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Malattie Genetiche:
Tommaso Hinna Danesi Malattie Genetiche: malattie genetiche 1. 2. 3. Malattie ereditarie malattie congenite determinazione ambientale; determinazione genetica; determinazione ambientale + genetica trasmesse da uno dei due genitori; nato con Mutazioni: 1. cell della linea germinale possono causare malattie ereditarie; 2. cell somatiche non possono causare malattie genetiche; sono importanti nell’insorgenza del cancro e alcune malformazioni congenite. Classificazione (in base alla quantità i material genetico interessato): 1. mutazioni gnomiche perdita o acquisizione di un intero/i cromosoma/i (monosemia, trisomia, polisemia); 2. mutazioni cromosomiche riarrangiamento del materiale genetico; 3. mutazioni geniche submicroscopiche: microdelzionie delezioni, frame shift, mutazioni puntiformi che riguardano un gene. Mutazioni puntiformi: possono essere di senso possono modificare il codice di lettura di una tripletta di basi e portare alla sostituzione nel prodotto genico di un aminoacido: ES: anemia falciforme catena β- Hb Normale --- mRNA -------- GAG DNA -----------CTC Sintesi Glu Malato --- mRNA ----------GUG DNA ------------CAC Sintesi Val Possono anche essere di non senso (portano alla formazione di un codone di stop): ES: talassemia β ° Normale --- mRNA -------- GUC DNA -----------CAG Malato --- mRNA ----------UAG DNA ------------ATC Le catene β sono più corte vengono degradate Mutazioni negli introni, negli enhancer e nei promoter: si hanno problemi nel legame dei fattori di trascrizione con il DNA blocco della trascrizione ES: alcuni tipi di anemia emolitica ereditaria. Frame shift: microdelezioni possono portare ad uno spostamento del modulo di lettura della tripletta alterandone il senso, ES: Tay – Sachs Amplificazioni: ripetizione di una sequenza di tre nucleotidi quasi sempre costituita da CG; ES: S. X fragile 250 – 4000 ripetizioni CGG nel gene FMR-1 Tommaso Hinna Danesi Malattie mendeliane: tutte dovute a mutazione di un singolo gene. Possono essere dominanti – recessive –codominanti Pleiotropismo un gene molti effetti (ES: anemia falciforme); eterogeneità genetica molti geni u solo effetto (ES sordità). Trasmissione: a) autosomiche dominanti si manifestano nell’eterozigote, possono essere colpiti m e f, si può avere penetranza incompleta ed espressività variabile, in molti casi l’esordio della malattia si manifesta in età avanzata (ES Corea di Huntington) Si può avere: 1) Perdita di funzione mutazioni i proteine non enzimatiche Coinvolgimento delle proteine del controllo della via metabolica (controllo a feed back) ES aterosclerosi Perdita di proteine strutturali 2) Acquisizione i funzione vengono generalmente conferite a proteine normali proprietà tossiche ES Corea di Huntington: produzione di Huntintina (sostanza neuro tossica) Tabella malattie auosomiche dominanti Sistema nervoso Apparato urinario Apparato intestinale Sistema emopoietico Apparato scheletrico Metabolismo Corea di Huntington Neurofibromatosi Distrofia miotonia Sclerosi tuberosa Malattia policistica del rene Poliposi del colon familiare Sferocitosi ereditaria Malattia di Von Willebrandt Sindrome di Marfan Alcun varianti di EDS Osteogenesi incompleta Acondroplasia Ipercolesterolemia familiare Porfiria intermittente acuta Tommaso Hinna Danesi b) autosomiche recessive compaiono solo negli omozigoti, il probando con molta probabilità deriva da un matrimonio tra consanguinei, è frequente la penetranza incompleta, in molti casi si tratta di mutazioni carico di geni che codificano per proteine enzimatiche con funzione metabolica con perdita di funzione. Tabella malattie autosomiche recessive Metabolismo Sistema emopoietico Sistema endocrino Apparato scheletrico Sistema nervoso c) malattie X-linked Fibrosi cistica Fenilchetonuria Galattosemia Omocistinuria Malattie da accumulo lisosomiale Carenza di α-1 antitripsina Malattia di Wilson Emocromatosi Malattie da accumulo di glicogeno Anemia falciforme Talassemie Iperplasia congenita surrenalica Alcune varianti di EDS Alcaptonuria Atrofie muscolari neurogene Atassia di Friedreich Atrofia muscolo-spinale tutte le malattie legate al sesso sono X-linked, e sono tutte recessive, l’unico problema noto Y-linked è l’aspermia, un m malato non trasmette ai maschi la malattia ma a tutte le femmine saranno portatrici, nelle femmine eterozigoti a causa della formazione del corpo di Barr i può avere un fenotipo mosaico. Le malattie dominanti X-.linked sono rare ES: rachitismo Vit D resistente Tabella malattie X-linked Apparato scheletrico Sangue Sistema immunitario Metabolismo Sistema nervoso Distrofia muscolare di Duchenne Emofilia A e B Malattia granulomatosa cronica Carenza di Glucosio-6-fosfato deidrogenasi a-γ-globulinemia Sindrome di Wiskott-Aldrich Diabete mellito Sindrome di Lesch-Nyan Sindrome dell’X-fragile Tommaso Hinna Danesi Basi molecolari delle malattie monogenetiche: generalmente per alterata sintesi o per sintesi di proteine anomale. 