2a Conferenza di Consenso “Comportamenti condivisi in Medicina

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M u ltid is c ip lin a ry R e s p ira to ry M e d ic in e
Poste Italiane Spa - Spedizione in Abbonamento Postale - D.L. 353/2003 (convertito in L. 27/02/2004 n. 46) art. 1 comma 1, DCB MILANO
Associazione Scientifica Interdisciplinare
per lo Studio delle Malattie Respiratorie
5 number 5
october 2010
Seyhan EC, Altın S, Çetinkaya E, Sökücü S, Abalı H, Buyukpinarbasili N, Fener N
Prognostic value of epidermal growth factor receptor expression
in operable non-small cell lung carcinoma
Valore prognostico dell’espressione del recettore per il fattore
di crescita epidermico nel carcinoma polmonare non a piccole
cellule operabile
D’Andrea N, Triolo L, Margagnoni G, Aratari A, Sanguinetti CM
Methotrexate-induced pneumonitis in Crohn’s disease
Case report and review of the literature
Polmonite da metotrexate nel morbo di Crohn
Caso clinico e review della letteratura
Donner CF, De Benedetto F, Sanguinetti CM, Nardini S
2a Conferenza di Consenso “Comportamenti condivisi
in Medicina Respiratoria"
Roma, 28-31 maggio 2010: gli atti
2nd Consensus Conference “A unified approach
to Respiratory Medicine"
Rome, 28-31 May 2010: proceedings
Indexed and Abstracted in: Science Citation Index Expanded (SciSearch®),
Journal Citation Reports/Science Edition, and Scopus Elsevier Bibliographic
Databases
anno 5 - n. 5 - Reg.Trib. Novara n.120 dell’11/11/2005
ISSN 1828-695X
Multidisciplinary Respiratory Medicine
vol. 5 n.5/october 2010:297-390
volume
MRM 05-2010_def:Layout 1 29/10/10 12:17 Pagina 297
MULTIDISCIPLINARY RESPIRATORY MEDICINE
OFFICIAL SCIENTIFIC JOURNAL OF AIMAR
An Italian scientific journal of AIMAR dedicated to the advancement of knowledge in all
fields of respiratory medicine. MRM publishes - in English and Italian - original articles,
new methodological approaches, reviews, points of view, editorials, states of the art,
position papers and congress proceedings.
Editors
Fernando De Benedetto, Chieti
Claudio F. Donner, Borgomanero (NO)
Claudio M. Sanguinetti, Roma
Multidisciplinary
Respiratory
Medicine
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MRM
297
INDICE / INDEX
Editorial / Editoriale
2nd Consensus Conference – Rome 2010
A new format for a new experience in CME
2a Conferenza di Consenso – Roma 2010
Un nuovo “format” per una nuova esperienza nella formazione e nell’aggiornamento
302
Fernando De Benedetto
Original Article / Articolo Originale
Prognostic value of epidermal growth factor receptor
expression in operable non-small cell lung carcinoma
Valore prognostico dell’espressione del recettore per il fattore
di crescita epidermico nel carcinoma polmonare
non a piccole cellule operabile
305
Ekrem Cengiz Seyhan, Sedat Altın, Erdogan Çetinkaya, Sinem Sökücü, Hülya Abalı,
Nur Buyukpinarbasili, Neslihan Fener
Case Report / Caso Clinico
Methotrexate-induced pneumonitis in Crohn’s disease
312
Nadia D’Andrea, Luca Triolo, Giovanna Margagnoni, Annalisa Aratari, Claudio M. Sanguinetti
Atti / Proceedings
2a Conferenza di Consenso di Roma “Comportamenti condivisi in Medicina
Respiratoria”
2nd Consensus Conference “A unified approach to Respiratory Medicine”
320
Claudio F. Donner, Fernando De Benedetto, Claudio M. Sanguinetti, Stefano Nardini
Tema 1: “Impatto sociale delle malattie respiratorie croniche”,
venerdì 28 maggio 2010
Topic 1: “Social impact of chronic respiratory diseases”, Friday 28 May 2010 322
Tema 2: “Gestione integrata fra ospedale e territorio
di asma bronchiale e BPCO”, sabato 29 maggio 2010
Topic 2: “Integrated management between hospital and local community
of bronchial asthma and COPD”, Saturday 29 May 2010
327
Tema 3: “Le infezioni respiratorie fra ospedale e territorio”,
sabato 29 maggio 2010
Topic 3: “Respiratory infections - between hospital and local community”,
Saturday 29 May 2010
336
Tema 4: “Insufficienza respiratoria”, domenica 30 maggio 2010
Topic 4: “Respiratory failure”, Sunday 30 May 2010
342
MRM
299
Tema 5: “Ipertensione arteriosa polmonare”,
domenica 30 maggio 2010
Topic 5: “Pulmonary arterial hypertension”, Sunday 30 May 2010
349
Tema 6: “Le PID: percorso diagnostico e approccio terapeutico”,
Topic 6: “Diffuse interstitial lung disease: diagnosis e treatment”,
Sunday 30 May 2010
351
Tema 7: “Disturbi respiratori del sonno”, lunedì 31 maggio 2010
Topic 7: “Sleep-related respiratory disorders”, Monday 31 May 2010
357
Tema 8: “Il cancro al polmone”, lunedì 31 maggio 2010
Topic 8: “Lung cancer”, Monday 31 May 2010
364
Letture / Lectures
Coinvolgimento delle piccole vie aeree nella patogenesi
dell’asma bronchiale
Small airways involvement in the pathogenesis of bronchial asthma
370
Claudio M. Sanguinetti
Il ruolo della tecnologia nella terapia dell’asma: i parametri
di valutazione dell’efficienza delle formulazioni
The role of technology in asthma therapy: markers of efficacy
of the formulations
375
Salvatore Lo Cicero
Vitamina D: un nuovo target terapeutico nella BPCO e nell’asma
Vitamin D: a new therapeutic target for COPD and asthma
379
RUBRICHE
Riccardo Pela
AIMAR Newsletter
383
From the CFC Bulletin
386
Book review / Recensione
Passeggiate londinesi
388
Strolling through London
Lilia Giannini
389
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300 MRM
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Editorial / Editoriale
2nd Consensus Conference – Rome 2010
A new format for a new experience in CME
2a Conferenza di Consenso – Roma 2010
Un nuovo “format” per una nuova esperienza nella formazione
e nell’aggiornamento
Fernando De Benedetto
UO di Pneumologia - PO Clinicizzato SS. Annunziata - Chieti
Vice Presidente AIMAR
Co-Chairman 2a Consensus Conference Roma 2010
Holy Week 2009: a mild illness transformed what
was supposed to be a holiday into forced rest and,
with time to reflect on the positive aspects and the
errors of the 1st Consensus Conference of 2007 [1],
the idea came to me to create a completely new format for the 2nd Consensus Conference which the
Executive Committee of AIMAR had decided a few
weeks earlier to repropose in 2010. Now, a few
months after the conclusion of the event, the proceedings of the 2nd Consensus Conference appear in
this issue. This editorial offers a brief presentation,
comment, synthesis, acknowledgement, reminiscence, appreciation and criticism, all rolled into one.
Presentation. New format: there were no lectures
from the podium, but only discussion - lots of lively
and pertinent discussion - of statements; in each
session an expert responded clearly and competently to the questions from the floor, that were never
banal; other experts as well commented the responses, creating often a round table of ideas and
opinions; the GPs were well involved in all of this,
presenting their perspective on the topic under discussion. The time for each session passed quickly,
for some too quickly but the program had to be respected!
Comment. The general standard of excellence, in
terms of the session coordinators' ability to put together the sessions and the high quality of the experts' interventions, gives reason to hope with confidence, despite these ‘dark times’, for the future of
our specialty. A comment of a more “political” na-
+ Fernando De Benedetto
UO di Pneumologia, PO Clinicizzato SS. Annunziata
Via de' Vestini, 66100 Chieti, Italia
email: [email protected]
Multidisciplinary Respiratory Medicine 2010; 5(5): 302-304
302 MRM
ture also has to be made about this event: the three
“major” societies in the respiratory field presented a
united front at the Conference. Here and there one
heard the comment: “it’s only a façade!”; true, there
were some incoherent episodes, some comments
could have been avoided, on certain occasions
more could have been said or done. It is the inevitable scenario of real life that, fortunately, like
water flowing under the bridge, passes quickly and
is forgotten. The image of the three societies, who
together selected session coordinators, experts,
chair persons and moderators, was positive and this
cannot be cancelled and it transformed the 2nd
Consensus Conference into a historic event.
Synthesis. I don’t remember it ever happening before such an extensive coverage of so many aspects
of respiratory medicine all synthesized into three
days; there was no extraordinary new scientific revelation or preview of innovative developments, but
just many solid principles of “good clinical practice”: good methods regarding both diagnosis and
treatment were proposed and shared in the different fields: in those closest to our own professional
field we found confirmation and useful clarifications, in the more remote fields, pleasant discoveries and stimuli for new interests. I am sure that
each participant returned home enriched by this
experience.
Acknowledgment. Many thanks go to the Executive
Committee of AIMAR that enthusiastically accepted
the format I proposed; to AIPO and SIMeR who un-
choice of days was not the best: weekend meetings
abroad – such as ATS and ERS – are well accepted,
but here in Italy the weekend slot bothered some attendees. The topics: some had too little time devoted to them; on the whole, perhaps, there were too
many topics. Finally, the remote control for tele-voting was seen by some as a nuisance (also because
to get the device one had to leave an identity card).
With a few adjustments, this format can become a
valid system for CME and an effective tool for verifying the appropriateness of our modes and methods.
A wider involvement of the other disciplines would
increase the expertise of all, and help us attain the
goal of achieving a really “unified approach” to the
management of the respiratory patient.
This issue of Multidisciplinary Respiratory
Medicine [2] contains the proceedings of the
Conference’s 8 topics with 78 statements and the
results of the voting, all accompanied with the
background material presented by the experts during the Conference and with a commentary by the
scientific coordinator. I hope that this editorial adds
to the whole a touch of emotion, nostalgia and
hope.
Settimana Santa del 2009. In quei giorni, una banale indisposizione trasformò una vacanza in un
obbligato riposo, durante il quale, ripercorrendo
con la memoria gli aspetti positivi e gli errori della
1a Consensus Conference del 2007 [1], mi venne
l’idea di costruire, con un format completamente
innovativo, la 2a Consensus Conference che il
Consiglio Direttivo AIMAR, alcune settimane prima, aveva deciso di riproporre nel 2010.
Dopo pochi mesi dall’evento escono, raccolti in
questo volume, gli atti della Consensus.
Questo editoriale è, al tempo stesso, una presentazione, un commento, una sintesi, un ringraziamento, una memoria, un apprezzamento e una critica.
Presentazione di un format diverso: niente letture
frontali, solo discussione, tanta, attenta e partecipata, di “statement“; in ogni sessione la voce dell’esperto ha risposto con chiarezza e competenza a domande mai banali, altri esperti ancora hanno commentato le risposte, creando spesso un girotondo di
confronti; in questo contesto il medico di famiglia si
è inserito bene presentando la sua prospettiva sul
tema in discussione. Il tempo di ogni sessione è
trascorso velocemente, per alcune anche troppo in
fretta, il programma però doveva essere rispettato!
Il commento sull’abilità dei referenti di tema nel
costruire le sessioni e sulla qualità degli esperti si
racchiude nella constatazione di una eccellenza
diffusa che, nonostante i tempi bui, fa ben sperare
sul futuro “culturale” della nostra specialità. Vi è anche un commento “politico” che deve esser fatto su
questa manifestazione: le tre società “maggiori” di
area respiratoria si sono presentate unite a quest’appuntamento.
Da qualche parte si è udito: “solo facciata!”,
qualche comportamento non è stato coerente,
qualche commento si poteva evitare, qualcosa in
più, in certe occasioni, si poteva fare e dire. È
l’inevitabile commedia della vita che, fortunatamente, come l’acqua che scorre sotto i ponti, passa
velocemente e si dimentica. Le tre società, che hanno individuato concordemente i referenti, gli esperti, i presidenti e i moderatori, hanno dato un’immagine positiva, che non potrà essere cancellata ed
hanno trasformato questa 2a Consensus Conference
in un evento.
Non ricordo sia mai capitato finora di fare in tre
giorni una sintesi così estesa di tanti aspetti della
medicina respiratoria; nulla di straordinario, nessuna novità o anteprima, ma tante regole di “buona
pratica clinica”: sono stati proposti e condivisi tanti
comportamenti virtuosi sia diagnostici che terapeutici, in aree diverse; in alcune, quelle più affini a
ciascuno di noi, abbiamo trovato conferme e utili
chiarimenti, in altre, quelle più lontane, piacevoli
scoperte e stimoli per nuovi interessi.
Sono certo che ciascuno di noi è tornato a casa portando la memoria di questa esperienza.
Ringraziamenti tanti: al Consiglio Direttivo di
AIMAR che, con entusiasmo, ha accettato il format
da me proposto; ad AIPO e SIMeR che lo hanno
condiviso, compreso ed interpretato magistralmente; a tutti i referenti di tema che hanno saputo
costruire sessioni validissime con la piena collaborazione dei presidenti, dei moderatori e degli esperti; alla segreteria scientifica per il certosino lavoro
svolto e alla segreteria organizzativa per la faticosa
realizzazione dell’intero progetto.
F De Benedetto
Editorial - Editoriale
derstood and agreed with it, and translated it so
well into reality; to all the session coordinators who
created such valid sessions with the full collaboration of the chairpersons, moderators and experts; to
the Scientific Secretariat for the laborious work carried out and to the Organizing Secretariat for their
implementation of the whole project.
I would also like to express heartfelt appreciation to
the colleagues from different medical backgrounds
(pulmonology, internal medicine, geriatrics, general
medicine) who took part in the Conference and
were so attentive and interested right to the end,
confirming the fact that respiratory medicine has a
daily impact on many different disciplines and that
the pulmonologist, in this multidisciplinary context,
must be the “driver” for the other disciplines and be
recognized and followed as such. Another word of
appreciation should go to the excellent group of general medicine colleagues who brought their contribution of experience, and above all, examined and discussed the problems from the patient’s perspective.
Such a numerically significant and professionally
valid presence is a serene assurance for us all.
And finally, the criticism. My impression is that the
MRM
303
L’apprezzamento, sentito veramente, va ai colleghi
in sala, che rappresentavano aree culturali diverse:
la pneumologia, la medicina interna, la geriatria, la
medicina generalista, attenti e interessanti sempre,
fino alla fine, a conferma che la medicina respiratoria impatta quotidianamente con tante competenze
diverse e che lo pneumologo, in questo contesto
multidisciplinare, deve essere il “driver” delle competenze che gli altri riconoscono e seguono. Un altro doveroso apprezzamento è indirizzato all’eccellente gruppo di colleghi generalisti che hanno portato il loro contributo di esperienza, e soprattutto
hanno esaminato e discusso i problemi nella
prospettiva dei pazienti. Una pattuglia numericamente non trascurabile e culturalmente così valida
rappresenta per tutti una serena certezza.
Ed infine le critiche: la mia impressione è che la
scelta dei giorni non sia stata felice: il weekend
congressuale all’estero – esperienze ATS ed ERS – è
bene accetto, all’interno dei confini di casa occupare quei giorni ha destato un po’ di insofferenza. I
temi: alcuni hanno avuto un tempo troppo ridotto;
comunque, forse, nell’insieme i temi sono stati troppi; infine il telecomando per le votazioni, anche per
il fatto di dover consegnare un proprio documento,
è stato visto con un po’ di fastidio.
Pochi correttivi possono rendere questo format un
valido strumento di aggiornamento ed un sistema
efficace di verifica dell’appropriatezza dei nostri
comportamenti.
Un più ampio coinvolgimento di altre aree può aumentare le competenze di tutti e può farci avvicinare all’obiettivo di raggiungere realmente “comportamenti condivisi” nella gestione del paziente
respiratorio.
Questo volume di Multidisciplinary Respiratory
Medicine [2] conserva “agli atti” 8 temi con 78
“statement” ed i risultati di altrettante votazioni, tutti sempre accompagnati dai materiali di approfondimento presentati dagli esperti durante la
Conferenza e da un attento e rigoroso commento
del referente scientifico; mi auguro che questo editoriale possa aggiungere anche un po’ di emozione,
di ricordo e di speranza.
References
1. Donner CF, De Benedetto F, Sanguinetti CM. Conferenza di
Consenso di Roma, ottobre 2007: gli atti. Multidisciplinary
Respiratory Medicine 2008;3:105-162.
304 MRM
2. Donner CF, De Benedetto F, Sanguinetti CM, Nardini S. 2a
Conferenza di Consenso di Roma, maggio 2010: gli atti.
Multidisciplinary Respiratory Medicine 2010;5:320-396.
Original Article / Articolo Originale
Prognostic value of epidermal growth factor
receptor expression in operable
non-small cell lung carcinoma
Valore prognostico dell’espressione del recettore per il
fattore di crescita epidermico nel carcinoma polmonare
non a piccole cellule operabile
Ekrem Cengiz Seyhan1, Sedat Altın1, Erdogan Çetinkaya1, Sinem Sökücü1, Hülya Abalı1,
Nur Buyukpinarbasili2, Neslihan Fener2
1
Department of Chest Diseases,Yedikule Teaching Hospital for Chest Diseases and Thoracic Surgery, Istanbul,
Turkey
2
Department of Pathology, Yedikule Teaching Hospital for Chest Diseases and Thoracic Surgery, Istanbul, Turkey
ABSTRACT
Background and aim: Increased expression of the epidermal
growth factor receptor (EGFR) in non-small cell lung cancer
(NSCLC), supporting the tumor growth by a possible
endocrine mechanism, affects patient survival negatively. We
designed a study to test EGFR expression by immunohistochemistry (IHC) in resected stage I–II NSCLC and to correlate
its overexpression with survival.
Methods: EGFR expression was evaluated in 98 consecutive
NSCLC patients after complete resection (53 squamous cell
carcinomas, 40 adenocarcinomas, 5 large cell carcinomas:
stage I, 57 (58%) and stage II, 41 (42%). IHC was used to
examine the expression of EGFR in resected lung tumor samples obtained from these patients, who had no pre- or postoperative chemotherapy or radiotherapy. Univariate and multivariate analyses were performed for factors influencing
patient survival.
Results: EGFR was expressed in 51 (52%) of 98 NSCLC samples. More squamous tumors (61%) were EGFR-positive than
adenocarcinomas (38%) (p = 0.038). There was a statistically
significant correlation between EGFR expression and stage (p
= 0.04). No difference was found between EGFR positive and
negative tumors in the 5-year overall survival (57% vs. 73%,
p = 0.13).
Conclusion: The level of EGFR expression in tumors was not a
successful predictor of survival in resected NSCLC.
Keywords: Epidermal growth factor receptor, immunochemistry, non-small cell lung carcinoma.
RIASSUNTO
Razionale e scopo: Un’espressione aumentata del recettore
per il fattore di crescita epidermica (EGFR) nel tumore polmonare non a piccole cellule (NSCLC), che supporta un possibile
meccanismo endocrino nella crescita tumorale, ha un impatto
negativo sulla sopravvivenza del paziente. Abbiamo pianificato uno studio sull’espressione del EGFR con metodica immunoistochimica (IHC) su NSCLC asportati in stadio I-II e per
correlarne la sovraespressione con la sopravvivenza.
Metodi: L’espressione dell’EGFR è stata valutata in 98 pazienti
consecutivi con NSCLC dopo la resezione totale (53 carcinomi
a cellule squamose, 40 adenocarcinomi, 5 carcinomi a grandi
cellule; stadio I: 57 (58%) e stadio II: 41 (42%). È stato utilizzato un IHC per esaminare l’espressione del EGFR in campioni
di tumori polmonari resecati ottenuti da questi pazienti, non
sottoposti a chemo o radioterapia pre- o post-operatoria.
Sono state effettuate analisi univariate e multivariate sui fattori che influenzano la sopravvivenza dei pazienti.
Risultati: L’EGFR era espresso in 51 (52%) su 98 campioni di
NSCLC. Vi era una quota maggiore di tumori squamosi (61%)
EGFR-positivi rispetto agli adenocarcinomi (38%) (p = 0,038).
Vi era una correlazione statisticamente significativa tra
espressione di EGFR e lo stadio del tumore (p = 0,04). Non è
stata riscontrata una differenza tra tumori positivi o negativi
per EGFR nella sopravvivenza complessiva a 5 anni (57% vs.
73%, p = 0,13).
Conclusione: Il livello di espressione del EGFR nei tessuti tumorali non è risultato un predittore attendibile nei NSCLC resecati.
+ Ekrem Cengiz Seyhan
Department of Chest Diseases,Yedikule Teaching Hospital for Chest Diseases and Thoracic Surgery
Ressam Salihermez sok, Inta A blk, D.18 Göztepe/ İstanbul, 34760 Turkey
Data di arrivo del testo: 08/09/2009 – Accettato dopo revisione: 17/12/2009
MRM
305
306 MRM
Parole chiave: Immunoistochimica, recettore per la crescita
del fattore epidermico, tumore polmonare non a piccole cellule.
INTRODUCTION
Most patients with non-small cell lung cancer
(NSCLC) who survive for a long time have tumors at
TNM stage I or II at the time of initial diagnosis.
However, the 5-year survival rates are not yet satisfactory even in these early stage patients. For pathologic stages IA, IB, IIA and IIB, 5-year survival is
approximately 70%, 60%, 55%, and 40%, respectively [1]. Most patients with early stage NSCLC
experience recurrence and die as a result of the disease, despite potentially curative treatment.
Surgical resection is the standard treatment for these
stages, and the efficacy of adjuvant therapy in this
patient group has not been confirmed [2]. However,
early detection of a subgroup having early stage
NSCLC with a higher risk of recurrence/metastasis
may create a basis for aggressive adjuvant therapy,
which could help to improve the survival rate in
these patients.
Many factors considered to affect the prognosis in
patients with resected NSCLC have been and are
still being investigated. Recent developments in
cytogenetic and molecular biology have provided
new ways to analyse prognosis. Biological substaging, using molecular markers, in a risk stratification
strategy has been proposed. Tumor suppressor
genes, proto-oncogenes and markers of metastatic
propensity and proliferation are some of the different research markers [3,4]. Among them, the epidermal growth factor (EGF) family plays an important role in the formation and progression of lung
cancers [5].
The epidermal growth factor receptor (EGFR) forms
one of the best defined autocrine growth loops in
human tumors. EGFR is a 170 kd receptor tyrosine
kinase (TK) that dimerizes and phosphorylates several tyrosine residues upon binding of several specific ligands including epidermal growth factor and
transforming growth factor alpha [6]. After epidermal growth factor binding, the receptor autophosphorylates tyrosine residues in its cytoplasmic
domain and triggers a cascade that leads to cellular
proliferation, angiogenesis, metastasis and inhibition of apoptosis [7]. EGFR has been reported to act
as a strong prognostic marker in head and neck
cancers [8], genito-urinary carcinomas [9] and
esophageal cancers [10]. In NSCLC, however, findings have been more ambiguous. Some of the previous studies reported that EGFR overexpression
predicted a poor outcome [11,12]. However, more
recent studies using specimens from larger numbers
of patients suggested that EGFR expression was not
associated with poor outcome [13-15]. However,
various differences exist in these studies, such as the
use of different methods for evaluating EGFR
expression, use of different cut of values for EGFR
positivity, inclusion of cases with heterogeneous
stages, and inclusion of cases which have been
treated before. Due to these disparities the need for
more studies is obvious. The present study was performed to assess the effects of the level of EGFR
expression in tumoral tissue, measured by immunohistochemical methods, on the survival of patients
with early stage NSCLC.
MATERIALS AND METHODS
A total of 98 patients with NSCLC - tumors staged
as T1 or T2 and N0 or N1- M0 (stage I-II) after
pathological evaluation - who underwent successful complete resection between January 1999 and
January 2007 without operative mortality (no deaths
in hospital or within the first 30 days post-surgery)
and without pre- or post-operative chemotherapy
and/or radiotherapy were included in the study. As
this was a retrospective study, institutional review
board approval was not required. The Scientific
Study Committee of our hospital reviewed and
approved the database.
The patients (males = 89 [90%]) had a mean age of
55.6 ± 9 (36-78) years. Mediastinoscopy was performed in 94 patients (96%) as part of routine prethoracotomy mediastinal evaluation and no mediastinal metastasis was detected. In the other 4
patients, computerized tomography of the thorax or
positron emission tomography was used to eliminate the risk of mediastinal lymphatic metastasis.
Systematic mediastinal lymphatic dissection was
performed during thoracotomy along with appropriate lung resection. Lung resection consisted of
lobectomy in 72 patients and pneumonectomy in
26 patients (Table I).
Resected specimens were sent to our pathology
department for histopathological and immunohistochemical examination. Specimens were fixed in
10% formalin and embedded in paraffin. The
longest diameter of the tumors was measured and
one or two 4 µm thick sections were obtained for
each centimeter of tumor from the areas containing
viable tumor tissue at maximum ratio with no (or
minimum) hemorrhage or necrosis. Several sections
were subjected to routine hematoxylin–eosin staining, while the others were kept for immunohistochemical staining. Tumors were staged after thoracotomy (pTNM) according to the International
System for Staging Lung Cancer developed by the
American Joint Committee for Cancer (AJCC) in
1997 [1]. Histopathological tumor types were determined according to the classification of the World
Health Organization [16]. Histopathological tumor
types and differentiations, T and N stages, and
tumor sizes are shown in Table I.
Immunohistochemical staining (IHS)
Among the prepared sections, one section containing maximum tumor tissue and minimum or no
necrosis and hemorrhage was chosen for each
patient. Sections were placed on adhesive (poly-Llysine)-coated slides, deparaffinized through a graduated xylene and alcohol series, and then rehydrated in distilled water. Antigen retrieval was per-
Sex
Female
Male
Tumor size
< 20 mm
21-30 mm
31-50 mm
> 50 mm
Tumor localization
Left
Right
T classification
T1
T2
N classification
N0
N1
Histology
Squamous cell
Adenocarcinoma
Others
Tumor differentiation
Poor
Moderate
Well
Surgical procedure
Lobectomy
Pneumonectomy
Perineural invasion
Positive
Negative
Blood vessel invasion
Positive
Negative
Lymphatic vessel invasion
Positive
Negative
EGFR expression
Positive
Negative
Number of patients
(n = 98)
5-year survival
rate (%)
9 (10%)
89 (90%)
44%
68%
10 (10%)
13 (13%)
46 (47%)
29 (30%)
81%
66%
55%
53%
33 (34%)
65 (66%)
65%
67%
23 (23%)
76 (77%)
76%
63%
57(58%)
41(42%)
76%
49%
53 (54%)
40 (40%)
5 (6%)
79%
49%
60%
45 (46%)
39 (40%)
14 (14%)
62%
67%
69%
72 (73%)
26 (27%)
69%
66%
25 (26%)
73 (74%)
63%
71%
55 (56%)
43 (44%)
57%
75%
79 (80%)
19 (20%)
66%
62%
51 (52%)
47 (48%)
57%
73%
Univariate analysis
p
Multivariate
analysis
p
HR (95% CI)
0.19
0.48
0.98
0.49
0.018
0.01
2.3 (1.15-4.8)
0.013
0.03
2.2 (1.05-4.6)
0.81
EC Seyhan, S Altın, E Çetinkaya, S Sökücü, H Abalı, N Buyukpinarbasili, N Fener
EGFR in resected lung cancer – EGFR nel tumore polmonare
TABLE I: PROGNOSTIC FACTORS REVEALED BY UNIVARIATE AND MULTIVARIATE ANALYSES IN PATIENTS WITH COMPLETELY
RESECTED NON-SMALL CELL CARCINOMA OF THE LUNG (N = 98).
0.80
0.4
0.068
0.75
1.14 (0.4-2.7)
0.82
0.13
formed by adding citrate buffer and heating in a
microwave oven. Sections were incubated in a 3%
hydrogen peroxide solution to remove endogen peroxidase activity and washed with a phosphatebuffered saline (PBS) solution. The UV blocking procedure was carried out to remove nonspecific
immunoreactivity. IHS for EGFR to highlight EGFR
expression was performed using a sensitive streptavidin-biotinylated peroxidase complex system. All
procedures were performed in accordance with the
antibody manufacturer’s protocols. Sections were
incubated with anti-EGFR mAb (Monoclonal
Mouse Anti-Human, Cat. No. M7239) as primary
0.23
1.6 (0.7-3.6)
antibodies olarak (Dako North America, Inc, 6392
Via Real Carpinteria, CA 93013 USA). Then, antigen–antibody complexes were visualized using a
biotin-labeled secondary antibody and streptavidin.
After this procedure, amino ethyl-carbazole chromogen (ScyTek®) was applied to the sections. Then
contrast staining was performed using Mayer’s
hematoxylin, and sections were covered with a
water-based mounting medium (Aqueous-Mount,
ScyTec®).
Evaluation of the immunohistochemical staining
Two pathologists (NB and NF) who were unaware
MRM
307
of clinical data independently evaluated EGFR
staining. EGFR assessment was based on cytoplasmic staining intensity and was scored as 0 (negative, < 5% of cells stained), 1+ (weak, 5-20% of
cells stained), 2+ (moderate, 20-50% of cells
stained), and 3+ (strong, > 50% of cells stained).
Only tumors exhibiting 2+ or 3+ staining were considered positive for EGFR expression [13].
Patients were routinely followed up with regard to
survival or recurrence at 6-month intervals.
Additionally, patients were called by phone and
some new information was received during the
preparation of the manuscript. The mean follow up
period was 46.5 ± 21.5 months (2–94 months). The
survival period was calculated using the day of lung
resection as the first day and the day of death or the
last follow up as the last day.
Statistical analysis
Cases were evaluated for demographic, surgical
and pathological variables, and the distributions of
these variables were compared using the χ2 test or
Fisher’s exact test. Correlations were determined
using the Spearman rank correlation test. Patient
survival was analyzed by the Kaplan–Meier
method, using time zero as the date of thoracotomy
and death as the endpoint. Postoperative mortalities
were excluded from the survival analysis.
Prognostic factors were evaluated in the completely
resected patients. Differences in survival were
determined by log-rank test at univariate analysis
and prognostic factors with p-values less than 0.15
were included in a multivariate analysis using the
Cox proportional hazards regression model. Results
were considered significant at p < 0.05.
RESULTS
The overall 5-year survival rate of the patients was
calculated as 65%. The 5-year survival rate was
FIGURE 1: SECTIONS SHOWING TUMOR CELLS STAINED
WITH ANTI-EGFR ANTIBODY IN NSCLC TISSUE SPECIMENS
Definition of abbreviations: EGFR, epidermal growth factor receptor; NSCLC,non-small cell lung cancer.
308 MRM
76% for patients with stage I disease and 49% for
patients with stage II disease. This difference was
statistically significant (p = 0.018). The effects of
histopathological type on survival were assessed,
and the 5-year survival rate was found to be 79%
for patients with squamous cell carcinoma, 49% for
patients with adenocarcinoma, and 60% for
patients with other types of NSCLC. Differences
among histopathological types were statistically significant (p = 0.013). T stage, gender, tumor size,
tumor differentiation, and type of lung resection did
not affect survival. In addition, no significant differences were observed in the survival rates of patients
with and without lymph vessel or perineural invasion (Table I). The 5-year survival rate was 57% for
patients with invasion of the tumor to the tissue vasculature and 75% for patients with no vascular
invasion (p = 0.069).
Staining for EGFR was strong in 19/98, moderate in
32/98, weak in 31/98, and negative in 16/98 tumor
samples (Figure 1). Thus, 51/98 (52%) NSCLC tissues were positive for EGFR expression. The 5-year
survival rates of patients for EGFR positive expression and EGFR negative expression were 57% and
73%, respectively; this difference was not significant (p = 0.13, Figure 2). An analysis of EGFR was
frequent in squamous cell carcinoma (SCC) (61%
for SCC vs. 38% for adenocarcinomas (AC), p =
0.038). EGFR overexpression according to the
pathological stage was 43% in stage I patients, and
65% in stage II (p = 0.04). No statistical association
was found between ERCC1 expression and age, sex,
T stage, vascular invasion, tumor differentiation, or
tumor size.
Factors that were found to affect the survival rate at
univariate analysis (p < 0.15) (i.e. histopathological
tumor type, blood invasion, tumor stage, and EGFR
expression) were used in a Cox regression analysis
for multivariate analysis of the factors that may
affect the survival rate. The analysis showed that
histopathological tumor type (p = 0.01) and pathological stage (p = 0.03) were both independent
prognostic factors (Table I).
DISCUSSION
Many patients with NSCLC relapse, and die as a
result, despite the fact that surgical treatment is
potentially curative [17]. Staging helps to predict
the overall survival of a group of patients, but predicting the prognosis of a specific patient with
NSCLC is not always reliable. Thus, new prognostic
factors are required to determine the subgroup of
patients in the same stage that have relatively poor
prognosis. Inclusion of patients with all stages of
cancer and treated with different modalities in a
study designed to detect prognostic factors may
impede the discovery of effective factors. The effects
of these new factors may remain relatively weak
compared to T, N, and M variables, which are
known to strongly affect survival. We included
patients with early stage tumors without mediastinal
lymph node or distant organ metastasis and without
1.0
Cumulative survival
0.9
0.8
EGFR negative
0.7
EGFR positive
0.6
0.5
0
20
40
60
Time (months)
80
100
Definition of abbreviations: see Figure 1.
pre- or post-operative chemo and/or radiotherapy to
minimize the effects of these primary survival markers. This was expected to uncover the effects of
other potentially useful factors.
In the literature, most of the studies searching for
prognostic factors of NSCLC have been based on
clinical characteristics, histological studies, or
tumor markers, and in recent years on tumor and
cell kinetics, or predictors for response to therapies,
or oncogenes and anti-oncogenes [3,4,18]. Except
for a few, most of the predictors did not really have
significant applications in clinical practice. Benefits
of gefinitib and erlotinib, which were tyrosine
kinase inhibitors from anti-EGFR agents, were
shown to have benefits in advanced NSCLC patients
[19-21]. Due to these studies the importance of
EGFR as a molecular target has increased. The presence of EGFR mutations has been proposed to be a
positive prognostic factor [22], whereas high-EGFR
copy number and the presence of KRAS mutations
have both been associated to poor prognosis in
resected NSCLC patients [23-25]. EGFR expression
and its “decreased survival” relation with NSCLC
patients has been evaluated for a number of years,
but different studies have yielded controversial
results.
EGFR is one of the key molecules in lung cancer
initiation and progression, and EGFR is expressed or
overexpressed in a wide variety of solid human
tumors, including NSCLC and breast, gastric, colorectal and bladder cancer [8-10,26,27]. Numerous
studies have suggested that expression of high levels of EGFR is associated with advanced or metastatic disease and a poor prognosis in solid tumors
[26-28]. Unfortunately, the reports about its relationship with survival have provided inconsistent
results in NSCLC [12-15,29-32].
In the present study, in order to assess the clinical
importance and survival benefit of increased EGFR
expression in early stage NSCLC patients nontreated (without pre or post operative chemotherapy
and/or radiotherapy), we evaluated the effect of
intratumoral EGFR expression on survival in resect-
ed patients with NSCLC and showed that EGFR
overexpression is not significantly predictive of a
worse prognosis.
Expression of EGFR in NSCLC has been reported
extensively in studies [12,30,31,33,34], with frequencies for EGFR overexpression between 30%
and 89% in NSCLC [12,33-35]. Theoretically, high
EGFR expression in SCC is expected because EGF
promotes the proliferation and differentiation of
epidermal-like tissues. Many studies have shown
that significant differences in EGFR expression have
been reported among histological subtypes, generally with higher EGFR expression in SCC compared
with other histological types [30,31,34,35]. In our
study, EGFR expression was immunohistochemically evaluated in 98 formalin-fixed and paraffinembedded NSCLC tissues, and 51 (52%) were positive for EGFR. In agreement with previous findings
[23,24,27], we also found that EGFR expression
was more frequent in SCC than in AC of NSCLC
(63% vs. 38%, p = 0.04).
Many studies attempting to correlate EGFR overexpression with NSCLC patients survival have led to
conflicting results, with some studies reporting no
impact on survival [13-15,34], some a worse survival [11,12,33]. In these studies both patients with
local disease (stage I-III) and also stage IV patients
were evaluated. Moreover, in these studies EGFR
expression was evaluated by different methods like
IHC, radio-immunoassay (RIA) and enzyme linked
immunoassay (ELISA). Also, the cut off values for
increased EGFR expression differed for each
method. In the review by Nicholson et al. [11],
EGFR overexpression confirmed its prognostic
value in multiple tumor types, but evidence was
weaker in NSCLC. Finally, Nakamura et al. performed a meta-analysis of studies (involving nearly
3,000 patients) evaluating the effect of increased
EGFR expression on the NSCLC patients [36]. In
most of these reported studies EGFR protein expression was evaluated by IHC methods. And in most of
the studies increased expression of EGFR protein
was not found to be related with poorer prognosis.
In agreement with this meta-analysis, the present
study demonstrated that EGFR expression was not
an independent predictive factor of overall survival
in early stage NSCLC patients. Intervariance
between the results of the studies can be due to use
of different methods in the evaluation of EGFR
expression, acceptance of different threshold levels
for EGFR positivity, and the inclusion of both early
and late disease stages in the patient population.
Despite all these limits of comparability, like most
of the studies our study showed that EGFR can not
be used as a prognostic factor in early stage NSCLC
patients.
In most of the studies evaluating the EGFR expression in NSCLC, investigators have reported significant correlations between intra tumoral EGFR
expression and more aggressive tumor features,
such as tumor stage [30] or nodal metastases [14].
Increased EGFR expression in metaplastic tissue
compared with normal mucosa has been reported
FIGURE 2: SURVIVAL CURVES OF NSCLC PATIENTS WITH
POSITIVE OR NEGATIVE EXPRESSION OF EGFR
MRM
309
[37], and Piyathilake et al. [38] demonstrated a statistically significant stepwise increase in EGFR
expression from normal bronchial mucosa to
epithelial hyperplasia to cancer, suggesting a progressive EGFR involvement in lung carcinogenesis.
The present study found a significantly higher
expression of EGFR in stage II compared to stage I.
A tentative hypothesis could be that expression
increases stepwise from precancerous lesions to
more advanced stages of cancer [38].
Problems exist with measuring the EGFR levels in
NSCLC. Marked differences in methodology exist
regarding monoclonal antibodies and EGFR detection techniques. Currently, EGFR analysis has been
performed by immunohistochemistry, immunoassay
(RIA) and enzyme-linked immunosorbent assay
(ELISA). The relationship between these techniques
of EGFR assessment remains uncertain. Because the
immunohistochemical method of detecting EGFR
protein is simple, costs less and can be easily performed in almost any pathology laboratory, the
present findings could be widely applicable in clinical practice.
