni
Relazioni
ParalleleSessione
Infermieristiche
Plenaria
• Spazi e ambienti – tra i principali limiti con i quali l’operatore deve confrontarsi, troviamo gli spazi esigui delle
stanze, con attività da organizzare in modo rapido, sicuro
ed ingegnoso. I tavoli all’interno delle stanze possono
essere, se necessario, adattati a tavolo da ping-pong o a
campo da air hockey, mentre i letti possono fungere da
divisorio tra un campo e l’altro.
• Attrezzi – l’armadio mobile permette di avere sempre a
portata di mano ed a disposizione visiva tutti i materiali
presenti. La varietà degli attrezzi offre la possibilità, se
necessario, di scambiarli o invertirli tra loro. Gli attrezzi
presenti permettono di svolgere l’attività motoria in stazione eretta, seduta o supina modificandone le caratteristiche,
le regole e l’uso convenzionale degli stessi. Giochi motori
come il Tiro a segno o la Cerbottana possono essere utilizzati in caso di ipocinesia severa che impone di sfruttare
ogni possibilità di stimolo sia motorio che cognitivo e, nel
caso della Cerbottana, come valido escamotage per esercizi respiratori inconsapevoli.
• Durata – l’attività individuale è indicativamente di 30
minuti, ma il tempo d’impegno motorio effettivo varia a
seconda delle condizioni del bambino e delle sue volontà;
• Intensità – in caso di rapido affaticamento, eccessiva sudorazione, trasfusione o chemioterapia in corso, risulta fondamentale mantenere un’ impegno motorio di intensità
estremamente bassa.
• Intervalli – in caso di rapido affaticamento o eccessiva
sudorazione, l’attività motoria risulterà alternata a frequenti recuperi;
• Tempo di impegno motorio – che sarà direttamente proporzionale alle condizioni del paziente (valori del sangue,
terapia o trasfusione in corso, ecc..), al numero dei presenti, allo stato di fatica cancro-correlata6 ed al livello di
attenzione.
• Varietà – quando è possibile si utilizza, sul piano metodologico, l’interferenza contestuale10 cercando di trasmettere
abilità diverse nella stessa lezione, utilizzando attrezzi
diversi o non convenzionali, o ancora utilizzandoli in
maniera creativa. Fondamentale risulta una metodologia di
tipo trasversale e multidisciplinare (ad es. utilizzando giochi motori per raggiungere obiettivi come: riconoscimento
e nomenclatura dei colori, conoscenza numerazione e
[page 227]
capacità di calcolo, comunicazione e linguaggio);
• Quantità – data l’elevata varietà di attrezzi non convenzionali, numerosi sono i compiti di apprendimento richiesti;
• Difficoltà – Le difficoltà dei compiti motori affidati sono
spesso date dalle condizioni di ricovero quotidiane cui i
bambini sono sottoposti e gli obiettivi possono subire
modifiche istantanee (ad es. l’utilizzo dell’arto superiore
sinistro per sopperire all’immobilizzazione da fleboclisi
del destro, può focalizzare l’attenzione dell’operatore sulla
stimolazione della lateralità piuttosto che su un altro obiettivo), rendendo maggiori le difficoltà dei compiti motori;
• Gruppi – Quando i valori immunitari consentono l’attività
di gruppo, questa risulta particolarmente efficace nel raggiungimento degli obiettivi psicosociali.