1. difetti di proteine enzimatiche e loro conseguenze Accumulo d substrato; vi fanno parte le malattie da accumulo liosomiale (galattosemia, fenilchetonuria) Blocco metabolico con minoro produzione di prodotto terminale; (albinismo; Lesh-Nyan) Mancanza di inibizione di substrato tossico o dannoso (carenza di α-1-antitripsina sierica ↑ elastasi prodotta dai neutrofili dei setti interalveolari 2. Difetti dei recettori e dei sistemi di trasporto 3. alterazioni della struttura, della funzione o della quantità delle proteine non enzimatiche Es: ipercolesterolemia familiare e Fibrosi cistica (CF) ES: emoglobinopatie, S. Di Marfan, EDS Tommaso Hinna Danesi Malattie associate a difetti delle proteine strutturali: • • Sindrome di Marfan; Ehlers – Danlos Syndroms S. di Marfan: malattia del tessuto connettivo che i manifesta con alterazioni del sistema scheletrico, oculare cardiovascolare. Patogenesi difetto nella fibrillina Tipo 1 gene FBN-1, nella S. Di Marfan è questo il gene che subisce delle mutazioni senso (sono state trovate 70 mutazioni) Tipo 2 gene FNB-2, muta più raramente, porta aracnodattilia contratturale congenita Morfologia sono caratteristiche le alterazioni a carico dell’apparato scheletrico 1. 2. 3. 4. 5. pz alto on estremità affusolate; i legamenti delle mani e dei piedi sono estremamente mobili; testa dolicocefalia, eminenza frontale e sovraorbitale sporgenti; deformità del rachide; torace deformato (pectus excavatus) Alterazioni oculari sublussazione e dislocazione del cristallino (verso l’alto e verso l’esterno) fenomeno detto ectopia lentis Lesioni cardiovascolari prolasso della valvola mitrale (flopping valve), dilatazione dell’aorta ascendente per necrosi cistica L’indebolimento della media porta anche a lacerazione dell’intima, con conseguente ematoma intramurale -> aneurisma dissecante con mortalità nel 30-45% dei casi. La perdita della tonaca media porta a dilatazione della valvola aortica del bulbo aortico grave insufficienza aortica Tommaso Hinna Danesi Sindrome di Ehlers – Danlos (EDS): gruppo di malattie clinicamente e geneticamente eterogenee dovute ad alterazioni della sintesi e della struttura del collageno Patogenesi: alterazione nella struttura del collageno • • • colpisce Cute iperestensibile Legamenti; Articolazioni estremamente mobili Alterazioni nel tessuto connettivo possono portare a gravi complicazioni negli organi interni EDS tipo IV rottura del colon e delle grandi arterie; colpisce il collageno di tipo III (gene pro α-1), risulta alterata una proteina strutturale del collageno non un enzima deputato alla formazione del collageno-------- autosomica dominante EDS tipo VI fragilità oculare con rottura della cornea e distacco della retina; mutazione del gene codificane Lys-Idrossilasi formazione di collageno poco stabile di tipo I-III (i tipi II, IV, V sono normali)------------- autosomica dominante EDS tipo I ernia diaframmatica; EDS tipo VII interessa la conversione di procollageno tipo I in collageno tipo I, mutazioni nei geni α-1 [I]; α-2 [I] che codificano per le omonime catene che se risultano alterate non possono subire l’azione delle n-peptidasi.----------autosomica dominante EDS tipo IX riguarda il metabolismo del Cu, risulta alterata la Lys-ossidasi Cu dipendente necessaria alla formazione dei legami crociati collageno-elastina-------Xlinked Malattie associate a difetti delle proteine di trasporto e recettoriali: • Ipercolesterolemia familiare; • Fibrosi cistica. Ipercolesterolemia familiare: dovuta alla mutazione di un gene che codifica per il recettore delle LDL No recettore perdita del controllo feed back 1. Nell’ipercolesterolemia familiare questa repressione è dovuta all’alterazione del gene 2. 