Futhermore the advantages of immunohistochemistry are the maintenance of the tissue architecture,
the possibility of localizing the antigen and the fact
that it is probably the most applicable and costeffective technique for routine use. A highly significant correlation between results obtained by ELISA
and immunohistochemistry for the measurement of
EGFR was obtained by Pfeiffer et al. [39] It should
be noted that a previous study has shown that
immunohistochemical staining in NSCLC correlates
with overexpression at the level of total cellular
RNA [40], supporting the use of this technique.
However standard IHC with visual scoring in an
attempt to quantify protein expression has significant technical limitations. Besides the subjective
nature of the evaluation, laboratory conditions also
affect the staining (e.g. the nonquantitative chemistry of routine immunoperoxidase stains and the
subjective light intensity perception of the human
eye). Moreover, the cut off for the number of positive cells defining an EGFR-positive tumor is also
often arbitrary and varies according to the investigators, from a few per cent to 50%. Also immunohistochemical results depend on the primary antibody
used. The dilution of the antibody also differs, leading to a potential problem because the sensitivity of
the method can depend on the antibody concentration. Therefore it is difficult to identify an optimal
cut off value for EGFR using immunohistochemistry
in prospective trials.
Although EGFR expression may not be useful as a
prognostic factor, it has potential clinical implications. The past few years have seen the rapid development of the EGFR inhibitors, and an increasing
body of evidence suggests that selective inhibitors
of EGFR are potential therapeutic agents for the
treatment of NSCLC in adjuvant, metastatic and
chemopreventive settings [41]. In conclusion, the
survival of a patient with NSCLC depends on
numerous factors, and accurately determining the
prognosis of a specific patient is not possible. EGFR,
a major factor that influences tumor formation and
progression, is not a reliable predictor of the survival rates in resected NSCLC.
CONFLICT OF INTEREST STATEMENT: None of the authors has
any conflict of interest to declare in relation to the subject
matter of this manuscript.
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MRM
311
Case Report / Caso Clinico
Methotrexate-induced pneumonitis in Crohn’s
disease
Nadia D’Andrea1, Luca Triolo1, Giovanna Margagnoni2, Annalisa Aratari2, Claudio M. Sanguinetti1
1
Pneumology Unit, San Filippo Neri General Hospital, Rome, Italy
Gastroenterology Unit, San Filippo Neri General Hospital, Rome, Italy
2
ABSTRACT
Methotrexate (MTX) is a folate-antagonist used in several
neoplastic and inflammatory diseases. Reports of pulmonary
complications in patients given low-dose MTX therapy are
increasing. Pulmonary toxicity from MTX has a variable frequency and can present with different forms. Most often
MTX-induced pneumonia in patients affected by rheumatoid
arthritis (RA) is reported.
In this paper we describe a case of MTX-related pneumonitis
in a relatively young woman affected by Crohn's disease who
presented non-productive cough, fever and dyspnea on exercise. Chest X-ray demonstrated bilateral interstitial infiltrates and at computed tomography (CT) ground-glass opacities appeared in both lungs. At spirometry an obstructive
defect was demonstrated. A rapid improvement of symptoms
and the regression of radiographic and spirometric alterations was achieved through MTX withdrawal and the introduction of corticosteroid therapy.
Keywords: Crohn’s disease, CT, methotrexate, pneumonitis,
spirometry.
RIASSUNTO
Il metotrexate (MTX) è un antagonista dei folati che viene
utilizzato in molte malattie neoplastiche e infiammatorie.
Negli ultimi anni sono divenute più frequenti le segnalazioni
di complicanze polmonari in pazienti sottoposti a terapia con
basse dosi di metotrexate. Variabile è l’incidenza della tossicità da metotrexate, che può manifestarsi in diverse forme.
Più spesso viene riportata una polmonite indotta da MTX in
pazienti affetti da artrite reumatoide (AR).
Qui si descrive il caso di una polmonite indotta da metotrexate in una donna relativamente giovane affetta da morbo di
Crohn, che presentava tosse non produttiva, febbre e dispnea
da sforzo. La radiografia standard del torace mostrava infiltrati interstiziali, mentre alla TAC erano evidenti opacità a vetro
smerigliato in entrambi i polmoni. La spirometria documentava un difetto di tipo ostruttivo.
Si otteneva un rapido miglioramento dei sintomi e la regressione delle alterazioni radiologiche e funzionali respiratorie
con la sospensione del MTX e l’introduzione di una terapia
steroidea.
Parole chiave: Metotrexate, morbo di Crohn, polmonite, spirometria, TAC.
INTRODUCTION
The rate of extra-intestinal manifestations in patients
with inflammatory bowel disease (IBD) ranges from
21 to 41% [1,2], increasing with the duration of
intestinal disease. The true prevalence of lung
involvement in IBD seems rather variable; in fact
Edwards et al. [3] in their review of 624 cases found
no case of pulmonary complication, whereas
Rogers et al. [4] report an incidence of 0.4%.
Respiratory diseases occurring in IBD vary from
subclinical abnormality of pulmonary function to
disease of large and small airways and parenchymal
involvement. As to the latter, the side effects of treatment in the form of hypersensitivity reactions must
be taken into account [5].
MTX, an antagonist of folic acid, is the most commonly used drug in rheumatoid arthritis and since
+ Nadia D’Andrea
UOC Pneumologia, ACO San Filippo Neri
Via Martinotti 20, 00135 Roma, Italy
Data di arrivo del testo: 08/07/2010 – Accettato per la pubblicazione: 30/07/2010
312 MRM
Case report
A 44-year old woman was followed up by the
Gastroenterology Unit of our hospital since 1995
when Crohn's disease was diagnosed. She underwent steroid treatment (more than two cycles/year
of prednisone 20 mg/day) without complete disease
remission. In 1998 she was admitted to hospital for
a moderate/severe relapse of IBD with appearance
of extraintestinal manifestations (peripheral arthritis,
sacroileitis and erythema nodosum). Thus, azathioprine (2.5 mg/kg/die) was added to a higher dose of
prednisone (1 mg/Kg/die) with rapid resolution of
symptoms, but this drug was discontinued after few
months owing to the onset of acute pancreatitis. At
that moment a maintenance treatment with
methotrexate was refused by the patient due to a
possible pregnancy, so a long-term strategy of
steroid tapering was applied (that ended in
November 1999). Between 1999 and 2001 some
light relapses were treated with salazopirine and
antibiotic therapy.
In 2003, because of a new relapse, an induction
regimen with anti tumor necrosis factor (TNF)-alfa
antibodies (infliximab 5 mg/kg at 0, 2 and 6 weeks)
was started, obtaining a complete clinical and
endoscopic remission.
A maintenance therapy with oral methotrexate 15
mg once a week was started in April 2003, with
clinical and endoscopic remission until July 2005,
when, due to the onset of acute dyspnea, cough
without sputum production, fever and parossistic
supraventricular tachycardia, the patient was admitted to the emergency ward of our general hospital.
At presentation the patient was tachypneic (22
breaths/min), tachycardic (140 bpm) and febrile
(38.5°C) and reported dyspnea during exercise for
at least two weeks. She did not smoke or suffer from
any pulmonary disease in the past. At physical
examination no cyanosis or other alterations were
evident, while at auscultation of the thorax bilateral
dry crackles in medium-low lung fields were found.
Laboratory studies showed an increase in inflammatory markers (C-reactive protein 2.8 mg/dl, nor-
mal value < 0.5 mg/dl; erythrocyte sedimentation
rate 56 mm/h) and in white blood cells count
(14,200 with 68% neutrophils and 6% eosinophils),
and a mild anemia was detected (hemoglobin 11.2
g/dl). Arterial blood gas analysis showed normoxemia with respiratory alkalosis due to hyperventilation: pH 7.47, PaCO2 29.3 mm Hg, PaO2 103.6 mm
Hg, BE -1.1 mmol/l).
The chest radiograph showed diffuse bilateral reticular infiltrates of the mid-lower zones of both lungs
with merging at the left base. A high-resolution
computed tomography (HRCT) of the thorax
showed a bilateral distribution of ground glass
opacities especially diffuse in the mid-upper zones
of the lung, sparing the peripheral fields, and without distortion of pulmonary parenchyma (Figure
1a). Pulmonary function tests (PFTs) revealed an
obstructive mild defect, with severe reduction of the
diffusing lung capacity for carbon monoxide (DLCO)
(Figure 1b). The serological tests for the detection of
common respiratory viruses, Legionella pneumophila, Mycoplasma pneumoniae and Rickettsia,
together with the autoantibodies assays (ANA, ENA,
ANCA), were negative (Table I). Bacterial and fungal
stains and culture of sputum were negative. On the
basis of clinical setting and radiological pattern an
acute interstitial lung disease caused by methotrexate was suspected. Methotrexate was discontinued
and corticosteroids (prednisone 1 mg/kg) plus
antibiotic therapy (clarythromycin 1 gr/die) were
prescribed and the patient's illness resolved within
1 week of starting this therapy.
Four weeks later the HRCT showed no abnormalities of the lung parenchyma (Figure 2a) and the
PFTs were normal (Figure 2b). After this episode
there was no further occurrence of respiratory
symptoms. At present, the patient is on stable remission with biological treatment (adalimumab) without adverse effects.
N D’Andrea, L Triolo, G Margagnoni, A Aratari, CM Sanguinetti
Methotrexate pneumonitis - Polmonite da metotrexate
the end of 1980 it is also administered for its antiinflammatory activity in refractory IBD disease,
with the aim to improve symptoms and reduce
requirements for prednisone [6,7]. This drug is
responsible for numerous adverse reactions involving multiple organs, some of which life-threatening
like MTX-induced pneumonitis (MIP), which generally appears within the first year of treatment [8,9]
though a delay of 1-4 weeks after discontinuation of
the drug is also reported [10-12]. It may present as
acute, subacute or chronic [13]. The prevalence of
pneumonitis is reported to be 0.3-0.7% [14].
Imokawa et al. [15], in their review of the English
literature, show 123 cases of MIP, but none was
affected by IBD. To our knowledge, only one case of
MTX-related pneumonitis in a patient with Crohn's
disease has formerly been reported [16].
Here we report a second case of pneumonitis MTXinduced in Crohn's disease.
FIGURE 1A: HRCT OF LUNG DURING METHOTREXATE
THERAPY
Diffuse bilateral alveolar infiltrates and ground glass areas can be
seen without distortion of pulmonary parenchyma.
Definition of abbreviation: HRCT, high-resolution computed tomography.
MRM
313
FIGURE 1B: PFT AT ADMISSION TO HOSPITAL
Flow (L/sec)
FVC
FEV1
FEV1/FVC
TLC
VC
DLCO
8
6
94% pred.
81% pred.
74%
94% pred.
95% pred.
57% pred.
4
2
0
-2
-4
-6
-1
0
1
2
Volume (L)
3
4
Mild obstructive defect with severe reduction of DLCO
Definition of abbreviations: DLCO, diffusing lung capacity for carbon
monoxide; FEV1, forced expiratory volume in 1 second; FVC, forced
vital capacity; PFT, pulmonary function test; TLC, total lung capacity;
VC, vital capacity.
DISCUSSION
Among extraintestinal manifestations (EIM) of
inflammatory bowel diseases (IBD) pulmonary
involvement has been described much less frequently than other complications [1,2], ranging
from subclinical pulmonary function abnormalities
to interstitial fibrosis. However, Songur et al. [17]
reported that HRCT or pulmonary function abnormalities are present in a surprisingly large proportion of IBD patients (53% and 58%, respectively)
and 42% of the patients with HRCT abnormalities
did not have respiratory symptoms. Some authors
reported pulmonary impairment in IBD patients to
be related to disease activity [18-20]: approximately 80% of the patients with pulmonary involvement
had active bowel disease [17], suggesting a direct
pathogenetic link to the IBD itself; however an
ongoing bowel inflammation is not a prerequisite for
the onset of respiratory alterations, since bronchopulmonary diseases that developed after colectomy
have been reported [21]. In all cases, drug-induced
pulmonary disease, a rare side effect of sulfalazina,
mesalamine and methotrexate, must be ruled out
[22].
Methotrexate, which has recently been shown to
have utility for long-term maintenance therapy in
Crohn’s disease, has been related to a pneumonitis
(methotrexate-induced pneumonitis, MIP) that can
become life threatening [23] and represent a serious
and far less predictable side-effect of treatment with
MTX [24].
As many as 60 to 93% of patients treated with
methotrexate eventually develop at least one
adverse reaction, most commonly involving the
skin, gastrointestinal tract, or central nervous system
[25,26]. Most of these reactions are not life-threatening. Nevertheless, up to 30% of patients treated
for more than five years with MTX discontinue the
therapy because of unacceptable toxicity [27,28].
Major and potentially life-threatening toxicities
affect lung [29,30], liver [31], and the hematopoietic system [32]. Most series estimate that pulmonary
toxicity develops in 2 to 7% of patients receiving
methotrexate [33,34], but some reports suggest an
incidence as high as 11.6% [35]. Pulmonary toxic-
TABLE I: SEROLOGICAL TESTS
Serodiagnosis for Listeria
Anti-Listeria H I serotype
Anti-Listeria H 4b serotype
Anti-Listeria O I serotype
Anti-Listeria O 4b serotype
Negative
Negative
Negative
Negative
Serodiagnosis for most common pneumotropic pathogens
Legionella pneumophila IgM
Mycoplasma pneumoniae IgM
Coxiella burnetii IgM
Chlamydia pneumoniae IgM
Adenovirus IgM
Respiratory syncytial virus IgM
Influenza A virus IgM
Influenza B virus IgM
Parainfluenza 1, 2, 3 virus IgM
Absent
Absent
Absent
Absent
Absent
Absent
Absent
Absent
Absent
Cytomegalovirus Ab
Cytomegalovirus IgG
Cytomegalovirus IgM
314 MRM
599 UA/ml
0.327 UA/ml
Negative < 160
Negative < 160
Negative < 160
Negative < 160
Negative < 15
Negative < 0.500
No lung abnormalities can be observed.
Definition of abbreviation: HRCT, high-resolution computed tomography.
ity has been well-described and MIP is the most
common complication associated with the use of
FIGURE 2B: PFT AT OUTCOME
Flow (L/sec)
FVC
111% pred.
FEV1
98% pred.
FEV1/FVC
76%
TLC
104% pred.
VC
112% pred.
DLCO
85% pred.
8
6
4
2
0
-2
-4
-6
-1
0
1
2
Volume (L)
3
4
Normalization of functional parameters.
Definition of abbreviations: DLCO, diffusing lung capacity for carbon
monoxide; FEV1, forced expiratory volume in 1 second; FVC, forced
vital capacity; PFT, pulmonary function test; TLC, total lung capacity;
VC, vital capacity.
methotrexate [36-38], but a variety of other pulmonary conditions have been associated with the
use of this drug, including bronchiolitis obliterans
with organizing pneumonia [29], acute lung injury
with noncardiogenic pulmonary edema [39], pulmonary fibrosis (which may be rapidly progressive),
bronchitis with airways hyperreactivity [39], and
isolated pleuritis [40]. The occurrence of MIP has
mainly been reported in patients affected by
rheumatoid arthritis [15] and to our knowledge only
one other case of pulmonary toxicity has been
described in a patient affected with IBD. Thus, this
is the second case of MIP occurring in the course of
IBD [16].
Surprisingly, the two cases were very similar; in
both cases the patients were relatively young
women, both affected by Crohn's disease and with
steroid-dependent disease.
There is no single pathognomonic test for
methotrexate pulmonary toxicity, and a clinicopathological correlation is required for each individual case [41]. The diagnosis might be difficult
and it is mainly a diagnosis of exclusion: in fact it is
imperative to rule out the possibility of pulmonary
infection and other respiratory diseases before diagnosing and treating methotrexate-induced lung
alterations [14,42].
Four different groups have proposed similar criteria,
specifically based on anamnestic data and clinical
manifestations, radiographic abnormalities, bronchoalveolar lavage, and lung histology in a minority
of cases, for the diagnosis of MTX lung injury [4346] (Table III).
The proposed multiparametric scoring systems have
not been adequately validated and their sensitivity
has not been studied [23]; however, the clinical setting together with some radiological findings are
useful for formulating the diagnosis [14] as in the
present case.
Interstitial opacities or mixed interstitial and alveolar infiltration can be demonstrated at the chest Xray, but this can also be normal in a minority of
cases [15]. HRCT is superior to plain chest radiographs for demonstrating and characterizing the
MTX-induced toxicity [47], and it can show patchy
areas of ground glass attenuation with small areas
of consolidation [48], i.e. precisely the pattern we
observed in our patient.
Pulmonary function tests in methotrexate pneumonitis generally reveal a volume decrease, especially of vital capacity (VC), and a reduction of carbon monoxide diffusing capacity (DLCO), [36,37]
even if these features are suggestive of but not specific for MIP [49]. Nevertheless, the majority of
patients submitted to long term methotrexate therapy show no deterioration in pulmonary function
[50-52], and in few cases was worsening of airflow
obstruction noted, although it is unclear to what
degree methotrexate was responsible for these alterations [49,53].
Pulmonary histology can be helpful in making the
differential diagnosis from other causes, but the
findings are not specific or diagnostic for any MTX-
FIGURE 2A: HRCT OF LUNG AFTER DISCONTINUATION OF
METHOTREXATE THERAPY
MRM
315
316 MRM
TABLE II: CRITERIA FOR DEFINITE OR PROBABLE METHOTREXATE PNEUMONITIS DIAGNOSIS
Methotrexate pneumonitis is characterized as "definite" if one of the major criteria is present in conjunction with three of the five minor
criteria. "Probable" methotrexate pneumonitis is present if major criteria 2 and 3 plus two of the five minor criteria are present [43]*.
Major criteria
• Hypersensitivity pneumonitis by histopathology without evidence of pathogenic organisms
• Radiologic evidence of pulmonary interstitial or alveolar infiltrates
• Blood cultures (if febrile) and initial sputum cultures (if sputum is produced) that are negative for pathogenic organisms.
Minor criteria
• Shortness of breath for less than eight weeks
• Nonproductive cough
• Oxygen saturation ≤ 90% on room air at the time of initial evaluation
• DLCO ≤70% of predicted for age
• Leukocyte count ≤ 15,000 cells/mm3.
* Modified from [45].
induced pulmonary disease, whereas bronchoalveolar lavage (BAL) is helpful to rule out an infectious
etiology [54].
Evidence in support of the diagnosis of pulmonary
toxicity from methotrexate results from clinical
improvement after discontinuation of the drug
and/or the response to corticosteroid treatment.
A subacute illness is the commonest modality of
presentation of methotrexate pulmonary toxicity
[14,55]. The majority of patients who develop
methotrexate pulmonary toxicity do so within the
first year of therapy [42], but cases with an onset as
early as 12 days after have been reported [15], and
pulmonary complications may appear even some
weeks after discontinuation of treatment [56,57] or
after a longer period of drug administration. In fact,
in the case presented here the respiratory symptoms
began late with insidious dyspnea during exercise
and progressed until an acute increase in symptoms
with fever, dry cough, tachypnea and tachycardia
forced the patient to seek hospital admission, while
MTX therapy had been started more than two years
before. We do not know the precise reason why
methotrexate pulmonary toxicity did manifest such
a long time after the beginning of treatment; certainly it was not related to an exacerbation of the chronic intestinal disease that was well controlled at that
time.
Subacute pneumonitis manifests with dyspnea, non
productive cough, fever, and crackles with tachypnea on physical examination [15]. A progression
to pulmonary fibrosis is observed in approximately
10% of patients [29]. The clinical presentation of
acute methotrexate pneumonitis is generally unspecific with fever, chills, cough, dyspnea, chest pain
and fatigue [46,58-61] and it has been observed in
2 to 5% of patients treated for rheumatoid arthritis
[38,59-61].
The prognosis of MTX pneumonitis is not entirely
benign [14,36] and rapid progression to respiratory
failure may also occur [36,37].
No prospective trials concerning the therapy for
MTX-induced pneumonitis have been performed.
Imokawa et al. [15] in their review of 123 cases of
MIP (none affected by IBD) reported 26% of cases
treated with discontinuation of MTX only, 53% with
discontinuation associated to administration of corticosteroids and 21% treated with other nonexplained therapies. Mortality was 15.8%, and in
76% of these cases due to respiratory disease. In
their own case series of 9 MIP, MTX was stopped in
all cases, corticosteroid therapy was started in 8,
and 2 patients died because of respiratory failure.
Although there is no established protocol, the therapy is generally started with 1 mg/kg per day of
methylprednisolone or equivalents, initially intravenous in severely ill patients, and tapered over the
subsequent 2 or 4 weeks [62].
The value of corticosteroids in methotrexate pulmonary toxicity has not been examined in largesized trials [35] but such trials likely would be
unnecessary due to the proven efficacy of corticosteroids in a life threatening disease [36]. The prognosis is substantially good, although some abnormalities of respiratory function could remain, while
about a 1% mortality rate is calculated [36,63].
Empiric antimicrobial therapy directed at likely
pathogens may be indicated while definitive procedures and cultures are performed. As occurred in our
patient, clinical improvement usually occurs within
some days of stopping the drug, followed by
improvement in the chest radiograph over several
weeks [45]. While there are reports of successful
rechallenge with methotrexate and even regression
of pulmonary toxicity despite continued therapy,
these approaches are not recommended [44,64]
since they may induce a relapse of MIP or death
[24].
In our specific clinical setting, the diagnosis of
MTX-induced pneumonitis is based on the set of
criteria proposed by Alarcón et al. [43] (Table II), of
which two major criteria and three minor criteria
were encountered in our patient. In Alarcón et al.'s
study [43] older age represents the strongest predictor of lung injury, the risk being double in 50-59
year-old patients and six-fold in patients over 60
In our patient the presence of eosinophilia, and the
prompt improvement in symptoms and in radiographic alterations observed after corticosteroid
therapy, make us certain of a possible immunemediated phenomenon.
The time of MIP presentation is unpredictable; in
our patient it appeared when she had been undergoing methotrexate treatment for 25 months.
Hence, as MIP is a potentially fatal disease, a
prompt evaluation of any new respiratory symptoms
in patients treated with MTX is imperative. In fact,
early diagnosis of possible alterations, even monitoring pulmonary function tests [67], may reduce
severe morbidity and mortality.
CONFLICT OF INTEREST STATEMENT: None of the authors has
any conflict of interest to declare in relation to the subject of
this manuscript.
years old. As regards the risk factors indicated by
Alarcón et al., neither older age, nor diabetes nor
hypoalbuminemia were present, and no pre-existing pulmonary diseases appeared in the anamnestic
evaluation of our non smoking patient, as supposed
by Searles [45]. Only a mild chronic anaemia was
present to debilitate our patient.
The pathogenesis of MTX lung toxicity is uncertain.
The two most suggestive theories are: an acute
hypersensitivity reaction or a direct cytotoxic action
[64]. The first is supported by the evidence in a few
cases of eosinophilia and release of lymphokine,
leucocyte inhibitor factor from peripheral blood
lymphocytes [65] and a dramatic response to corticosteroids.
The second is supported by the fact that MTX accumulates preferentially in the lung [66] and a clinical
resolution may follow the stop of MTX without
administration of corticosteroids.
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MRM
319
Atti / Proceedings
2a Conferenza di Consenso “Comportamenti
condivisi in Medicina Respiratoria”
2nd Consensus Conference “A unified approach
to Respiratory Medicine”
Claudio F. Donner1, Fernando De Benedetto1, Claudio M. Sanguinetti1, Stefano Nardini2
1
Co-presidenti, 2a Conferenza di Consenso in Medicina Respiratoria
Coordinatore Comitato Organizzatore, 2a Conferenza di Consenso in Medicina Respiratoria
2
RIASSUNTO
Principale caratteristica della 2a Conferenza di Consenso
“Comportamenti condivisi in Medicina Respiratoria” è stato il
format innovativo con relazioni brevi su argomenti “caldi” di
medicina respiratoria da parte di esperti in ogni sessione
scientifica, seguite dalla presentazione di alcuni “statement”,
sintesi delle principali evidenze scientifiche nell'ambito specifico e soggetti al giudizio dei partecipanti alla sessione. Gli 8
temi trattati hanno riguardato l’impatto sociale delle malattie respiratorie croniche, la gestione integrata tra ospedale e
territorio di asma e BPCO, nonché le infezioni respiratorie,
senza tralasciare la gestione dell’insufficienza respiratoria, l’ipertensione arteriosa polmonare, le PID, i disturbi respiratori
del sonno e il cancro polmonare. Altra novità è stato l’inserimento in ogni sessione di interventi preordinati di medici
generalisti che hanno discusso sulle tematiche specialistiche
affrontate. I presenti hanno partecipato attivamente alla
discussione, ma hanno espresso il loro accordo o disaccordo
totale o parziale mediante un sistema di votazione elettronica, basato su cinque livelli: totalmente d’accordo, molto d’accordo, parzialmente in accordo, totalmente in disaccordo, non
so. Questa seconda Consensus si è caratterizzata anche perché nel caso la votazione non avesse raggiunto un ragionevole
grado di consenso (80%), il referente proponeva all’uditorio
una serie di materiali di approfondimento a supporto dei concetti espressi negli statement, per poi procedere a una seconda votazione.
Si è così riusciti nell’intento prefissato di mettere a punto un
documento di guida per chi si interessa direttamente o indirettamente di Medicina Respiratoria, contenente le evidenze
scientifiche più aggiornate su una serie di argomenti di attualità ed impatto clinico, vagliate al filtro di un’audience quali-
ficata, in modo da modificare, se necessario, i propri comportamenti professionali alla luce delle evidenze discusse e concordate.
Parole chiave: Consenso, evidenze scientifiche, format, medicina
respiratoria, statement.
ABSTRACT
A key feature of the 2nd Consensus Conference “A unified approach to Respiratory Medicine” was its innovative format
with brief presentations on “hot” issues of respiratory medicine by experts in each session, followed by the presentation
of some statements synthesizing the main scientific evidence
in that specific field, which were put to the judgement of the
audience. The 8 topics treated ranged from the social impact
of chronic respiratory diseases, to the integrated management between hospital and local community of asthma and
COPD, to respiratory infections, the management of respiratory failure, pulmonary arterial hypertension, interstitial lung
diseases, sleep-related respiratory disorders and lung cancer.
Another novelty was the inclusion in each session of planned
interventions by GPs who contributed the GPs’ point of view
to the issues discussed. The audience took an active part not
only in the discussion of each issue, but also in expressing at
the end of each discussion their general agreement or disagreement with the statements formulated, through a system of electronic voting based on 5 levels: fully agree, generally agree, partially agree, totally disagree, don’t know. If the
voting revealed an insufficient level of consensus (< 80%),
the session coordinator gave the audience more background
information in support of the concepts expressed in the
statement, after which a second voting took place. This “rein-
+ Claudio F. Donner
Mondo Medico, Centro diagnostico, terapeutico e riabilitativo multidisciplinare
Via Monsignor Cavigioli 10, 28021 Borgomanero (NO), Italia
320 MRM
Keywords: Consensus, scientific evidence, format, respiratory
medicine, statement.
INTRODUZIONE
Dal 28 al 31 maggio 2010 si è svolta a Roma, presso il Rome Marriott Park Hotel, la 2a Conferenza di
Consenso “Comportamenti Condivisi in Medicina
Respiratoria” organizzata da AIMAR, AIPO e
SIMeR. La principale caratteristica di questa serie di
conferenze, che le differenzia in modo netto dagli
abituali eventi congressuali, è stato il format innovativo che prevedeva in ogni sessione scientifica
relazioni brevi su argomenti “caldi” di Medicina
Respiratoria da parte di esperti di settore, seguite
dalla presentazione di alcuni “statement”, in grado
di sintetizzare le principali evidenze scientifiche
nell'ambito specifico, proposti al giudizio dei partecipanti alla sessione stessa. Elemento nuovo e peculiare della 2a Conferenza è stato l’inserimento in
ogni sessione di interventi preordinati di medici
generalisti che hanno presentato la loro opinione
ed i loro commenti sulle tematiche specialistiche
affrontate. I presenti hanno partecipato attivamente
sia con un'ampia e articolata discussione guidata
dai moderatori, sia esprimendo il loro accordo o
disaccordo totale o parziale mediante un sistema di
votazione elettronica. Per facilitare la votazione dei
partecipanti si è scelto un sistema di graduazione
delle opinioni basato su cinque livelli: totalmente
d’accordo, molto d’accordo, parzialmente in accordo, totalmente in disaccordo, non so. Ulteriore elemento innovativo rispetto alla prima Consensus è
stato che, nel caso che la votazione non avesse raggiunto un ragionevole grado di consenso, il referente
esponeva all’uditorio una serie di materiali di
approfondimento al fine di meglio giustificare e supportare i concetti espressi negli statement. Al termine
si procedeva ad una seconda votazione.
I feedback ricevuti suggeriscono che il format scelto
è risultato particolarmente gradito ai partecipanti,
che gli argomenti trattati sono stati giudicati stimolanti e utili per gli intervenuti e che gli esperti di settore invitati hanno dimostrato adeguata competenza
nel settore specifico e buone capacità comunicative.
Uno degli obiettivi prioritari che le società scientifiche avevano individuato nel concepire la 2a
Conferenza di Consenso era quello di poter consegnare a tutti coloro che in ambito nazionale si interessano direttamente o indirettamente di Medicina
Respiratoria un documento, completo e di facile
consultazione, che contenesse le evidenze scientifiche più aggiornate su una serie di argomenti di
particolare attualità ed impatto clinico, vagliate al
filtro di una vasta e qualificata audience. Tutto ciò
per far sì che anche coloro che non avessero avuto
l’opportunità di partecipare alla Conferenza fossero
informati su questi argomenti e sulle conclusioni
della discussione e, se necessario, potessero anche
modificare i propri comportamenti professionali
alla luce delle evidenze discusse e concordate.
Gli atti della Conferenza raccolgono in maniera sintetica il complesso delle informazioni e decisioni
concordate, unitamente ai commenti effettuati ai
risultati delle votazioni degli statement proposti
all'uditorio.
Un risultato sicuramente positivo è quello di aver
raccolto, in un lasso di tempo estremamente ridotto
dal termine della Conferenza, tutti i materiali di
commento, cosa generalmente non facile come sa
bene chi si è occupato della pubblicazione di atti
congressuali. Ciò sta indubbiamente a sottolineare
il grado di coinvolgimento ed interesse per un’iniziativa dalle caratteristiche decisamente innovative.
D'altra parte è insito nella struttura stessa della
Conferenza che un documento di guida e di indirizzo deve necessariamente essere disponibile in
tempi rapidi in quanto altrimenti rischierebbe di
perdere la sua efficacia.
Riteniamo che questa pubblicazione sia di grande
importanza non solo per gli specialisti del settore o
di settori affini, ma anche per una diffusione a
cascata delle informazioni nei confronti della medicina generalistica e di coloro che, pur trovandosi
occasionalmente a dover affrontare problematiche
respiratorie, non hanno una consuetudine professionale in questo ambito.
Siamo perfettamente consci che, al di là del tangibile successo ottenuto da questa seconda
Conferenza, molti aspetti, già ottimizzati sulla base
della prima esperienza di consenso, possono essere
ulteriormente migliorati sia dal punto di vista dell'impostazione strutturale che degli aspetti operativi, ed è proprio per questo che abbiamo già cominciato a lavorare per i futuri appuntamenti, confortati
dal riscontro dell’indubbio gradimento da parte dei
partecipanti.
CF Donner, F De Benedetto, CM Sanguinetti, S Nardini
Atti, Conferenza di Consenso, Roma, maggio 2010 - Proceedings, Consensus Conference, Rome, May 2010
forcement” through a second presentation of the information
was an added new feature of the 2nd Consensus Conference
with respect to the 1st, held in Rome in 2007.
The Conference thus succeeded in its aim to produce a document containing the latest scientific evidence on a series of
issues of current clinical impact, verified through the filter of
a qualified audience. This document may be a guide for those
involved, directly or indirectly, with respiratory medicine in
helping them modify, if necessary, their own professional approach in the light of the evidence discussed and agreed.
MRM
321
Tema 1: “Impatto sociale delle malattie respiratorie croniche”,
venerdì 28 maggio 2010
Topic 1: “Social impact of chronic respiratory diseases”, Friday 28 May 2010
Referente: Riccardo Pistelli, Roma
Presidenti: Salvatore Valente, Roma, Giovanni Viegi, Palermo
Moderatori: Sandro Nutini, Firenze, Riccardo Pistelli, Roma
ARGOMENTI / ISSUES DISCUSSED
• Ambiente outdoor, cambiamenti climatici e malattie respiratorie croniche / Outdoor environment,
climatic changes and chronic respiratory diseases Francesco Forastiere, Roma
• Ambiente indoor e malattie respiratorie croniche /
Indoor environment and chronic respiratory
diseases - Isabella Annesi Maesano, Parigi
• Fumo di tabacco e malattie respiratorie croniche /
Tobacco smoking and chronic respiratory diseases - Stefano Nardini, Vittorio Veneto, TV
INTERVENTO PREORDINATO /
PLANNED INTERVENTION
• La posizione della medicina generale sugli argomenti / The GP’s perspective - Giovanni Invernizzi,
Milano, Vincenzo Macchia, Brienza (PZ)
Il primo capitolo è stato trattato dal Dr. Francesco
Forastiere, dirigente dell’Agenzia per i Servizi
Sanitari Regionali del Lazio, ricercatore fra i più
qualificati su tale tema a livello internazionale; il
secondo invece dalla Dott.ssa Isabella Annesi
Maesano dell’INSERM (Parigi), epidemiologa di
fama internazionale, responsabile di numerosi
studi sul tema.
Infine il terzo capitolo è stato trattato dal Dr.
Stefano Nardini, primario pneumologo presso
l’Ospedale di Vittorio Veneto (TV), esperto di rilievo internazionale sui temi della dipendenza tabagica e fra i pionieri italiani dei centri antifumo.
Risultato della votazione:
100
90
80
70
60
50
40
30
20
10
0
71,43
%
20,63
7,94
0
totalmente
d’accordo
molto
d’accordo
parzialmente totalmente
in accordo in disaccordo
0
non so
Commento
L’approvazione di oltre il 90% dei votanti esprime
senza dubbio una quasi totale condivisione delle
evidenze scientifiche prodotte sul tema da oltre cinquanta anni. Merita di essere sottolineato che lo statement non pone l’accento sulla relazione causale
fra inquinamento atmosferico e malattie respiratorie
croniche (argomento ancora suscettibile di visioni
contrapposte), ma sull’aumentato carico di malattia
che l’inquinamento outdoor impone.
Si deve riflettere inoltre sull’evidenza che anche
livelli di inquinamento assai meno elevati rispetto ai
livelli raggiunti alcuni decenni orsono nei centri
urbani sono associati con significativi effetti negativi sulla salute respiratoria e confermano la necessità
di continuare sulla strada di un ulteriore miglioramento della qualità dell’aria.
2° Statement: L’esposizione cronica ad inquinanti
ambientali è associata ad una maggiore frequenza di
sintomi respiratori cronici nei bambini e negli adulti.
100
90
80
70
60
50
40
30
20
10
0
84,93
%
ARGOMENTO 1: Ambiente outdoor, cambiamenti climatici e malattie respiratorie croniche Francesco Forastiere, Roma
1° Statement: L’aumento nella concentrazione
degli inquinanti atmosferici causa un aggravamento della broncopneumopatia cronica ostruttiva (BPCO) e dell’asma bronchiale, con una maggiore frequenza dei ricoveri ospedalieri ed un
aumento della mortalità.
322 MRM
12,93
1,37
totalmente
d’accordo
molto
d’accordo
1,37
0
non so
3° Statement: A seguito dei cambiamenti climatici
vi è un aumento nella intensità e nella frequenza
delle ondate di calore che causano esacerbazione
della BPCO e aumento della mortalità.
Risultato della prima votazione:
%
100
90
80
70
60
50
40
30
20
10
0
27,63
26,32
28,95
9,21
totalmente
d’accordo
molto
d’accordo
7,89
non so
Commento
Il terzo statement non ha avuto una votazione sufficientemente positiva dopo la presentazione iniziale. Questo fatto può essere attribuito alla soltanto
recente acquisizione di evidenze scientifiche in
merito, probabilmente non ancora condivise dalla
maggioranza della comunità pneumologica. Infatti,
il livello di approvazione previsto per considerare
approvato lo statement è stato raggiunto dopo la
replica dell’esperto, che ha fornito ulteriori dettagli
sull’evidenza esistente. Va sottolineato che, anche
se i cambiamenti climatici planetari sono responsabili di alcuni picchi di calore e delle conseguenze
sulla salute rilevate recentemente, le condizioni di
climatizzazione inadeguata in molti reparti ospedalieri espongono i pazienti ricoverati agli stessi effetti
nocivi dovuti alle condizioni climatiche cui sono
esposti coloro che non sono ricoverati. Questo fatto
richiama direttamente la responsabilità della comunità pneumologica nel sollecitare un aggiornamento ed una manutenzione adeguata dei sistemi di
controllo delle condizioni ambientali interne agli
ospedali in cui operiamo.
Risultato della seconda votazione:
55,74
%
100
90
80
70
60
50
40
30
20
10
0
26,23
14,75
1,64
totalmente
d’accordo
molto
d’accordo
1,64
non so
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Commento
Questo secondo statement, che può sembrare non
molto dissimile dal precedente, ha ricevuto un’approvazione in misura ancor superiore. In effetti,
mentre il primo statement si riferisce agli effetti
acuti sulla salute di soggetti già affetti da malattia, il
secondo si riferisce ad una maggior frequenza di
malattia.
Anche in questo caso è stata mantenuta una dizione
ampia ad evitare di riferirsi ad una condizione clinicamente definita di malattia, ma riferendosi ai
sintomi indicativi di una malattia, tenendo presente
tutte le componenti di possibile classificazione
inappropriata proprie degli studi epidemiologici.
È chiaro, dalla visione integrata dei primi due statement, che l’inquinamento indoor ha un elevato
impatto sociale, aumentando sia la frequenza sia la
gravità delle malattie respiratorie croniche.