• Regole – Il senso ed il rispetto delle regole, in un luogo ed
in una situazione in cui tutto ruota intorno a rigide regole
da rispettare rende spesso i bambini molto più vezzi al
capriccio, ed è proprio in questo contesto che si inscrive
una programmazione basata sull’acquisizione e sul rispetto
delle regole attraverso il gioco;
Conclusioni
Per i bambini ospedalizzati, L’A.P.A. può diventare un valido strumento per conservare una visione equilibrata di un
corpo efficace, funzionale, in grado ancora di donare piacere e
soddisfazione per sé e per gli altri favorendo il mantenimento
di processi di apprendimento motorio, di inclusione, di arricchimento delle esperienze personali, che diversamente potrebbero risultare interrotti o, peggio ancora, regredire a stadi di
sviluppo psicomotorio precedenti.3 I risultati finora raggiunti
attraverso la somministrazione regolare della pratica ludicomotoria ha mostrato benefici che comprendono l’intero ambito della persona. La riferita associazione positiva tra gioco
motorio ed ospedalizzazione riporta alla Resilienza,5 che rappresenta oggi obiettivo comune in tutti gli operatori del settore. La percentuale di gradimento raggiunta, pari al 100%, permette di considerare il metodo come positivo ed efficace nel
raggiungimento di una grande varietà di benefici diversamente
difficili da ottenere, derivanti da un’attività motoria regolare e
sicura sotto la supervisione di professionisti.
La valutazione degli indici di HRQoL potrebbe rappresentare l’oggetto di ulteriori studi.
Attività possibili
• Sport di racchetta: tennis, ping pong, badminton, squatminton, tennis tavolo, tennis “gonfiabile”, squash, juego
de la pelota, racchette velcrate ; set training tennis
• Sport di squadra: pallavolo, calcio, rugby, baseball, bowling, basket;
• Sport di lancio: peteka, propedeutico giavellotto, freccette
(elettroniche, calamitate e velcrate), basket, rugby, baseball, catch-ball(velcrato e non), squap-ball, set bowling per
adulti e gonfiabili; boomerang; Frisbee;
• Sport di destrezza: scherma; cerbottana con bersaglio elettronico, tiro con l’arco, pistola con pettorina-bersaglio velcrata, pistola con bersaglio fisso, lancia – razzi, lancia –
palle, mitragliatrice, set training mini – golf , freccette elettroniche; tiro alle freccette gonfiabili giganti.
• Sport di combattimento: guantoni e sacco da boxe, punch
ball, karate virtuale, boxe virtuale;
• Esercizi aerobici: step, manubri (1kg), hoola hop, esercizi
ritmici (nastro, palla ritmica, funicella, clavette, bastoni,
elastici), esercizi di rilassamento e respirazione, yoga;
• Arte del circo: Baton du diable, Diabolo, mini – trampoli,
piuma di pavone, piatti cinesi;
• Giochi cavalcabili: triciclo, triciclo con maniglione direzionale, monopattino, quadriciclo per bambini.
[page 228]
Bibliografia
1. Herbinet A. «L’expérience des pratiques corporelles auprès d’enfants et
d’adolescents hospitalisés atteints d’un cancer : du corps malade au
corps vécu », Recherches & éducations, n°1 | 2e trimestre 2002.
2. www.apsem.fr
3. Godfryd M. Ospedalizzazione (sindrome da), in Dizionario di psicologia
e psichiatria. 1a ed. Roma, Newton Compton editori (collana Il sapere Enciclopedia tascabile Newton - Sezione di scienze umane - 18), 1994.
p. 62. ISBN 88-7983-487-8.;
4. Speyer E., Vuillemin A., Herbinet A., Chastagner P. and Briançon S. Effect
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5. Grotberg E.H., A guide to promoting resilience in children: strengthening the human spirit, (ResilienceNet document) 1996.
6. Tseng-Tien H. and Kirsten K.N. Exercise interventions in children with
cancer: a review. Hindawi Publishing Corporation- International Journal
of Pediatrics Volume 2011, Article ID 461512, 11 pages
doi:10.1155/2011/461512.
7. Speyer E., Herbinet A., Vuillemin A., Chastagner P., Briançon S Activité
physique adaptée et qualité de vie liée à la santé lors d’un séjour hospitalier chez des enfants atteints d’un cancer : APOP, un essai randomisé
en cross-over. Science & Sports Volume 26, numéro 4 pages 202-6 (septembre 2011).
8. Speyer E., Vuillemin A., Herbinet A., Chastagner P. and Briançon S. Effect
of adapted physical activity on health-related quality of life among hospitalized children and adolescents (the ACTIV’HOP randomized controlled
trial): Design and methods. Contemp Clin Trials 2010: 31: 165-171.
9. www.torrinomedica.it
10. Shea J.B, Morgan R.L . Contextual interference effects on the acquisition, retention, and transfer of a motor skill. Journal of Experimental
Psychology: Human Learning and Memory, vol 5, pp. 179-87, 1979.
Libretto di gestione del C.V.C.
Sperimentazione dello strumento per la
continuità assistenziale ospedale-territorio
R. Guerrato,
A. Longo
IRCCS Burlo Garofalo, Trieste,
Centro di Ematoncologia
Pediatrica
HOME
Il Catetere Venoso Centrale (C.V.C.)
è l’accesso vascolare più comunemente
usato in ambito oncoematologico pediatrico, per la sua sicurezza ed efficienza,
ed è diventato obbligatorio per un gran
numero di patologie. Per questo motivo
nel nostro Centro ,dove afferiscono tutti
i bambini della Regione, appena la diagnosi di malattia è confermata si procede immediatamente all’inserimento del
C.V.C.
L’uso del C.V.C. ha portato ad un
primo miglioramento della qualità di
vita dei bambini, il secondo passo è
avvenuto con la deospedalizzazione
,grazie anche alla collaborazione sempre
più attiva, con l’assistenza territoriale e
domiciliare. Infatti, il nostro Centro collabora attivamente con gli ospedali della
Regione e più recentemente con il territorio grazie lo sviluppo dell’assistenza
domiciliare. Così si è potuto ovviare al
problema dei lunghi viaggi stancanti per
i pazienti fuori Regione o di accessi al
nostro Centro solo per un esame ematico
,o la normale gestione del C.V.C.
Quindi, i bambini afferiscono al nostro
centro solo per eseguire esami, terapie e
controlli erogabili solo in tale sede.
Questo processo di continuità assistenziale ospedale – territorio, ha coinvolto numerosi operatori sanitari nella
gestione del C.V.C. ed ha creato delle
problematiche inerenti il suo utilizzo.
La prima riguarda le diverse procedure infermieristiche per l’utilizzo del
catetere (avendo gli operatori diverse
formazioni ed esperienze): per ovviare a
questo il gruppo infermieristico del
nostro Centro ha effettuato dei corsi per
gli Ospedali di zona coinvolti nei piani
terapeutici, e più recentemente ha crea-
to dei corsi di formazione su campo per
i distretti della nostra provincia.
La seconda problematica riguarda
invece la dispersione dei dati riguardanti il C.V.C, in quanto ogni struttura ha
una diversa modulistica, per documentare le manovre effettuate, non condivisa con gli altri centri coinvolti.
Per cercare di risolvere tali problemi
l’anno scorso il gruppo infermieristico
del nostro Centro ha sentito l’esigenza
di creare uno strumento comune per la
gestione del C.V.C. Questo progetto
consta di due sezioni: una contiene tutte
le procedure che il personale del reparto
effettua sul catetere ed è stata inviata al
responsabile di ogni ospedale di zona e
distretto; una seconda parte consiste nel
libretto vero e proprio dove verranno
riportate tutte le manovre effettuate da
tutti gli operatori coinvolti nel piano di
cura.
Il libretto viene attivato il giorno
dell’inserimento del C.V.C. e consegnato, previa spiegazione, alla famiglia che
avrà cura di consegnarlo al personale
infermieristico ogni qualvolta vengano
effettuati degli interventi sul catetere, e
terminerà il giorno della sua rimozione,
e verrà trattenuto presso il nostro
Centro.
Con questo progetto ci auspichiamo
di rendere più omogenea la gestione dei
C.V.C. da parte di tutti gli operatori
sanitari coinvolti, di assicurare la completezza dei dati e la loro fruibilità per
eventuali studi futuri, e di infondere una
maggior fiducia alle famiglie.