ARGOMENTO 2: Ambiente indoor e malattie respiratorie croniche - Isabella Annesi Maesano, Parigi
1° Statement: Un terzo della popolazione mondiale
brucia materiale organico come legno, escrementi o
carbone (biomasse) per cucinare, riscaldare e illuminare. L’utilizzo di questa fonte di energia è associato
ad un elevato inquinamento dell’aria interna alle case
e ad un aumento dell’incidenza di infezioni respiratoMRM
323
100
90
80
70
60
50
40
30
20
10
0
49,38
30,86
14,81
2,47
totalmente
d’accordo
molto
d’accordo
2,47
non so
Commento
Il primo statement è stato approvato con circa
l’80% dei voti espressi. Ci si esprime su un tipo di
inquinamento che ha un elevatissimo impatto sulla
salute della popolazione mondiale in generale, ma
è sicuramente meno rilevante nei Paesi ad elevato
livello di sviluppo economico come l’Italia. È però
vero che l’utilizzo di combustibili organici, fossili o
meno che siano, per riscaldamento domestico o per
usi di cucina, può essere all’origine di inquinanti
(NOx, composti organici volatili, particolato) che
hanno un impatto negativo sulla salute anche nel
nostro Paese. È sicuramente da sollecitare l’attenzione del medico su questi possibili fattori di rischio
in presenza di pazienti affetti da patologie respiratorie che presentino un decorso di malattia inconsueto per numero di riacutizzazioni o progressivo e
rapido deterioramento funzionale.
2° Statement: La cattiva qualità dell’aria interna alle
case può peggiorare significativamente le condizioni di salute delle persone affette da BPCO.
67,42
%
100
90
80
70
60
50
40
30
20
10
0
25,84
6,74
totalmente
d’accordo
molto
d’accordo
0
0
non so
Commento
Il secondo statement ha ricevuto un ampio livello di
consenso. Questo risultato può essere interpretato
alla luce dell’acquisita consapevolezza dell’importanza dell’inquinamento indoor. Questo tema, divenuto di grande attualità a partire dalla seconda metà
324 MRM
degli anni ’70 del secolo scorso soprattutto nei
Paesi in cui erano stati costruiti edifici con elevati
livelli di isolamento interno, è oggi trattato in modo
più specifico, sia per quanto concerne l’individuazione del singolo inquinante o della miscela di
inquinanti, sia per quanto concerne lo sviluppo o il
peggioramento di ben definite entità nosologiche.
L’evoluzione negativa della BPCO in relazione
all’inquinamento indoor costituisce un esempio di
questo tipo di evidenze di recente acquisizione.
3° Statement: L’uso di tabacco è la prima causa del
tumore polmonare negli uomini e uno dei più
importanti fattori di rischio per malattie cardiache.
Anche i non fumatori hanno un più elevato rischio
di queste malattie a causa della loro esposizione al
fumo prodotto da altre persone all’interno delle
case (fumo passivo). È assolutamente certa la relazione fra fumo passivo e tumore del polmone. In
particolare, esiste un rischio aumentato per le
donne mai fumatrici esposte al fumo prodotto dai
mariti.
100
90
80
70
60
50
40
30
20
10
0
65,85
%
rie, di BPCO e di mortalità per tutte le cause e per
malattie respiratorie, sia negli adulti che nei bambini.
%
26,83
3,66
totalmente
d’accordo
molto
d’accordo
2,44
1,22
non so
Commento
Il terzo statement ha ricevuto elevato consenso. Il
tema è di estremo rilievo e le acquisizioni scientifiche in merito sono state per lungo tempo contrastate sulla base dei potenziali bias presenti negli studi
che suggerivano l’associazione fra fumo passivo e
cancro. Da alcuni anni il fumo passivo è un cancerogeno inserito nella lista periodicamente aggiornata dall’International Agency for Research on Cancer
e, su tale base, esistono in alcuni Paesi, fra cui
l’Italia, legislazioni avanzate e molto restrittive
rispetto alla possibilità di fumare in luoghi chiusi
accessibili al pubblico. Gli pneumologi hanno sicuramente una grande responsabilità nel vigilare
rispetto all’osservanza di tali norme nei luoghi in
cui si trovano ad operare e nel diffondere la cultura
di edifici in cui si vive e si lavora senza essere esposti a questo cancerogeno.
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6.
7.
8.
9.
10.
ARGOMENTO 3 - Fumo di tabacco e malattie
respiratorie croniche - Stefano Nardini, Vittorio
Veneto, TV
1° Statement: In prevenzione e in cura delle pneumopatie, lo pneumologo deve avere un ruolo attivo
nei confronti di tutti i fumatori che giungono alla
sua osservazione. A tutti, lo pneumologo deve fornire un trattamento con intervento breve e assistenza continuata per smettere completamente e definitivamente di fumare. Ai fumatori con malattie respiratorie croniche (anche neoplastiche) lo pneumologo deve fornire un intervento intenso e continuativo
poiché essi sono più dipendenti dal fumo e hanno
una maggiore e più urgente necessità di smettere di
fumare, dato che la cessazione ne migliora prognosi e qualità di vita.
62,19
%
100
90
80
70
60
50
40
30
20
10
0
23,17
10,98
2,44
totalmente
d’accordo
molto
d’accordo
1,22
non so
2° Statement: I fumatori con malattie respiratorie
traggono beneficio dallo stesso trattamento dei
fumatori “sani”. Il trattamento deve includere terapie farmacologiche (terapia con sostituti alla nicotina, bupropione o vareniclina) in combinazione con
un supporto comportamentale.
100
90
80
70
60
50
40
30
20
10
0
60,71
%
4.
Commento
Il primo statement è stato approvato con una percentuale di voti di poco superiore al 80%. Questo
risultato, sia pure soddisfacente, fa riflettere sulle
incertezze che gravano su alcuni colleghi in merito
al loro ruolo rispetto alla dipendenza tabagica. Il
superamento di queste barriere, psicologiche,
metodologiche o dovute al fatto di esser essi stessi
dipendenti, costituisce uno degli obiettivi nel
miglioramento della qualità dell’assistenza pneumologica nel futuro immediato.
27,38
7,14
totalmente
d’accordo
molto
d’accordo
1,19
3,57
non so
Commento
Il secondo statement è stato approvato con una
maggioranza superiore a 85%. Sicuramente oggi si
dispone di strumenti e di metodologie che permettono un intervento nella dipendenza tabagica caratterizzato da un’efficacia assai superiore ai risultati
degli interventi possibili per altre dipendenze. La
consapevolezza di tale efficacia appare diffusa, purtroppo esistono limiti organizzativi e individuali
che non consentono un’utilizzazione pratica dell’intervento che abbia un livello soddisfacente di
copertura rispetto alle necessità esistenti.
3.
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3° Statement: La cessazione del fumo deve essere
stabilmente integrata nei protocolli di gestione dei
pazienti con malattia respiratoria – sia acuta sia cronica. Poiché tutti gli interventi di cessazione del
fumo hanno un rapporto costo/beneficio eccezionalmente favorevole il SSN dovrebbe fornirli gratuitamente a chi è a rischio e già cronicamente malato
di pneumopatia.
Per tali interventi, lo pneumologo deve ricevere
conoscenze, abilità e strumenti da una adeguata
formazione. Lo pneumologo non formato deve
saper indirizzare i pazienti agli ambulatori specialistici per la disassuefazione.
MRM
325
100
90
80
70
60
50
40
30
20
10
0
63,1
%
27,38
8,33
0
totalmente
d’accordo
molto
d’accordo
1,19
non so
Commento
Il terzo statement ha avuto un elevato livello di condivisione e di approvazione. Le carenze rispetto al
tema dell’educazione specialistica sono note a tutti,
soprattutto quando si pensi che la relazione terapeutica in un percorso di cessazione da una dipendenza richiede un percorso formativo in cui l’attività pratica sotto il controllo di un tutor riveste un
ruolo fondamentale. Lo statement richiama la
responsabilità della comunità degli specialisti
pneumologi a richiedere con forza che tale formazione sia inserita nei programmi delle scuole di specializzazione.
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Zuniga I, Anthonisen NR, Manfreda J, Murray RP, RempelRossum SC, Stoyko JM, Connett JE, Kjelsberg MO, Cowles
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PG, Mongin SJ, O'Hara P, Voelker HT, Waller LA, Owens
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Tema 2: “Gestione integrata fra ospedale e territorio di asma
bronchiale e BPCO”, sabato 29 maggio 2010
Topic 2: “Integrated management between hospital and local community
of bronchial asthma and COPD”, Saturday 29 May 2010
ASMA / ASTHMA
Referenti: Stefano Centanni, Milano, Andrea Rossi, Verona
Presidente: Stefano Centanni, Milano
Moderatori: Giorgio W. Canonica, Genova, Roberto W. Dal Negro, Verona
• Il concetto di iperreattività bronchiale nella diagnosi funzionale dell’asma / The concept of bronchial hyperreactivity in the functional diagnosis
of asthma – Isa Cerveri, Pavia
• I fenotipi dell’asma e implicazioni terapeutiche
con particolare riguardo all’asma grave / Asthma
phenotypes and treatment implications, in particular for severe asthma – Antonio Foresi, Sesto S.
Giovanni (MI)
• La gestione dell’asma sul territorio: la necessità
del controllo, gli strumenti per il controllo e le
possibili interazioni con MMG e allergologi /
Management of asthma in the local community:
the need for control, the instruments of control
MRM
327
INTERVENTI PREORDINATI /
PLANNED INTERVENTIONS
• Update 2010 delle linee guida sull’asma / Update
2010 on the asthma guidelines – Pierluigi
Paggiaro, Pisa
• La posizione della medicina generale sugli argomenti / The GP’s perspective on these issues Mauro Calzolari, Vedano Olona (VA)
L’asma è una delle più comuni malattie respiratorie,
essendo diffusa tra i bambini e gli adolescenti e
molto frequente in medicina del lavoro. Come per
tutte le malattie croniche, i punti fondamentali del
controllo sono la prevenzione, l’autogestione del
paziente, la gestione integrata tra ospedale e territorio. Proprio a quest’ultimo aspetto è stata dedicata
la sessione della Consensus Conference.
Le relazioni svolte hanno evidenziato come la diagnosi di asma sia una diagnosi ‘clinica’ e come lo
scopo delle indagini di fisiopatologia respiratoria
sia ‘confermare’ il sospetto diagnostico e ‘formalizzarne’ gli aspetti amministrativi (per esempio: esenzione dal ticket per patologia).
La conferma diagnostica può essere ottenuta con
una spirometria che mostri reversibilità dell’ostruzione, con una serie di misurazioni del picco di
flusso espiratorio (PEF) che mostrino una variabilità
patologica oppure con la positività al test di provocazione bronchiale con metacolina.
Come in molte altre patologie, anche nell’asma i
pazienti si presentano con una grande varietà interindividuale che permette di distinguere differenti
“fenotipi”. Inoltre, nello stesso paziente, possono
succedersi - nel tempo - situazioni cliniche molto
variegate.
Ampio consenso si è subito manifestato sulle basi
della diagnosi dell’iperreattività bronchiale, sintetizzate nei due statement seguenti.
ARGOMENTO 1: Il concetto di iperreattività bronchiale nella diagnosi funzionale dell’asma – Isa
Cerveri, Pavia
1° Statement: Tra i test di provocazione bronchiale
diretti, quello con metacolina, per scarsità di effetti
collaterali e buona riproducibilità, è il metodo più
usato per la valutazione della reattività delle vie
aeree.
Poiché è altamente sensibile è molto utile per escludere la diagnosi di asma attuale in soggetti con spirometria normale e sintomi simili all’asma. Se positivo conferma il sospetto clinico di asma, ma non è
diagnostico di per sé a causa della relativamente
bassa specificità (positivo in molte altre patologie
respiratorie).
328 MRM
100
90
80
70
60
50
40
30
20
10
0
68,63
%
and possible interactions with GPs and allergologists – Giovanni Balzano, Telese Terme (BN)
31,37
0
totalmente
d’accordo
molto
d’accordo
0
0
non so
2° Statement: I test di provocazione bronchiale
indiretti (esercizio fisico, iperventilazione volontaria isocapnica, adenosina monofosfato, mannitolo,
ipertonica salina) sono più specifici per asma e
quindi più utili nel confermare la diagnosi, ma
poco sensibili, in particolare per le forme di asma
lieve o ben controllato. In molti di essi la scarsa
sensibilità è legata al loro essere dose-limitati.
Correlano meglio con l’infiammazione delle vie
aeree e sono più rispondenti al trattamento antinfiammatorio. Il test con esercizio fisico è necessario
quando il sintomo è broncospasmo da sforzo (per
es. per certificazioni sportive, arruolamento nelle
forze militari).
100
90
80
70
60
50
40
30
20
10
0
%
51,67
35
8,33
1,67
totalmente
d’accordo
molto
d’accordo
3,33
non so
ARGOMENTO 2: I fenotipi dell’asma e implicazioni terapeutiche con particolare riguardo all’asma
grave – Antonio Foresi, Sesto S. Giovanni (MI)
Dopo aver sviluppato i temi della diagnosi e della
suddivisione dei compiti assistenziali, la sessione
ha quindi affrontato il problema delle eterogeneità
dei pazienti asmatici e delle relative implicazioni.
Si è quindi proceduto alle votazioni di due affermazioni, i cui risultati sono riportati di seguito.
1° Statement: Si definiscono fenotipi “le proprietà
visibili di un organismo che sono prodotte dall’interazione tra il genotipo e l’ambiente”. I differenti fenotipi
rappresentano l’eterogeneità della sindrome asmati-
%
100
90
80
70
60
50
40
30
20
10
0
46,3
37,04
9,26
totalmente
d’accordo
molto
d’accordo
3,7
3,7
non so
Commento
La prima affermazione era relativa al riconoscimento che in una popolazione di soggetti asmatici è
possibile distinguere - in base all’insorgenza dei
sintomi, alla clinica e alle caratteristiche dell’infiammazione - differenti sottopopolazioni (fenotipi)
e che questa distinzione può avere ricadute nella
scelta della terapia.
Questa affermazione è stata ampiamente condivisa.
2° Statement: Differenti documenti dell’ERS e
dell’ATS definiscono l’asma grave. Sono stati
descritti differenti fenotipi clinici, e due fenotipi
infiammatori (eosinofilico e non eosinofilico). La
eosinofilia in pazienti già trattati con CS inalatori ed
orali, predice la risposta ad alte dosi addizionali di
CS per os. Ulteriori fenotipi sono caratterizzati da:
ostruzione bronchiale non reversibile, perdita di
funzione respiratoria, frequenti e gravi riacutizzazioni e resistenza ai corticosteroidi. La resistenza ai
CS è probabilmente riconducibile a specifici meccanismi di attivazione dell’auto-immunità innata
indotta da danno tissutale, ad alterata affinità recettoriale, ad alterata attività della istone deacetilasi.
%
100
90
80
70
60
50
40
30
20
10
0
42,22
26,67
20
8,89
totalmente
d’accordo
molto
d’accordo
2,22
non so
100
90
80
70
60
50
40
30
20
10
0
%
Commento
La seconda affermazione era relativa all’asma grave
e alla relativa fenotipizzazione, attraverso l’esame
dei sintomi, delle alterazioni fisiopatologiche, dei
fattori scatenanti, del tipo di infiammazione, della
risposta alla terapia. In particolare il consenso è
stato cercato sulle definizioni dei rispettivi sottotipi
di asma grave. In questo caso, il consenso, pur
complessivamente accettabile in base ai criteri stabiliti (dopo una seconda votazione, preceduta
dall’esposizione di una serie di diapositive di integrazione) si è rivelato meno consistente che nella
votazione dello statement precedente, confermando che non solo si tratta di un argomento relativamente “nuovo”, ma anche di un argomento ritenuto
“specialistico”, la cui problematica gestionale pur
dovendo essere nota al MMG viene ritenuta di
competenza dello specialista.
50
30
6,67
totalmente
d’accordo
molto
d’accordo
5
8,33
non so
Bibliografia
1. Anderson GP. Endotyping asthma: new insights into key
pathogenic mechanisms in a complex, heterogeneous disease. Lancet 2008;372:1107-1119.
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7. Bel EH. Clinical phenotypes of asthma. Curr Opin Pulm
ca, prevedono la prognosi e permettono di meglio
modulare il trattamento farmacologico. Le classificazioni fenotipiche si basano su fattori clinici e fisiologici, sul tipo di infiammazione e sui fattori scatenanti.
La rilevanza che il fenotipo può avere nel trattamento
è attestata dalla scarsa efficacia dei corticosteroidi
(CS) inalatori nel modificare la clinica e nel prevenire
le riacutizzazioni nell’asma neutrofilica.
MRM
329
Med 2004;10:44-50.
8. ten Brinke A, Zwinderman AH, Sterk PJ, Rabe KF, Bel EH.
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ARGOMENTO 3: La gestione dell’asma sul territorio: la necessità del controllo, gli strumenti per il
controllo e le possibili interazioni con MMG e
allergologi – Giovanni Balzano, Telese Terme (BN)
L’obiettivo fondamentale nel paziente asmatico è
consentirgli di svolgere una vita normale sotto tutti
i punti di vista, in particolare quello dell’attività fisica. Quando questo obiettivo viene raggiunto si dice
che la malattia è sotto controllo. A questo proposito
si riportano di seguito i risultati della prima votazione di questo gruppo.
1° Statement: Necessità del controllo e strumenti
per il controllo: il controllo dell’asma, il cui mancato raggiungimento è causa di scarsa qualità di vita,
alto rischio di riacutizzazioni, ospedalizzazione e
morte per asma, nonché di elevati costi sociali può
essere valutato mediante monitoraggio dei sintomi,
eventualmente con questionari validati e della funzione polmonare, mentre l’impiego di altri indici,
quali l’eosinofilia dell’espettorato e il livello di ossido nitrico nell’aria esalata sono da considerarsi, per
il momento, di competenza specialistica e richiedono ulteriori valutazioni prima di poter entrare nella
pratica clinica routinaria.
64,06
%
100
90
80
70
60
50
40
30
20
10
0
28,13
3,13
totalmente
d’accordo
molto
d’accordo
4,69
0
non so
Commento
L’affermazione (statement) da votare individuava
nel monitoraggio dei sintomi (anche con l’uso di
questionari) e della funzione polmonare i cardini
per il controllo in medicina generale (MG) mentre
proponeva di riservare allo Specialista il monitoraggio di indici quali l’eosinofilia dell’espettorato o il
livello di ossido nitrico nell’aria espirata. Tale affermazione è stata ampiamente condivisa.
2° Statement: Possibili interazioni con MMG e
330 MRM
allergologi: nella gestione dei pazienti asmatici
figure di rilievo sono sia il MMG, il quale si trova
nella posizione ideale per riconoscere l’asma non
adeguatamente controllato e ottimizzare gli esiti del
trattamento, sia lo specialista allergologo, al quale
possono essere affidati pazienti con asma di presumibile natura allergica allo scopo di praticare indagini allergologiche e considerare, eventualmente,
l’impiego dell’immunoterapia e/o della terapia con
omalizumab.
100
90
80
70
60
50
40
30
20
10
0
%
37,88
31,82
16,67
10,61
3,03
totalmente
d’accordo
molto
d’accordo
non so
Commento
Come detto, il controllo della malattia nel singolo
individuo trova le sue basi nell’autogestione e nell’integrazione dell’assistenza tra medicina generale
e specialistica. L’autogestione da parte del soggetto
asmatico è basata su educazione e informazione
sanitarie.
La gestione del paziente asmatico in medicina
generale passa attraverso la conferma diagnostica in
coloro nei quali la clinica suggerisce il sospetto (e
anche nei soggetti diagnosticati come asmatici ma
la cui diagnosi non è supportata da idonea indagine
fisiopatologica), nonché la ricerca attiva della
malattia in coloro che sono a rischio di svilupparla.
Compito dello specialista è prendersi carico dei
pazienti che gli vengono riferiti dai colleghi MMG,
delle situazioni emergenziali e di gravità clinica,
del paziente con asma non controllato (vedi oltre),
dell’aggiornamento dei colleghi MMG su nuove
conoscenze e acquisizioni.
A questo proposito è stato posto in votazione questo secondo statement che ha proposto una “distribuzione dei compiti” e delle “competenze” tra
MMG, allergologo e pneumologo nella quale al
primo sia autonomamente attribuita la funzione di
“custode” dello stato generale del paziente asmatico e al secondo la conferma del sospetto diagnostico di atopia e l’impiego delle terapie efficaci in tali
situazioni. Questa seconda affermazione, pur
essendo ancora sufficientemente condivisa, non ha
ricevuto un ampio consenso. Chi scrive ritiene che
la causa di questo ridotto “consenso” sia da ricercare nella scarsa abitudine dei medici italiani all’approccio interdisciplinare. molto probabilmente l’ottimizzazione della gestione del paziente asmatico
passa anche per una maggiore “educazione” professionale alla collaborazione con colleghi di altre
Bibliografia
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asthma: a review of the prevalence, disease burden and
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BPCO / COPD
Referenti: Stefano Centanni, Milano, Andrea Rossi, Verona
Presidente: Vito Brusasco, Genova
Moderatori: Giuseppe U. Di Maria, Catania, Andrea Rossi, Verona
• Definizione e diagnosi / Definition and diagnosis Vito Brusasco, Genova, Riccardo Pellegrino, Cuneo
• L’analisi critica e gli studi clinici sulla BPCO:
confronti tra end point primari ed end point
secondari / Critical analysis and clinical studies of
COPD: comparing primary and secondary end
points – Carlo Gulotta, Orbassano (TO), Roberto
Torchio, Orbassano (TO)
• Gestione e terapia della fase di stabilità: indicatori,
obiettivi e risultati / Management and treatment of
stable COPD: markers, targets and results – Mario
Cazzola, Roma
• Gestione integrata delle riacutizzazioni /
Integrated management of exacerbations –
Fernando De Benedetto, Chieti
• Gestione integrata tra diversi livelli di cura /
Integrated management at the different levels of
health care – Antonio Infantino, Bari, Angelo
Naddeo, Monza
• La posizione della medicina generale sugli argomenti / The GP’s perspective – Roberto Marasso,
Asti
La BPCO è stata tradizionalmente una cenerentola
nel panorama della nosologia pneumologica.
Sorellastre più nobili e coltivate erano i tumori e le
infezioni. Tuttavia, negli ultimi 10 anni la comunità
scientifica internazionale ha preso coscienza del
problema BPCO, spinta dalla montante dimostrazione del suo carico epidemiologico e socio-economico. Questa presa di coscienza ha generato
linee guida, documenti internazionali e, soprattutto, importanti studi clinici controllati che stanno
fornendo le basi razionali della terapia.
Il primo approccio al problema BPCO è la definizione dei problemi aperti sia di tipo puramente
conoscitivo - natura della malattia, ruolo e tipologia
della flogosi, criteri diagnostici, obiettivi del trattamento - sia di tipo gestionale – test per la diagnosi
precoce, per conferma e stadiazione diagnostica,
gestione di riacutizzazioni, complicanze e comorbidità -. Indubbiamente, la gestione della BPCO è
un classico esempio della necessità di gestione integrata tra ospedale e territorio.
discipline. Nel complesso la sessione ha posto le
basi per una migliore collaborazione tra differenti
figure professionali, evidenziando però la necessità
di una maggiore precisazione dei rispettivi compiti,
che devono poter affidare alla medicina generale,
in piena autonomia, una serie di attività di primo
livello.
ARGOMENTO 1: Definizione e diagnosi –
Riccardo Pellegrino, Cuneo, Vito Brusasco, Genova
1° Statement: Definizione della BPCO: la BPCO è
una malattia respiratoria cronica prevenibile e trattabile con ostruzione al flusso e rimodellamento
delle vie aeree periferiche ed enfisema. Tali caratteMRM
331
ristiche sono conseguenza di un'abnorme risposta
(infiammatoria: solo?) delle vie aeree, del polmone
e sistemica all’inalazione di fumo di sigaretta o di
altri inquinanti ambientali.
39,29
32,14
26,79
1,79
totalmente
d’accordo
molto
d’accordo
0
non so
Commento
La definizione di BPCO è ormai generalmente accettata: una malattia respiratoria cronica prevenibile e
trattabile associata a significativi effetti e comorbidità
extrapolmonari che possono contribuire alla sua gravità, senza significative controversie. Da un lato esiste la necessità di comprendere meglio il ruolo patogenetico dell’infiammazione. Dall’altro è chiaro che
la BPCO ha importanti conseguenze sistemiche,
anche se non si tratta ovviamente di una malattia
sistemica con componenti polmonari.
81,63
%
100
90
80
70
60
50
40
30
20
10
0
18,37
0
totalmente
d’accordo
molto
d’accordo
0
0
non so
2° Statement: Diagnosi: FEV1/FVC < 70% postbroncodilatatore. FEV1/VC < 5° percentile o normale quando FEV1 è < LLN e TLC è normale.
%
100
90
80
70
60
50
40
30
20
10
0
332 MRM
Commento
Sulla diagnosi di BPCO vi è un accordo generale sia
sul ruolo della spirometria sia sulla necessità di fare
riferimento ai valori di normalità e non a rapporti
fissi. Si è concordemente ritenuto che il documento
ATS/ERS (Eur Respir J 2005) sulle prove di funzionalità respiratoria dia un riferimento più corretto, per
la diagnosi di BPCO, dei documenti specifici sulla
BPCO, siano GOLD o ATS/ERS (Eur Respir J 2004).
50,94
43,4
3,77
totalmente
d’accordo
molto
d’accordo
0
1,89
non so
100
90
80
70
60
50
40
30
20
10
0
76,92
%
100
90
80
70
60
50
40
30
20
10
0
%
23,08
0
totalmente
d’accordo
molto
d’accordo
0
0
non so
ARGOMENTO 2: L’analisi critica e gli studi clinici
sulla BPCO: confronti tra end point primari ed end
point secondari – Carlo Gulotta, Orbassano (TO),
Roberto Torchio, Orbassano (TO)
Nella BPCO, la fisiopatologia non è solo la disciplina portante per la diagnosi, ma garantisce anche la
base scientifica per il meccanismo della terapia.
Anche se ‘ostruzione spirometricamente dimostrata’ è paradigmatica della BPCO, il fenomeno fisiopatologicamente più determinante è l’iperinsufflazione polmonare, che spesso porta a sottostimare la
gravità dell’ostruzione se non adeguatamente compresa anche nei suoi meccanismi meno semplici.
Le due componenti della perdita del ritorno elastico
tipica dell’enfisema e l’ostruzione bronchiale provocano entrambe una riduzione del FEV1. Nel
primo caso è la FVC che si riduce e, di conseguenza, il FEV1 (che non può ovviamente superare la
FVC), perché il volume residuo aumenta più della
capacità polmonare totale per la perdita del ritorno
elastico propria dell’enfisema, nel secondo è invece
l’ostruzione delle piccole vie aeree il meccanismo
patogenetico. Stabilire quindi a priori un livello di
soglia del FEV1 o del rapporto FEV1/FVC come unico
indice di reclutamento dei pazienti BPCO per un trial
terapeutico implica una commistione di pazienti con
potenziale differente di risposta al trattamento.
Questo concetto non è ancora patrimonio comune
del clinico, come dimostra la necessità di rivotazione
di entrambi gli statement che hanno trovato l’accordo quasi unanime, ma solo dopo l’elucidazione del
meccanismo fisiopatologico sottostante.
1° Statement: I più recenti trial clinici sulla BPCO
hanno fallito il raggiungimento degli endpoint primari
stabiliti. Il principale bias cui imputare questo insuc-
%
100
90
80
70
60
50
40
30
20
10
0
42,37
33,9
10,17
totalmente
d’accordo
molto
d’accordo
5,08
8,47
non so
2° Statement: Il declino del FEV1 è un elemento
cruciale e di facile monitoraggio nel follow up del
paziente affetto da BPCO, di cui costituisce un
importante elemento prognostico. Tuttavia solo
studi in grado di rappresentare la reale complessità
dei nostri pazienti potranno dimostrare l’effettiva
efficacia dei farmaci a nostra disposizione a rallentare la progressione di malattia.
1° Statement: I cambiamenti nella dispnea, nella
capacità di compiere un esercizio fisico o nello
stato di salute indotti da un intervento terapeutico
nella BPCO devono essere misurati separatamente
ad integrazione di altri marcatori di danno fisiologico e, comunque, le modifiche nel FEV1 non sono
un surrogato di tali cambiamenti.
51,67
26,67
13,33
5
totalmente
d’accordo
molto
d’accordo
3,33
non so
100
90
80
70
60
50
40
30
20
10
0
53,85
%
%
100
90
80
70
60
50
40
30
20
10
0
Quando i pazienti con BPCO si rivolgono al medico, di solito accusano sintomi significativi, soprattutto dispnea, ridotta capacità di esercizio fisico e
stato di salute compromesso.
L’impatto su questi sintomi della terapia non sempre risulta dalle variazioni delle tradizionali misure
di gravità della malattia, come il FEV1, perché
anche altre influenze fisiopatologiche (ad esempio,
l'iperinsufflazione dinamica dei polmoni) e psicologiche (ad esempio, l’ansia coesistente) possono
condizionare l’effetto della terapia. Pertanto, le
modifiche in FEV1 indotte da un qualsiasi intervento
terapeutico non dovrebbero essere considerate
come un surrogato per i cambiamenti della
dispnea, della capacità di esercizio fisico o dello
stato di salute.
Queste variabili dovrebbero essere misurate separatamente ad integrazione di altri marcatori di danno
fisiologico quando si voglia valutare un trattamento
per la BPCO.
Soprattutto i biomarcatori rappresentano un settore
in continua evoluzione e che non ha ancora fornito
evidenze fruibili nella pratica clinica quotidiana, da
qui la necessità di approfondire i temi in entrambe
le votazioni prima di raccogliere un consenso,
comunque non unanime.
cesso è la selezione dei pazienti arruolati in tali studi,
che non considera la reale eterogeneità delle situazioni che si presentano nella pratica clinica quotidiana.
73,58
23,08
17,31
1,92
totalmente
d’accordo
molto
d’accordo
3,85
non so
%
100
90
80
70
60
50
40
30
20
10
0
16,98
7,55
totalmente
d’accordo
molto
d’accordo
0
1,89
non so
ARGOMENTO 3: Gestione e terapia della fase di
stabilità: indicatori, obiettivi e risultati – Mario
Cazzola, Roma
2° Statement: Un biomarcatore è una misura surrogata biologica utilizzata per quantificare indirettamente l’entità della malattia o prevederne gli esiti
futuri.
Poiché la BPCO è una sindrome con elementi di
bronchite, iperreattività bronchiale ed enfisema
polmonare, l’uso contemporaneo di più biomarcatori è fondamentale per caratterizzarne i fattori
patogenetici e il loro andamento temporale.
MRM
333
%
100
90
80
70
60
50
40
30
20
10
0
48,33
16,67
16,67
8,33
totalmente
d’accordo
molto
d’accordo
10
non so
53,7
18,52
0
totalmente
d’accordo
molto
d’accordo
1,89
0
non so
3,7
non so
100
90
80
70
60
50
40
30
20
10
0
81,36
%
molto
d’accordo
18,87
16,67
7,41
totalmente
d’accordo
79,25
2° Statement: Per evitare il fallimento terapeutico
nelle riacutizzazioni batteriche di BPCO (descritto
dal 13 al 26% dei casi) la terapia antibiotica empirica deve essere stabilita in base al profilo di rischio
del paziente costruito sulla gravità funzionale, sul
numero di episodi di riacutizzazione nell’anno precedente e sui fattori di rischio per lo sviluppo di
ceppi difficili o resistenti.
100
90
80
70
60
50
40
30
20
10
0
100
90
80
70
60
50
40
30
20
10
0
%
%
ARGOMENTO 4: Gestione integrata delle riacutizzazioni – Fernando De Benedetto, Chieti
Una particolare attenzione è dedicata al problema
delle riacutizzazioni: alla prevenzione mediante
adeguata terapia farmacologica, ai fattori prognostici ed al loro impatto sulla progressione della malattia. Le riacutizzazioni sono spesso sottovalutate
nella storia naturale della malattia, mentre è ormai
evidente che non solo hanno un ruolo nella progressione della stessa, ma che caratterizzano una
particolare fenotipizzazione clinica, identificando
una sub-popolazione di pazienti con BPCO soggetti
a frequenti riacutizzazioni.
In questi pazienti con frequenti riacutizzazioni la
cosiddetta “triple therapy” può avere un razionale,
che manca invece nei pazienti in cui le riacutizzazioni sono più rare.
Il problema della riacutizzazione giunge frequentemente all’attenzione del clinico e l’immediato consenso su entrambi gli statement conferma un background preesistente sul tema.
1° Statement: È indispensabile condurre in maniera
regolare la terapia cronica della BPCO, secondo
l’approccio terapeutico più appropriato alla gravità
del caso (LABA e/o LAMA + ICS), per ridurre le riacutizzazioni e modificare positivamente la storia
naturale della malattia.
334 MRM
16,95
0
totalmente
d’accordo
molto
d’accordo
1,69
0
non so
ARGOMENTO 5: Gestione integrata tra diversi
livelli di cura, Antonio Infantino, Bari, Angelo
Naddeo, Monza
La gestione del paziente con BPCO deve essere
naturalmente inquadrata in un operativo ed efficace
rapporto integrato tra ospedale e territorio, con una
particolare attenzione alla diagnosi precoce nel contesto delle cure primarie ed alla gestione precoce
delle riacutizzazioni bronchitiche. All’esperienza clinica si aggiunge un corredo tecnologico a basso
costo, di facile utilizzo e di buon impatto nel processo decisionale che alloca il paziente al livello di
cura più adeguato, secondo strategie di trattamento
integrato e protocolli condivisi.
1° Statement: “Near-patient testing”: l’utilizzo sempre più frequente nel setting della medicina generale di nuove tecnologie e strumentazioni a basso
costo, noti in letteratura col nome di point of care
(Near-patient testing) facilita il medico di famiglia
%
100
90
80
70
60
50
40
30
20
10
0
51,06
23,4
12,77
totalmente
d’accordo
molto
d’accordo
8,51
4,26
non so
66,67
%
100
90
80
70
60
50
40
30
20
10
0
17,95
7,69
totalmente
d’accordo
molto
d’accordo
7,69
0
non so
2° Statement: “Chronic care model”: la gestione
del paziente affetto da BPCO/ insufficienza respiratoria è affidata ad un gruppo (team) di figure professionali che operano in modo integrato sulla base di
un progetto comune e della divisione delle competenze. Diversi elementi sembrano confermare la
validità di questo modello assistenziale in termini di
costo-efficacia.
79,59
%
100
90
80
70
60
50
40
30
20
10
0
16,33
0
totalmente
d’accordo
molto
d’accordo
0
4,08
non so
Commento
Un aspetto di estrema rilevanza, supportato da
ampia letteratura, è che la BPCO deve essere considerata come una malattia respiratoria cronica pre-
venibile e trattabile associata a significativi effetti e
comorbidità extrapolmonari che possono contribuire alla sua gravità. In ambito diagnostico è stato
confermato il ruolo fondamentale della spirometria
e che il criterio su cui basare la diagnosi spirometrica di ostruzione oggi più diffuso è la presenza di un
volume espiratorio massimo al primo secondo
(FEV1) in rapporto alla capacità vitale forzata (FVC)
inferiore al 70%.
Questo approccio presenta però alcune criticità che
sono riassumibili nel fatto che trascura le variazioni
fisiologiche di funzione respiratoria connesse all’età
(con il conseguente rischio di una sovrastima della
limitazione al flusso negli anziani e una sottostima
nei giovani) e, utilizzando la FVC invece della
capacità vitale lenta (VC), si corre nuovamente il
rischio di una sottostima della limitazione al flusso,
questa volta per l’iperinsufflazione dinamica che
può determinarsi nel corso di una manovra espiratoria forzata, in presenza di malattia broncopolmonare ostruttiva. In pazienti “ostruiti” la FVC può
essere infatti significativamente inferiore alla VC.
Pertanto trova sempre più sostenitori la proposta
ERS-ATS di definire la limitazione al flusso con il
criterio detto “del limite inferiore di normalità”, un
valore cioè inferiore al quinto percentile del teorico. Molti spirometri (ma non tutti) riportano tali
valori e consentono quindi l’uso di tale parametro
in alternativa a - o insieme con - la valutazione del
rapporto fisso.
È stato sottolineato che i più recenti trial clinici
sulla BPCO hanno fallito il raggiungimento degli
endpoint primari stabiliti e che il principale bias cui
imputare questo insuccesso sembra essere la selezione dei pazienti arruolati in tali studi, che non
considera la reale eterogeneità delle situazioni che
si presentano nella pratica clinica quotidiana. Solo
studi in grado di rappresentare la reale complessità
dei nostri pazienti potranno dimostrare l’effettiva
efficacia dei farmaci a nostra disposizione a rallentare la progressione della malattia.
Nell’ambito del monitoraggio e della gestione terapeutica è necessario ricordare che la BPCO è una
sindrome complessa con elementi di bronchite,
iperreattività bronchiale ed enfisema polmonare,
per cui l’uso contemporaneo di più biomarcatori è
fondamentale per caratterizzarne i fattori patogenetici e il loro andamento temporale. È indispensabile
condurre in maniera regolare la terapia cronica
della BPCO, secondo l’approccio terapeutico più
appropriato alla gravità del caso, per ridurre le riacutizzazioni e modificare positivamente la storia
naturale della malattia. Le riacutizzazioni costituiscono purtroppo un elemento estremamente negativo nella progressione della malattia, per cui è
necessario evitare in ogni modo il fallimento terapeutico nelle riacutizzazioni batteriche di BPCO
(descritto dal 13 al 26% dei casi) attuando una terapia antibiotica empirica basata sul profilo di rischio
del paziente (costruito sulla gravità funzionale, sul
numero di episodi di riacutizzazione nell’anno precedente e sui fattori di rischio per lo sviluppo di
ceppi difficili o resistenti).
nella diagnosi e nella gestione delle malattie croniche, con ripercussioni positive sulla interazione con
altre figure professionali sanitarie.
MRM
335
Indubbiamente l’utilizzo sempre più frequente
nell’ambito della medicina generale di nuove tecnologie e strumentazioni a basso costo facilita il
medico di famiglia nella diagnosi e nella gestione
delle malattie croniche e della BPCO in particolare,
nella quale il suo ruolo diviene fondamentale sia
nella gestione a lungo termine del paziente che
quale punto di riferimento nell'interazione con altre
figure professionali sanitarie. La gestione del
paziente affetto da BPCO/insufficienza respiratoria
dovrebbe essere affidata ad un gruppo di figure professionali che operano in modo integrato sulla base
di un progetto comune e della suddivisione delle
competenze. Numerose evidenze scientifiche sembrano confermare in modo crescente la validità di
questo modello assistenziale in termini di costoefficacia.
In sintesi possiamo dire che le evidenze scientifiche
sulla patogenesi, diagnosi e gestione della BPCO
sono cresciute in modo esponenziale negli ultimi
dieci anni e ciò è testimoniato dall’imponente crescita della letteratura scientifica al riguardo.
Indubbiamente molti aspetti devono essere ancora
approfonditi e definiti in modo più preciso al fine di
ottimizzare l’approccio gestionale alla BPCO:
molto si è fatto ma ancora molto rimane da fare nei
prossimi anni.