Questo lavoro prevede una rivalutazione annuale, per attuare eventuali
modifiche, in base a problemi insorti
dopo l’attivazione di tale strumento.
[page 229]
M. Steduto
IRCCS Casa Sollievo della
Sofferenza, U.O. Sistemi
Informativi,
San Giovanni Rotondo (FG)
I nuovi strumenti di e-learning collaborativo e
multimediale nel percorso formativo
dell’infermiere
Introduzione
HOME
Nell’ultimo decennio, la diffusione
dei nuovi strumenti del web 2.0 ha rivoluzionato le metodologie di formazione
e sprigionato a tutti i livelli, enormi
potenzialità all’interno di qualsiasi
ambiente di apprendimentofra cui
anche quello sanitario.
A distanza di qualche anno, dall’introduzione dell’e-learning come modalità formativa, si deve riconoscere però
che non si è mai sfruttato appieno le
potenzialità dello strumento e che le difficoltà tecnico-organizzative e culturali
da superare per un suo efficace utilizzo
sono ancora evidenti: l’incompletezza
della rete informatica, le ancora scarse
competenze nella progettazione e realizzazione di prodotti di qualità, le resistenze di docenti e discenti, l’analfabetismo informatico, l’inadeguatezza dei
cataloghi dei sussidi didattici, la mancanza di un numero adeguato di tutor
preparati, la scarsa diffusione delle
informazioni sulla potenzialità dei
mezzi trasmissivi, ecc.
La scarsa diffusione in ambito sanitario delle informazioni sulle potenzialità
dei mezzi trasmissivi limita ancora inevitabilmente l’e-learning ad una diversa
modalità erogativa, puntando più sull’efficienza del processo (tempi più
brevi, elevato numero di partecipanti,
quindi riduzione dei costi) che sul
cogliere le opportunità che le innovazioni tecnologiche possono offrire.
L’attuale normativa, così strutturata,
incentiva gli operatori sanitari a frequentare soprattutto corsi che distribuiscono un elevato numero di crediti e che
sono sufficientemente facili e superabili, senza stimolare né la realizzazione di
offerte formative di qualità, ne la loro
frequenza da parte di utenti.
Fortunatamente si sta assistendo ad una
fase di assestamento e consolidamento
che da una parte riduce le false aspettative della moda del momento e dall’altra premia gli sviluppi più accorti che
sono stati fatti, e quindi la piattaforma
di e-learning non deve essere vista
come un punto di partenza, ma deve
rappresentare un punto di arrivo da cui
fruire e porgere i contenuti formativi in
maniera esauriente, accattivante, innovativa, motivante ed autonoma e a tratti
anche ludica (cartoon, fiction, tutorial
multimediali, giochi interattivi, simulazione di casi clinici, test, ecc)
I nuovi strumenti di e-learning
Il Web 2.0, è uno stato di evoluzione
di Internet e in particolare del World
Wide Web. All’interno di questo complesso sistema s’inseriscono anche le
nuove generazioni dell’e-learning per
questa ragione che le informazioni possono essere raccolte e riproposte, organizzate, filtrate e catalogate anche dall’utente. L’utente, dunque, diviene parte
attiva di un processo che nasce da un’idea messa in campo da un proponente e
viene implementata da chiunque voglia
partecipare. Questo genere di filosofia
sviluppa nuovi traguardi per l’interazione su rete di programmi e processi formativi, ampliando le possibilità in
maniera esponenziale.
Il termine Web 2.0. è quindi l’espressione di una nuova possibilità di fruizione del sapere e delle informazioni offerte dal Web che pone al centro i contenuti, l’informazione, l’interazione.
Per merito dell’utilizzo dei servizi e
degli strumenti del Web 2.0. ogni utente
ha la possibilità di trasformarsi da consumatore a partecipante, da utilizzatore
passivo ad autore attivo di contenuti
potenzialmente disponibili a chiunque
si affacci su Internet, indipendentemente dal dispositivo utilizzato Essi possono essere visibili a tutti o soltanto alle
[page 231]
persone della propria community, possono essere condivisi
e/o implementati da altri utenti con scopi e interessi comuni.
Questi gli strumenti più diffusi: Blog, Wiki, Podcasting,
Videoconferenza interattiva, Slide sharing, Video sharing,
Social network, Web TV, ecc
Tutte le applicazioni e strumenti elencati e descritte finora
sono strumenti di social learning.
Di sicuro definire il social learning non è semplice, considerando che si tratta di un costrutto nuovo e di una metafora
nuova nel mondo dell’apprendimento e della formazione.
Quello che è certo è che NON è la semplice applicazione dei
media sociali all’interno di contesti educativi e formativi.
Esso rappresenta tutto un cambiamento culturale e un
nuovo modo di fare e di imparare che (tra le altre cose) passa
anche per i media sociali.
Non è solo un fatto tecnologico, ma un cambio di paradigma che prevede un passaggio da: formazione chiusa nell’individuo… ad una formazione aperta; da una partecipazione
passiva… ad una totale responsabilizzazione sui risultati; da
obiettivi formativi taciti … ad obiettivi formativi condivisi;
da un focus sull’analisi dei bisogni… ad un focus sulla valutazione dei risultati; dalla rete come insieme di siti … alla rete
come insieme di applicazioni.
Social Learning rappresenta quindi la somma di differenti
elementi che entrano in gioco contemporaneamente: la tecnologia, le persone con i loro rapporti formali e informali e il
contesto nel quale ci si muove (sia a livello micro sia a livello
macro, società e organizzazioni).
Scopo dello studio e metodologia
Partendo dalle precedenti criticità, si èvoluto analizzare
come i nuovi strumenti dell’e-learning collaborativo (blog,
wiki, web TV, social network, file-sharing, social publishing)e
quali fonti del web, favoriscono la crescita delle conoscenze e
delle competenze nel percorso formativo dell’infermiere.
L’indagine conoscitiva è stata condotta mediante interviste
telefoniche, website watching, e distribuzione e analisi di un
questionario a 500 operatori sanitari di due differenti aziende
sanitarie per la valutazione e rilevazione delle esperienze
individuali sull’utilizzo della FaD.
Risultati
• Un giudizio significativamente positivo per l’e-learning è
emerso prevalentemente da operatori innovatorie con età
Gli strumenti del social learning.
[page 232]
Relazioni Sessioni
Relazioni
ParalleleSessione
Infermieristiche
Plenaria
media fra 30-40 anni e decresce con l’aumentare dell’età.
• I social network sono poco sfruttati per taggare i siti di
interesse e sono ancora utilizzati per lo più per chattare e
scambiarsi messaggi, foto, e link di interesse minore con
gli amici.
• Le piattaforme per e-learning, spesso sono scarne e povere
di contenuti accattivanti e innovativi;persiste una scarsa
pubblicizzazione e disinformazione sui nuovi strumenti
tecnologici cheimpone una profonda riflessione sulla possibilità di avviare percorsi di alfabetizzazione informatica
finalizzati allo sviluppo di contenuti pedagocici web
based.
• Solo il 41 % degli intervistati ha partecipato a corsi FaD e
di questi ultimi il 92% si è iscritta a corsi totalmente gratuiti.
• Il 48% di coloro che hanno partecipato a corsi FaD, non
hanno avuto nessun tipo di difficoltà di fruizione dei contenuti, mentre i restanti hanno avuto differenti difficoltà a
partire dall’iscrizione alle piattaforme fino all’espletamento delle prove di valutazione.
• Nell’utilizzare Internet per reperire contenuti formativi o
scientifici, bassissima la percentuale di coloro che attingono a fonti web alternative a Google e Wikipedia per ottenere le informazioni volute.