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Tema 3: “Le infezioni respiratorie fra ospedale e territorio”,
sabato 29 maggio 2010
Topic 3: “Respiratory infections - between hospital and local community”,
Saturday 29 May 2010
Referente e Presidente: Lucio Casali, Perugia
Moderatori: Francesco Blasi, Milano, Germano Bettoncelli, Brescia
• L’infezione tubercolare: significato, attendibilità dei
test diagnostici e provvedimenti conseguenti /
Tuberculosis: significance and reliability of the diagnostic tests and consequent interventions – Luca
Richeldi, Modena
• Le polmoniti “diverse”: elementi diagnostici, clinici e
terapeutici / “Variant” pneumonia: diagnostic, clinical and therapeutic aspects – Giovanni Puglisi, Roma
336 MRM
• I virus influenzali e le loro ripercussioni sull’apparato
respiratorio / The influenza viruses and their repercussions on the respiratory tract – Ercole Concia,
Verona
• La posizione della medicina generale sugli argomenti / The GP’s perspective – Roberto Marasso, Asti
gata anche agli spostamenti rapidi ed estesi di varie
fasce di popolazione. L’esempio della SARS di pochi
anni fa è in questo senso di tutta evidenza, quando si
ricordi che un semplice viaggio trans-oceanico ne
provocò la trasmissione dalla Cina al Canada.
Esistono obiettivi comuni che collegano tra loro gli
interventi di prevenzione, una diagnosi precoce ed
il corollario indispensabile di misure terapeutiche
ed epidemiologiche che configurano l’insieme dei
provvedimenti necessari.
Il quarto intervento previsto è stato chiesto ad un
rappresentante della medicina generale il cui ruolo
riassume l’espressione delle ricadute pratiche di
qualsiasi patologia nel riscontro quotidiano.
ARGOMENTO 1: L’infezione tubercolare: significato, attendibilità dei test diagnostici e provvedimenti conseguenti - Luca Richeldi, Modena
1° Statement: L’infezione tubercolare latente è uno
stato patologico associato ad un rischio di malattia
tubercolare attiva quantificabile e prevenibile.
58,33
%
100
90
80
70
60
50
40
30
20
10
0
25
8,33
totalmente
d’accordo
molto
d’accordo
8,33
0
non so
Commento
Lo statement è risultato condiviso.
2° Statement: I test su sangue (IGRA) per la diagnosi
di infezione tubercolare latente sono significativamente più specifici del test tubercolinico.
100
90
80
70
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50
40
30
20
10
0
%
Il terzo tema della Consensus Conference ha inteso
raggruppare tre argomenti, tra i molti possibili, che
toccassero situazioni sulle quali insistono una scarsa chiarezza concettuale, un’incertezza interpretativa che paralizza l’avvio di decisioni importanti ed
una posizione scomoda del medico che deriva dai
due presupposti precedenti. A ciò si aggiunge una
gestione delle varie problematiche non sempre corretta nei confronti dell’ammalato.
Il primo degli argomenti prescelti ha riguardato “La
diagnosi e la terapia dell’infezione tubercolare
latente” soprattutto alla luce delle nuove evidenze
epidemiologiche e dell’impiego più ampio rispetto
a qualche tempo fa dei nuovi test su sangue, dei
quali si è meglio definita la sensibilità e soprattutto
la specificità.
L’intradermoreazione tubercolinica infatti non fornisce dati di totale affidabilità per la sua scarsa sensibilità e la sua modesta specificità, soprattutto nei
soggetti provenienti da aree del mondo nelle quali
si pratica costantemente la vaccinazione con BCG
o laddove vi sia un’alta prevalenza di infezioni
sostenuto da micobatteri “atipici”. Proprio per questo il ricorso alla terapia dell’infezione latente
dovrebbe trovare, anche in seguito ad una più nitida applicazione dei metodi di indagine sulla presenza di un’infezione, un campo di intervento dai
confini meglio delineati, ma proprio per questo proponibile con maggior nozione di causa.
Il secondo argomento prende origine dalla riorganizzazione nosografica e clinica che le Linee guida
ATS-IDSA hanno licenziato in merito alle polmoniti
ospedaliere (HAP) riconoscendo sottocategorie che
in vario modo sono riconducibili alle prime.
Si parla infatti di VAP (polmoniti secondarie alla
ventilazione) ed HCAP, tra le quali si ricomprendono accanto a polmoniti insorte all’interno di comunità delimitate dove si scontano contatti stretti tra
persone affette da patologie varie, su cui gravano
quasi sempre importanti fattori anagrafici, anche
altre forme insorte in coloro che, a vario titolo e
varia distanza di tempo, si siano sottoposti a pratiche sanitarie. Occorre infatti ricordare che le risposte cliniche risentono sempre del rapporto tra agente eziologico ed ospite ed anche le varie espressioni
possono mutare in funzione della realtà epidemiologica.
Questa categoria, inizialmente vista in termini positivi dopo la sua enunciazione, viene ora posta in
discussione per la sua ampiezza forse eccessiva
oltre che per la variegatezza delle diverse situazioni. Si tende quindi a rivedere in modo critico l’intera categoria anche in vista di un più corretto
approccio terapeutico.
L’ultimo argomento è stato suggerito dalla presenza
della virosi H1N1 che ha interessato in varia misura
tutto il mondo. L’attenzione derivava oltre che
dall’attualità molto viva, soprattutto al momento
della definizione degli argomenti, anche dalla possibilità di stabilire un rapporto tra la presenza del
virus e l’insorgenza di una polmonite, soprattutto in
relazione ai rapporti anche temporali delle due forme
morbose. La diffusione della patologia virale è colle-
40
20
totalmente
d’accordo
molto
d’accordo
13,33
20
6,67
non so
Commento
Statement non condiviso (da rivotare). Sommando
MRM
337
le due percentuali maggiori non si è raggiunta una
quota utile per la condivisione, per cui si è ricorsi
ad una seconda votazione.
Il Prof. Richeldi ha ampliato le proprie argomentazioni producendo materiale di comprovata efficacia
e mostrando la differenza sostanziale soprattutto
nei gruppi sottoposti a vaccinazione con BCG. La
rivotazione ha prodotto la condivisione totale.
100
molto
d’accordo
0
0
0
non so
87,5
12,5
0
totalmente
d’accordo
molto
d’accordo
0
0
non so
ARGOMENTO 2: Le polmoniti “diverse”: elementi
diagnostici, clinici e terapeutici – Giovanni Puglisi,
Roma
%
1° Statement: Le HCAP (Health care associated
pneumonia): assimilabili alle polmoniti ospedaliere
e, per certi versi, più problematiche sono le polmoniti legate all’assistenza sanitaria.
31,25
25
25
12,5
6,25
totalmente
d’accordo
molto
d’accordo
non so
Commento
Anche in questo caso non si è ottenuta una condivisione e solo dopo l’ampliamento concettuale a
cui è ricorso il Prof. Richeldi si è raggiunta una percentuale vicino al 90%. L’infezione tubercolare
rappresenta un argomento di non facile accezione
su cui gravano aspetti dottrinali oltre che numerose
incertezze riguardanti il suo significato e la reale
possibilità di un passaggio verso una vera e propria
condizione di malattia. Anche la prevenzione farmacologica, utile a bloccare questa tappa e quindi
a limitare le conseguenze epidemiologiche e cliniche nel complesso infezione-malattia, non sembra
ben compresa.
338 MRM
100
90
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70
60
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40
30
20
10
0
%
0
totalmente
d’accordo
3° Statement: I test su sangue (IGRA) per la diagnosi
di infezione tubercolare latente utilizzati da soli
hanno il miglior rapporto costo-beneficio per lo
screening di soggetti immigrati da zone ad elevata
endemia tubercolare.
100
90
80
70
60
50
40
30
20
10
0
L’intradermoreazione tubercolinica, gravata da
limiti ben noti, non contribuisce a chiarire in modo
sufficientemente corretto le varie situazioni suggerendo quindi provvedimenti corretti.
L’importanza dell’argomento nella sua globalità
imporrebbe un aggiornamento ad oggi molto carente, con disposizioni chiare riguardanti soprattutto
l’uso dei nuovi test su sangue che rappresentano un
sicuro progresso rispetto al passato, ma necessitano
di una collocazione più precisa che possa fornire
delle indicazioni utili nella pratica corrente.
100
90
80
70
60
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60,87
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80
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10
0
%
30,43
4,35
totalmente
d’accordo
molto
d’accordo
4,35
0
non so
Commento
Lo statement è stato ampiamente condiviso.
2° Statement: Polmonite da Legionella: una polmonite da Legionella è sospetta quando si presenta
“enigmatica” fino al ricovero in UTIR, in presenza
di una epidemia di legionellosi, in caso di fallimento con i β-lattamici.
%
100
90
80
70
60
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30
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10
0
34,78
34,78
21,74
8,7
totalmente
d’accordo
molto
d’accordo
0
non so
Commento
Lo statement è stato condiviso. Nella discussione è
stato posto l’accento sulla particolare caratteristica
della polmonite da Legionella, germe Gram negativo a localizzazione intracellulare che non cresce
perciò negli abituali terreni di coltura e che causa
circa 1-8% di CAP e il 4% di HAP. La diagnosi si
avvale di un test rapido di rilevazione dell’antigene
urinario da integrare con esame colturale specifico,
che deve perciò essere richiesto in modo mirato.
Recentemente è stato valutato l’alto livello di ferritina quale marker diagnostico per la polmonite da
legionella. Si sta valutando il ruolo dei livelli di procalcitonina nella previsione dei risultati clinici.
3° Statement: Polmoniti di difficile gestione: notevole problematicità, evoluzione difforme dalle
aspettative, linee guida non sempre adeguate.
1° Statement: Circa il 30% delle polmoniti acquisite in comunità negli adulti sono di origine virale.
100
90
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50
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20
10
0
73,91
%
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0
ARGOMENTO 3: I virus influenzali e le loro ripercussioni sull’apparato respiratorio – Ercole Concia,
Verona
%
za dove può incappare in infezioni sostenute da
germi multiresistenti, in grado di provocare polmoniti con caratteristiche diverse da quelle usuali.
Ci si deve pertanto rifare alle condizioni di partenza
che collochino il malato nel suo contesto reale, ad
esempio il luogo dove vive abitualmente (si può
passare da un’abitazione dignitosa ad un’altra in
precarie condizioni igieniche, ad ospizi forniti di
ogni comodità, ad altri in cui si annoverano convivenze a rischio). Concorrono a completare il quadro necessario a prendere le decisioni più opportune anche le comorbosità, le abitudini voluttuarie,
quelle alimentari ed altre ancora.
Quando, in seguito a riscontro di una polmonite, si
ponga al centro della propria attenzione il malato e
non solo la malattia, ci si accorge che il problema delle
polmoniti difficili è veramente presente nella realtà clinica ed epidemiologica quotidiana e deve essere
ricondotto ad una concezione meno schematica.
molto
d’accordo
0
0
non so
4,35
totalmente
d’accordo
molto
d’accordo
4,35
8,7
non so
Commento
Lo statement è stato ampiamente condiviso anche
grazie ad una iconografia efficace.
L’evoluzione demografica della nostra società,
insieme con il divenire socio-economico che la
sostiene, ha mutato in modo sostanziale anche la
rappresentazione clinica di certe polmoniti.
L’aumento dell’età media della popolazione comporta, in modo quasi inevitabile, una medicalizzazione, che consente tuttavia di fronteggiare molte
forme morbose, le quali giocano il ruolo determinante di comorbosità importanti. A ciò si può
aggiungere che quasi conseguentemente parte di
questa popolazione vive in strutture di lungodegen-
2° Statement: Nessun segno o sintomo è patognomonico dell’agente causale.
100
90
80
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50
40
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%
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d’accordo
30,43
Commento
Lo statement è stato condiviso.
17,39
8,7
52,17
50
31,82
18,18
0
totalmente
d’accordo
molto
d’accordo
0
non so
MRM
339
100
90
80
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50
40
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10
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77,27
13,64
4,55
totalmente
d’accordo
molto
d’accordo
4,55
0
non so
3° Statement: Nei casi fatali di polmonite durante
la pandemia influenzale H1N1 è stata documentata
in circa il 30% una coinfezione virus-batteri con
una netta predominanza dello Streptococcus pneumoniae.
%
100
90
80
70
60
50
40
30
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10
0
41,67
20,83
100
90
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50
40
30
20
10
0
61,9
33,33
0
totalmente
d’accordo
molto
d’accordo
0
4,76
non so
INTERVENTO PREORDINATO
La posizione della medicina generale sugli argomenti - Roberto Marasso, Asti
25
12,5
0
totalmente
d’accordo
molto
d’accordo
non so
Commento
Lo statement non è stato condiviso alla prima
votazione. La successiva votazione, dopo un’approfondita discussione, ha condotto ad un’ampia
convergenza di opinioni. In particolare sono stati
passati in rassegna gli esiti di 77 autopsie su
pazienti morti per influenza H1N1 che mostrano
in 22 casi coinfezioni respiratorie, indotte da
Streptococcus pneumoniae in 10 casi, cioè quasi
la metà.
La scarsa familiarità con la patologia virale ha
posto in luce l’incertezza che molti colleghi manifestano sia nei confronti di questa stessa, sia di
quella che riconosce una sovrapposizione di tipo
batterico.
Parte di tutto ciò può essere dovuto alla mancanza
di strumenti diagnostici rapidi, ripetibili ed affida340 MRM
bili che consentano un approccio simile a quello
tenuto in presenza di polmoniti “totalmente” batteriche. Ciò evidentemente si ripercuote sulla condotta terapeutica che deve essere comunque tempestiva e, pur su basi empiriche, efficace nella
misura più ampia possibile.
Alla luce di quanto riportato, la presenza di una diagnosi plausibile di polmonite obbligherebbe in questo caso ad avviare comunque una terapia antibatterica che coinvolga sicuramente lo Streptococcus
pneumoniae.
Inoltre occorrerà seguire con attenzione l’andamento delle virosi (non solo H1N1) nelle varie
aree del mondo per incentivare, laddove ciò si
riveli necessario, l’uso della vaccinazione anti
Pneumococcica.
In questa ottica potrebbe essere utile ricorrere più
frequentemente alla diagnostica antigenica delle
forme pneumococciche sulle urine del malato,
ancorché non vi sia una concordanza di opinione
così ampia come nel caso della Legionellosi.
%
Commento
Lo statement è stato condiviso. Tuttavia il 30% dei
presenti si era dichiarato in accordo solamente parziale e ciò dimostra che sul quadro clinico delle
polmoniti esistono delle incertezze che possono
rendere critico l’approccio alla situazione. La rivotazione ha consentito di raggiungere un più alto
grado di condivisione.
%
Multidisciplinary Respiratory Medicine 2010;5(5):320-382
Il collega si è soffermato soprattutto sulle polmoniti
“diverse” valutando criticamente gli elementi di difficoltà nei confronti della miglior gestione possibile
di queste forme morbose. Infatti il MMG sceglie inizialmente l’antibiotico in una polmonite solitamente sulla scorta di pochi dati: età del paziente, luogo
di acquisizione dell’infezione, presenza di comorbidità, presenza di criteri clinici di gravità. Solo in
rari casi esami di laboratorio (Legionelluria, antigeni solubili Pneumococco, Ab antimicoplasma) vengono richiesti e sono spesso disponibili solo con un
ritardo tale da richiedere comunque un primo
approccio su base empirica.
Situazioni particolari (alcolismo, condizioni patologiche a rischio di aspirazione, vita in comunità,
scarsa igiene dentale, uso di droghe e.v., bronchiectasie, epidemia influenzale, ecc.) o una nota alterazione dello stato immunitario del paziente sono i
principali fattori che inducono già in fase precoce a
scelte terapeutiche differenti e ad una sorveglianza
più attenta.
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La situazione attuale ha margini di miglioramento
ottenibili con sforzi assolutamente ragionevoli:
avere dati epidemiologici locali, conoscenza delle
resistenze locali, disponibilità di maggiore scelta di
antibiotici sul territorio e condivisione dei criteri
per il ricovero porterebbero ad un approccio più
ragionato a questa materia.
L’esposizione puntuale dei vari momenti e delle difficoltà in cui si imbatte il medico di medicina generale sottolinea con tutta evidenza le discrepanze
presenti in ambito sanitario, che pongono in grave
difficoltà medico e malato sul territorio, avviano
verso un’ospedalizzazione a volte superflua, a volte
invece tardiva e rientrano tra i motivi che minacciano il bilancio del Sistema Sanitario, non solo sotto
l’aspetto economico-gestionale, ma anche professionale.
MRM
341
Tema 4: “Insufficienza respiratoria”, domenica 30 maggio 2010
Topic 4: “Respiratory failure”, Sunday 30 May 2010
La gestione domiciliare dell’insufficienza respiratoria cronica / Home management of CRF
Referenti: Antonio Corrado, Firenze, Andrea Rossi, Verona
Presidenti: Carlo Sturani, Mantova
Moderatori: Nicola Ambrosino, Pisa, Stefano Carlone, Roma
• Definizione e diagnosi di insufficienza respiratoria /
Definition and diagnosis of respiratory failure –
Guido Polese, Verona
• Fisiopatologia dell’insufficienza respiratoria cronica / Pathophysiology of chronic respiratory failure – Lorenzo Appendini, Veruno (NO)
• L’ossigenoterapia a lungo termine: risultati degli
studi clinici / Longterm oxygen therapy: findings
from clinical studies – Alfredo Potena, Ferrara
• La ventilazione meccanica domiciliare cronica:
risultati degli studi clinici / Longterm home
mechanical ventilation: findings from clinical studies – Claudio F. Donner, Borgomanero (NO)
• Controllo di efficacia dell’OLT: la realtà italiana
nel 2010 / Efficacy control of LTOT: the situation
in Italy in 2010 – Alfredo Sebastiani, Roma
La posizione della medicina generale sugli argomenti / The GP’s perspective – Federico Franzoso,
Padova
ARGOMENTO 1: - Definizione e diagnosi di insufficienza respiratoria – Guido Polese, Verona
L’insufficienza respiratoria cronica (IRC) rappresenta
lo stadio finale di molte malattie respiratorie croniche sia parenchimali sia della parete toracica e neuromuscolari.
La sua definizione non è semplice e l’argomento è
stato affrontato con competenza, sulla base anche di
una letteratura classica e dei famosi studi sull’ossigenoterapia a lungo termine. È risultato sorprendente
per la platea la paucità di dati basati sull’evidenza
che sottende questa definizione, originata da una
lettura di Campbell del 1965 in cui i criteri erano
posti su base clinica e basandosi su una stima assolutamente soggettiva, poi mantenutisi nel tempo
nella pratica clinica per referenzialità crociata.
1° Statement: Definizione e diagnosi di insufficienza respiratoria cronica: una condizione in cui, a
causa di un'alterata funzione respiratoria, un soggetto clinicamente stabile che respiri aria ambiente al livello del mare, presenti nel sangue arterioso
una PO2 inferiore a 60 mmHg per un periodo
superiore al mese, nonostante adeguata terapia
medica.
342 MRM
100
90
80
70
60
50
40
30
20
10
0
58,33
%
16,67
16,67
8,33
0
totalmente
d’accordo
molto
d’accordo
non so
2° Statement: Diagnosi di insufficienza respiratoria
cronica: la diagnosi si basa sulla determinazione
diretta dalla PaO2 e PaCO2 e pH ottenuti con l'emogasanalisi arteriosa. La saturazione transcutanea in
ossigeno può rappresentare solo un elemento per
porre il sospetto che andrà confermato dall'emogasanalisi arteriosa.
100
90
80
70
60
50
40
30
20
10
0
93,33
%
6,67
totalmente
d’accordo
molto
d’accordo
0
0
0
non so
ARGOMENTO 2: Fisiopatologia dell’insufficienza
respiratoria cronica – Lorenzo Appendini, Veruno
(NO)
La fisiopatologia dell’insufficienza respiratoria cronica risulta dall’interazione di complessi meccanismi che coinvolgono tutte le componenti dell’apparato respiratorio.
Il fulcro del problema è lo sbilanciamento tra il
carico meccanico respiratorio e la capacità della
pompa ventilatoria di garantire un’adeguata ventila-
1° Statement: Ogni condizione che sbilancia l’equilibrio tra la capacità della pompa respiratoria ed
il carico meccanico che le si oppone, in presenza
di un adeguato stimolo nervoso alla respirazione,
espone l’individuo al rischio di sviluppare insufficienza respiratoria.
29,63
11,11
0
totalmente
d’accordo
molto
d’accordo
0
non so
%
41,03
33,33
20,51
0
totalmente
d’accordo
molto
d’accordo
5,13
non so
100
90
80
70
60
50
40
30
20
10
0
78,57
%
100
90
80
70
60
50
40
30
20
10
0
%
59,26
2° Statement: Le fisiologiche alterazioni respiratorie
del sonno (in grado di determinare livelli subclinici
di ipoventilazione notturna anche nei soggetti normali) aggravano le patologie respiratorie croniche
sino a determinare insufficienza respiratoria inizialmente nelle fasi di sonno REM, per poi progredire
nel sonno non-REM, sino a giungere da ultimo
all’insufficienza respiratoria diurna.
100
90
80
70
60
50
40
30
20
10
0
1° Statement: L’ossigenoterapia a lungo termine
migliora la sopravvivenza in pazienti BPCO con
ipossiemia severa (PaO2 < 55 mm Hg (8.0 kPa)).
L’ossigenoterapia domiciliare non ha fornito risultati efficaci nel migliorare la sopravvivenza in pazienti con ipossiemia lieve o moderata o che presentavano desaturazioni notturne.
%
100
90
80
70
60
50
40
30
20
10
0
l’insufficienza respiratoria cronica è l’ossigenoterapia a lungo termine, le cui indicazioni si basano su
una letteratura in realtà piuttosto ristretta.
Gli statement si sono focalizzati sulle due indicazioni che hanno il minor supporto della letteratura
e lasciano, anche nelle linee guida nazionali ed
internazionali, una discrezionalità al proscrittore.
Non stupisce perciò la necessità di rivotare entrambi gli statement dopo che la discussione con l’esperto ne ha delucidato i reali confini.
zione in condizioni di carico meccanico aumentato. In assenza di patologie primitive del drive respiratorio, per quanto complesso sia il numero e l’interazione delle singole componenti, il bilancio netto
rimane sempre un disequilibrio tra carico e forza, un
concetto che la platea mostra di condividere pienamente approvando entrambi gli statement.
50
39,29
7,14
totalmente
d’accordo
molto
d’accordo
0
17,86
3,57
totalmente
d’accordo
molto
d’accordo
0
0
non so
3,57
non so
ARGOMENTO 3: L’ossigenoterapia a lungo termine: risultati degli studi clinici – Alfredo Potena,
Ferrara
La terapia di gran lunga più attuata ed efficace per
2° Statement: Sono ancora pochi i dati in letteratura che supportano l’ossigenoterapia durante
esercizio fisico.
Per poter stabilire conclusioni evidence-based
sono necessari ulteriori studi randomizzati controllati e focalizzati su outcome clinici come
miglioramento dei sintomi, qualità della vita e test
del cammino.
MRM
343
pnico e di morte in pazienti con BPCO grave. La
NIV notturna in pazienti BPCO stabili ipercapnici
in regime di ossigenoterapia può contribuire a
migliorare in modo significativo (p: 0,045) la
sopravvivenza, ma questo risultato è ottenuto a
prezzo di un peggioramento della qualità della vita.
44,74
34,21
7,89
totalmente
d’accordo
molto
d’accordo
10,53
2,63
non so
100
90
80
70
60
50
40
30
20
10
0
100
90
80
70
60
50
40
30
20
10
0
%
%
100
90
80
70
60
50
40
30
20
10
0
60
41,03
30,77
17,95
5,13
totalmente
d’accordo
molto
d’accordo
5,13
non so
%
2,86
totalmente
d’accordo
molto
d’accordo
5,71
non so
ARGOMENTO 4: La ventilazione meccanica domiciliare cronica: risultati degli studi clinici – Claudio
F. Donner, Borgomanero (NO)
La ventiloterapia domiciliare è ovviamente meno utilizzata e la sua efficacia è più controversa.
Attualmente è importante che la ventilazione meccanica domiciliare sia riservata a pazienti ben selezionati, complianti e seguiti poi con accuratezza. In
queste condizioni è possibile ottenere non solo un
aumento, in alcuni pazienti, della sopravvivenza, ma
soprattutto una gestione domiciliare delle riacutizzazioni e quindi una riduzione delle ospedalizzazioni,
particolarmente in terapia intensiva, con un miglioramento percepito della qualità di vita del paziente e
dei gas nel sangue arterioso. Le evidenze più recenti
sono risultate poco conosciute dalla platea e si è percepito un discreto scetticismo sulla possibilità di
gestire anche la fase di adattamento alla ventilazione
a domicilio con risultati non inferiori a quanto ottenibile in ospedale, purché su pazienti in condizioni
di stabilità. Entrambi gli statement hanno perciò
richiesto discussione e una revisione con l’esperto
del materiale scientifico di supporto prima di raggiungere l’approvazione nella rivotazione.
1° Statement: La ventilazione nasale non invasiva
(NIV) nel BPCO stabile ipercapnico. La ipoventilazione notturna è stata proposta come causa di una
insufficienza respiratoria progressiva di tipo iperca344 MRM
71,79
%
11,43
23,08
5,13
totalmente
d’accordo
molto
d’accordo
0
0
non so
2° Statement: La ventilazione meccanica domiciliare a lungo termine (HMV) in pazienti con ipoventilazione notturna: confronto fra inizio in regime di
ricovero e ambulatoriale. La HMV viene di solito
iniziata in ospedale. L’ospedalizzazione ha implicazioni economiche e può, in alcuni sistemi sanitari, non essere rimborsabile per questa motivazione.
L’inizio della HMV in regime ambulatoriale è fattibile sia in regime ambulatoriale che di ricovero con
risultati equivalenti sia per quanto concerne la
richiesta di contatti telefonici che la compliance al
ventilatore a due mesi.
100
90
80
70
60
50
40
30
20
10
0
%
20
100
90
80
70
60
50
40
30
20
10
0
31,58
34,21
21,05
13,16
0
totalmente
d’accordo
molto
d’accordo
non so
72,73
%
24,24
0
totalmente
d’accordo
molto
d’accordo
0
3,03
non so
ARGOMENTO 5: Controllo di efficacia dell’OLT: la
realtà italiana nel 2010 – Alfredo Sebastiani, Roma
Un’ampia riflessione sulla condizione dell’ossigenoterapia nel nostro paese è stata offerta da questa
parte della sessione. La necessità di un’appropriatezza prescrittiva, che risulta molto ridotta quando
posta al di fuori dell’ambito pneumologico (MMG,
medicina interna o d’urgenza, ecc.), si basa su un
follow up attento e a cadenze regolari. Se da un lato
l’introduzione del piano terapeutico per l’OLT
dovrebbe indurre ad una rivalutazione periodica
dei parametri chiave e non ad un semplice rinnovo
sulla scorta di dati pregressi, permane tuttavia l’esigenza di uno sforzo organizzativo stratificato sul
territorio. Non solo non esiste un registro dei
pazienti in OLT in ogni regione, ma non è nemmeno disponibile il numero totale dei pazienti in OLT
in Italia. La carenza di un programma ben definito
di follow up ad opera di pneumologi o comunque
specialisti ben addentro alla materia e che comprenda uno sforzo educazionale su pazienti e caregiver è ben nota, come mostra la pronta approvazione degli statement proposti.
1° Statement: Il follow up dopo la prescrizione iniziale dell’ossigenoterapia a lungo termine (OLT)
deve prevedere una rivalutazione dopo 3 mesi (con
emogasanalisi e pulsossimetria delle 24 ore - POC)
e successivamente almeno ogni 12 mesi per un
controllo della compliance, dell’efficacia e della
corretta indicazione secondo le linee guida.
68,42
%
100
90
80
70
60
50
40
30
20
10
0
18,42
7,89
totalmente
d’accordo
molto
d’accordo
5,26
0
non so
100
90
80
70
60
50
40
30
20
10
0
71,79
%
100
90
80
70
60
50
40
30
20
10
0
2° Statement: Per migliorare il controllo dell’efficacia e della corretta prescrizione dell’OLT è auspicabile l’istituzione in ogni regione di un registro dei
pazienti in OLT. Il follow up dei pazienti dovrebbe
essere eseguito da specialisti pneumologi o altri
specialisti comunque esperti della materia e
dovrebbe comprendere un programma educazionale per il paziente e i care-giver ed assistenza domiciliare.
17,95
7,69
totalmente
d’accordo
molto
d’accordo
2,56
0
non so
Commento
Una visione completa ed integrata della gestione
dei pazienti con IRC è stata fornita dalla dettagliata
relazione di Carlo Sturani. Saranno soprattutto le
donne a richiedere un utilizzo crescente dell’OLT
nei prossimi due decenni e considerando la loro
maggiore sopravvivenza media si stima che al 2025
saranno circa 60 per 100.000 abitanti quelle poste
in trattamento, contro circa 20 uomini. In tale data
si prevede che le curve invertano il trend e si possano avviare verso un lento, progressivo decremento.
L’aderenza alle linee guida da parte dei prescrittori
è in lento miglioramento in tutta Europa, ma è
soprattutto l’istituzione di una rete di home care la
chiave di volta per ottenere un sostanziale beneficio. Caposaldo della rete è in genere l’assistenza
infermieristica fornita da personale con competenza specifica. La rete di home care è ovviamente
cruciale per l’erogazione della ventilazione meccanica a lungo termine, uno dei servizi più complessi
tra quelli erogati a domicilio, che attualmente è
disponibile nel mondo occidentale per circa il 20%
dei pazienti che ne avrebbero necessità, pochi
forse, ma già meglio rispetto al 10% di dieci anni fa.
Solo nel 30% dei casi l’interfaccia fra centro prescrittore e risorse della comunità è ben strutturata
ed organizzata e il follow up a lungo termine è prevalentemente coordinato e messo in atto da parte
del centro prescrittore.
All’impegno dello specialista e delle strutture di
cosiddetta “secondary care” si associa quello del
medico di medicina generale, con concretezza e
presenza sul territorio. Federico Franzoso ha fotografato la realtà padovana in cui a fronte di 1.000
pazienti in OLT o VMD vi è un unico pneumologo
referente, non vi sono infermieri specializzati nel
settore e negli ultimi anni non è mai stato organizzato un evento formativo sul tema per i MMG. Il
MRM
345
database dei pazienti in insufficienza respiratoria
non è aggiornato da tempo. Oltre ad un peggiore
servizio al paziente, tutto ciò implica un’inadeguata
gestione delle risorse: ogni paziente in media trascorre 25 giorni all’anno in ospedale, ma il servizio
domiciliare continua ad essere pagato come se
fosse erogato anche nei giorni di ricovero (la stima
è di circa 200.000 euro/anno). Vi è quindi necessità
di un programma integrato ospedale-territorio (solo
1/3 dei pazienti in O2 dimessi dall’ospedale vengono visti dallo pneumologo), di un programma integrato pneumologo del territorio – MMG – personale
infermieristico, di fornire ai MMG ed al personale
infermieristico i presidi strumentali e le competenze
per una corretta gestione di tutti gli stadi di gravità
di malattia e di razionalizzazione delle risorse.
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L’insufficienza respiratoria cronica riacutizzata in ospedale / Acute on chronic respiratory failure in hospital
Referenti: Antonio Corrado, Firenze, Andrea Rossi, Verona
Presidente: Antonio Corrado, Firenze
Moderatori: Antonio Bruschi, Pavia, Umberto Vincenzi, Foggia
• Insufficienza respiratoria cronica riacutizzata:
a) Setting; b) Chi deve fare cosa / Acute on chronic
respiratory failure: a) Setting; b) Who does what –
Massimo Gorini, Firenze
• Insufficienza respiratoria acuta ipossiemica: a)
Setting; b) Chi deve fare cosa / Acute hypoxemic
respiratory failure: a) Setting; b) Who does what –
Marco Confalonieri, Trieste
La gestione integrata del paziente con Insufficienza
Respiratoria Acuta (IRA) o Insufficienza Respiratoria
Cronica Riacutizzata (IRCR) in un ospedale per
acuti vede coinvolti diversi attori con competenze
specifiche e che operano in setting diversi (Pronto
Soccorso, Reparti Pneumologici di degenza ordinaria, Terapia Intensiva e Intermedia Respiratoria e
Rianimazione). Da qui l’esigenza di istituire dei percorsi assistenziali specifici per i principali quadri di
insufficienza respiratoria acuta, che siano condivisi
tra tutti gli attori che sono chiamati in causa nella
gestione di questa patologia, tenendo presente che
346 MRM
un appropriato percorso garantisce il paziente per
quanto concerne l’appropriatezza e l’efficacia del
trattamento in regime di sicurezza e dall’altro permette di ottimizzare le risorse disponibili.
Esiste ormai una forte evidenza che conoscenze
tecnico-professionali, dotazioni tecnologiche e
condizioni di monitoraggio e nursing consentono di
garantire in tutte le fasi del decadimento funzionale
l’appropriatezza del trattamento, con riduzione del
rischio di morte e diminuzione del ricorso alle terapie intensive tradizionali. L’oggetto della Consensus
è la costruzione di percorsi dei pazienti con
Insufficienza Respiratoria Acuta e Cronica
Riacutizzata in un ospedale per acuti (1-Presa in
carico del paziente alla porta di ingresso dell’ospedale, 2-Gestione della fase acuta e assegnazione a
setting specifico in base alle caratteristiche del
paziente e alla gravità del quadro clinico, 3Gestione della fase acuta nel setting assegnato e
dimissione in altro istituto di cura o a domicilio nel
caso di outcome positivo, o trasferimento in altra
struttura a più elevata attività assistenziale in caso
di mancato controllo della patologia acuta).
1° Statement: La NIV, in tutte le sue accezioni, deve
essere usata come prima linea per il supporto ventilatorio in tutti i casi di insufficienza respiratoria
cronica riacutizzata in assenza di necessità di intubazione immediata.
56,76
%
100
90
80
70
60
50
40
30
20
10
0
tamento dei pazienti con insufficienza respiratoria
cronica riacutizzata di grado moderato-severo.
Nel corso della discussione è emerso che il valore
del pH (< 7,30) dovrebbe essere utilizzato per
definire la gravità della riacutizzazione e quindi
della necessità di ricovero in UTIR. È emerso inoltre che la diffusione delle UTIR non è omogenea
su tutto il territorio nazionale.
Laddove queste strutture non sono presenti è stato
suggerito che la funzione può essere vicariata da
terapie intermedie non pneumologiche a patto che
venga assicurata un’adeguata dotazione di personale di assistenza specificatamente istruito e una
dotazione strumentale e ambientale idonea con i
criteri stabiliti dalle società scientifiche pneumologiche.
18,92
16,22
8,11
totalmente
d’accordo
molto
d’accordo
0
non so
Commento
Il 57% dei partecipanti si è dichiarato d’accordo
sull’impiego della NIV come prima linea per il supporto ventilatorio in tutti i casi di insufficienza
respiratoria cronica riacutizzata quando non sono
ovviamente presenti segni clinici e laboratoristici
che impongono l’intubazione delle vie aeree. Nel
corso della discussione si è sottolineato come ormai
l’evidenza clinica supporti l’uso della NIV in modo
prioritario nella riacutizzazione della BPCO e in
altre malattie croniche sia della parete toracica che
del parenchima polmonare, purché attuato in ambiti protetti e con expertise adeguata.
1° Statement: La valutazione iniziale di una insufficienza respiratoria acuta (IRA) ipossiemica è
essenziale per la corretta diagnosi eziologica e
la migliore allocazione del paziente in ospedale
e comprende: anamnesi, EGA, PaO 2:FiO 2,
RxTorace, frequenza respiratoria, segni di distress
respiratorio, esami ematochimici di laboratorio
(emocromo, creatininemia, BUN, BNP, PCR, Ddimero), ECG, e se utile anche: TC, ecocardio,
scintigrafia polmonare, fibrobroncoscopia.
100
90
80
70
60
50
40
30
20
10
0
%
2° Statement: Il setting ideale per il trattamento dei
pazienti con insufficienza respiratoria cronica riacutizzata di grado moderato-severo è la UTIR.
ARGOMENTO 2: Insufficienza respiratoria acuta
ipossiemica: a) Setting b) Chi deve fare cosa Marco Confalonieri, Trieste.
%
100
90
80
70
60
50
40
30
20
10
0
ARGOMENTO 1: Insufficienza respiratoria cronica riacutizzata: a) Setting b) Chi deve fare cosa –
Massimo Gorini, Firenze
50
22,22
16,67
8,33
totalmente
d’accordo
molto
d’accordo
2,78
non so
54,04
18,92
16,22
8,11
totalmente
d’accordo
molto
d’accordo
2,7
non so
Commento
Il 55% dei partecipanti si è dichiarato d’accordo
che l’UTIR rappresenta il setting ideale per il trat-
Commento
Alla prima votazione solo il 50% dei partecipanti
si è dichiarato d’accordo sullo statement 1 pertanto è stato necessario rivotare dopo un’approfondita e articolata disamina critica dello statement.
Nella successiva votazione si è raggiunto il quorum necessario per la condivisione con il 60%
totalmente d’accordo e il 30% molto d’accordo.
MRM
347
100
90
80
70
60
50
40
30
20
10
0
4.
60
%
5.
31,43
5,71
totalmente
d’accordo
molto
d’accordo
0
2,86
6.
non so
2° Statement: Un paziente con IRA ipossiemica se
affetto da ALI o ARDS deve esser ricoverato in
ambiente monitorato (UTIR o TI) ed in grado di fornire assistenza respiratoria avanzata (in ordine di
complessità: NIV, VM invasiva, ECMO).
7.
8.
9.
68,42
10.
%
100
90
80
70
60
50
40
30
20
10
0
26,32
2,63
totalmente
d’accordo
molto
d’accordo
2,63
0
11.
non so
Commento
Il 68,4% dei partecipanti si è dichiarato d’accordo
che l’insufficienza respiratoria acuta secondaria a
ALI o ARDS deve essere ricoverata in ambiente
intensivo (UTIR o UTI) ed in grado di fornire assistenza respiratoria avanzata in ordine di complessità. Durante la discussione si è convenuto che, a
parte l’ECMO che è una prerogativa peculiare delle
UTI, gli elementi cardini per la sicurezza del trattamento sono la complessità del paziente, indipendentemente dal tipo di ventilazione meccanica, e
l’esperienza degli operatori.