Conclusioni
• Essendo gli individui portatori di costruzione condivisa del
sapere devono essere favoriti imodelli collaborativi perché
hanno la caratteristica di moltiplicare e potenziare le energie e le conoscenze ... garantendone la facilità di scambio
e la persistenza nel tempo.
Alcune fonti del Web.
• La formazione non deve essere imposta, ma deve emergere
il concetto che …la formazione è sì un dovere, verso la
società, ma è soprattutto una opportunità, di crescita professionale, individuale e collettiva.
• I percorsi formativi devono essere molto flessibili e personalizzabili secondo i propri tempi e capacità di apprendimento… devono prevedere un buon coinvolgimento e
motivazione a cui aggiungere le gratificazioni per i risultati
che si possono raggiungere.
• Da perfezionare le diverse modalità di veicolazione dell’informazione e dell’approccio didattico: in caso di formazione in presenza, le conoscenze acquisite in aula
andrebbero potenziate con possibili aggiunte di successive
sessioni a distanza (p. es rimandando su un forum un confronto o un dibattito che in aula non è potuto avere, a
domande online, documenti ed esercitazioni per approfondimenti, linkografie dinamiche, ecc); le potenzialità della
formazione a distanza andrebbe potenziata con rapporti di
momenti in presenza con sessioni di esercitazioni pratiche
o di laboratorio. Da ciò scaturisce che l’attività blended,
ossia più tipologie di formazione messe assieme, è sicuramente quella più performante in termini di efficacia.
• Sarebbe una buona prassi, tracciare o taggare le attività …
accesso ai contenuti, tempo di fruizione, le pagine visitate,
i download effettuati, perché ciò lascia una traccia di quello che si è imparato e su cui si sta riflettendo.
• Le repositories, ossia gli archivi di sistemi didattici, rappresentano il futuro della formazione e una delle più alte
espressioni della ricerca di standardizzazione e di condivisione di un modello comune. Sono fonti sicure, scientifiche, appropriate e di notevole valenza, perché proveniente
da siti che pubblicano solamente articoli o lavori con determinati requisiti.
• L’apprendimento dovrebbe essere trasferito nella realtà
quotidiana!…non è fondamentale sapere cosa una persona
ha appreso al termine di un percorso formativo o se è stato
in grado di rispondere ad una trentina di domande, ma è
importante sapere cosa sarà in grado di fare con quelle
conoscenze una volta tornato alla vita reale e lavorativa.
• L’uso sempre più diffuso delle tecnologie a qualsiasi livello (podcast, vcast, tablet pc, ipad, smartphone, LIM, wifi a
larga banda, ecc..) deve perdere la connotazione di mero
strumento per l’élite tecnologica per trasformarsi e integrarsi come base condivisa di conoscenza e strumenti di
lavoro sfruttabile in ogni momento ed in qualsiasi luogo.
• L’attenzione non deve più concentrarsi sull’aspetto tecnologico, ma deve spostarsi sui nuovi prodotti e processi
didattici dell’apprendimento, per cui non è più l’innovazione tecnologica la priorità su cui approcciarsi, bensì occorre
spingere fortemente sui modelli didattici da adottare.
Lo sforzo maggiore deve essere quindi rivolto all’applicazione della metodologia più opportuna, indispensabile, a porgere i contenuti formativi in maniera esauriente, accattivante,
ludica, innovativa, motivante ed autonoma. Ciò permette la
creazione di percorsi formativi molto flessibili, personalizzabili secondo i propri tempi e capacità di apprendimento, con
grosso coinvolgimento, con spinte motivazionali e gratificazioni per i risultati che si possono raggiungere.
[page 233]
Bibliografia
TetiA., Festa G. Sistemi Informativi per la sanità Apogeo Milano 2009.
I libri del Fondo Sociale Europeo - Il bene apprendere nei contesti dell’elearning I quaderni dell ‘ISFOL 2008.
Chimenti R. Costruire siti E-learning con moodle Hoepli Milano 2010.
[page 234]
Grasso M. Scrivere il web F.Anglei 2000.
Rotta M. Fare formazione in Internet, manuale di didattica online Erickson
2000.
Bentley T. La formazione basata sulla tecnologia: come utilizzare informatica e multimedialità per vincere la sfida del cambiamento F. Angeli 2005.
Camussone P.F. Il costo dell’ignoranza informatica nella sanità Rivista
Mondo Digitale n. 3 settembre 2004.
L. Callegaro,
M. Casiraghi,
S. Di Nunzio,
F. Gori,
M. Bonopane,
A. Aiuti
Processo di creazione e certificazione di un
ufficio per la gestione dei protocolli di
ricerca clinica in un centro AIEOP
IRCCS San Raffaele Milano,
TIGET, CRUP Trial Office (TCTO)
HOME
Il TCTO, direttamente dipendente dal
responsabile dell’Unità di Ricerca
Clinica Pediatrica, esprime l’evoluzione
di HSR-TIGET nella gestione della
ricerca clinica e di base.
Obiettivi principali del TCTO: centralizzare la gestione di protocolli di ricerca in ogni fase (progettazione, sviluppo,
validazione e chiusura); essere di riferimento per i comitati strategici, direzionali, etici, sulla sicurezza dei dati e del
monitoraggio e per l’Ufficio di
Ricerche Cliniche Fondazionale; supportare protocolli sponsorizzati; promuovere e/o supportare AUDIT sulla
valutazione della gestione della ricerca
clinica.
rali del modello organizzativo. Durante
tutto il 2011 è stato sottomesso e approvato il modello organizzativo comprensivo di obiettivi, ruoli (7 operatori), funzioni (dirigente, coordinatore e referente per la qualità, data manager, infermiere di ricerca clinica, affari regolatori, monitor) e processi sviluppati; è stato
eseguito un audit interno per la verifica
della gestione dei protocolli di ricerca
clinica; sono stati creati 28 istruzioni
operative specifiche, 71 moduli, 8
modelli di rapporto e 10 check-lists. è
stato eseguito inoltre un audit di sistema
interno senza violazioni rilevate. Nel
gennaio 2012 è stata conseguita la certificazione ISO.
Conclusioni
Metodi
Il piano d’azione ha previsto una serie
di attività concordate con la Direzione
Scientifica del HSR e l’Ufficio Qualità
utilizzando il modello organizzativo
UNI-EN ISO 9001:2008.
Risultati
A dicembre 2010 è stato nominato il
coordinatore dell’ufficio, determinato il
piano d’azione e definite le linee gene-
La creazione del TCTO ha permesso
di determinare processi generali, creare/uniformare procedure operative standard, supportare il HSR-TIGET e la
Divisione di Medicina Rigenerativa
nella creazione/approvazione/gestione/organizzazione/chiusura dei protocolli di ricerca clinica di patologie a
eziologia genetica che si manifestano
prevalentemente in età pediatrica ed
infine di catalizzare lo scambio d’informazioni da/per la direzione del HSRTIGET.
[page 235]
Relazioni Sessioni
PediatricParallele
Reports 2012;
Infermieristiche
volume 4:s2
S. Calza,1,2
S. Rossi,3
A. Bagnasco,4
L. Sasso5
Barriere all’assistenza infermieristica dei
pazienti stranieri in un settore di trapianto di
cellule staminali pediatrico: uno studio
qualitativo
1,3Istituto Giannina Gaslini,
Genova;
2,3,4Dottorato in Metodologia della
Ricerca in Scienze infermieristiche
Introduzione
HOME
L’assistenza ospedaliera al paziente
straniero e alla sua famiglia è una realtà
relativamente recente, in Italia. I primi
importanti flussi migratori, che coinvolsero il nostro paese, si registrarono
intorno agli anni ‘70, ma divennero
fenomeno di primaria importanza nei
primi anni del XXI secolo, modificando
in modo irreversibile il contesto sociale
e demografico in cui i servizi sanitari si
trovano oggi ad operare.