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Corrado A, Roussos C, Ambrosino N, Confalonieri M,
Cuvelier A, Elliott M, Ferrer M, Gorini M, Gurkan O, Muir
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Schoenhofer B, Simonds AK, Strom K, Torres A, Zakynthinos
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Tema 5: “Ipertensione arteriosa polmonare”, domenica 30 maggio 2010
Topic 5: “Pulmonary arterial hypertension”, Sunday 30 May 2010
Referente: Paolo Palange, Roma
Presidenti: Matteo Sofia, Napoli
Moderatori: Paolo Palange, Roma, Mario Polverino, Cava de’ Tirreni, SA
• Attualità nella diagnosi dell’ipertensione polmonare primitiva / Current trends in diagnosis of pulmonary arterial hypertension – Carmine D. Vizza,
Roma, George J. Cremona, Milano
• Attualità e prospettive terapeutiche dell’ipertensione polmonare primitiva / Current trends and future
prospects in treatment of pulmonary arterial hypertension – Nazzareno Galiè, Bologna, Alessandra
Manes, Bologna
Fino ad alcuni anni fa l’ipertensione polmonare (IP)
veniva considerata una malattia rara con una prognosi grave e con poche opzioni terapeutiche. Alla
luce delle nuove conoscenze eziologiche e patogenetiche e della disponibilità di nuovi ed efficaci farmaci questa visione della IP è oggi superata. Negli
ultimi anni è stato poi modificato l’inquadramento
nosologico della IP e divulgate linee guida sulla
diagnosi ed il trattamento di questa malattia.
L’importanza di questo nuovo inquadramento
nosologico consiste nel fatto che si è voluto riconoscere un comune percorso patogenetico, prognostico e un medesimo approccio terapeutico in queste
condizioni morbose.
In particolare, le forme di ipertensione arteriosa
polmonare (IAP) sono caratterizzate da un interessamento quasi esclusivo della componente vascolare del polmone. L’iter diagnostico e la gestione clinica dei pazienti con IAP richiedono l’applicazione
rigorosa delle linee guida, pubblicate nel 2009
dall’European Respiratory Society (ERS) e
dall’European Society of Cardiology (ESC). Il principale scopo della sessione sulla IAP è stato quello di
discutere i punti principali che emergono dalle
recenti linee guida sulla IP e che riguardano in particolare la diagnosi ed il trattamento della IAP
primitiva. Il Presidente Prof. Matteo Sofia,
dell’Università di Napoli, ha introdotto il tema della
sessione illustrando, in maniera sintetica ed effica-
ce, i grandi passi avanti fatti dalla ricerca clinica nel
campo dell’IP. Successivamente ha introdotto i due
temi principali della sessione e gli esperti che avevano il compito di proporre gli statement da votare.
ARGOMENTO 1: Attualità nella diagnosi dell’ipertensione polmonare primitiva – Carmine D. Vizza,
Roma, George J. Cremona, Milano
1° Statement: L'esame emodinamico è necessario
per la diagnosi di ipertensione polmonare.
100
90
80
70
60
50
40
30
20
10
0
77,78
%
Villella G, Consigli GF, Dottorini M, Bigioni D, Toschi M,
Eslami A. Iron lung versus mask ventilation in acute exacerbation of COPD: a randomised crossover study. Intensive
Care Med 2009; 35:648-655.
18. Bertolini G, Confalonieri M, Rossi C, Rossi G, Simini B,
Gorini M, Corrado A; GiViTI (Gruppo italiano per la
Valutazione degli interventi in Terapia Intensiva) Group;
Aipo (Associazione Italiana Pneumologi Ospedalieri)
Group. Costs of the COPD. Differences between intensive
care unit and respiratory intermediate care unit. Respir Med
11,11
totalmente
d’accordo
molto
d’accordo
5,56
5,56
0
non so
Commento
Dario Vizza ha aperto la sessione sottolineando
l'importanza del ruolo di una classificazione dell'IP
basata sui meccanismi di danno vascolare, di storia
naturale della malattia e di risposta alla terapia, in
sostituzione di altre di tipo morfo-funzionale utilizzate in passato. Una classificazione di questo tipo,
oltre ad essere maggiormente aderente a quella che
è la realtà clinica dei pazienti affetti da IAP, consente la standardizzazione diagnostica dei pazienti
stessi e l'identificazione di un trattamento radicato
sulla base di trial controllati. Il Dr. Vizza ha poi proposto all’attenzione e al voto dei partecipanti i suoi
MRM
349
statement. Relativamente al 1° statement la stragrande maggioranza dei partecipanti ha condiviso tale
affermazione. Il Dr. Vizza ha poi commentato che le
misure emodinamiche sono indispensabili non solo
per porre una diagnosi certa di IP ma anche per effettuare i test farmacologici necessari per identificare
una possibile risposta positiva ai vaso dilatatori.
2° Statement: In tutti i pazienti con IP è necessario
eseguire PFR e TC ad alta risoluzione per escludere
forme secondarie.
82,35
2° Statement: Nei pazienti con IAP in classe funzionale III la terapia di combinazione sequenziale guidata da obiettivi clinici e fisiopatologici appare la
strategia di scelta.
0
totalmente
d’accordo
molto
d’accordo
0
5,88
non so
ARGOMENTO 2: Attualità e prospettive terapeutiche dell’ipertensione polmonare primitiva –
Nazzareno Galiè, Bologna, Alessandra Manes,
Bologna
1° Statement: Nei pazienti con IAP in classe NHYA
II è indicata la terapia orale (es. antagonisti recettori
endotelina o inibitori fosfodiesterasi 5).
100
90
80
70
60
50
40
30
20
10
0
78,95
21,05
0
totalmente
d’accordo
molto
d’accordo
0
0
non so
100
90
80
70
60
50
40
30
20
10
0
93,33
6,67
totalmente
d’accordo
molto
d’accordo
0
0
0
non so
Bibliografia
55
%
350 MRM
%
11,76
Commento
Anche in questa occasione l’esito della votazione
ha evidenziato un consenso pressoché totale. Il
Prof. Palange ha sottolineato che per gli pneumologi i test di funzionalità respiratoria vengono messi al
primo posto nell’algoritmo diagnostico del paziente
con dispnea da sforzo e che la normalità di questi
test in un paziente con dispnea da sforzo suggerisce
la possibilità di trovarsi di fronte ad un paziente con
IP. Il cardiologo che invece utilizza l’ecocardiografia come esame di primo livello usa poi i test di funzionalità respiratoria per escludere forme di IP
secondarie a malattie polmonari.
100
90
80
70
60
50
40
30
20
10
0
Commento
In questa sessione si è discusso degli aspetti terapeutici, attuali e futuri, dell’IAP primitiva. Il Prof.
Nazzareno Galiè e la Dott.ssa Alessandra Manes,
dell’Università di Bologna, hanno presentato i risultati dei più importanti trial farmacologici effettuati
nei pazienti con IAP primitiva. Hanno poi illustrato
le flow-chart del trattamento dell’IAP raccomandate
dal recente documento delle Società Europee di
Cardiologia (ECS) e di Malattie Respiratorie (ERS). Il
Prof. Galiè ha poi proposto all’attenzione e al voto
dei partecipanti i suoi statement. Circa il 1° statement
sebbene l’esito della votazione abbia evidenziato un
consenso, il 20% dei votanti ha espresso delle perplessità dovute anche alla non completa conoscenza
dei risultati dei trial farmacologici più recenti.
%
100
90
80
70
60
50
40
30
20
10
0
%
20
20
5
totalmente
d’accordo
molto
d’accordo
0
non so
1. Task Force for Diagnosis and Treatment of Pulmonary
Hypertension of European Society of Cardiology (ESC);
European Respiratory Society (ERS); International Society of
Heart and Lung Transplantation (ISHLT), Galiè N, Hoeper
MM, Humbert M, Torbicki A, Vachiery JL, Barbera JA,
Beghetti M, Corris P, Gaine S, Gibbs JS, Gomez-Sanchez
MA, Jondeau G, Klepetko W, Opitz C, Peacock A, Rubin L,
Zellweger M, Simonneau G. Guidelines for the diagnosis
ACCF/AHA 2009 expert consensus document on pulmonary hypertension a report of the American College of
Cardiology Foundation Task Force on Expert Consensus
Documents and the American Heart Association developed
in collaboration with the American College of Chest
Physicians; American Thoracic Society, Inc.; and the
Pulmonary Hypertension Association. J Am Coll Cardiol
2009;53:1573-1619.
Tema 6: “Le PID: percorso diagnostico e approccio terapeutico”,
Topic 6: “Diffuse interstitial lung disease: diagnosis e treatment”,
Sunday 30 May 2010
Referente: Cesare Saltini, Roma
Presidente: Claudio M. Sanguinetti, Roma
Moderatori: Claudio M. Sanguinetti, Roma, Alessandro Sanduzzi Zamparelli, Napoli
• Nuove linee guida UIP/IPF / New guidelines on
UIP/IPF:
a) Ruolo della FOB/BAL/TBB / Role of FOB/BAL/
TBB – Venerino Poletti, Forlì
b) Terapia della IPF/UIP: raccomandazioni
trattamento / IPF/UIP therapy: treatment
recommendations – Luca Richeldi, Roma
c) Diagnosi e terapia delle esacerbazioni di UIP /
Diagnosis and treatment of UIP exacerbations
– Venerino Poletti, Forlì
• Terapia delle NSIP idiopatiche ed in corso di CVD /
Treatment of idiopathic and CVD-associated
NSIP – Armando Gabrielli, Ancona
• Sarcoidosi ed HP: ruolo dei test diagnostici/eziologici / Sarcoidosis and HP: role of diagnostic/
etiologic tests – Luca Richeldi, Roma
• Malattie da fumo di tabacco e PID: DD fra UIP e
BPCO / Diseases caused by cigarette smoking
and ILD: differential diagnosis between UIP and
COPD – Cesare Saltini, Roma
Le pneumopatie infiltrative (interstiziali) diffuse
(PID) sono un ampio ed eterogeneo gruppo di
malattie rare, spesso idiopatiche, caratterizzate da
alterazioni che interessano l’interstizio alveolare, i
bronchioli e i vasi, con possibile alterazione irreversibile dell’architettura distrettuale. Molte di queste
malattie condividono la presenza di alveolite e l’evoluzione in fibrosi, ma non l’eziologia, che spesso
è sconosciuta.
Nonostante i molteplici progressi degli ultimi anni,
sia nel settore dell’imaging, con introduzione di
tecniche morfologiche sofisticate che consentono
di evidenziare le alterazioni più fini e di raggrupparle in schemi classificativi utili alla diagnosi, sia in
quello della citologia, della biochimica, della bio-
logia molecolare e della genetica, che consentono
ora di studiare gli eventi subcellulari e le alterazioni
geniche che sono alla base del sovvertimento della
struttura polmonare, nel settore delle PID rimangono ancora molti punti di incertezza e di discussione, di ordine sia diagnostico che terapeutico.
In questo contesto assumono particolare rilievo le
polmoniti interstiziali idiopatiche e in particolare la
forma più frequente che è la fibrosi polmonare idiopatica (IPF) con corrispettivo anatomopatologico di
polmonite interstiziale usuale (UIP). La classificazione istopatologica di queste forme è evoluta nel
tempo così come il loro approccio diagnostico e
terapeutico, che rappresenta tuttavia, specie per
quanto concerne quest’ultimo, una sfida ancora
molto ardua per il clinico, non essendo ancora
disponibili farmaci di comprovata efficacia sulla
loro evoluzione.
Il Dr. Claudio M. Sanguinetti di Roma, in qualità di
Presidente, ha aperto la 6a Sessione esponendo brevemente il razionale su cui si sono basate le scelte
degli argomenti da parte del referente e dei vari
esperti. Tali scelte sono state determinate dalla
necessità di standardizzare alcuni importanti argomenti che sono la base per un approccio efficiente
e sicuro alle PID.
In questo contesto si è tenuto conto del fatto che è
in corso di pubblicazione il più recente statement
congiunto ATS/ERS sulla IPF, già presentato nelle
sue linee principali negli ultimi congressi di queste
due società scientifiche. Anche alla luce di questo
documento, nella seduta della Conferenza di
Consenso dedicata alle PID, si è voluto dare priorità
alla discussione di alcuni argomenti “caldi” di questa malattia, sia in ordine alla metodologia diagnostica (ruolo della biopsia e del BAL), che riguardo
alla terapia da adottare al momento attuale. Inoltre,
è stato affrontato anche un terzo argomento, parti-
and treatment of pulmonary hypertension. Eur Respir J
2009;34:1219-1263.
2. McLaughlin VV, Archer SL, Badesch DB, Barst RJ, Farber
HW, Lindner JR, Mathier MA, McGoon MD, Park MH,
Rosenson RS, Rubin LJ, Tapson VF, Varga J; American
College of Cardiology Foundation Task Force on Expert
Consensus Documents; American Heart Association;
American College of Chest Physicians; American Thoracic
Society, Inc; Pulmonary Hypertension Association.
MRM
351
colarmente rilevante per la sua relativa frequenza e
soprattutto per le implicazioni prognostiche che ne
discendono, cioè la problematica delle riacutizzazioni della IPF, di cui sono stati discussi gli aspetti
diagnostici e terapeutici.
ARGOMENTO 1a: Nuove linee guida UIP/IPF:
ruolo della FOB/BAL/TBB – Venerino Poletti, Forlì
1° Statement: Nella diagnosi di IPF ed altre pneumopatie diffuse fibrosanti idiopatiche, la clinica
assieme alla radiologia hanno il ruolo principale
nella classificazione e diagnosi di queste malattie,
poiché pattern simili sono associabili a malattie con
comportamento clinico del tutto differente. D’altra
parte metodiche mini-invasive possono apportare
elementi importanti come: la formulazione di una
diagnosi morfologica di UIP nella TBB (conferma di
IPF) ed il riscontro di una linfocitosi nel BAL (esclusione di IPF).
76,19
%
100
90
80
70
60
50
40
30
20
10
0
14,29
9,52
0
totalmente
d’accordo
molto
d’accordo
0
non so
Commento
Il Dr. Venerino Poletti di Forlì ha presentato uno statement sul ruolo della broncoscopia (FOB), del
lavaggio broncoalveolare (BAL) e della biopsia polmonare transbronchiale (TBB) nella diagnosi di IPF
(statement 1). Questo statement ha registrato in
prima istanza il consenso completo del 75% circa
dei votanti che saliva al 90% assommando la percentuale di coloro che erano “molto d’accordo” e
al 100% circa tenendo conto anche dei “parzialmente d’accordo”.
Quindi la stragrande maggioranza dei presenti attribuisce alla clinica e all’imaging radiologico un
ruolo primario nella definizione diagnostica della
IPF, senza tralasciare l’importanza di metodiche
mini-invasive come quelle pertinenti alla fibrobroncoscopia.
Pur non trascurando il valore diagnostico elevato
derivante dall’interpretazione radiografica effettuata
da gruppi di esperti c’è comunque da dire che in
casi di IPF dimostrata istologicamente è risultata
una significativa variabilità intra- e inter-osservatore
che inficia il valore di gold standard diagnostico
della morfologia, specie se il pattern HRCT è “atipico”, il che può verificarsi dal 35 al 45% dei casi.
352 MRM
Un aiuto alla diagnosi differenziale può essere
apportato da caratteristiche cliniche peculiari o preferenziali (Tabella I).
TABELLA I: CARATTERISTICHE CLINICHE DIFFERENZIALI
DI ALCUNE PID
IPF: maschi, fumatori o con esposizione a inalanti “tossici”, età
media 64 anni, sopravvivenza 39-40 mesi. Aumentata incidenza di
cancro polmonare con fenotipi del tutto caratteristici Aging, stem
cells, “embryonic lung”. Forme famigliari.
iNSIP: femmine, non fumatrici, età media 55 anni, profilo “autoimmunitario”
DIP: maschi, fumatori (o esposizione professionale), età media 50
anni, enfisema ai lobi superiori. Istologia anche su TBB e BAL caratteristico
HP cronica: diagnosi differenziale difficile. HRCT prevalenza ai lobi
superiori
Comunque Poletti ha ribadito che la morfologia
istologica non deve essere più presa come “gold
standard” diagnostico per la variabilità sopra indicata, per il fatto che pattern simili si riscontrano in
malattie con comportamento clinico differente,
perché la biopsia chirurgica non è priva di mortalità (4-6% nelle IPF gravi).
Di qui la necessità di affidarsi a tecniche bioptiche meno invasive e alla ricerca di biomarcatori
evidenziabili nel sangue o nel liquido broncoalveolare.
Prendendo infatti in esame le tecniche bioptiche,
V. Poletti ha ricordato la non trascurabile incidenza di mortalità di pazienti sottoposti a VATS o a
biopsia chirurgica nel sospetto di IPF e il contributo che in una certa percentuale di casi è offerto
da metodiche meno invasive come il BAL e la biopsia polmonare transbronchiale o non invasive,
come la ricerca di marcatori biologici utili, il
dosaggio di alcune proteine, di fibrociti circolanti
e l’analisi della lunghezza dei telomeri o di alcune mutazioni (Tabella II).
TABELLA II: METODICHE MINI- O NON-INVASIVE PER
LA DIAGNOSI DI IPF
METODICHE MINI-INVASIVE
BAL: Linfocitosi > 30% segnala una improbabilità di diagnosi di IPF
TBB: fibroblastic foci/patchwork fibrosis/honeycomb lung (rendimento diagnostico 10-30%)
METODICHE NON-INVASIVE
BIOMARKERS: MMP-1; MMP-7; surfactant protein A & D, fibrociti
circolanti; DNA sierico libero; lunghezze dei telomeri; TERT/TERC
mutation
ARGOMENTO 1b: Nuove linee guida UIP/IPF:
terapia della IPF/UIP: raccomandazioni trattamento – Luca Richeldi, Roma
1° Statement: L’utilizzo del solo steroide per via
orale nella terapia dell’IPF/UIP è sconsigliato.
23,81
23,81
0
totalmente
d’accordo
90,48
%
47,62
100
90
80
70
60
50
40
30
20
10
0
molto
d’accordo
4,76
non so
Commento
La prima votazione di questo statement non ha raggiunto il consenso a causa di una certa distribuzione delle opinioni sull’argomento. Quindi L.
Richeldi ha ricordato come già nella prima versione
del documento ERS/ATS sulla terapia della IPF, sulla
base di diversi studi al momento disponibili, veniva
consigliata una terapia di associazione degli steroidi con azatioprina o ciclofosfamide (Tabella III).
Purtroppo nei dieci anni passati da allora, nonostante diversi trial disegnati per provare l’efficacia di
nuovi farmaci in questa malattia, la situazione non
si è modificata significativamente. Comunque non
esistono studi randomizzati e controllati verso placebo che dimostrino che lo steroide modifichi la
storia naturale della malattia, così come risulta
anche da una revisione Cochrane che Richeldi e
coll. hanno svolto sull’argomento. Pertanto nel
nuovo documento congiunto ATS/ERS cui si sono
aggiunte anche la Società Giapponese e quella
Latino-Americana, che sarà disponibile tra poco,
viene ribadita una raccomandazione forte anche se
di bassa qualità, e cioè che i pazienti con IPF non
debbono essere trattati con i corticosteroidi da soli.
Di seguito a queste osservazioni è stato riproposto
lo statement 1, la cui votazione ha questa volta ottenuto il 90% di pieno accordo, che sale al 100%
assommando anche il molto accordo e il parziale
accordo.
TABELLA III: TERAPIA DELLA IPF
• Terapia a base di corticosteroidi (prednisone o equivalente) ad un
dosaggio di 0,5 mg/kg di massa corporea magra [LBW] al giorno per
via orale per 4 settimane, 0,25 mg/kg (LBW) al giorno per 8 settimane, e progressivamente ridotto sino a 0,125 mg/kg (peso corporeo ideale [IBW]) quotidianamente o 0,25 mg/kg (LBW) ogni altro
giorno come terapia iniziale per IPF. (La massa corporea magra è il
peso ideale previsto per un paziente di questa età, sesso e altezza).
• Azatioprina a 2-3 mg/kg di massa corporea magra (LBW) al giorno
sino ad un dosaggio massimo di 150 mg/d per via orale. Il dosaggio
dovrebbe iniziare a 25-50 mg/d e aumentare gradualmente, con
incrementi di 25-mg, ogni 7-14 giorni fino al raggiungimento
della dose massima.
oppure
• Ciclofosfamide a 2 mg/kg LBW al giorno sino ad un massimo di
150 mg/d per via orale. Il dosaggio dovrebbe iniziare a 25-50 mg/d
e aumentare gradualmente, con incrementi di 25-mg, ogni 7-14
giorni fino al raggiungimento della dose massima.
4,76
totalmente
d’accordo
molto
d’accordo
4,76
0
0
non so
ARGOMENTO 1c: Nuove linee guida UIP/IPF: diagnosi e terapia delle esacerbazioni di UIP –
Venerino Poletti, Forlì
1° Statement: La fase accelerata di IPF è un’entità le
cui caratteristiche cliniche non sono del tutto note,
che compare nel contesto di una pneumopatia
fibrosante (IPF, ma anche NSIP, HP cronica e collagenopatie). La terapia non è codificata: sono usati
steroidi e immunosoppressori (ciclofosfamide,
ciclosporina), la mortalità è tuttora molto elevata e
la ventilazione meccanica non è raccomandata.
100
90
80
70
60
50
40
30
20
10
0
79,17
%
%
100
90
80
70
60
50
40
30
20
10
0
8,33
totalmente
d’accordo
molto
d’accordo
4,17
8,33
0
non so
Commento
Sempre in tema di IPF, il Dr. Venerino Poletti è tornato sull’argomento per proporre uno statement
sulla diagnosi e terapia delle riacutizzazioni. La
votazione di questo statement ha raggiunto l’accordo in percentuale intorno al 90%. È abbastanza singolare, ma forse non del tutto inaspettato, che un
10% di partecipanti abbia ammesso di non sapere
che giudizio dare su quanto dichiarato dal Dr.
Poletti. Questo è interpretabile forse perché gli episodi di riacutizzazione (fasi accelerate della IPF)
sono eventi complessi da interpretare e ancor più
da trattare e quindi necessitano di una certa esperienza su queste patologie, che forse non è estesa
perchè frequentemente esse vengono inviate a centri maggiormente specializzati nel settore.
Nel commento a questo risultato V. Poletti ha sottolineato come le caratteristiche cliniche delle fasi
accelerate della IPF, che incidono con una frequenMRM
353
za variabile dall’8 al 15% (12,5% nella propria
casistica), non siano del tutto note e che la loro frequenza è maggiore nella IPF rispetto alle pneumopatie interstiziali diffuse che si verificano nell’ambito delle malattie vascolo-connettivali, alle forme
non specifiche (NSIP) e alla polmonite da ipersensibilità. Nella riacutizzazione in corso di IPF o meno
debbono essere effettuati una serie di esami di laboratorio, radiologici e broncoscopici per escludere
altre possibili patologie acute, mentre è del tutto
controindicata la esecuzione di videotoracoscopia
(VATS). Alcuni aspetti, riportati nella Tabella I, possono orientare verso la riacutizzazione di IPF [5].
TABELLA I: CRITERI DIAGNOSTICI DELLA RIACUTIZZAZIONE
DI FIBROSI POLMONARE IDIOPATICA (IPF)
- Precedente o contemporanea diagnosi di IPF
- Inspiegabile aggravamento o insorgenza di dispnea da 30 giorni
- HRCT con nuove alterazioni bilaterali a vetro smerigliato e/o
consolidamento sovrapposto a un quadro di fondo di tipo reticolare o di alterazioni ad alveare in accordo con la diagnosi di IPF
- Nessuna evidenza di infezione polmonare alla coltura dell’aspirato endotracheale o del lavaggio bronco-alveolare
- Esclusione di altre cause, fra cui:
• Insufficienza ventricolare sinistra
• Embolia polmonare
• Causa identificabile di danno acuto del polmone (sepsi, aspirazione, trauma, edema polmonare da riperfusione, contusione
polmonare, embolia grassosa, inalazione di tossici, by-pass
aorto-coronarico, tossicità da farmaci, pancreatite acuta, trasfusione di sangue o derivati, trapianto di cellule staminali)
Tratto da [5] mod.
randomizzati, la terapia dell’interessamento polmonare in corso di connettività diverse dalla sclerodermia si basa sull’impiego di farmaci immunosoppressori.
100
90
80
70
60
50
40
30
20
10
0
63,64
%
18,18
13,64
4,55
totalmente
d’accordo
molto
d’accordo
0
non so
Commento
Il Prof. Armando Gabrielli di Ancona ha presentato
questo primo statement sulla terapia del coinvolgimento polmonare diffuso in corso di sclerodermia.
La votazione ha espresso un totale accordo superiore al 60%, che diveniva dell’80% assommando
anche il molto d’accordo. Anche qui è da segnalare
un 12% circa di risposte “non so” inquadrabili in
una non perfetta conoscenza di queste problematiche.
2° Statement: La maggior parte dei pazienti con
NSIP cellulare risponde alla terapia antinfiammatoria.
La prognosi e la terapia della riacutizzazione di IPF,
quest’ultima peraltro non codificata, sono state riassunte da Poletti nella Tabella II.
%
TABELLA II: PROGNOSI E TERAPIA DELLE RIACUTIZZAZIONI
DI IPF
100
90
80
70
60
50
40
30
20
10
0
Mortalità elevata (> 75%)
Ventilazione meccanica non indicata
NIV del tutto discussa
Percorsi di cura palliativa
TERAPIA:
• Steroidi ad alte dosi
• Immunosoppressori (ciclofosfamide, ciclosporina,…)
• Emoperfusione diretta con colonne contenenti filtri con
polimixina B
• Trapianto polmonare?
ARGOMENTO 2: Terapia delle NSIP idiopatiche
ed in corso di CVD – Armando Gabrielli, Ancona
1° Statement: La sclerodermia è la malattia del tessuto connettivo più frequentemente complicata da
fibrosi polmonare. Nei pazienti con sclerodermia la
ciclofosfamide con o senza steroide si è dimostrata
in grado di stabilizzare la funzione polmonare. In
base a studi in genere di piccole dimensioni e non
354 MRM
47,37
31,58
15,79
0
totalmente
d’accordo
molto
d’accordo
5,26
non so
Commento
Qui la votazione non ha conseguito in prima istanza l’approvazione dei partecipanti. Il Prof. Gabrielli
ha quindi mostrato alcune caratteristiche del coinvolgimento polmonare della sclerosi sistemica
(SSc), che negli ultimi decenni è divenuto più frequente; si esprime preferibilmente con un quadro
NSIP e prevalentemente nelle forme limitate.
Gabrielli ha poi riportato i risultati dello
“Scleroderma Lung Study” che si riferisce a 98
pazienti assegnati per 12 mesi al trattamento con
ciclofosfamide o con placebo. Alla fine del trattamento la fibrosi polmonare era peggiorata in quelli
trattati con placebo e nel gruppo col farmaco attivo
65
%
100
90
80
70
60
50
40
30
20
10
0
20
5
totalmente
d’accordo
molto
d’accordo
5
5
non so
ARGOMENTO 3: Sarcoidosi ed HP: ruolo dei test
diagnostici/eziologici- – Luca Richeldi, Roma
1° Statement: Nella diagnosi eziologica di sarcoidosi i dati disponibili indicano che i micobatteri
giochino un ruolo rilevante.
100
90
80
70
60
50
40
30
20
10
0
%
100
90
80
70
60
50
40
30
20
10
0
%
studi in cui è stata effettuata la ricerca dei bacilli di
Koch in pazienti con sarcoidosi. In realtà i dati disponibili sono piuttosto difformi, variando la positività
della ricerca dallo 0 all’89%, forse anche in ragione
di differenze metodologiche e di consistenza casistica. Comunque la sarcoidosi potrebbe far parte di uno
spettro di lesioni granulomatose ad agenti diversi, di
cui la sindrome di Löfgren rappresenterebbe l’estremo iperreattivo, mentre la tubercolosi e le micobatteriosi atipiche sarebbero all’altro estremo. Una
recente metanalisi ha dimostrato che la probabilità di
trovare bacilli tubercolari in pazienti sarcoidosici è
9,67 volte maggiore che nei controlli non sarcoidosici usando il modello degli effetti random e 19,49
volte con il metodo esatto. Di seguito a questa esposizione di dati a favore di una possibile eziologia
tubercolare della sarcoidosi è stato riproposto per la
votazione lo statement 1, che tuttavia non ha raggiunto ancora il consenso, perché, pur aumentanto
l’accordo a oltre il 70%, permanevano un totale
disaccordo nel 20% dei presenti e la dichiarazione di
non conoscenza ancora in un 5%. Probabilmente la
dimostrazione della natura tubercolare di una malattia granulomatosa come la sarcoidosi necessita di
ulteriori prove convincenti che ne confermino l’esatta attribuzione eziologica.
45
20
20
10
5
totalmente
d’accordo
molto
d’accordo
si aveva un miglioramento significativo della funzione
respiratoria. Per la NSIP idiopatica vi è ancora incertezza sulla risposta terapeutica, anche se la forma
variante cellulare sembra rispondere meglio alla terapia con steroidi sistemici. È stato quindi riproposto
alla votazione lo statement 2 e questa seconda volta
si è registrato un consenso dell’85% circa, assommando le risposte totalmente e molto d’accordo.
non so
31,58
totalmente
d’accordo
molto
d’accordo
15,79
21,05
21,05
non so
Commento
In questo terzo argomento proposto per il consenso
si è discusso dei test diagnostici per una qualificazione eziologica delle PID, con particolare riferimento
alla sarcoidosi e alla polmonite da ipersensibilità
(HP). Il Prof. Luca Richeldi ha proposto un primo statement sull’eziologia della sarcoidosi, che rimane a
tutt’oggi sconosciuta. Dal risultato della votazione su
questo statement è emerso che ancora vi è una grande difformità di opinioni e forse di conoscenze sulla
eziologia della sarcoidosi. Infatti poco più del 50%
in totale ha espresso accordo variamente graduato
(solo il 30% totalmente d’accordo), mentre un 20%
è totalmente in disaccordo con l’ipotesi tubercolare
e un altro 20% dichiara di non sapere. Alla luce di
questi risultati, Richeldi ha fornito il supporto allo
statement proposto presentando i risultati di diversi
2° Statement: Nei pazienti con HP l’identificazione
dell’antigene causale è spesso impossibile. La presenza di anticorpi specifici IgG riflette solamente
una risposta immunitaria verso una particolare
esposizione. Pertanto, in popolazioni esposte, un
test positivo non è diagnostico di HP. Peraltro, se il
test utilizzato è sufficientemente sensibile, un risultato negativo esclude la diagnosi di HP.
100
90
80
70
60
50
40
30
20
10
0
%
10,53
52,63
10,53
totalmente
d’accordo
molto
d’accordo
15,79
15,79
5,26
non so
MRM
355
100
90
80
70
60
50
40
30
20
10
0
77,27
18,18
4,55
totalmente
d’accordo
molto
d’accordo
0
0
non so
Commento
Gli elementi a supporto forniti dal relatore hanno
consentito a raggiungere un’amplissimo livello di
consenso con un accordo totale o elevato complessivo pari a ben 95,45%, a testimonianza che i
dati scientifici a supporto dell’impiego dei test sierologici nella HP a conferma del sospetto clinicoanamnestico sono tali da non suscitare dubbi al
riguardo.
A corollario di questo aspetto, Richeldi ha discusso l’utilità di un nuovo test di supporto diagnostico, cioè una nuova analisi anticorpale basata sulle
immunoglobuline G, specificando tuttavia che
questo test soffre ancora di insufficiente specificità, presentando una quota non trascurabile di falsi
positivi.
ARGOMENTO 4: Malattie da fumo di tabacco e
PID: DD fra UIP e BPCO – Cesare Saltini, Roma
1° Statement: L’irregolare distribuzione delle alterazioni radiologiche nell’enfisema associato a UIP
porta non raramente all’erronea diagnosi di BPCO
con bronchiettasie e a terapie inappropriate. La
diagnosi corretta richiede:
1.il sospetto di malattia fibrotica in pazienti con
BPCO e bronchiettasie bi-basilari con radiografia polmonare “sporca”
2.l’esecuzione di biopsia chirurgica al fine di
determinare la presenza del pattern di tipo UIP
3.promozione di collaborazione intradisciplinare
fra generalisti e specialisti radiologi e pneumologi.
356 MRM
100
90
80
70
60
50
40
30
20
10
0
%
Commento
Successivamente Richeldi ha proposto un secondo
statement riguardante l’identificazione eziologica
della HP.
La votazione di questa affermazione non raggiungeva nella prima votazione un livello adeguato di
consenso, con un accordo totale o elevato di poco
superiore al 63%. Si procedeva pertanto ad un ulteriore approfondimento da parte del relatore ed a
una successiva votazione.
%
40
40
15
5
totalmente
d’accordo
molto
d’accordo
0
non so
Commento
La votazione raggiungeva il consenso nella percentuale dell’80% assommando i totalmente e i molto
d’accordo. Da notare un 15% di totale disaccordo
con lo statement proposto, di cui non è possibile
sapere se si riferisce a tutti e tre i sottocapitoli dello
statement o in particolare a uno di essi.
Il Prof. Saltini ha quindi considerato le argomentazioni che sono alla base dello statement proposto,
ricordando in primis come l’abitudine al fumo di
tabacco sia fattore di rischio per l’insorgenza di IPF
(UIP), e come questa evidenza derivi in particolare
da studi su famiglie affette da fibrosi polmonare
familiare, in cui l’incidenza di malattia nei non
fumatori è del 30%, mentre nei fumatori raggiunge
il 70%.
Saltini ha poi ricordato che in diversi studi sono
state descritte le caratteristiche clinico-radiologiche
delle PID associate ad enfisema o insorgenti su enfisema polmonare pre-esistente.
In particolare, egli ha presentato i risultati di uno
studio casistico personale di UIP associata ad enfisema, sottolineando la diversa distribuzione delle
aree ad alveare nella forma associata ad enfisema
rispetto alla IPF senza enfisema, che non raramente porta ad una erronea diagnosi di BPCO bronchiectasica. In conclusione il Prof. Saltini ha ribadito che per conseguire una corretta definizione
diagnostica e programmare un adeguato approccio terapeutico in patologie rare e di così difficile
interpretazione è auspicabile che i medici di
medicina generale inviino i loro pazienti affetti da
PID ai centri specialistici che hanno acquisito
un’estesa esperienza nel settore, all’interno dei
quali appare poi indispensabile la collaborazione
di più colleghi di varia specialità (pneumologi,
radiologi, anatomo-patologi ecc.) orientati a queste specifiche problematiche, per ottenere un consenso diagnostico-terapeutico e quindi il miglior
approccio ad ogni paziente.
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Tema 7: “Disturbi respiratori del sonno”, lunedì 31 maggio 2010
Topic 7: “Sleep-related respiratory disorders”, Monday 31 May 2010
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8. Saltini C, Pallante M, Puxeddu E, Contini S, Voorter CE,
Drent M, Amicosante M. M. avium binding to HLA-DR
expressed alleles in silico: a model of phenotypic suscepti-
Referenti: Alberto Braghiroli, Veruno (NO), Giuseppe Insalaco, Palermo
Presidente: Onofrio Resta, Bari
Moderatori: Alberto Braghiroli, Veruno (NO), Giuseppe Insalaco, Palermo
• Il ruolo dell’ossimetria nei disturbi respiratori notturni / Role of oximetry in sleep-related respiratory disorders – Lucia Spicuzza, Catania
• I DRS di grado lieve-moderato nei soggetti con
comorbilità metabolica e cardiovascolare / Mildmoderate sleep-related respiratory disorders in
patients with metabolic and cardiovascular
comorbidities – Francesco Fanfulla, Pavia
• Obesità, scompenso cardiaco cronico, apnee
ostruttive di difficile trattamento: chi e come trattare alla luce delle nuove tecnologie / Obesity,
chronic heart failure, and difficult to treat
obstructive apneas: who and how to treat in the
light of the new technologies – Claudio De
Michelis, Imperia
• La posizione della medicina generale sugli argomenti / The GP’s perspective – Santi Inferrera,
Messina
Diagnosi e trattamento dei disturbi respiratori nel
sonno (DRS) sono ormai divenuti patrimonio della
maggior parte delle pneumologie a causa della loro
elevata prevalenza come patologia isolata o come
complicanza di altre malattie respiratorie che nella
finestra notturna presentano spesso un aspetto di
maggiore gravità. È un campo in rapida trasformazione culturale e tecnologica che richiede perciò
un frequente aggiornamento delle linee guida ed
uno sforzo di disseminazione delle nuove evidenze
e delle procedure che ne derivano. Per questo motiMRM
357
358 MRM
vo gli argomenti sono stati scelti in tre aree che si
prestano ad una certa discrezionalità sul campo,
per ricercare una modalità concordata di approccio
e di gestione.
In primis l’ossimetria: il più semplice e diffuso sistema di monitoraggio dello stato di ossigenazione
durante il sonno si presta facilmente ad un utilizzo
improprio nella diagnosi dei DRS e soprattutto nel
monitoraggio della terapia. Alla semplicità d’uso ed
all’economicità della procedura fanno da contraltare i limiti legati alla sensibilità della metodica,
all’assenza di una modalità concordata di refertazione ed al differente peso assunto a seconda della
patologia di base, delle condizioni di ossiemia e
delle caratteristiche (toniche e fasiche) delle desaturazioni. È stato perciò delineato un profilo di utilizzo della metodica adeguato al contesto clinico e al
tipo di informazione diagnostica ricercata.
Il secondo tema verteva sui pazienti con quadro clinico lieve-moderato nei quali spesso la gravità dei
sintomi appare troppo modesta per proporre un
trattamento continuo del disturbo respiratorio nel
sonno, in particolare le apnee ostruttive che in questi pazienti possono essere solo ipopnee o presentarsi solo in alcune parti della notte. È stato sottolineato come le gravi conseguenze a medio-lungo
termine, specie per patologie cardio-vascolari associate, siano legate ad un insieme di fattori già presenti negli stadi precoci della malattia, quindi già
meritevoli di trattamento. Il ventaglio delle proposte
terapeutiche è però, proprio per la precocità dell’approccio, più ampio di quanto proponibile nelle
forme avanzate, con necessità di un approccio personalizzato per potere ottenere un’aderenza alla
terapia efficace. Il terzo tema era consigliato dall’offerta di nuove tecnologie terapeutiche per il trattamento di disturbi respiratori nel sonno per i quali
ancora non vi è evidenza di una chiara indicazione
terapeutica. L’abitudine del medico alla disponibilità di un nuovo farmaco solo dopo una sperimentazione codificata e con indicazioni molto ben delineate si scontra qui con un progresso tecnologico
così rapido che nuove apparecchiature, o nuove
versioni profondamente modificate negli algoritmi
di funzionamento, si rendono disponibili mentre la
letteratura ancora si riferisce a modelli precedenti.
Districarsi in questo campo non è stato agevole
nemmeno in occasione della discussione sugli statement proposti e forse l’unico vero consenso è
sulla necessità di individuare un modo innovativo
di approccio a questa materia.
Proprio alla necessità di una nuova offerta formativa
si è riferito anche il contributo del MMG, riconoscendo lo sbilanciamento verso aree più appetibili
per l’industria farmaceutica. È infatti il medico di
famiglia colui che per primo può ipotizzare un possibile disturbo respiratorio correlato al sonno con
l’ausilio di strumenti agili come i questionari autosomministrati e soprattutto individuando i soggetti a
rischio per caratteristiche antropometriche e per
comorbilità. L’esperienza di uno studio pilota condotto in Sicilia individuando nel database di tre
MMG i soggetti con un profilo di rischio elevato per
OSA ha portato all’identificazione di pazienti nei
quali la diagnosi è poi stata confermata strumentalmente ed il cui trattamento ha consentito, oltre che
un miglioramento sintomatologico, anche una riduzione dell’apporto farmacologico per le patologie
cardiovascolari e metaboliche associate.
ARGOMENTO 1: Il ruolo dell’ossimetria nei
disturbi respiratori notturni – Lucia Spicuzza,
Catania
1° Statement: Non esistono sufficienti evidenze
scientifiche a supportare l’uso della sola ossimetria
notturna (monitoraggio di tipo 4) per confermare o
escludere la diagnosi di OSA in una popolazione
generale.
100
90
80
70
60
50
40
30
20
10
0
67,5
%
20
10
2,5
totalmente
d’accordo
molto
d’accordo
0
non so
Commento
Lo statement trova il supporto della quasi totalità
dell’audience. Sono trascorsi quasi 10 anni dalla
pubblicazione delle linee guida AIMS-AIPO che
avevano reputato troppo bassa la sensibilità e la
specificità dell’ossimetria per proporla come unica
indagine strumentale anche in presenza di una sintomatologia diurna eclatante. È stato ribadito come
anche la morfologia differente delle desaturazioni
in associazione a eventi ostruttivi o centrali non sia
indotta dall’eziologia dell’evento respiratorio, ma
dal timing dell’arousal e quindi della ripresa ventilatoria, cosicché ad eventi puramente centrali è
possibile che si associno desaturazioni a dente di
sega, abitualmente tipiche degli eventi ostruttivi. La
letteratura di revisione sull’argomento conferma la
scarsa affidabilità dell’ossimetria per la diagnosi di
OSA. Dal 2007 è stata inoltre modificata l’indicazione del trattamento dell’OSA, che oggi è consigliato anche nei soggetti asintomatici con almeno
15 eventi respiratori per ora. Se per escludere che
un soggetto con ipersonnolenza diurna abbia apnee
nel sonno le performance dell’ossimetria in alcuni
studi potevano risultare vantaggiose (valore predittivo negativo), attualmente per la diagnosi è necessario individuare tutti coloro che presentano eventi
respiratori nel sonno, basandosi quindi sul valore
predittivo positivo dell’indagine strumentale, che
per l’ossimetria è spesso prossimo al 50%, cioè al
classico lancio della monetina.
%
100
90
80
70
60
50
40
30
20
10
0
100
90
80
70
60
50
40
30
20
10
0
62,22
%
17,78
15,56
4,44
totalmente
d’accordo
molto
d’accordo
0
non so
34,09
18,18
18,18
6,82
totalmente
d’accordo
molto
d’accordo
non so
Commento
Le voci di dissenso su questo punto non sono mancate, soprattutto a difesa di comportamenti dettati
da difficoltà legate a risorse insufficienti e dal desiderio di apportare un criterio oggettivo di priorità
per le liste d’attesa. Era inoltre presente un possibile
fattore confondente dato dalla mancata menzione
nello statement del riferimento all’OSA, stante il
ruolo differente che l’ossimetria ricopre nelle altre
patologie, ma è stato chiarito che di questo si sarebbe trattato nello statement successivo. La Dr.ssa
Spicuzza ha invitato in primo luogo a storicizzare il
problema: quando l’unico strumento diagnostico a
disposizione era la polisonnografia notturna vi era
effettivamente un problema considerevole di risorse
e di limitazione d’accesso, ma considerando le
caratteristiche e i costi degli attuali sistemi di monitoraggio cardiorespiratorio, le differenze sia di portabilità del sistema che di disponibilità sono minime rispetto all’ossimetria, a fronte di una possibilità
di diagnosi definitiva che l’ossimetria non consente.
L’utilizzo dell’ossimetria per gerarchizzare una lista
d’attesa comporterebbe una discriminante non corretta: un soggetto con attività a rischio (es.: autotrasportatore, lattoniere, ecc.) e sonnolenza, ma senza
desaturazioni, ha sicuramente la precedenza su un
soggetto paucisintomatico, a basso profilo di rischio
cardiovascolare, ma con desaturazioni notturne.
Infine non è da sottovalutare l’assenza di una
modalità concordata di refertazione dell’ossimetria
notturna, al di là del criterio di desaturazione del
4% (il cui valore è funzionale soprattutto a permettere un corretto scoring delle ipopnee) o del tempo
trascorso con SaO2 < 90%. Il recupero del consenso
è sufficiente per ottenere un’ampia approvazione
dello statement, ma permane una quota significativa di indecisi o di contrari, probabilmente a difesa
dei protocolli invalsi nell’uso quotidiano. Questa
quota di non consenso può essere definita “fisiologica” in quanto corrisponde a dati di letteratura che
mostrano un 15% di colleghi che utilizzano l’ossimetria per stratificare il rischio per apnee ostruttive.
3° Statement: L’ossimetria notturna può essere utile
per valutare la presenza di ipoventilazione notturna
in patologie respiratorie croniche quali BPCO,
fibrosi cistica o patologie restrittive (es. neuromuscolari) e per il follow up della terapia ventilatoria.
100
90
80
70
60
50
40
30
20
10
0
72,92
%
22,73
12,5
totalmente
d’accordo
molto
d’accordo
10,42
4,17
0
non so
Commento
Il consenso è questa volta quasi unanime.
Un’ipoventilazione notturna come complicanza di
una patologia respiratoria è in genere supposta
quando il quadro emogasanalitico diurno non corrisponde a quanto atteso dai parametri di funzionalità respiratoria o in presenza di sintomi al risveglio
come cefalea, sensazione di avere riposato male,
astenia. La rapida revisione della letteratura ha
mostrato come sia nelle patologie ostruttive come
BPCO e fibrosi cistica o nelle patologie neuromuscolari come la SLA la presenza di una desaturazione tonica durante il sonno sia un indice affidabile di
ipoventilazione notturna.
Nelle patologie restrittive è frequente l’associazione
alla fase REM che nel tracciato ossimetrico si traduce in cluster di desaturazioni toniche separati da
circa 90-120 minuti, che rappresenta la classica
ciclicità della fase REM in cui l’ipotonia muscolare
scheletrica, tipica di questa fase del sonno, induce
l’ipoventilazione.
2° Statement: L’ossimetria notturna non offre vantaggi come strumento di screening nella popolazione generale o a livello ambulatoriale per individuare i pazienti da inviare al monitoraggio cardiorespiratorio (Tipo 2 o 3).
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ARGOMENTO 2: I DRS di grado lieve-moderato
nei soggetti con comorbilità metabolica e cardiovascolare – Francesco Fanfulla, Pavia
1° Statement: I disturbi respiratori durante il sonno,
anche di grado lieve-moderato, sono associati allo
sviluppo o al peggioramento di ipertensione arteriosa, complicanze cardiovascolari o metaboliche. I
meccanismi biologici ipotizzati sono lo sviluppo di
infiammazione sistemica a bassa intensità, stress
ossidativo, uno stato di ipercoagulabilità, disfunzione endoteliale, alterazioni metaboliche e attivazione del sistema simpatico.
360 MRM
100
90
80
70
60
50
40
30
20
10
0
71,7
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22,64
1,89
totalmente
d’accordo
molto
d’accordo
0
3,77
non so
Commento
L’elevato consenso e la minima quota di “non so”
parrebbero confermare che è ormai patrimonio
dello pneumologo la consapevolezza del legame
tra patologia cardiovascolare e disturbi respiratori
nel sonno e come questa progressione mostri un
parallelismo individuabile già nelle fasi precoci.
Nel corso della discussione è stato approfondito
anche il ruolo dell’ipossia cronica e dell’ipossia
intermittente, essendo prevalentemente a carico di
quest’ultima l’induzione del rilascio di mediatori
infiammatori, e di come vi sia ancora una quantità
di dati insufficiente per verificare l’impatto sull’evoluzione della patologia respiratoria, in particolare
sulla propensione a sviluppare nel tempo insufficienza respiratoria a seguito del progressivo incremento di gravità degli eventi respiratori nel sonno.
2° Statement: Diversi studi hanno dimostrato come
la sindrome delle apnee durante il sonno si associ
ad un aumento della mortalità, in particolar modo
quella cardiovascolare. Tuttavia, nei pazienti di
grado lieve-moderato i dati non appaiono omogenei e sembrano risentire della natura della popolazione studiata. Infatti, l’incremento della mortalità è
costantemente osservato negli studi che hanno considerato popolazioni di laboratorio, ancorché di
grandi dimensioni.
100
90
80
70
60
50
40
30
20
10
0
64
%
28
4
totalmente
d’accordo
molto
d’accordo
0
4
non so
Commento
Anche in questo caso consenso unanime e quota
stabile di “non so”. I dati da popolazione generale
in genere selezionano soggetti in età un po’ più
3° Statement: La maggior parte degli studi di follow
up, in particolar modo quelli più recenti, evidenziano come la sindrome delle apnee durante il sonno
tenda a peggiorare nel tempo, se non si instaura un
trattamento specifico. Peraltro, i rilievi epidemiologici precedentemente discussi forniscono solide
basi sulla necessità di iniziare un trattamento piuttosto precocemente.
La terapia ventilatoria con CPAP è solo una delle
possibili strategie terapeutiche.
77,78
%
100
90
80
70
60
50
40
30
20
10
0
18,52
1,85
totalmente
d’accordo
molto
d’accordo
0
1,85
non so
Commento
È esperienza comune la difficoltà di convincere
soggetti paucisintomatici o con forme lievi di patologie respiratorie nel sonno ad utilizzare con
costanza un trattamento come la CPAP. Questo
spiega probabilmente il consenso plebiscitario,
anche se nel corso del dibattito è stata sottolineata
la difficoltà di organizzare a livello locale reti efficienti per il trattamento con sistemi alternativi.
L’esperto ha sottolineato con forza e con il supporto
della letteratura il ruolo di un trattamento a “costo
zero” come il calo ponderale nel controllo della
comorbidità e nella riduzione degli eventi respiratori nel sonno. La crociata contro l’obesità riveste
un ruolo sociale, di medicina preventiva e in questo
caso anche di prevenzione secondaria, oltre che di
trattamento efficace per le forme di OSA lieve e
moderata.
Bibliografia
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avanzata rispetto agli studi su popolazioni afferenti
ai laboratori del sonno, spesso non sono completamente privi di bias di randomizzazione, ma indubbiamente mostrano dati di trend significativi, sebbene di minor impatto quantitativo. Trattandosi di
mortalità, ed essendo noto che la mortalità è prevalentemente da cause cardiovascolari in questa
popolazione, il ruolo di fattori di rischio supplementari ha un effetto moltiplicatore. Nelle popolazioni di laboratorio la sintomatologia o la probabilità di essere intercettati in corso di accertamenti
per altre patologie (es. diabete, aritmie parossistiche, fibrillazione atriale cronica, ecc) è ovviamente
un fattore confondente che la statistica può cercare
di normalizzare come peso relativo, ma non permette di stabilirne l’impatto effettivo sulla popolazione generale in termini di prevalenza.
MRM
361
ARGOMENTO 3: Obesità, scompenso cardiaco
cronico, apnee ostruttive di difficile trattamento:
chi e come trattare alla luce delle nuove tecnologie – Claudio De Michelis, Imperia
100
90
80
70
60
50
40
30
20
10
0
73,91
21,74
4,35
totalmente
d’accordo
molto
d’accordo
0
0
non so
42,31
26,92
17,31
13,46
0
totalmente
d’accordo
molto
d’accordo
non so
Commento
La dispersione del consenso era largamente attesa.
Se da un lato nessuno ha dubbi che l’OSA abbia
nella CPAP il trattamento elettivo e richieda trattamenti alternativi solo in caso di fallimento, la sindrome obesità-ipoventilazione implica la presenza
di ipercapnia che abitualmente legittima l’idea di
un trattamento ventilatorio. L’esperto ha rapidamente riassunto le basi fisiopatologiche della relazione tra ipoventilazione ed aumentato carico resistivo: l’eccessivo lavoro respiratorio fa privilegiare
una ipoventilazione con la conseguente ipercapnia
all’eccessivo dispendio energetico che comporterebbe mantenere una ventilazione/minuto analoga
a quella della veglia. L’abolizione delle resistenze
sulle vie aeree extra-toraciche può da sola portare
ad una normalizzazione del quadro emogasanalitico diurno. La letteratura mostra anche con studi
randomizzati la non superiorità dell’utilizzo della
ventiloterapia (in particolare bilevel) rispetto alla
CPAP, se non in alcuni contributi per indicatori secondari, come il punteggio dei questionari sulla qualità di
vita, non sempre con indicazioni univoche.
Il recupero del consenso è stato commentato positivamente. Nella discussione è stato anche ribadito
come, a differenza di quanto avviene abitualmente
nell’OSA, sia necessario attendere alcune settimane
prima di ottenere risultati rilevanti sulla capnia diurna per la necessità di attendere il compenso renale.
In alcuni soggetti non si riesce ad ottenere una
completa normalizzazione del quadro e ci si può
accontentare di un miglioramento seguito da una
stabilizzazione in attesa di ottenere un significativo
calo ponderale. La letteratura tende a mostrare un
miglioramento stabile a tre mesi, ma si tratta di un
362 MRM
2° Statement: Lo scompenso cardiaco cronico è
frequentemente associato a disturbi respiratori nel
sonno e la presenza di CSA-CSR rappresenta un fattore prognostico negativo dello scompenso cardiaco stesso. Vi sono evidenze che il trattamento con
PAP (CPAP, bilevel e/o servoadattativo) ne migliori
gli indicatori prognostici?
100
90
80
70
60
50
40
30
20
10
0
60,78
%
100
90
80
70
60
50
40
30
20
10
0
intervallo di tempo convenzionale per standardizzazione a scopo di ricerca e confrontabilità dei dati
rispetto agli studi precedenti e non dovrebbe perciò
essere considerato un intervallo tassativo nella pratica clinica.
%
1° Statement: L’obesità determina sfavorevoli ripercussioni a carico dell’apparato respiratorio, riconducibili ai due modelli paradigmatici dell’OSAS e
della Sindrome obesità–ipoventilazione e a quadri
misti in cui coesistono entrambe le componenti. La
CPAP rappresenta il trattamento di prima scelta in
tutte le condizioni?
%
23,53
3,92
totalmente
d’accordo
molto
d’accordo
5,88
5,88
non so
Commento
Il consenso è ampio, implicando che la risposta sia
positiva. In realtà siamo ancora in attesa che gli ampi
studi randomizzati e controllati in corso a livello internazionale confermino un miglioramento degli indicatori maggiori (sopravvivenza, ospedalizzazioni, recidive di scompenso), tuttavia esistono dati su piccole
casistiche che mostrano come indicatori succedanei,
come il BNP o il bilancio notturno delle catecolamine, siano nettamente migliorati dall’utilizzo della PAP.
L’unico ampio studio randomizzato, il CANPAP, non
ha portato ad una significativa riduzione complessiva
della mortalità, ma ha anche dimostrato che la sola
CPAP non è in grado di ottenere una riduzione sufficiente degli eventi respiratori durante il sonno in tutti
i pazienti (il valore medio di AHI durante trattamento
era ancora superiore a 20 eventi per ora che rappresentava la soglia di arruolamento dei pazienti).
3° Statement: Durante trattamento con CPAP per
OSAS, in alcuni pazienti possono insorgere eventi a
carattere centrale, misto, e anche respiro periodico
di Cheyne-Stokes, nonostante una corretta titolazione del dispositivo. I bilevel servoadattativi rappresentano la scelta elettiva per il trattamento?
%
100
90
80
70
60
50
40
30
20
10
0
42
18
totalmente
d’accordo
molto
d’accordo
14
10
16
non so
Commento
Ampia dispersione della votazione. L’esperto ha
sottolineato la paucità dei dati controllati, in analogia con la discussione allo statement precedente,
ma soprattutto ha ricordato come sia noto da quasi
un ventennio che la maggioranza di questi pazienti
tende ad una risoluzione spontanea degli eventi
centrali in poco tempo. Nella maggior parte dei casi
quindi non vi è alcuna necessità di ricorrere a presidi più complessi della CPAP.
Il risultato della rivotazione è sorprendente in quanto la discussione parrebbe avere spostato il consenso in senso opposto a quanto suggerito dall’esperto.
In realtà la formulazione dello statement che prevede in realtà un dissenso e non un consenso è stata
probabilmente fuorviante, cosicché l’accordo con
le osservazioni dell’esperto ha portato ad una votazione che si rivela opposta alle intenzioni.
%
100
90
80
70
60
50
40
30
20
10
0
54,55
20,45
9,09
totalmente
d’accordo
molto
d’accordo
11,36
4,55
non so
Bibliografia
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Esistono tuttavia soggetti “responder” che in un’analisi post-hoc parrebbero mostrare un netto beneficio in
termini di sopravvivenza e confermano perciò che
allo stadio attuale l’approccio empirico a questa
materia, in assenza di dati basati sull’evidenza,
dovrebbe indurre prudenza e un’attenta sorveglianza
dei pazienti avviati a trattamento.
MRM
363
Tema 8: “Il cancro al polmone”, lunedì 31 maggio 2010
Topic 8: “Lung cancer”, Monday 31 May 2010
Referente: Stefano Gasparini, Ancona
Presidenti: Stefano Gasparini, Ancona, Giorgio V. Scagliotti, Torino
Moderatori: Filippo De Marinis, Roma, Ugo Pastorino, Milano
• La posizione della medicina generale sugli argomenti / The GP’s perspective – Franco B.
Novelletto, Padova, Emilio Montaldo, Cagliari
Nonostante i progressi che negli ultimi anni si sono
avuti in campo diagnostico e terapeutico, il cancro
del polmone continua a costituire una delle più
importanti cause di mortalità nel mondo e la prima
causa di morte per cancro. La probabilità globale di
sopravvivenza a cinque anni rimane inferiore al
15%, rendendo necessario il massimo sforzo verso la
ricerca di un approccio diverso nella lotta a questa
patologia. Le speranze sono incentrate sui risultati
che in un prossimo futuro potrebbero derivare dagli
studi di genetica e di biologia molecolare, sia in fase
di prevenzione che nell’identificazione di nuovi target terapeutici. Al momento attuale, l’obiettivo principale del clinico è quello di formulare la diagnosi il
più precocemente possibile, di fornire un’accurata
stadiazione della malattia e di offrire le migliori possibilità terapeutiche in rapporto all’istotipo e allo stadio evolutivo.
Lo scopo di questa Sessione è stato quello di discutere, alla luce delle più recenti acquisizioni, le possibilità e i limiti dei programmi di diagnosi precoce, il
percorso stadiativo ottimale sulla base delle moderne
tecnologie endoscopiche e le più nuove strategie
terapeutiche che possono essere offerte ai pazienti.
ARGOMENTO 1: La prevenzione del cancro del
polmone: gli screening nei soggetti a rischio - Silvia
Novello, Torino
1° Statement: Al momento non esiste uno screening
di prevenzione secondaria validato per il carcinoma polmonare. Ad oggi, l’esame maggiormente
testato a tale scopo è la TC spirale, che peraltro non
ha dimostrato un abbattimento della mortalità per
la patologia maligna del polmone e che quindi è
consigliabile a soggetti a rischio solo ed esclusivamente nell’ambito di studi clinici controllati.
364 MRM
100
90
80
70
60
50
40
30
20
10
0
84,62
%
• La prevenzione del cancro al polmone: gli screening
nei soggetti a rischio / Lung cancer prevention:
screening of subjects at risk - Silvia Novello, Torino
• La stadiazione mini-invasiva del coinvolgimento
mediastinico / Mini-invasive staging of the mediastinal tumors – Marco Patelli, Bologna
• La terapia medica / Medical therapy – Riccardo
Pela, Ascoli Piceno, Luigi Portalone, Roma
15,38
0
totalmente
d’accordo
molto
d’accordo
0
0
non so
2° Statement: La radiografia del torace non è un
esame indicato nella diagnosi precoce per il tumore
polmonare in soggetti asintomatici.
100
90
80
70
60
50
40
30
20
10
0
78,57
%
21,43
0
totalmente
d’accordo
molto
d’accordo
0
0
non so
3° Statement: L’indicazione all’esame (o ad esami
seriati) citologico/i sull’escreato non sono raccomandabili come test di prevenzione secondaria per
il carcinoma polmonare
100
90
80
70
60
50
40
30
20
10
0
60
%
20
13,33
totalmente
d’accordo
molto
d’accordo
6,67
0
non so
raccomandabili per la diagnosi precoce del cancro del polmone in soggetti asintomatici.
Negli ultimi anni, partendo dalla considerazione
che la TAC del torace è in grado di rilevare piccoli
noduli con una sensibilità notevolmente maggiore
rispetto alla radiografia del torace, si è accesa una
nuova speranza in questo campo e sono iniziati
una serie di studi con l’utilizzo di TAC spirali a
basso dosaggio.
L’impiego della TAC negli screening per il cancro
del polmone ha però generato ulteriori problematiche. Sebbene l’incidenza dell’identificazione del
tumore in fase precoce sia circa 3 volte maggiore
con la TAC rispetto alla radiografia del torace, vi è
il riscontro che la maggior parte dei noduli rilevati
(circa il 90%) non sia correlato a neoplasia. Ciò
può indurre una serie di problemi di ordine economico (richiesta di ulteriori indagini diagnostiche), emozionale (stress per i soggetti ed i familiari) e di effetti collaterali (morbosità e mortalità)
legati a possibili indagini invasive ed ad interventi
chirurgici non necessari. Inoltre i numerosi progetti di screening in corso con l’utilizzo della TAC a
spirale periodica in soggetti asintomatici a rischio,
al pari degli studi con la radiografia del torace,
non hanno ancora fornito evidenza di una sicura
capacità nel ridurre la mortalità per cancro del
polmone. Tutte queste considerazioni sono supportate da una copiosa letteratura e da ben precise
raccomandazioni delle varie Società scientifiche
che mantengono ancora un atteggiamento di prudenza, sconsigliando l’attuazione di screening per
la diagnosi precoce del cancro del polmone al di
fuori di studi clinici controllati e ben strutturati,
almeno fino a quando i risultati dei trial in corso
non forniranno più definitive conclusioni.
Queste motivazioni sono state largamente condivise da tutti i partecipanti e l’accordo sullo statement 1 che ribadisce l’assenza a tutt’oggi di screening validati per la prevenzione secondaria del
carcinoma del polmone, è stato addirittura del
100%.
Deve essere sottolineato il contributo del medico
di medicina generale Dr. Novelletto, il quale, pur
condividendo le affermazioni riportate negli statement, ha ricordato la disponibilità di ampie banche dati concernenti oltre 2 milioni di soggetti,
presenti su un network nazionale gestito dalla
SIMG. Tali dati potrebbero essere a disposizione
per il reclutamento di soggetti da arruolare in studi
controllati sugli screening per il cancro del polmone e potrebbero costituire un’importante risorsa
nell’eventualità che in futuro l’attuazione dei programmi di prevenzione secondaria trovino validazione ed attuazione. Le osservazioni fatte in fase
di discussione si sono incentrate sulla necessità di
concentrare gli sforzi verso la prevenzione primaria, considerando la cessazione dell’abitudine al
fumo l’unica via al momento disponibile per ridurre la mortalità del cancro del polmone.
Commento
La sopravvivenza dei pazienti affetti da cancro del
polmone è strettamente correlata allo stadio di
malattia, raggiungendo valori del 70% a 5 anni nei
casi diagnosticati in stadio IA, suscettibili di exeresi
chirurgica radicale.
Da qui l’esigenza di una diagnosi quanto più precoce possibile al fine di identificare la malattia in una
fase potenzialmente resecabile.
Il razionale alla base dei programmi di screening
nei soggetti asintomatici a rischio per cancro del
polmone è legato all’osservazione che in questa
malattia la sintomatologia esordisce in fase avanzata e che nella pratica clinica solo il 15% dei soggetti
è diagnosticato in stadio I.
Tale considerazione ha portato alla realizzazione,
negli anni ’70 e ’80, di numerosi progetti di screening con l’utilizzo della radiografia del torace e dell’esame citologico dell’escreato, effettuati ogni 4-6
mesi su soggetti asintomatici, a rischio in quanto
fumatori.
I risultati di questi studi sono però stati negativi in
quanto, pur permettendo l’identificazione di un
maggior numero di neoplasie in stadio precoce e
consentendo di ottenere una maggiore sopravvivenza rispetto ai gruppi di controllo non sottoposti a
screening, non si è dimostrata una capacità di ridurre la mortalità. Le motivazioni alla base dei deludenti risultati dei programmi di screening su soggetti asintomatici possono essere riconducibili a diversi ordini di fattori. Da un lato sono stati evocati
alcuni possibili elementi di disturbo come il “leadtime bias” (la diagnosi precoce prolunga la sopravvivenza in quanto allunga il periodo di osservazione della malattia ma non sposta il momento terminale), il “length bias” (lo screening non è in grado
di individuare in fase precoce i tumori più aggressivi, che possono evolvere rapidamente negli
intervalli tra le osservazioni) e la “overdiagnosis”
(lo screening consente la diagnosi di tumori a
lenta crescita o “indolenti”, che avrebbero potuto
rimanere clinicamente silenti durante la vita del
paziente, aumentando quindi l’incidenza e il tasso
di resecabilità, ma non la mortalità). A questi elementi vanno aggiunti i limiti legati alle metodiche
di screening.
La radiografia del torace ha una ridotta sensibilità
nell’identificazione di piccoli noduli e presenta
delle aree in cui piccole lesioni potrebbero essere
difficilmente visualizzabili. La citologia dell’escreato è in grado di consentire la diagnosi per lo
più di carcinomi squamocellulari delle vie aeree
centrali ed è scarsamente sensibile nell’identificazione dei tumori periferici. Tutte queste osservazioni, ormai ampiamente condivise dalle diverse
Società scientifiche, sono alla base dell’ampio
consenso ottenuto relativamente agli statement 2 e
3, in cui più dell’80% dei partecipanti ha condiviso l’affermazione che la radiografia del torace e
l’esame citologico dell’escreato non sono indagini
MRM
365
ARGOMENTO 2: La stadiazione mini-invasiva del
coinvolgimento mediastinico - Marco Patelli,
Bologna
1° Statement: L’accuratezza della PET è accettabile
quando mostra reperti negativi. Una PET positiva
rende indicati ulteriori esami.
366 MRM
100
90
80
70
60
50
40
30
20
10
0
%
1. Alberts WM; American College of Chest Physicians.
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14. Arenberg D. PET scans for lung nodules: cost and cost-effectiveness. Chest 2010,137:4-6.
50
43,75
6,25
totalmente
d’accordo
molto
d’accordo
0
0
non so
2° Statement: La stadiazione mediastinica con
TBNA è indicata nel corso della broncoscopia diagnostica in pazienti con sospetto tumore polmonare
e LN mediastinici con minor asse > 1 cm alla TC
con mdc.
100
90
80
70
60
50
40
30
20
10
0
68,75
%
Bibliografia
18,75
0
totalmente
d’accordo
molto
d’accordo
6,25
6,25
non so
3° Statement: L’impiego di indagini dedicate
(EBUS-TBNA) è indicato in caso di fallimento di
TBNA o, se disponibile come prima indagine, in
caso di LN di minor asse < 1 cm e in caso di LN in
stazione 2 o 4L.
100
90
80
70
60
50
40
30
20
10
0
%
53,33
26,67
6,67
totalmente
d’accordo
molto
d’accordo
6,67
6,67
non so
Commento
La stadiazione del cancro del polmone è un
momento fondamentale nella gestione clinica della
malattia in quanto la definizione di stadio è in
lo sviluppo, nelle ultime decadi, di metodiche di
agoaspirazione transbronchiale (TBNA) in grado di
ottenere materiale per esame citoistologico da
linfonodi mediastinici adiacenti alle vie aeree. La
TBNA, che può essere effettuata con un normale
broncoscopio durante la prima broncoscopia diagnostica (TBNA tradizionale), ha il vantaggio di
poter campionare multiple stazioni linfonodali
durante la stessa procedura e di consentire l’accesso a linfonodi ubicati in sedi di difficile approccio
chirurgico (sottocarinali basse retrotracheali, ilari). I
risultati che si possono ottenere con la TBNA sono
caratterizzati da una specificità ottimale (100%) e
da una discreta sensibilità (78%). L’elevata specificità consente di assumere come definitivo un risultato positivo della TBNA, potendosi così evitare il
ricorso ad ulteriori indagini. Per contro, un risultato
negativo della metodica non deve essere considerato di valore assoluto, tenendo conto del 20% circa
di falsi negativi riportati in letteratura. Al fine di
migliorare la sensibilità della metodica, negli ultimi
anni sono state introdotte tecniche di guida per
migliorare le possibilità di centraggio del linfonodo
da parte dell’ago transbronchiale. Tra le varie metodiche di guida proposte (navigazione elttromagnetica, broncoscopia virtuale, TAC scopia), quella che
ha maggiormente dimostrato la sua validità e si sta
largamente diffondendo nella pratica clinica è l’utilizzo dell’ecoendoscopia. Sono stati messi a punto
ecobroncoscopi forniti di una sonda ultrasonografica lineare alla loro punta, in grado di permettere la
visualizzazione del linfonodo e, in tempo reale,
dell’ago che penetra all’interno dello stesso (EBUSTBNA). Grazie a questa metodica, la sensibilità
della TBNA è notevolmente migliorata attestandosi
su valori superiori al 90%, indipendentemente dalle
dimensioni del linfonodo. Un limite dell’ecobroncoscopio è legato alla difficoltà di eseguire con lo
stesso una normale broncoscopia diagnostica che
in ogni caso deve essere eseguita nella maggior
parte dei pazienti affetti da carcinoma broncogeno
(esplorazione delle vie aeree, campionamento
bioptico della neoplasia). Questo è il motivo per cui
appare razionale affermare che la stadiazione
mediastinica deve essere effettuata, quale primo
step, con TBNA tradizionale nel corso della prima
broncoscopia diagnostica in pazienti con sospetto
tumore polmonare e LN mediastinici con minor
asse > 1 cm alla TC con mdc. In effetti tale affermazione, riportata nello statement 2, è stata largamente condivisa ottenendo nel complesso circa il 90%
dei consensi. Un’obiezione a questo statement è
stata avanzata nell’intervento preordinato del
collega di medicina generale Dr. Montaldo, il quale
ha ipotizzato che effettuare direttamente l’EBUSTBNA come prima indagine, saltando la TBNA tradizionale, potrebbe essere una procedura da preferire nell’interesse del paziente, il quale può così
giungere ad una conclusione dell’iter diagnostico in
tempi più brevi.
grado di definire la prognosi e consentire la programmazione della più adeguata strategia terapeutica. L’informazione più importante che la stadiazione fornisce è quella relativa alla possibile candidabilità chirurgica del paziente, consentendo di
definire i casi suscettibili di terapia di exeresi e
quelli che invece dovranno essere avviati a chemio
e/o radioterapia. La definizione del coinvolgimento
linfonodale mediastinico (parametro N) è uno dei
passaggi più critici nella stadiazione del cancro del
polmone, in quanto in circa il 26-38% dei pazienti
al momento della diagnosi sono presenti metastasi
linfonodali che rendono il paziente non candidabile alla chirurgia.
Le metodiche tradizionali di stadiazione mediastinica sono quelle di imaging (CT, PET) e quelle chirurgiche (mediastinoscopia, medistinotomia anteriore,
chirurgia video-assistita). Sebbene la TAC del torace
sia la metodica di primo impiego nella valutazione
dell’estensione del tumore e del coinvolgimento
mediastinico, la sua capacità di definire la presenza
di linfonodi metastatici è basata prevalentemente
sul criterio dimensionale (sono considerati patologici i linfonodi con asse minore superiore al centimetro). Tale indagine fornisce un valore predittivo
negativo non elevatissimo (0,83) e un ancor più
basso valore predittivo positivo (0,56) (linfonodi
ingranditi non sono necessariamente metastatici).
La tomografia ad emissione di positroni (PET), pur
mostrando una migliore accuratezza diagnostica
rispetto alla TAC ed avendo un valore predittivo
negativo soddisfacente (0,93), è gravata da un valore predittivo positivo non ottimale (0,79). Ciò significa che un risultato positivo della PET potrebbe, in
circa il 20% dei casi, non essere espressione di interessamento metastatico (possono essere positivi alla
PET linfonodi infiammati, antracotici, sede di processi granulomatosi). Tali risultati, confermati da
meta-analisi effettuate su un elevato numero di
studi, consentono di affermare che a fronte di una
PET negativa ulteriori indagini possono essere tralasciate ed il paziente può essere avviato ad un trattamento chirurgico mentre, in caso di PET positiva,
prima di escludere una possibilità chirurgica, sono
necessarie ulteriori verifiche di tipo cito-istologico.
Questo assunto, ribadito nello statement 1, trova
largo consenso nella letteratura scientifica internazionale ed in effetti è stato approvato a larga maggioranza dai partecipanti alla Consensus (oltre il
90% di consensi).
L’acquisizione di una diagnosi cito-istologica a
prova del coinvolgimento metastatico dei linfonodi
mediastinici può essere effettuata con metodiche
chirurgiche che dimostrano elevati valori di sensibilità (81-87%) ed una specificità ottimale (100%),
ma che sono gravate, oltre che da un minimo
rischio di morbidità (1%) e di mortalità (0,2%), da
costi elevati, richiedendo l’utilizzo di una sala operatoria e dell’anestesia generale. In questo contesto
si inserisce il ruolo della broncoscopia che ha visto
MRM
367
Bibliografia
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ARGOMENTO 3: La terapia medica– Riccardo
Pela, Ascoli Piceno, Luigi Portalone, Roma
1° Statement: La doppietta CIS/PEM è superiore ed
ha minori effetti collaterali rispetto a CIS/GEM nel
NSCLC non-squamoso.
368 MRM
66,67
%
100
90
80
70
60
50
40
30
20
10
0
33,33
0
0
totalmente
d’accordo
molto
d’accordo
0
non so
2° Statement: Erlotinib può prolungare la sopravvivenza nei pazienti con NSCLC dopo la chemioterapia di prima o di seconda linea.
100
90
80
70
60
50
40
30
20
10
0
%
Tale ipotesi è però al momento non attuabile in
quanto la broncoscopia diagnostica, che deve essere in ogni caso effettuata nel paziente con sospetto
cancro del polmone, non può essere condotta con
un ecobroncoscopio. Come affermato dal Dr.
Montaldo, sarebbe comunque importante attuare
studi comparativi che confrontino i costi ed il rapporto costi/benefici ottenibili con le due metodiche
(TBNA tradizionale vs EBUS-TBNA).
In alcuni casi, come in presenza di linfonodi paratracheali alti o ubicati in regione paratracheale sinistra oppure di piccole dimensioni (< 1 cm) (situazioni in cui la TBNA tradizionale ha mostrato una
scarsa resa diagnostica), l’EBUS-TBNA potrebbe
essere considerato come indagine di prima istanza.
Anche tale affermazione ha trovato il consenso di
oltre il 90% dei partecipanti. In conclusione, il
largo consenso ottenuto negli statement concernenti la stadiazione mediastinica del cancro del polmone e l’utilizzo delle metodiche broncoscopiche
conferma il grande valore che le tecniche di agoaspirazione transbronchiale hanno oggi in questo
campo. L’EBUS-TBNA, essendo in grado di fornire
valori di sensibilità e di specificità sovrapponibili a
quelli ottenibili con le tecniche chirurgiche, è destinata a divenire nel prossimo futuro il gold standard
per la stadiazione del parametro N nel cancro del
polmone.
53,85
23,08
23,08
0
totalmente
d’accordo
molto
d’accordo
0
non so
3° Statement: La terapia adjuvante non è raccomandata negli stadi IA e B.
100
90
80
70
60
50
40
30
20
10
0
78,57
%
14,29
0
totalmente
d’accordo
molto
d’accordo
7,14
0
non so
Commento
La terapia medica del cancro del polmone non
suscettibile di trattamento chirurgico, nonostante
alcuni progressi ottenuti, fornisce ancora risultati
non soddisfacenti. Gli studi effettuati negli ultimi
anni hanno posto le basi per ulteriori progressi
incentrati soprattutto su schemi di terapie personalizzate sulla base delle caratteristiche istologiche e
molecolari del tumore. Si sono inoltre acquisiti
Bibliografia
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risultati che hanno consentito di ribadire alcuni
punti fermi, come la migliore sopravvivenza offerta
dagli schemi di associazione con il platino nei
pazienti con NSCLC in fase avanzata e con PS 0-1
nei confronti della migliore terapia di supporto. In
genere le differenze di risultato tra le varie doppiette
basate sul platino (gemcitabina, pemetrexed, docetaxel, vinorelbina) sono molto modeste per cui sulla
scelta pesano considerazioni relative alla tossicità dei
farmaci e alla convenienza di somministrazione. A
supporto dello statement 1 è stato portato uno studio
randomizzato di fase III [4] che ha confrontato la
doppietta platino/gemcitabina (CIS/GEM) vs platino/pemetrexed (CIS/PEM) in 1.725 pazienti affetti da
NSCLC in stadio IIIB o IV e performance status 0-1.
Tale studio ha evidenziato una migliore sopravvivenza con CIS/PEM nei casi di adenocarcinoma e carcinoma a grandi cellule. Per contro nei pazienti con
carcinoma squamoso la sopravvivenza è risultata
migliore con la doppietta CIS/GEM. Effetti collaterali
quali neutropenia, anemia, trombocitopenia e alopecia sono risultati inferiori con l’uso di CIS/PEM.
L’elevato numero di pazienti arruolati in tale studio
ne conferma la validità ed in effetti quasi il 70% dei
partecipanti alla Consensus ha condiviso lo statement. È comunque degno di rilievo il dato che più
del 30% dei partecipanti ha risposto votando “non
so”. Ciò può essere espressione di uno scarso coinvolgimento dello pneumologo nelle problematiche
relative alla terapia medica del cancro del polmone,
che in molte realtà viene completamente demandata
alle strutture oncologiche. Il secondo statement si
basa sulle conclusioni dello studio di Shepherd et al.