Al 1° Gennaio 2010 i cittadini stranieri residenti in Italia erano pari al 7%
del totale dei residenti. Circa la metà di
questi proviene dai paesi dell’Est
Europeo, e oltre il 60% dei cittadini
stranieri risiede nelle regioni del Nord.
La compresenza di culture diverse,
non necessariamente assimilabili ai
modelli di vita e ai valori del paese ospitante, richiede lo sviluppo di risposte
adeguate e di azioni specifiche a vario
livello, che coinvolgano soprattutto i
servizi sociali e sanitari.
Il concetto di Nursing Transculturale
è, quindi, relativamente recente. Gli
infermieri italiani devono fornire assistenza infermieristica ai pazienti stranieri e alle loro famiglie
senza un’adeguata conoscenza, e questo può portare ad un’assistenza infermieristica inadeguata, così come a sentimenti di frustrazione e impotenza
(Leininger, 1994).
I sistemi sanitari, se vogliono migliorare la loro capacità di rispondere in
modo adeguato e competente ai bisogni
di un’utenza multietnica, devo cominciare a modificare la loro cultura, quindi il loro modo di comunicare, di organizzare e di fornire servizi e attività di
cura, allo scopo di garantire un accesso
e un trattamento equo e di qualità per i
propri pazienti e cittadini.
La letteratura riporta l’importanza di
un’assistenza infermieristica basata sul
concetto della Family Centred Care e
sul fornire un’assistenza culturalmente
competente.
Obiettivi
Esplorare la percezione dello staff
infermieristico, operante in un
Dipartimento di Emato-Oncologia
Pediatrica, circa le barriere e le difficoltà che possono sussistere nell’assistenza ai pazienti stranieri e alle loro
famiglie.
Metodi
Studio qualitativo basato su interviste
semi-strutturate, con raccolta dati supportata da registratore audio . Per l’analisi ci si è avvalsi del metodo comparativo e del programma informatizzato
Envivo version 8 .
Risultati
Sono stati intervistati un totale di 27
infermieri, di cui 26 con qualifica di
Infermiere Pediatrico e 1 con qualifica
di Infermiere Professionale, operanti
nelle Unità Operative di Trapianto di
Cellule Staminali Ematopoietiche, Day
Hospital di Emato-Oncologia Pediatrica
e Assistenza Domiciliare EmatoOncologica, del Dipartimento di EmatoOncologia Pediatrica dell’Istituto
Giannina Gaslini di Genova.
L’analisi dei risultati è stata condotta
attraverso l’ascolto e la trascrizione
completa delle registrazioni effettuate,
che ha permesso di individuare delle
macrocategorie, all’interno delle quali
ricadono le principali barriere all’accoglienza del paziente straniero. Le risposte alle varie domande sono state raggruppate in una tabella che permettesse
[page 237]
il confronto comparativo e ha permesso di capire, di conseguenza, quali erano gli elementi che più spesso emergevano.
Envivo version 8 ha aiutato nella categorizzazione
Conclusioni
I risultati ottenuti hanno fatto emergere l’esistenza di rilevanti barriere nell’accoglienza e assistenza al paziente straniero, e come sia difficile superarle.
[page 238]
La barriera che è emersa dalla totalità degli intervistati, e
che viene sentita come la più difficoltosa da sorpassare, è
quella linguistica, seguita dalle differenti abitudini alimentari.
Secondariamente sono emerse barriere riguardanti le differenze culturali nella relazione uomo-donna e nell’assenza di
materiale informativo in lingua madre.
I nostri risultati suggeriscono che gli infermieri pediatrici
sentono di non poter prendersi cura dei pazienti stranieri allo
stesso modo, ma di solito adottano strategie per migliorare il
rapporto con i pazienti e le famiglie.

relazioni - PAGEPress

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