[12]. Qui 731 pazienti affetti da NSCLC in stadio IIIB
o IV, già trattati con uno o due schemi di chemioterapia, sono stati randomizzati a ricevere erlotinib per
via orale alla dose di 150 mg al dì oppure placebo.
La percentuale di risposta è stata dell’8,9% nel gruppo trattato con erlotinib ed inferiore all’1% nel gruppo placebo. La durata mediana della risposta è stata
di 7,9 mesi vs 3,7 mesi e la sopravvivenza globale di
6,7 mesi vs 4,7 mesi a favore dell’erlotinib.
L’erlotinib risulta allo stato attuale l’unico farmaco
registrato e raccomandato nei pazienti con NSCLC
avanzato e in progressione dopo due linee di trattamento chemioterapico. Sulla base di queste evidenze, anche lo statement 2 è stato condiviso a maggioranza, rilevandosi un 20% circa di “non so”, a conferma di quanto sopra commentato. A supporto dello
statement 3 sono stati riportati i risultati di meta-analisi che, mentre forniscono un adeguato livello di evidenza per la terapia adjuvante negli stadi II e III, non
mostrano evidenze a favore della chemioterapia
adjuvante per lo stadio I che è ancora oggetto di
investigazione in tal senso. È interessante notare
come, per questo statement, la percentuale di incerti
sia notevolmente inferiore (< 10%) rispetto agli statement 1 e 2. L’affermazione dello statement è in effetti
meno specialistica in senso farmaco-oncologico e
riguarda una strategia di gestione terapeutica del
cancro del polmone operato, per la quale anche gli
pneumologi che non praticano direttamente chemioterapia possono avere competenza.
MRM
369
Atti / Proceedings
2a Consensus Conference “Comportamenti condivisi in Medicina
Respiratoria” Roma, 28-31 maggio 2010
Coinvolgimento delle piccole vie aeree
nella patogenesi dell’asma bronchiale
Small airways involvement in the pathogenesis
of bronchial asthma
Claudio M. Sanguinetti
UOC di Pneumologia, ACO San Filippo Neri, Roma
Lettura presentata nel simposio di approfondimento “Il ruolo della tecnologia nella terapia dell’asma” durante la
2a Conferenza di Consenso “Comportamenti condivisi in Medicina Respiratoria”, Roma, 28 – 31 maggio 2010 / Lecture
presented in the Symposium “The role of technology in asthma therapy” during the 2nd Consensus Conference “A unified
approach to Respiratory Medicine”, Rome, 28-31 May 2010.
La definizione di asma formulata nel report del
Simposio CIBA del 1959 era: “l’asma si riferisce alla
condizione di soggetti con diffuso restringimento
delle vie bronchiali che cambia la sua gravità in
brevi periodi di tempo sia spontaneamente che a
seguito di terapia, e non è dovuta a malattia cardiovascolare” [1]. Pochi anni dopo l’asma era ancora
definito come “malattia caratterizzata da un’aumentata responsività della trachea e dei bronchi a
vari stimoli, che si manifesta con diffuso broncospasmo che migliora spontaneamente o a seguito di
terapia” [2], ma nell’ultimo ventennio dello scorso
secolo nasceva e si consolidava, sulla base di
numerose dimostrazioni, il concetto di asma come
malattia infiammatoria delle vie aeree, tanto che
nel 1995 il report di un convegno organizzato congiuntamente dall’OMS e dall’Istituto Nazionale
Americano della Salute definiva l’asma come
“malattia infiammatoria cronica delle vie aeree in
cui hanno un ruolo diversi tipi cellulari, in particolare mastociti, eosinofili e linfociti T” [3], qualificazione che è ancora attuale. La flogosi asmatica è
caratterizzata in sede broncopolmonare dalla presenza e attivazione di numerose cellule infiammatorie e immunitarie con produzione di potenti cito-
chine [4] e il coinvolgimento infiammatorio delle
vie aeree è totale, comprendendo il tratto respiratorio superiore, le vie aeree di grosso calibro e le piccole vie aeree [5].
L’importanza anche delle piccole vie aeree nella
patogenesi di malattie bronco-ostruttive croniche è
stata ampiamente dimostrata, così come la correlazione fra l’alterazione anatomo-patologica e quella
funzionale respiratoria [6,7].
Per piccole vie aeree si intendono i bronchioli con
diametro interno di 2 mm o meno, che corrispondono alle vie aeree che vanno dalla settima alla
diciannovesima generazione, con ciò comprendendo sia i bronchioli terminali che quelli respiratori
[8,9]. Queste vie aeree contengono un minor
numero di cellule ciliate e sono prive di struttura
cartilaginea, ma hanno uno strato muscolare liscio
ben pronunciato e il loro calibro è particolarmente
influenzato dalle variazioni di volume del polmone
[10]. Tale distretto periferico dell’apparato respiratorio ha un valore non trascurabile per quanto
riguarda l’infiammazione della sindrome asmatica
[11] e, seppure nel passato esso sia stato definito
“zona silente” (o “quieta”), per il fatto che, grazie
all’estesa superficie, contribuisce solo in minima
+ Claudio M. Sanguinetti
UOC di Pneumologia, ACO San Filippo Neri, Roma
Via Martinotti 20 1, 00135 Roma, Italia
370 MRM
FIGURA 1: CONTRIBUTO PERCENTUALE DELLE PICCOLE VIE
AEREE ALLA RESISTENZA POLMONARE TOTALE IN SOGGETTI
NORMALI, IN ASMATICI ASINTOMATICI CON MALATTIA
DI RECENTE DIAGNOSI E CON VALORE DI FEV1 > 80%
DEL TEORICO (GRUPPO A) E IN ASMATICI CON LUNGA
DURATA DI MALATTIA E FEV1 < 70% DEL TEORICO
NONOSTANTE LA TERAPIA (GRUPPO B)
60
Inspirazione
Espirazione
50
* p < 0,01 vs. normali
%
40
30
20
10
0
Normali
Gruppo A
Gruppo B
Definizione dell’abbreviazione: FEV1, volume espiratorio forzato in
1 secondo.
Tratto da [17].
il muscolo liscio e gli attacchi alveolari alla parete
bronchiolare. Questa diversa disposizione nei bronchi di differente calibro può avere delle implicazioni fisiopatologiche, così che nelle vie aeree di calibro minore l’ostruzione potrebbe essere determinata, oltre che dal rimodellamento della parete bronchiale, anche dall’infiltrazione e distruzione degli
attacchi alveolari, che normalmente con la loro
forza retraente mantengono pervie le vie aeree, con
conseguente collasso bronchiolare specie in espirazione e progressiva iperinsufflazione polmonare.
Invece a livello delle vie aeree di maggior calibro la
presenza prevalente di eosinofili e di loro prodotti
in sede subepiteliale, a diretto contatto con il
muscolo liscio e anche al suo interno, può rappresentare stimolo per una maggiore broncocostrizione.
Molti altri studi hanno evidenziato che la flogosi
delle vie aeree distali è particolarmente correlata
con l’iperreattività delle vie aeree, con l’asma notturno e con le forme più gravi di sindrome asmatica, talora anche fatali. Al riguardo, esperimenti su
frammenti operatori umani [22] o con diretta osservazione mediante broncoscopia [23] hanno dimostrato che lo stimolo scatenante ha un effetto molto
più potente sulla contrazione del muscolo liscio
bronchiale e sul rilascio di mediatori infiammatori
sia nelle piccole vie aeree che in quelle più centrali.
Un altro studio su preparati isolati di vie bronchiali,
che ha confrontato la reattività delle piccole vie
aeree a quella dei bronchi di maggior calibro, ha
evidenziato che la responsività delle prime alla
metacolina era circa nove volte più elevata di quella delle seconde [24].
Nei prelievi bioptici bronchiolo-alveolari effettuati
nelle prime ore del mattino a pazienti affetti da
asma notturno è stato dimostrato un incremento
dell’infiltrazione di eosinofili, macrofagi e linfociti T
maggiore che in altre ore del giorno, con una chiara
variabilità circadiana, non presente a livello delle
grandi vie aeree e correlata inversamente con il
valore di FEV1 [15,25,26]. Tale infiltrazione infiammatoria bronchiolo-alveolare nelle ore notturne
sembra provocare un disaccoppiamento delle unità
distali dai loro attacchi parenchimali, con perdita
della relazione fra resistenza delle vie aeree e volume polmonare che si traduce in una mancanza di
riduzione delle resistenze aumentando il volume
polmonare, cioè nell’assenza di quel meccanismo
compensatorio che è piuttosto frequente nel
paziente asmatico [27].
C’è evidenza che il rimodellamento della parete
bronchiale che si ha nelle forme di asma più gravi
e non controllate origina a livello delle piccole vie
aeree e può risentire favorevolmente di una terapia
corticosteroidea [28]. Inoltre, nei pazienti con asma
più grave e poco sensibile alla somministrazione di
steroidi, è stata dimostrata una stretta correlazione
fra incremento della produzione alveolo-bronchiolare di ossido nitrico (NO), una misura della flogosi
nel distretto bronchiolo-alveolare, e presenza e
intensità di sintomi di asma nel periodo notturno
[29] (Figura 2).
percentuale alla resistenza totale delle vie aeree
[12] (e infatti le sue alterazioni non sono rilevabili
dai parametri normalmente valutati con la spirometria, quali FEV1 [volume espiratorio forzato in un
secondo] e FEV1/VC), tuttavia esso è fortemente
coinvolto nel processo infiammatorio, così come
dimostrato da reperti sia autoptici che bioptici [1315]. Oltretutto, studi ormai non più recenti (16,17)
hanno evidenziato come, nei pazienti asmatici con
malattia di più lunga durata e non controllata dalla
terapia, il contributo delle piccole vie aeree alla
resistenza polmonare totale sia rilevante e non inferiore a quello delle vie aeree più centrali (Figura 1).
Alcuni studi hanno dimostrato che la flogosi non
solo è molto marcata a livello delle piccole vie
aeree in alcune forme di asma, come quelle fatali
[18], ma è superiore a quella rilevabile nelle vie
aeree di maggior calibro [19,20] ed è riscontrabile
anche a livello alveolare [15]. La flogosi così marcata in questo distretto più periferico del polmone
viene da alcuni interpretata come testimonianza di
un’elevata attività chemiotattica sia polmonare che
sistemica, rilevabile particolarmente in questa sede
perché è qui che il contatto con i due distretti
vascolari è più evidente [10]. Tuttavia la distribuzione dell’infiltrazione flogistica nell’asma sembra
essere diversa nelle grandi e nelle piccole vie aeree.
Infatti, un’analisi [21] della localizzazione delle
cellule infiammatorie effettuata su materiale autoptico ha riscontrato che nelle grandi vie aeree le cellule immunitarie e flogistiche (CD45 ed eosinofili)
sono prevalenti in una zona “interna” al muscolo
liscio delle vie aeree, cioè quella compresa fra la
membrana basale e il muscolo liscio stesso. Invece
nelle piccole vie aeree la flogosi è localizzata
soprattutto in zona “esterna”, cioè quella situata fra
MRM
371
FIGURA 2: VALORI INDIVIDUALI E MEDIE (BARRE ORIZZONTALI) DI NO BRONCHIOLO-ALVEOLARE (NOalv) ESPIRATO IN
SOGGETTI NORMALI E IN ASMATICI DI VARIA GRAVITÀ (A SINISTRA); CORRELAZIONE FRA NO BRONCHIOLO-ALVEOLARE E
PUNTEGGIO DEI SINTOMI NOTTURNI (A DESTRA)
Normali
Asma moderato stabile
Asma riacutizzato
5
Asma grave
Asma grave in terapia
con steroidi orali
4
3
2
1
r=0,86
p < 0,0001
4
3
2
1
0
0
0
1
2
3
NOalv (ppb)
4
5
Definizione delle abbreviazioni: NOalv, ossido nitrico bronchiolo-alveolare; ppb, parti per miliardo.
**p < 0,0001
Tratto da [29].
Molteplici sono infatti le tecniche via via utilizzate
per lo studio in vivo delle piccole vie aeree nell’asma, dalle misure dirette delle resistenze bronchiolari con catetere endobronchiale [16,17], a metodiche meno invasive come quelle funzionali respiratorie e radiologiche o di analisi di mediatori della
flogosi nell’aria espirata.
Misure di volume polmonare come la capacità vitale forzata (FVC), il volume residuo, la capacità polmonare totale e la capacità funzionale residua, che
sono state usate per valutare l’intrappolamento dell'aria (Air Trapping) e, di conseguenza, la funzionalità delle vie aeree periferiche, possono fornire
informazioni affidabili. Tra questi, il volume residuo
(RV) ha mostrato una stretta relazione con i cambiamenti delle resistenze periferiche, indicando che si
potrebbe correlare con la funzionalità delle vie
aeree periferiche. Allo stesso modo, miglioramenti
in termini di FVC sono stati osservati dopo trattamento con formulazioni extrafini rispetto ai trattamenti non-extrafini; questi miglioramenti suggeriscono che le formulazioni extrafini comportano
una maggiore riduzione dell’air trapping, che riflette l'ostruzione delle vie aeree di piccole dimensioni
[30].
Il metodo del wash-out dell’azoto, con misura della
pendenza della fase III e del volume di chiusura
(“closing volume”), cioè del volume polmonare a
livello del quale durante l’espirazione si ha il collasso dei bronchioli di minor calibro, è quello più
affidabile per la valutazione dello stato delle piccole vie aeree [31]. Si è dimostrato che la gravità
dell’asma, la produzione di ossido nitrico alveolare
[32] e la frequenza delle riacutizzazioni asmatiche
[33] correlano in modo diretto con l’ostruzione
delle piccole vie aeree evidenziata con questa
metodica e con l’iperdistensione polmonare [32].
372 MRM
Punteggio dei sintomi notturni
Asma lieve
NOalv (ppb)
In altri studi [34] è emersa una significativa correlazione fra livello di 8-isoprostano nell’espirato,
quale indice di flogosi e stress ossidativo, e funzionalità delle piccole vie aeree anche nell’asma di
lieve entità.
La misura del flusso espiratorio medio nel tratto
sforzo-indipendente della curva flusso-volume massimale [35], nonostante la sua variabilità in relazione alla contemporanea ostruzione delle grandi vie
aeree e alle modificazioni di volume, è la metodica
di studio più diffusa a motivo della sua facilità di
esecuzione. Tuttavia, in un’indagine [36] non vi era
correlazione fra la flogosi del polmone distale,
quale riscontrabile in preparati istologici di biopsie,
e i parametri della curva flusso-volume, ma fra contenuto di eosinofili nel polmone distale e iperdistensione polmonare testimoniata dall’aumento del
volume gassoso toracico (TGV). Utilizzando il semplice metodo spirometrico di valutazione del flusso
espiratorio medio nel tratto compreso fra il 25 e il
75% della capacità vitale espirata, in bambini
asmatici è stata trovata una correlazione diretta fra
durata e gravità dell’asma e decremento di questo
indice [37].
Per quanto concerne le metodiche di valutazione
radiologica delle piccole vie aeree, un contributo
fondamentale è stato apportato dalla tomografia
computerizzata ad alta risoluzione [38,39], specie
in fase espiratoria, ove la presenza di aree di bassa
attenuazione testimonia l’esistenza di ostruzione
bronchiolare e di intrappolamento aereo. Tale osservazione è strettamente correlata con la gravità della
malattia [40] così come l’ispessimento delle strutture centro-lobulari rilevabile con tecniche di imaging, che è più marcato nelle forme più gravi di
asma (quasi fatali), e potenzialmente regredibile
con somministrazione di steroidi inalatori [30].
La distribuzione del processo infiammatorio nell’asma su tutto l’albero bronchiale e in particolare a
livello delle piccole vie aeree ha importanti implicazioni di ordine terapeutico: infatti, benché i corticosteroidi inalatori rappresentino ancora il caposaldo della terapia di questa sindrome [42], le formulazioni che vengono più correntemente utilizzate si depositano in percentuale piuttosto bassa nel
polmone periferico, a causa soprattutto di un profilo aerodinamico poco adeguato per raggiungere
questo distretto [43]. Inoltre, poiché le sindromi
asmatiche di maggiore gravità sono conseguenti
soprattutto ad una flogosi delle vie aeree distali, le
terapie che raggiungono questa zona hanno un
effetto clinico particolarmente favorevole. I progressi che si sono registrati negli ultimi anni nella tecnologia di settore consentono ora di avere a disposizione formulazioni che si distribuiscono in percentuale molto elevata in tutto il polmone e in particolare a livello bronchiolo-alveolare [44-46], con
innegabili vantaggi nel controllo della malattia
anche nelle situazioni più difficili [30,47].
DICHIARAZIONE DI CONFLITTO DI INTERESSI: L’autore non ha
relazioni finanziarie con un’entità commerciale che abbia interesse nell’oggetto di questo articolo.
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Recentemente sono stati eseguiti studi utilizzando
la tecnica “Computational Fluid Dynamics” (CFD).
Si tratta di una tecnica che permette lo sviluppo
d’immagini ottenute tramite una tecnologia a segmentazione basata sulla tomografia computerizzata
ad alta risoluzione (HRCT). Questa tecnica innovativa permette di valutare la portata dei cambiamenti
sull’intero albero bronchiale (incluse piccole vie
aeree) a seguito della somministrazione di farmaci.
In particolare, la tecnica consente la misurazione
delle variazioni di volume delle vie aeree (ad es.:
broncodilatazione) attraverso l'analisi delle variazioni del flusso d'aria, calcolata dai valori di riferimento, e permette la rappresentazione di queste
misurazioni attraverso l'uso di immagini colorate.
L'uso di CFD permette quindi la rilevazione di cambiamenti funzionali in piccole vie aeree dopo gli
interventi farmacologici. Esiste una buona correlazione tra gli indici spirometrici (come ad esempio il
FEV1 e l’indice di Tiffeneau) e la resistenza al passaggio del flusso aereo nelle grandi e piccole vie
aeree calcolata tramite la tecnica CFD. Perciò questa tecnica è in grado di rilevare cambiamenti nella
resistenza dovuti a modifiche nell’ostruzione delle
vie aeree [41].
MRM
373
24.
25.
26.
27.
28.
29.
30.
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Atti / Proceedings
Il ruolo della tecnologia nella terapia
dell’asma: i parametri di valutazione
dell’efficienza delle formulazioni
The role of technology in asthma therapy: markers
of efficacy of the formulations
Salvatore Lo Cicero
SC Broncopneumotisiologia, Ospedale Niguarda Ca’ Granda, Milano
Lettura presentata nel simposio di approfondimento “Il ruolo della tecnologia nella terapia dell’asma” durante la
2a Conferenza di Consenso “Comportamenti condivisi in Medicina Respiratoria”, Roma, 28 – 31 maggio 2010 / Lecture
presented in the Symposium “The role of technology in asthma therapy” during the 2nd Consensus Conference “A unified
approach to Respiratory Medicine”, Rome, 28-31 May 2010.
Numerosi progressi sono stati effettuati negli ultimi
anni sulla comprensione dell’immunologia e della
fisiopatologia dell’asma; a tali progressi sono seguite Linee Guida terapeutiche sempre più specifiche
ed articolate. Nonostante ciò, tuttavia, il controllo
completo della sintomatologia asmatica non appare
ancora del tutto soddisfacente [1-2].
Le Linee Guida GINA raccomandano in primo
luogo, ancor prima di aumentare la terapia nei
pazienti scarsamente controllati, di valutare l’aderenza al trattamento e la tecnica di inalazione dei
farmaci consigliati [3].
Dati provenienti dalla pratica clinica quotidiana
dimostrano infatti che il 10% dei pazienti asmatici
non risulta controllato nonostante sia stato trattato
con il massimo dei dosaggi dei farmaci a disposizione anche perché l’aderenza al trattamento prescritto risulta spesso scarsa o inadeguata [4].
Prima di aumentare le terapie dei pazienti con asma
la cui sintomatologia non risulti controllata appare
sempre opportuno quindi porsi i seguenti quesiti:
“Vi è una buona aderenza al trattamento da parte
dei pazienti? È stato scelto il device inalatorio più
adeguato alle caratteristiche del soggetto?”
La scarsa aderenza alla terapia si verifica nel 1550% dei pazienti asmatici [5], suffragando l’idea
che la persistenza della sintomatologia spesso
possa non essere correlata a forme di asma difficile,
resistente alla terapia o aggravata da patologie concomitanti, ma a scarsa aderenza alle prescrizioni
terapeutiche. Infatti, dati recenti dimostrano che
[6]:
• Un terzo dei pazienti riferisce di non aver ottenuto sufficienti spiegazioni sull’impiego dei device;
• Il 50% circa dei soggetti è scarsamente aderente
alle terapie steroidee;
• Il 25% circa dei soggetti asmatici che giungono
all’ospedalizzazione non effettua correttamente
le terapie con corticosteroidi inalatori (ICS);
• Il 61% dei soggetti che giungono a morte per
asma non utilizza ICS.
Accanto al contributo educazionale, anche la scelta
del device, le cui peculiarità tecniche siano più
confacenti alle caratteristiche del soggetto, è fonda-
+ Salvatore Lo Cicero
SC Broncopneumotisiologia. Ospedale Niguarda Ca’ Granda
Via Benefattori Ospedale 3, 20123 Milano, Italia
MRM
375
376 MRM
mentale per aumentare l’aderenza alla terapia dei
pazienti.
Il consiglio di un device contenente un farmaco
efficace, ma non adatto al paziente, incrementa,
peraltro, il rischio di limitare non solo l’aderenza
alla terapia, ma anche la deposizione polmonare, la
disponibilità al sito d’azione e, in ultima analisi,
l’efficacia clinica dei farmaci erogati (che dipende
da tutte queste variabili).
Analizzando in particolare la deposizione polmonare dei farmaci inalatori, essa è condizionata da
numerosi fattori, alcuni dei quali dipendono dal
paziente (come le caratteristiche anatomiche delle
vie aeree e la tecnica inalatoria), mentre altre dalla
formulazione (come il diametro delle particelle
che, se troppo grandi, possono impattare sulla
superficie del cavo orale, riducendo la quota di farmaco che effettivamente raggiunge i bronchi e le
vie aeree più distali e aumentando quella assorbita
e capace di indurre effetti collaterali).
Nella pratica clinica sono disponibili, ad oggi, tre
tipologie di device:
1. DPI: Dry Powder Inhalers;
2. pMDI: pressurized Metered Dose Inhalers;
3. pMDI che emettono particelle extrafini.
Ciascuna di queste tipologie di device presenta
vantaggi e svantaggi. Nello specifico i DPI mostrano
le seguenti problematiche:
• L’igroscopicità della polvere che, in alcune condizioni di temperatura, conservazione e umidità,
può condizionare sia la dose di farmaco emesso
che la dimensione delle particelle;
• Il flusso inspiratorio: il diametro delle particelle e
la ‘fine particle dose’ (quota di farmaco abile a
raggiungere le vie aeree periferiche) cambiano in
funzione del flusso inspiratorio applicato sia per
turbohaler che per diskus; pertanto soggetti con
un ridotto flusso inspiratorio inalano particelle di
diametro elevato che non riescono a raggiungere
i distretti bronchiali periferici [7]. Nei pazienti
anziani l’abilità a generare un flusso inspiratorio
sufficiente ad inalare le polveri dai device risulta
severamente ridotta [8]. Il fatto che la quota polmonare di farmaco sia correlata al flusso inspiratorio, dal quale dipendono a loro volta la grandezza delle particelle e la loro capacità di fluire
nelle vie aeree periferiche, spiega la significativa
riduzione della quota di polveri che raggiunge il
target terapeutico negli anziani;
• L’errore manuale: numerosi studi hanno dimostrato come la maggior frequenza di errori
manuali nell’impiego di DPI sia correlata oltre
che all’età anche al grado di ostruzione bronchiale: i pazienti gravemente ostruiti commettono
infatti errori in circa il 50% dei casi, compromettendo in maniera significativa la deposizione polmonare del farmaco [9].
I pMDI invece non richiedono flussi inspiratori elevati in quanto il farmaco viene spinto dal propellente, ma per un loro corretto utilizzo necessitano di
coordinazione tra inspirazione ed erogazione del
farmaco.
Anch’essi presentano delle problematiche: il 15-
25% dei pazienti non agita la bomboletta e il 33%
dei pazienti commette errori di coordinazione
spruzzo-inalazione [10].
Possono verificarsi anche altri tipi di errori quali la
mancanza dell’iniziale profonda espirazione o la
scorretta posizione delle labbra. Tuttavia è dimostrato che l’incidenza di errori di utilizzo del device
si riduce notevolmente con il training e con un
monitoraggio della tecnica di inalazione nel tempo
(follow up). La percentuale di errori commessi si
riduce significativamente dopo le prime 4 inalazioni.
I pazienti che hanno già esperienza di utilizzo di
spray infatti commettono errori di utilizzo solo nel
13%, rispetto al 59% di chi non ha mai usato spray.
Si differenziano dai pMDI tradizionali i pMDI che
emettono particelle extrafini. La differenziazione tra
pMDI tradizionali e pMDI che emettono particelle
extrafini risiede nel fatto che questi ultimi sono formulati in soluzione (attraverso l’uso di HFA 134a
come propellente mediante tecnologia Modulite®).
La formulazione in soluzione consente alcuni vantaggi di tipo pratico (ad esempio, non è necessario
agitare la bomboletta prima dell’uso e la plume,
essendo più lenta dato che l’orifizio del device è di
calibro ridotto, consente di ridurre il problema della
coordinazione mano-respiro), ma soprattutto consente la produzione di particelle di farmaco di piccole dimensioni. In particolare il diametro aerodinamico mediano di massa (MMAD) delle particelle
dell’associazione fissa extrafine Beclometasone/
Formoterolo (BDP/F) è circa la metá del MMAD
delle particelle delle altre associazioni in commercio (Fluticasone/Salmeterolo spray, Fluticasone/
Salmeterolo diskus e Budesonide/ Formoterolo turbohaler) [11] ossia 1,5 e 1,4 µm per Formoterolo e
Beclometasone rispettivamente.
Come è noto uno dei modi per poter consentire la
deposizione periferica delle particelle è quello di
ridurne il diametro, a tal proposito sono considerate
respirabili quelle che hanno un diametro inferiore
ai 4,7 µm e sono in grado perciò di distribuirsi oltre
le vie aeree superiori [12]. La formulazione di soluzioni aerosoliche composte da particelle extrafini
con un diametro intorno a 1 µm è in grado di garantire una maggior penetrazione nelle piccole vie
aeree con interesse terapeutico di tutto il polmone.
La maggiore deposizione periferica delle particelle
di minore diametro sembra essere legata al fatto
che, con la riduzione della dimensione, diminuiscono sia la sedimentazione che l’impatto, ossia le
due modalità con cui si ha il deposito nelle vie
aeree prossimali, mentre si ha un aumento della diffusione, meccanismo responsabile del deposito
delle particelle nelle vie aeree distali e negli alveoli
[13].
La correlazione inversa fra dimensione delle particelle e deposizione polmonare è quindi ben conosciuta [14] e l’associazione fissa BDP/F è l’unica
che abbia dimostrato una elevata deposizione polmonare nelle grandi e nelle piccole vie aeree [15],
obiettivo primario della terapia asmatica. Il trattamento uniforme dell’infiammazione e della broncocostrizione dell’intero albero bronchiale da parte
% di farmaco depositato
20
BDP
Formoterolo
16
12
8
4
0
Trachea e
bronchi principali
(4,7 - 3,3 μm)
Bronchi
secondari
(3,3 - 2,1 μm)
Bronchioli
terminali
(2,1 - 1,1 μm)
Alveoli
(1,1 - 0,43 μm)
Filtro
(1,1 - 0,43 μm)
Stadi ACI (Andersen Cascade Impactor)
Definizione dell’abbreviazione: BDP, beclometasone dipropionato.
Tratto da [18].
FIGURA 2: MODIFICAZIONI DELLE DIMENSIONI DELLE PICCOLE VIE AEREE IN ASMATICO DOPO 4 ORE E DOPO 6 MESI
DI TRATTAMENTO CON BECLOMETASONE/FORMOTEROLO, IN FORMULAZIONE EXTRAFINE (HFA)
FIGURA 1: FORMULAZIONE IN SOLUZIONE EXTRAFINE E DEPOSIZIONE NEI DISTRETTI RESPIRATORI
Definizione dell’abbreviazione: BDP/F, beclometasone dipropionato formoterolo fumarato.
Tratto da [19] mod.
dell’associazione fissa BDP/F comporta dei benefici
clinici nei pazienti. Infatti, con l’associazione fissa
extrafine BDP/F è stato ottenuto un controllo dell’asma significativamente superiore rispetto all’associazione estemporanea non extrafine [16]. Dato
che la formulazione in soluzione extrafine ottimizza la quantità di farmaco che raggiunge il target
terapeutico, questi risultati si sono ottenuti con un
dosaggio di soli 400 µg/die di corticosteroide inalatorio indicando che la formulazione extrafine
BDP/F consente una maggiore efficacia per µg di
steroide inalato.
La formulazione in soluzione inoltre consente una
distribuzione più omogenea dei principi attivi,
garantendo una maggiore riproducibilità della dose
emessa, con la sicurezza di un’adeguata quantità di
farmaci identica in ciascuno spruzzo.
Nel contempo l’omogeneità della soluzione consente a BDP/F di depositarsi con concentrazioni stabili fra loro su tutta la superficie dell’albero bronchiale con conseguente miglioramento del sinergismo tra i due farmaci (Figura 1).
Studi radioisotopici hanno infatti dimostrato come
dopo sei mesi di trattamento con tale associazione
in soggetti asmatici si sia ottenuta una riduzione del
grado di ostruzione, con aumento del diametro a
livello delle piccole vie aeree; ciò conferma che
BDP/F è risultata efficace nel raggiungere il target
terapeutico delle vie aeree periferiche riducendone
la flogosi ed aumentandone il calibro (Figura 2).
MRM
377
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Atti / Proceedings
Vitamina D: un nuovo target terapeutico
nella BPCO e nell’asma
Vitamin D: a new therapeutic target for COPD
and asthma
Riccardo Pela
UOC Pneumologia Ospedale “C. e G. Mazzoni”di Ascoli Piceno
Lettura presentata durante la 2a Conferenza di Consenso “Comportamenti condivisi in Medicina Respiratoria”, Roma,
28 – 31 maggio 2010 / Lecture presented during the 2nd Consensus Conference “A unified approach to Respiratory
Medicine”, Rome, 28-31 May 2010.
Dall’inizio del secolo scorso sono stati sfruttati,
direttamente o meno, gli effetti calcemici della vitamina D nel trattamento del rachitismo [1,2]. Nel
corso del ’900 è progressivamente diventato evidente come, oltre ai classici effetti sul metabolismo
dell’osso, la vitamina D sia dotata di altre azioni,
globalmente note come effetti non-calcemici [3-5].
La vitamina D deriva sia dalla fotosintesi a livello
della cute che dall’alimentazione. Viene poi idrossilata nel fegato a 25-OHD, che ne costituisce la
forma circolante, la cui concentrazione riflette lo
stato vitaminico del soggetto. La 25-OHD viene
nuovamente idrossilata dalla 1α-idrossilasi renale,
con sintesi della forma attiva 1,25-OH2D, regolata a
sua volta dal paratormone (PTH), dalla calcitonina,
e dalle fosfatonine, o dalla 24-idrossilasi, con sintesi della forma inattiva 24,25-OH2D.
La 1,25-OH2D produce i suoi effetti calcemici
legandosi al recettore nucleare VDR (Vitamin D
Receptor), con conseguente reclutamento di un
network di proteine e regolazione dell’espressione
di vari geni: l’attivazione del VDR a livello dell’intestino, dell’osso, del rene e delle paratiroidi è
responsabile dell’omeostasi del calcio e del fosforo
nel siero e quindi della mineralizzazione e del
turnover dell’osso [6].
La 1α-idrossilasi è peraltro presente anche nelle
cellule di molti tessuti extra-renali, dove la sua
espressione è regolata da segnali di tipo immunitario piuttosto che dall’omeostasi del calcio.
Direttamente o indirettamente la 1,25-OH2D controlla una serie di geni coinvolti nella regolazione
della proliferazione, della differenziazione e della
apoptosi delle cellule sane e di quelle maligne. La
1,25-OH2D possiede anche attività immuno-modulante sul sistema immunitario e stimola la risposta
immunitaria innata. La vitamina D è infine coinvolta nella funzione della muscolatura scheletrica e
del sistema cardiovascolare.
La maggior parte della vitamina D circolante è legata alla “Vitamin D-Binding Protein” (VDBP, già
conosciuta come globulina Gc, identificata da
Hirschfeld nel 1959) [7], che possiede attività
intrinseca antinfiammatoria e immunomodulante,
indipendentemente dalla vitamina D che trasporta.
La VDBP ha un’elevata affinità per i monomeri di
actina, tanto che tale attività di legame potrebbe
essere una delle sue funzioni maggiori. Infatti in
caso di morte cellulare si liberano grandi quantità
di actina nello spazio sia intra che extravascolare,
che vengono legate e rimosse dalla VDBP. Ci si può
quindi aspettare che in condizioni cliniche in cui si
+ Riccardo Pela
UOC Pneumologia Ospedale “C. e G. Mazzoni”
Via degli Iris 1, 63100 Ascoli Piceno, Italia
MRM
379
380 MRM
realizza morte cellulare, come nella ARDS e nella
sepsi, i livelli di VDBP siano diminuiti mentre
dovrebbe aumentare la concentrazione dei complessi di actina-VDBP [8].
Le altre funzioni principali della VDBP sono correlate con l’attivazione dei macrofagi e la chemiotassi
dei neutrofili [8].
La prima è dovuta alla conversione della stessa proteina VDB in fattore di attivazione dei macrofagi da
parte di enzimi, come la α-galattosidasi, secreta dai
linfociti B, e la sialidasi, prodotta dai linfociti T,
agenti sulle catene carboidratiche laterali.
L’azione chemiotattica sui neutrofili deriva invece
dall’aumento dell’attività chemiotattica dei peptidi
derivati dal complemento (C5a), che interagiscono
con la VDBP.
La vitamina D, grazie alla sua lipofilia, può diffondere liberamente attraverso le membrane cellulari
in forma libera, mentre, legata alla VDBP, viene
introitata per endocitosi attraverso un ulteriore legame con proteine veicolanti come la megalina e la
cubulina: all’interno della cellula la vitamina D si
lega a recettori (cosiddetti “vitamin D receptor
(VDR) complex”) con conseguente trascrizione
delle parti accessibili del DNA, risultandone effetti
come la produzione di peptidi antimicrobici e l’inibizione della crescita cellulare.
Secondo Wang e coll. [9], la 1,25-OH2D è in grado
di stimolare la produzione di una serie di peptidi
antimicrobici come la catelicidina, la defensina β di
tipo 2 e la lipocalina, associata alla gelatinasi neutrofila. Questi dati sono in accordo con Cannel e
coll. [5] i quali, riprendendo l’ipotesi di HopeSimpson [4], sostengono che i picchi invernali di
sindrome influenzale potrebbero essere dovuti ad
una carenza di vitamina D a seguito d'una minor
esposizione alla luce solare.
I geni che codificano per i recettori della vitamina
D sono contigui a due geni che codificano per i
peptidi antimicrobici catelicidina e β−defensina-2.
La vitamina D provoca solo un piccolo aumento
della produzione di β-defensina-2, ma può determinare un drammatico incremento della catelicidina.
Una famiglia di recettori proteici geneticamente
determinati, cosiddetti “Toll-like”, rispondono ai
prodotti di degrado della parete batterica producendo un aumento dei recettori per la vitamina D ed
aumentando il citocromo P450 CYP27B1, l’enzima
che converte la 25-OH-D circolante nella forma
biologicamente attiva 1,25-(OH)2-D. Quest’ultima
agisce sul gene promoter della catelicidina aumentandone la produzione. Adeguati livelli circolanti di
25-OH-D sono necessari per attivare la produzione
di catelicidina e per aumentare la funzione macrofagica e immunitaria naturale.
Elevate concentrazioni locali di 1,25-(OH)2D possono esercitare una funzione autocrina o paracrina,
indipendente dalla sua concentrazione plasmatica,
essendo il suo recettore nucleare VDR largamente
presente in molte cellule e tessuti: è stato stimato
che circa il 3% del genoma umano è regolato dalla
1,25-(OH)2D.
Direttamente o meno la 1,25-(OH)2D controlla geni
coinvolti nella regolazione della proliferazione cellulare, nella differenziazione e nell’apoptosi delle
cellule sane e di quelle maligne. È inoltre un potente immunomodulatore e stimola la risposta immunitaria naturale [10].
La 1,25-(OH)2D è coinvolta nella funzionalità della
muscolatura scheletrica: una metaanalisi di cinque
studi randomizzati ha dimostrato che la supplementazione con vitamina D riduce il rischio di cadute
del 22% rispetto al placebo [11].
Numerosi studi sia retrospettivi che prospettici
hanno dimostrato un’associazione fra rischio di
cancro e bassi livelli plasmatici di 25-OH-D, mentre la supplementazione vitaminica ha portato ad
una riduzione del 17% dell’incidenza di cancro e
del 28% della mortalità per cancro [12].
Correlazioni simili sono state osservate per malattie
immunomediate come la sclerosi multipla e l’artrite
reumatoide [13,14].
I pazienti affetti da BPCO sono particolarmente a
rischio di ipovitaminosi D [15], a causa di alimentazione inappropriata, invecchiamento della cute,
scarsa esposizione alla luce solare, aumento del
catabolismo per la frequente assunzione di corticosteroidi e per lo stato infiammatorio cronico, alterazione della funzione renale e scarsa capacità di
accumulo [16]: in una popolazione di pazienti
affetti da BPCO di grado marcato in attesa di trapianto polmonare circa il 50% presentava livelli di
vitamina D inferiori a 20 ng/ml [17].
La prevalenza di bassi livelli di 25-OH-D nel siero
dei pazienti affetti da BPCO è proporzionale alla
severità dello stadio clinico: nel 60% dei pazienti in
stadio GOLD III e nel 77% dei pazienti in stadio
GOLD IV (Figura 1) [18].
È stata inoltre rilevata una correlazione significativa
fra l’omozigosi per la variante genetica rs7041 del
gene VDB (vitamin D-binding gene) e il rischio e la
gravità di BPCO, essendo presente omozigosi
rs7041 nel 76% dei pazienti in stadio GOLD III e
FIGURA 1: LIVELLI DI VITAMINA D CIRCOLANTE IN
RAPPORTO ALLA GRAVITÀ DI MALATTIA IN PAZIENTI
AFFETTI DA BPCO E IN FUMATORI SANI
120
> 30 ng/ml
20-30 ng/ml
< 20 ng/ml
100
80
60
40
20
0
Fumatori GOLD I
sani
Tratto da [18] mod.
GOLD II GOLD III GOLD IV
FIGURA 2: RAPPORTO FRA CONCENTRAZIONE SIERICA DI
25-OH-VIT D E FEV1
3250
3227
3200
Valori medi di FEV1
3200
3181
3163
3150
3100
3101
3050
3000
<40,4
40,5-53,9 54,0-68,1 68,2-85,6
> 85,7
Concentrazione sierica di 25-OH vit D
Definizione delle abbreviazioni: FEV1, volume espiratorio forzato in 1
secondo; Vit D, Vitamina D.
FIGURA 3: RAPPORTO FRA CONCENTRAZIONE SIERICA DI
25-OH-VIT D E FVC
4200
4142
Valori medi di FVC
4150
4093
4100
4041
4050
4000
4046
3970
3950
3900
3850
<40,4
40,5-53,9 54,0-68,1 68,2-85,6
> 85,7
Concentrazione sierica di 25-OH vit D
Definizione delle abbreviazioni: FVC, capacità vitale forzata; Vit D,
Vitamina D.
la possibilità che la vitamina D possa avere un
ruolo rilevante relativamente allo sviluppo e al controllo dell’asma bronchiale. A questo proposito la
vitamina D è associata con lo “shift” della risposta
immunitaria in senso fenotipico Th2, con un
aumento dell’espressione di interleuchina (IL)-4.
Quindi un giusto apporto di vitamina D è in grado
di potenziare le difese immunitarie contro le infezioni respiratorie che, come nella BPCO, possono
essere responsabili di episodi di riacutizzazione
dell’asma.
La funzione ventilatoria, la reattività delle vie aeree
e la sensibilità agli steroidi sono tre parametri di
indubbia importanza nella definizione di controllo
dell’asma, nella qualità della vita correlata alla
salute del paziente asmatico e nella prognosi della
malattia. In uno studio recente di Sutherland e coll.
[22], in una coorte di 54 adulti asmatici, livelli elevati di vitamina D circolante erano associati con
valori più elevati di FEV1, mentre livelli più bassi
erano associati con aumento della reattività bronchiale e ridotta risposta molecolare alla somministrazione di steroidi.
Le informazioni rilevabili da ricerche di base e da
studi osservazionali permettono di considerare la
vitamina D con nuovo interesse rispetto a varie
patologie respiratorie, comprese la broncopneumopatia cronica ostruttiva e l’asma bronchiale [16].
Per lungo tempo la concentrazione plasmatica di
25-OH-D di 10 ng/ml è stata considerata il limite
inferiore della normalità. In effetti per tutti i vari
effetti fisiologici della vitamina D il livello ottimale
è di almeno 30 ng/ml (range preferito 30-60 ng/ml):
per raggiungere tale concentrazione, in assenza di
adeguata esposizione alla luce solare, sono necessari almeno 800-1000 UI di vitamina D al giorno,
tenendo anche conto che per avere intossicazione
da vitamina D si devono raggiungere livelli plasmatici molto più elevati, maggiori di 150 ng/ml.
È quindi ipotizzabile che una supplementazione
con vitamina D possa essere utile nel trattamento
Atti, Conferenza di Consenso, Roma, maggio 2010 - Proceedings, Consensus
nel 100% dei pazienti in stadio GOLD IV.
Il deficit di vitamina D nei pazienti affetti da BPCO
è responsabile di osteoporosi, crolli vertebrali, cifosi, alterazione della mobilità della gabbia toracica e
della funzione dei muscoli respiratori. Ma non solo.
Le riacutizzazioni sono un motivo importante di
peggioramento della BPCO e sono per lo più causate da infezioni. La carenza di vitamina D può
essere responsabile della colonizzazione batterica
delle vie aeree e delle infezioni respiratorie croniche, attraverso la carenza di peptidi antimicrobici e
in particolare di catelicidina [19].
Il deficit di vitamina D è risultato associato ad
aumento della metalloproteasi (MMP)-9 circolante
e ad aumento della proteina C reattiva (PCR), noto
marker di flogosi.
Allo stato attuale si può pensare che il deficit di
vitamina D possa incidere negativamente anche
sulla formazione della matrice extracellulare del
polmone e contribuire quindi nell’uomo allo sviluppo di enfisema senile o da tabagismo [20].
Nel Third National Health and Nutrition
Examination Survey (NHANES III) [21] è stata dimostrata una relazione dose-risposta fra la concentrazione sierica della 25-OH-D e il FEV1, anche dopo
correzione dei dati per sesso, età, etnia, altezza,
abitudine tabagica e indice di massa corporea
(BMI). È stata infatti evidenziata una differenza di
126 ml tra il FEV1 del quintile più basso e quello più
elevato rispetto alla concentrazione sierica di 25OH-D: tale differenza è risultata significativamente
maggiore della differenza di FEV1 fra non-fumatori
ed ex-fumatori (pari a 83 ml). Inoltre, mentre è risultata statisticamente significativa la differenza fra il
FEV1 e il FVC del quintile più basso e più alto rispetto alla concentrazione sierica di 25-OH-D (p <
0,0001), il rapporto FEV1/FVC non ha subito variazioni, suggerendo quindi che la riduzione di tali
parametri spirometrici nel quintile inferiore non sia
attribuibile ad ostruzione bronchiale (Figura 2 e 3).
Questo ed altri studi osservazionali hanno sollevato
MRM
381
della broncopneumopatia cronica ostruttiva e dell’asma e nella prevenzione nei confronti dell’influenza e delle infezioni delle vie aeree superiori.
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damage in chronic disorders? QJM 2002;95:787-796.
Black PN, Scragg R. Relationship between serum 25hydroxyvitamin D and pulmonary function in the third
national health and nutrition examination survey. Chest
2005;128:3792-3798.
Sutherland ER, Goleva E, Jackson LP, Stevens AD, Leung DY.
Vitamin D levels, lung function, and steroid response in
adult asthma. Am J Respir Crit Care Med 2010;181:699704.
RUBRICA
AIMAR Newsletter / Notiziario AIMAR
EDITED BY /A CURA DI STEFANO NARDINI
Lo scorso numero di MRM non ha riportato il notiziario AIMAR, in quanto non c’era sufficiente spazio e si era preferito illustrare, data la sua importanza, la risoluzione dell’ONU sulle malattie croniche
non trasmissibili [1].
Ora - con il presente notiziario - riportiamo i più
salienti eventi di 4 mesi di vita sociale, cominciando dal più significativo, anche se ultimo in ordine
di tempo. Il Consiglio Direttivo tenutosi il 20 settembre a Barcellona ha deciso - secondo la norma
transitoria del nuovo statuto - di proporre al
Consiglio Nazionale il nome di Fernando De
Benedetto per la carica di Presidente eletto. Il
Presidente eletto assumerà la carica nel 2012 e la
manterrà fino al 2015.
Come già comunicato a tutti i Soci questa variazione dello statuto è stata decisa per uniformare l’organigramma di AIMAR a quello delle altre società
scientifiche maggiori di area pneumologica.
Questa nomina, se verrà ratificata dal Consiglio
Nazionale, non solo assimilerà la nostra società al
modello “rappresentativo” delle altre, ma sarà anche la base per assicurare continuità d’azione all’intera struttura dirigenziale.
Oltre a questo fondamentale “passo” societario, nel
corso dell’estate sono stati portati a una fase avanzata, verso la definitiva approvazione, i due progetti di ricerca epidemiologica, l’uno relativo al controllo di qualità dell’esame spirometrico, l’altro basato sull’indagine delle piccole vie aeree, progetti
che caratterizzeranno le azioni AIMAR del 2011.
Non è fuori luogo sottolineare che ambedue questi
progetti, i quali - se già operativi - verranno illustrati
dettagliatamente nel prossimo numero di MRM, si
collocano all’interno del quadro delineato dalla
GARD mondiale e recepito dalla GARD-Italia.
Infatti anche in Italia, come in tutti gli altri Paesi, la
prevalenza e l’incidenza delle malattie respiratorie
croniche sono poco indagate e quindi, in accordo
con la GARD, “sono necessari studi epidemiologici
basati sui questionari e sulla spirometria per ottenere una stima precisa del carico epidemiologico relativo” [2]. Questo è proprio ciò che si propone di
fare il progetto E-DIAL (Early DIAgnosis of obstructive Lung disease), naturale seguito dello studio
SOS Respiro [3].
Altra esigenza che secondo la GARD è prioritaria è
quella di controllare la qualità della “esecuzione e
della refertazione delle prove diagnostiche” respiratorie [2]. Per questo appare necessario condurre
un progetto nazionale di standardizzazione della
prova funzionale respiratoria più frequentemente
prescritta. Del controllo di qualità fa parte anche la
valutazione della frequenza con cui compaiono
nella spirometria - eseguita di routine in un ambiente standard - i segni di patologia delle piccole vie aeree e se e come questi segni vengono refertati. Il progetto “OTTIMO” (ObieTTIvo: MOnitoraggio delle
piccole vie aeree) intende raggiungere questi due
obiettivi, di controllo della qualità e di ricerca epidemiologica.
È del tutto evidente, quindi, che AIMAR prosegue la
sua attività scientifica nella direzione indicata dalle
massime istituzioni sanitarie internazionali e nazionali. La constatazione di tale coerenza con quanto
raccomandato da OMS e Ministero della Salute
non può che essere di stimolo ai numerosi colleghi
che collaborano - con i Centri nei quali lavorano alle iniziative di formazione e ricerca di AIMAR.
Altra constatazione, che dovrebbe essere di stimolo
ai colleghi soci AIMAR, è il fatto che gli studi e le
ricerche intraprese vengono sempre portati a termine con successo: l’ultimo esempio è il progetto
ICEPERG, i cui risultati definitivi sono stati portati al
congresso ERS di Barcellona dopo essere stati accettati come “late breaking abstract”.
Non direttamente collegabile all’attività di AIMAR,
ma non per questo meno importante, è stata la proMRM
383
duzione e la distribuzione delle linee guida sulla
BPCO della Agenzia Nazionale per i Servizi SocioSanitari (AGE.NA.S.).
L’AGE.NA.S. è la struttura istituzionalmente dedicata - oltre che all’ECM - anche al coordinamento
scientifico e gestionale tra il Ministero della Salute
e i singoli sistemi sanitari regionali.
Non è possibile quindi sottovalutare il grande significato della produzione di queste linee guida, cui anche uomini AIMAR hanno partecipato, insieme con
esperti di altre società scientifiche, di area e non.
Il profilo del Sistema Nazionale Linee Guida è stato
illustrato ai lettori di MRM in un precedente articolo [4] ed è garanzia di “neutralità” scientifica. Non
è possibile in questa sede entrare nei dettagli, che
comunque sono disponibili nel sito dell’AGE.NA.S.,
per cui di seguito si descrive la procedura per sommi capi.
Agli esperti viene inizialmente chiesto non di “scrivere” un testo o di “scegliere” i messaggi da trasmettere o i lavori scientifici da prendere in considerazione, quanto piuttosto di esplicitare i problemi attuali nella gestione (prevenzione, diagnosi, terapia) della malattia.
Successivamente questi problemi vengono tradotti
in quesiti e gli esperti dell’AGE.NA.S. cercano nella
letteratura disponibile - valutata in base alle regole
dell’evidenza scientifica - le risposte ad essi. Tra la
letteratura a disposizione vengono anche consultate le linee guida già prodotte sia in campo nazionale che internazionale.
La letteratura disponibile è quindi tradotta in un testo che viene condiviso dal gruppo di esperti e successivamente sottoposto a “peer-review” da parte
di esperti esterni al gruppo fino ad ottenere la versione finale.
Le linee guida sulla BPCO dell’AGE.NA.S. hanno
seguito tutto questo iter e sono state distribuite a
tutte le ULSS e agli Assessorati regionali alla Sanità.
Non dobbiamo sottovalutare il grande significato
che questa produzione dell’AGE.NA.S. ha per tutti
coloro che si occupano di medicina respiratoria.
Queste linee guida - che non solo sottolineano
l’importanza epidemiologica della BPCO ma indicano anche - supportate da evidenze scientifiche le migliori pratiche di prevenzione, diagnosi e terapia - saranno il punto di riferimento per tutti gli
‘stakeholder’ compresi professionisti della salute e
istituzioni.
Esse guideranno lo sviluppo dell’assistenza alle
persone a rischio e malate di BPCO per i prossimi
anni e sono già iniziate, in diverse sedi italiane
(Roma, Bologna, Conegliano Veneto), esperienze
volte a favorire la disseminazione e implementazione di queste linee guida presso i Medici di medicina generale e del territorio.
La produzione AGE.NA.S. verrà presentata dettagliatamente prossimamente su MRM ma fin da ora
l’invito per tutti i soci è di connettersi al sito
AGE.NA.S. [5], scaricare gratuitamente le linee guida e iniziare a lavorare con la medicina del territorio per la loro diffusione e applicazione. Tutti coloro che volessero cimentarsi in questo compito sono
384 MRM
pregati di comunicarlo alla Segreteria di AIMAR in
modo che sia possibile formare una rete atta a condividere procedure, problemi e soluzioni. In particolare presso la Segretaria AIMAR è disponibile
una biblioteca di presentazioni in formato “pdf”
dedicata alla divulgazione delle suddette linee guida, che si possono ricevere gratuitamente dietro richiesta. AIMAR si farà anche carico di informare
della sperimentazione in corso sia la ULSS e l’assessorato di riferimento dei Colleghi partecipanti,
sia l’AGE.NA.S., per assicurare visibilità ai Colleghi
e per garantire loro l’assistenza “gestionale” necessaria. Quest’ultimo punto non è di poco conto, dal
momento che è prevedibile che la diffusione di
informazioni relative al carico epidemiologico della malattia e alle metodiche di diagnosi precoce si
traduca in un aumento delle richieste di esami e
consulenze specialistiche.
A scanso di equivoci è bene precisare fin da subito
che questa attività di divulgazione non è sponsorizzata e quindi non è prevista alcuna copertura delle
spese né per i colleghi partecipanti né per AIMAR.
Ritornando alla vita sociale propriamente detta, sono in corso di svolgimento i congressi regionali
2010-2011, con il duplice scopo di disseminare il
consenso raggiunto nella Conferenza dello scorso
maggio a Roma e di approfondire tematiche respiratorie in modo interdisciplinare a livello locale. Al
momento in cui scrivo si sono già svolti il
Convegno regionale/interregionale sardo, quello
triveneto e quello della Campania-Basilicata. Entro
l’anno avranno luogo gli altri previsti, come da programma.
È in fase avanzata di realizzazione un’iniziativa basata su “gruppi a progetto” e dedicata in particolare
ai “giovani” pneumologi. Infatti saranno costituiti
una decina di gruppi di lavoro su vari temi di particolare interesse pneumologico (c.d. “Task Forces
AIMAR”), guidati da uno junior qualificato e costituiti da Colleghi provenienti da varie regioni di
Italia che avranno aderito su base volontaria in relazione ai loro interessi. Del gruppo farà anche parte un senior, che avrà la responsabilità nei confronti
del Direttivo di quanto il gruppo produrrà. Ogni
gruppo dovrà produrre entro tre mesi il protocollo
di lavoro ed entro un anno i risultati. Nella già citata riunione del Direttivo tenutasi il 20 settembre
2010 è stata discussa e approvata una proposta di
gruppi sia di argomento epidemiologico sia di redazione di percorsi diagnostici e/o terapeutici.
Nella stessa riunione Massimo Pistolesi, membro
del Direttivo e attuale Presidente della Fleischner
Society [6], ha proposto l’istituzione di una scuola
AIMAR di ecografia toracica per pneumologi.
L’ipotesi è ora al vaglio dell’esecutivo per valutarne
la fattibilità.
La competenza del sito web di AIMAR è stata data
al dr. Fabrizio Facchini. Il collega si occuperà di
produrre newsletter (contenenti anche le notizie
provenienti dalle singole sezioni regionali) e provvederà alla “manutenzione” del sito, della cui componente informatica peraltro continuerà a essere
responsabile l’ing. Alberto Visconti.
Il primo compito del curatore del sito sarà la divulgazione del progetto Moving BPCO.
Questo notiziario AIMAR non può non concludersi con il caldo invito a tutti i soci a rinnovare il pagamento delle quote di iscrizione: a tutti credo sia
chiaro che le molteplici attività sopra descritte e le
molte altre non descritte, ma comunque in essere,
hanno un costo che deve essere finanziato con i
fondi sociali che, a loro volta, dovrebbero avere
come cespite principale il contributo degli iscritti.
Bibliografia
1. Nardini S. La risoluzione della Assemblea Generale delle
Nazioni Unite sulla prevenzione e il controllo delle malattie non trasmissibili - 20 maggio 2010. Multidisciplinary
2. Bousquet J, Kalthaev N, eds. Global Surveillance, prevention and control of Chronic Respiratory Diseases. A comprehensive approach. World Health Organisation, 2007.
3. Nardini S, De Benedetto F, Sanguinetti CM, Donner CF. Il
Progetto “SOS Respiro” di AIMAR. I risultati del primo pro-
getto italiano globale su BPCO ed asma. Multidisciplinary
Respiratory Medicine 2007;2(4):16-23.
4. Nardini S. È possibile curare tutti nel modo migliore senza
appesantire il bilancio dello stato? Intervista con il dr. Bruno
Rusticali dell’Agenzia Nazionale per i Servizi Sanitari
Regionali (ASSR). Multidisciplinary Respiratory Medicine
2008;3:184-186.
5. www.agenas.it
6. www.fleischnersociety.org
MRM
385
RUBRICA
From the CFC Bulletin / Notiziario CFC
Prosegue su Multidisciplinary Respiratory Medicine, a fronte della collaborazione tra AIMAR e Collegio
Federativo Cardiologia (CFC), la pubblicazione di estratti del bollettino CFC, mensile di informazione e
aggiornamento del Collegio.
CUORE E METABOLISMO
ALBUMINA PLASMATICA ED ESITO
DELL’INFARTO MIOCARDICO
In pazienti colpiti da infarto miocardico acuto
(IMA), la misura nelle 24 ore dell’albumina modificata dall’ischemia (AMI) rappresenta un elemento
predittivo forte e indipendente di outcome cardiaco
a un anno e potrebbe aiutare ad identificare i soggetti che necessitano di un trattamento medico più
aggressivo. È la conclusione di un recente lavoro
svolto dal French Nationwide OPERA Study. I ricercatori, considerando l’AMI un marker di ischemia
piuttosto che di danno cellulare miocardico, hanno
ipotizzato che i relativi livelli plasmatici potessero
fornire un valore prognostico addizionale ai classici marker di rischio clinico e biologico nei pazienti
con IMA. Il 40% dei pazienti nel quartile più alto
dell’AMI ha raggiunto l’endpoint (morte, arresto
cardiaco resuscitato, infarto miocardico ricorrente,
scompenso cardiaco, ictus) rispetto al 20% del più
basso entro 1 anno.
Am Heart J 2010;159:570-576.
EMOGLOBINA GLICOSILATA, DIABETE
E RISCHIO CARDIOVASCOLARE IN ADULTI
NON DIABETICI
La glicemia a digiuno è la misura standard per diagnosticare il diabete negli USA, recentemente è stato proposto di utilizzare anche l’emoglobina glicosilata. Gli autori, in una popolazione di 11.092
adulti non diabetici e senza malattie cardiovascolari, hanno trovato che l’emoglobina glicosilata era
associata, in maniera simile alla glicemia a digiuno,
con il rischio di diabete e in modo molto più forte
con il rischio di malattie cardiovascolari e morte
per tutte le cause.
Questi dati aggiungono elementi di prova all’utilizzo dell’emoglobina glicosilata come test diagnostico per il diabete.
New Engl J Med 2010;362:362-369.
386 MRM
LO STATO GLICEMICO INFLUENZA LA NATURA
E LA SEVERITÀ DELLE MALATTIE
CARDIOVASCOLARI
Lo studio evidenzia come in una casistica di 426
pazienti (53% normoglicemici, 28% con IFG e
19% diabetici), la glicemia a digiuno e ancor di più
l’HbA1c correlano in tutti i gruppi con le dimensioni della placca, la progressione dell’aterosclerosi e
il rimodellamento coronarico nel tempo. Questi risultati dimostrano come una precoce diagnosi di
diabete mellito e di IFG ed un precoce intervento
terapeutico possano portare risultati favorevoli in
termini di sviluppo e progressione di patologia coronarica.
Diabetologia 2010;53:652-658.
SCOMPENSO CARDIACO
PROSPETTIVE ATTUALI E FUTURE NELLA
GESTIONE DELLO SCOMPENSO CARDIACO
Una migliore prognosi dei pazienti con scompenso
cronico dimessi dagli ospedali resta il goal della terapia. L’osservazione che in alcuni Paesi, a parità di
armamento terapeutico, si raggiungano migliori
outcome dimostra che manca spesso un’ottimizzazione della terapia. Concorrono anche considerazioni psicosociali e socioeconomiche. Secondo
questo editoriale la frontiera della futura terapia è
identificare e trattare il miocardio disfunzionante,
ma vitale.
Eur Heart J 2010;31:784-793.
ARITMOLOGIA E CARDIOSTIMOLAZIONE
DEFIBRILLATORE ESTERNO: RISULTATI
DISCRETI SULLA SOPRAVVIVENZA
La ricerca clinica policentrica “Survival After
Application of Automatic External Defibrillators
Before Arrival of the Emergency Medical System”, è
stata condotta come studio di coorte con arresto
cardiaco extraospedaliero condotta tra il 12/2005
ed il 5/2007, di 13.000 arresti cardiaci extraospedalieri, 4.400 (32%) hanno ricevuto rianimazione
cardiopolmonare da testimoni senza AED prima
del sopraggiungere dei sanitari e 289 (2,1%) hanno
ricevuto l’applicazione di un AED prima dell’arrivo
del sistema di emergenza. L’AED è stato applicato
da personale del servizio sanitario nel 32%, volontari laici nel 35%, polizia nel 26%, e altri nel 7%.
La sopravvivenza è stata del 9% nei sottoposti a rianimazione senza AED, 24% quando è stato applicato l’AED, e 38% quando l’AED ha scaricato.
http://content.onlinejacc.org/cgi/content/abstract/55/16/1713
FIBRILLAZIONE ATRIALE E SINDROMI
CORONARICHE ACUTE: SCOAGULARE O NON
SCOAGULARE
Il documento “Antithrombotic management of atrial
fibrillation patients presenting with acute coronary
syndrome and/or undergoing coronary stenting: executive summary - a Consensus Document of the
European Society of Cardiology Working Group on
Thrombosis, endorsed by the European Heart
Rhythm Association (EHRA) and the European
Association of Percutaneous Cardiovascular
Interventions (EAPCI)” fa il punto sulla problematica
della corretta gestione del rischio tromboembolico
in soggetti con fibrillazione atriale che sono andati
incontro a recente sindrome coronarica acuta e fornisce indicazioni sulla complicata gestione della
profilassi antiembolica da praticare in tali casi.
http://eurheartj.oxfordjournals.org/content/31/11/1311.abstract
PREVENZIONE
HDL
La dimostrazione della correlazione inversa tra livelli di colesterolo HDL ed il rischio cardiovascolare e l’affacciarsi di terapie in grado di elevare il livello di colesterolo HDL ha aumentato l’attenzione
della letteratura sull’argomento. Lo State-of-the-Art
Paper “High-Density Lipoprotein and Coronary
Heart Disease - Current and Future Therapies” passa in rassegna i meccanismi protettivi del colesterolo HDL, analizzando i meccanismi biologici che
permettono di comprendere le strategie di terapia,
i successi risultanti e gli errori sinora compiuti.
Molti trial clinici sono in corso con farmaci recenti
o meno recenti e consentiranno di incrementare le
conoscenze sull’argomento.
IDENTIFICARE I PAZIENTI AD ALTO RISCHIO
CARDIOVASCOLARE NEL FUTURO PROSSIMO:
SI PUÒ?
Lo “Special Report” del National Heart, Lung, and
Blood Institute Working Group dal titolo
“Identifying Patients at High Risk of a
Cardiovascular Event in the Near Future” è un’interessante rassegna che descrive le criticità del
Framingham Risk Score e le possibilità dei nuovi
fattori di rischio collegati con l’infiammazione e la
disfunzione endoteliale, con la suscettibilità alla
rottura di placca e con il “sangue vulnerabile”, dei
trigger ambientali e dei fattori psicosociali e di una
serie di altri nuovi indicatori di rischio che potran-
no in futuro essere presi in considerazione.
http://circ.ahajournals.org/cgi/content/full/121/12/1447
PSORIASI E MORTALITÀ CARDIOVASCOLARE
Lo studio epidemiologico “Patients with severe psoriasis are at increased risk of cardiovascular mortality: cohort study using the General Practice
Research Database” condotto su 3.603 soggetti affetti da psoriasi grave paragonati a 14.330 sani. La
psoriasi severa è risultato un fattore di rischio indipendente per malattia CV (HR 1,57) dopo aggiustamento per età, sesso, fumo, diabete, ipertensione e
iperlipidemia. Complessivamente la psoriasi severa
comporta una morte aggiuntiva ogni 283 pazienti
all’anno dopo aggiustamento per ogni fattore di rischio.
FUMO E FUNZIONE ENDOTELIALE
L’articolo “Effects of Smoking and Smoking
Cessation on Endothelial Function - 1-Year
Outcomes From a Randomized Clinical Trial” analizza gli effetti della sospensione del fumo ad un
anno sulla funzione endoteliale valutata con la dilatazione flusso mediata del circolo periferico. La
FMD ha avuto un incremento dell’1% (p = 0,005),
rimanendo significativa dopo controllo per altre
confondenti, anche se si osserva generalmente un
certo incremento ponderale.
ANCORA FUMO E VASI
La ricerca clinica “Continuous Smoking and
Progression of Arterial Stiffening” condotta su
2.000 pazienti fumatori ha misurato la velocità dell’onda pulsatoria braccio-anca (baPWV) e la PCR
di base e al termine del F-U di 5-6 anni. La velocità
di cambiamento annuale del baPWV è stato significativamente maggiore tra i fumatori (11,0 ± 1,9
cm/s/anno, n = 181) che nei non fumatori (5,5 ±
0,6 cm/s/anno, n = 1.018) con una differenza mantenuta dopo aggiustamenti per vari fattori confondenti (p < 0,05). Non si è trovata alcuna relazione
significativa tra baPWV e PCR.
FATTORI DI RISCHIO PER TROMBOEMBOLISMO VENOSO
Lo studio di popolazione “Risk Factors for Venous
Thromboembolism - Results From the Copenhagen
City Heart Study” condotto su oltre 18.900 soggetti
inseriti nello studio prospettico di coorte
Copenhagen City Heart Study, tra il 1976 ed il
2007, ha individuato 969 soggetti con almeno 1
episodio di TVP con una incidenza di 2,69 per
1.000 persone/anno. Le variabili associate sono risultate: BMI (HR = 2,10); fumo (HR = 1,52); sesso
(HR per maschio = 1,24); stato economico (HR alto
vs. basso = 0,82) e PA diastolica (HR = 1,34). Non
sono invece risultate significative altre variabili come il diabete ed il quadro lipidico.
http://circ.ahajournals.org/cgi/content/abstract/121/17/1896
Tratto da Bollettino CFC, anno 3, numero 3, giugno
2010, pubblicato da Edizioni Internazionali srl, Div.
EDIMES, Pavia.
MRM
387
Book review / Recensione
Passeggiate londinesi
Strolling through London
Lilia Giannini
Ufficio Editoriale Novamedia
Dicono che viaggiare sviluppi l’intelligenza, educhi,
ampli gli orizzonti culturali, ma anche leggere è un
modo per migliorarsi, per crescere, per approfondire
la conoscenza, per “viaggiare” con la mente. Si possono assaporare entrambe le esperienze in un colpo
solo appassionandosi alla lettura di “Passeggiate londinesi”, guida raffinata e curiosa alla capitale del terzo millennio, scritta da Francesco Iodice con il suo
consueto tratto originale e il suo rilevante background culturale. Certo è che la lettura di questo libro, se si è già stati a Londra, costituisce un modo per
rivisitare la città da una diversa prospettiva, mentre
qualora non si abbia ancora avuto l’occasione di recarvisi, è una scoperta ad ogni pagina, una passeggiata tranquilla con un amico, per approfondire i tanti aspetti interessanti e curiosi di una città di oltre sette milioni di abitanti. Si è lontani però dai tradizionali
iter turistici; nel libro di Iodice dominano invece la
cultura e la curiosità di sapere, e poi di raccontare,
con tutta la calma che spesso i turisti non possiedono
e che ormai non è più una caratteristica di questo
mondo frenetico. Da questo punto di vista Iodice ricorda i Romantici, i viaggiatori stranieri che, con un
percorso inverso, nel Sette-Ottocento sulla falsariga
di Goethe e di Shelley vennero in Italia per studiare
la cultura classica e l’arte e per ammirarne le testimonianze. Con tutto il tempo necessario. Con questo
spirito l’Autore propone itinerari “alternativi” o comunque non troppo gettonati, come è per esempio
nel quartiere di Bankside, Southwark, sulla sponda
meridionale del Tamigi, la visita a una copia de The
Globe, il mitico teatro di Shakespeare, cantore
dell’Inghilterra elisabettiana e soprattutto interprete
sommo dell’umanità intera, di ieri ma anche di oggi.
Sempre a Bankside, Southwark, saltando di colpo
dalla letteratura alla “finanza”, l’Autore indugia anche nei pressi del Blackfriars Bridge, il famigerato
ponte dei frati neri, che a distanza di circa 30 anni
cela ancora il segreto sulla reale fine del banchiere
italiano Roberto Calvi. Ma Londra è così: come molte grandi città offre ai visitatori aspetti diversi, agli antipodi, che possono magari stridere tra loro, ma che
sostanzialmente si completano. Per dirla come
Virginia Woolf “Londra esiste ancora, perché Londra
cambia”; ma proprio il suo essere in continua evoluzione, perennemente in equilibrio fra passato e
presente, è in fondo la sua forza e la sua attrattiva, da
sempre. Questo è almeno il Leitmotiv che trapela
dalle pagine di Iodice. L’Autore riesce a contagiare il
lettore con la sua passione per Londra, per i suoi pub,
388 MRM
per i musei, per il golf o per le chiese, fino a fare condividere con lui la sentenza di Samuel Johnson, non
a caso apposta all’inizio di un capitolo di
“Passeggiate londinesi”: “Quando un uomo è stanco
di Londra, è stanco della vita: perché a Londra vi è
tutto quello che la vita può offrire”. Tranne il bel tempo e il mare, chiosa però sorridendo Iodice. E che dire poi del “British style”? Di quell’orgoglio inglese,
che ha portato la Gran Bretagna a differenziarsi sempre e, la storia insegna, a fare scelte coraggiose ma
alla fine vincenti. Ci voleva un napoletano come
Iodice per sintetizzare la peculiarità del carattere degli inglesi, quella britishness (britannicità) così affascinante: “mai alzare la voce, se no si passa subito
dalla parte del torto; mai insistere di fronte ad un no,
altrimenti diventa irrevocabile; mai invitare qualcuno
a cena con meno di una settimana di preavviso; mai
eccedere nelle affermazioni dirette (“lo voglio fare”),
bensì prediligere le doppie negazioni (“non vorrei
non farlo”). Ma soprattutto: mai porre a qualcuno domande personali...; insomma, mai curiosare nei reconditi segreti della vita altrui...”. Iodice conclude il
suo libro con un vero e proprio inno al Tamigi, definito “storia liquida dell’Inghilterra”, nel cui tortuoso
e sfavillante percorso si è rispecchiata nei secoli la
metropoli. Tuttavia molte sono ancora le sfide che
una città come Londra dovrà affrontare, tra cui quella
prossima del 2012, quando (nuovo primato) diventerà la prima città al mondo ad aver ospitato per tre
volte un’Olimpiade estiva, dopo quella del 1908 e
del 1948. Evoluzione continua: dal passato al presente, con uno sguardo al futuro. Sempre al passo
con i tempi.
F. Iodice
Passeggiate londinesi – Guida letteraria della capitale del
terzo millennio, Iuppiter Group edizioni, 2010.
RUBRICA
Meeting Calendar
Questa rubrica informa i lettori dei prossimi eventi congressuali, nazionali ed internazionali, nell’ambito
della Medicina Respiratoria; fornisce un recapito a cui rivolgersi per ottenere ulteriori informazioni.
WHEN
WHERE
WHAT
WHO TO CONTACT
October 15-16
Macerata
(Italy)
Milan
(Italy)
Antalya
(Turkey)
Milan
(Italy)
Vancouver
(Canada)
Athens
(Greece)
Budapest
(Hungary)
Camogli, GE
(Italy)
Shanghai
(China)
Rome
(Italy)
London
(UK)
Berlin
(Germany)
Rome
(Italy)
Brussels
(Belgium)
Rome
(Italy)
Stagione AIMAR 2010: Pneumologia e… dintorni Convegni regionali/interregionali
XI Congresso nazionale della Pneumologia –
UIP 2010
Turkish Respiratory Society 32nd Annual Congress
2010
October 20-23
October 20-24
October 29-30
October 30November 4
November 3-6
November 4-5
November 5-6
November 6-7
November 6-9
November 8-9
November 11-15
November 12-13
November 16-18
November 17
November 18-20
November 18-20
November 23-26
November 24-26
November 26
Taormina, ME
(Italy)
Genova
(Italy)
Marseille
(France)
London
(UK)
Benevento
(Italy)
Dynamicom, Milano
[email protected]
[email protected]
www.aimgroup.eu/2010/uip
www.solunum.org.tr
Stagione AIMAR 2010: Pneumologia e… dintorni - Dynamicom, Milano
Convegni regionali/interregionali
[email protected]
Chest Meeting
www.chestnet.org
XX World Congress of Asthma (WCA) 2010
www.wca2010.gr
Workshop: “GRACE: Hot topics in lower
respiratory tract infections”
Second ICC World Conference of COPD PatientsThe COPD Patient as advocate!
XII Congresso Nazionale AIOM
[email protected]
www.ersnet.org
Dynamicom, Milano
[email protected]
[email protected]
www.internationalcopd.org
AIOM
[email protected]
www1.imperial.ac.uk/medicine
Course: “Respiratory Medicine Update
for General Practitioners”
41st Union World Conference on Lung Health
International Course: “Doppler-Echocardiography
in Intensive Care Medicine”
IX Giornata Mondiale BPCO, Conferenza
Nazionale BPCO: “Ampio impegno per
un ampio respiro”
Congress: “Highlights in Allergy
and Respiratory Diseases”
Course: “Thoracoscopy and pleural techniques”
Course: “New Drugs and Targets for Asthma
and COPD”
VIII Corso di Medicina Respiratoria
www.theunion.org
Dynamicom, Milano
[email protected]
www.intensive.org
Effetti, Milano
[email protected]
www.pazientibpco.it
Dynamicom, Milano
[email protected]
iDea Congress, Roma
[email protected]
www.ideacpa.com
[email protected]
www.ersnet.org
[email protected]
Giuseppe De Simone/
Antonella Iasiello
[email protected]
[email protected]
= evento AIMAR
= evento con patrocinio AIMAR
* = evento AIMAR organizzato con ACCP-Capitolo Italiano
MRM
389
WHEN
WHERE
WHAT
WHO TO CONTACT
November 27
Colli del Tronto,
AP (Italy)
Corso: “Infezioni delle vie aeree inferiori”
November 30December 2
Brussels
(Belgium)
December 3
Napoli
(Italy)
December 3-4
Parma
(Italy)
Budapest
(Hungary)
Rome
(Italy)
Cancún
(Mexico)
Antwerp
(Belgium)
Salerno
(Italy)
16th Postgraduate Refresher Course:
“Cardiovascular and Respiratory Physiology
Applied to Intensive Care Medicine”
Corso: “I grandi temi della pneumologia
a confronto. Dalle linee guida ai documenti
condivisi”
12th Central European Lung Cancer Conference
(CELCC)
Course: ”Update on Respiratory Monitoring”
CentiMani, San Benedetto
del Tronto
www.centimani.com
www.intensive.org
December 3-5
December 5-8
December 5-8
December 9-11
December 16-18
G. P. Relazioni pubbliche, Napoli
[email protected]
www.gpcongress.com
Dynamicom, Milano
[email protected]
www.celcc2010–budapest
www.intensive.org
XXII World Allergy Congress
www.worldallergy.org/wac2011
Course: “Sleep Medicine”
[email protected]
www.ersnet.org
Top Congress & Incentive Travel,
Salerno [email protected]
www.topcongress.it
Convegno: “Il malato respiratorio”
2011
February 3-5
*
Berlin
(Germany)
February 3-5
Rome
(Italy)
March 16-18
Stresa, VB
(Italy)
March 24-26
Veruno, NO
(Italy)
March 31 – April 2 Prague
(Czech Republic)
April 1-3
Estoril
(Portugal)
April 7–9
San Diego, CA
(USA)
April 30 – May 3 Paris
(France)
May 13-18
Denver, CO
(USA)
June 9-11
Lausanne
(Switzerland)
June 15-18
Maastricht
(The Netherlands)
September 24-28 Amsterdam
(The Netherlands)
October 22-27
Honolulu, Hawaii
(USA)
Course: “Lung Cancer”
[email protected]
www.ersnet.org
Course: “Clinical exercise testing”
[email protected]
www.ersnet.org
1° Congresso Congiunto AIMAR-American College Dynamicom, Milano
of Chest Physicians
[email protected]
Course: “Monitoring of Airway Disease”
[email protected]
www.ersnet.org
Conference: “Sleep and breathing”
www.sleepandbreathing.com
April 18-21
Pulmonary Advances “7th International
Conference on Management & Rehabilitation
of Chronic Respiratory Failure” and “3rd Italian
Conference on a Multidisciplinary Approach
to Respiratory Medicine”
Conference: “Immune system dysregulation
in chronic lung disease”
Course: “Internal Medicine 2011”
[email protected]
www.ersnet.org
www.acponline.org/im11reg
IV World Asthma and COPD Forum
www.wipocis.org
American Thoracic Society Congress
www.thoracic.org.
Course: “Pulmonary hypertension and pulmonary
vascular disease“
Congress: “WASOGBAL2011”
[email protected]
www.ersnet.org
www.wasogbal2011.nl
[email protected]
[email protected]
www.ersnet.org
www.chestnet.org
ERS 21st Annual Congress
Chest Meeting
2012
Turin (Italy)
= evento AIMAR
[email protected]
www.aimarnet.it
= evento con patrocinio AIMAR
* = evento AIMAR organizzato con ACCP-Capitolo Italiano
390 MRM

2a Conferenza di Consenso “Comportamenti condivisi in Medicina

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