3. ↑ colesterolo aterosclerosi per elevati livelli plasmatici inibisce la sintesi di colesterolo all’interno della cellula; attiva l’acetilCo-A per l’accumulo di esteri del colesterolo; reprime la sintesi dei recettori per le LDL Tommaso Hinna Danesi Ligandi delle apoproteine: IDL VLDL Muscolo Epatocita VLDL LDL Vaso sanguigno Cell adipose apo B 100; apo E apo B 100; apo E; apo C apo B 100 Recettore per le LDL recettore apoproteine apo B 100 Di tutte le LDL solo i 7% e circolante Rimozione delle IDL mediata da recettore metabolismo delle lipoproteine a bassa densità Rimozione delle LDL mediata da recettore IDL LDL Nell’ipercolesterolemia familiare poiché le IDL usano gli stessi recettori delle LDL sono spinte a formare LDL che entreranno in circolo Trasformazione delle IDL in LDL Altre vie di rimozione Un aumento delle LDL circolanti porta alla comparsa di xantomi sono dovuti ad un’aumentata rimozione dal circolo ematico di LDL da parte dei fagociti mononucleati. Come altre cell dell’immunità possiedono un recettore simile a quello scavanger per la rimozione di LDL metabolismo del colesterolo App Golgi Inibisce sintesi recettori LDLD Inibisce HMGCoA redattasi per neosintesi eccesso ER Deposito di esteri colest Colesterolo Aminoacidi LDL Recettore apo B 100 Tommaso Hinna Danesi Vari tipi di mutazione 5 classi: sono state identificate più d 150mutazioni che possono essere suddivise in 1. mutazioni di classe I 2. mutazioni di classe II 3. mutazioni di classe III 4. mutazione di classe IV 5. mutazione di classe V Classe (mutazione) Sintesi mutazione rara; allele nullo mancanza totale del recettore che non viene sintetizzato; comuni, il recettore si accumula nell’ER perché non può essere trasportato al Golgi; il recettore viene espresso ma ha il dominio legante le LDL alterato e non le lega; il recettore iene espresso lega correttamente le LDL ma non può essere internalizzato nelle vescicole rivestite; il recettore viene sintetizzato ed espresso, lega le LDL e viene internalizzato, tuttavia non viene riciclato, ma viene degradato prima che possa affacciarsi una seconda volta sulla membrana . Trasporto Legame Aggregazione Riciclo Classe I Classe II Classe III Classe IV Classe IV Terapia farmacologia: uso di statine per il blocco della sintesi intracellulare di colesterolo inibendo l’enzima HMGCoA reduttasi. Fibrosi cistica: detta anch mucoviscidosi affezione genetica pediatrica molto comune e frequentemente letale in età adolescenziale e in giovani adulti, autosomica recessiva della razza bianca. Incidenza 1:1500 – 1:4000, almeno il 2-4% della popolazione è eterozigote Definizione: alterazione diffusa del processo secretorio che colpisce tutte le ghiandole esocrine (sia mucosecernenti che sudoripare) sparse in tutto il corpo. Negli organi interessati le secrezioni mucose (anormalmente viscide) determinano ostruzione dei dotti principali. Insorgenza di manifestazioni cliniche caratteristiche: 1. infezioni polmonari ricorrenti malattia polmonare cronica; 2. insufficienza pancreatica; 3. steatorrea; 4. stati di malnutrizione; 5. cirrosi epatica; 6. ostruzione intestinale; 7. sterilità maschile Si possono manifestare in qualsiasi momento della vita compreso tra nascita e tarda infanzia, più raramente durante l’adolescenza Tommaso Hinna Danesi Eziologia e patogenesi: difetto nella regolazione del trasporto epiteliale dei cloruri da una proteina (codificata dal gene per la CF) dei canali per il Cl- CFTR Cl- Na+ ClNa+ Ghiandola sudoripara FC---(↑[na+;Cl-] nel sudore test del sudore) normale CFTR Epitelio delle vie aeree FC---muco denso e disidratato FC Na+ H2O Muco dididratato Cl- Na+ H2O Cl- normale FC Gene della fibrosi cistica: localizzato sul cromosoma 7 (q 31;32) -> codifica una proteina con funzione di canale per il Cl- CFTR • • • 2 domini transmembrana che formano il canale per il Cl-; 2 domini capaci di legare nucleotidi; 1 dominio R regolatore sensibile alla fosforilazione di pKa-c è una proteina attivata da agonista e ↑ di cAmp intracell Dominio R Dominio NBD fosforilazione Sono state identificate 550 mutazioni, l’anomalia più frequente è nella tripletta codificante Fenilalanina (mutazione ∆F 508) -> determina un CFTR difettoso che dal Golgi non riesce a raggiungere la membrana e viene degradato prima. Altre mutazioni riguardano i domini transmembranari, il dominio R e quelli NBD in questi si sviluppa una forma di malattie più lieve (assenza di dotti deferenti- sterilità- malattie polmonari sporadiche –aspergillosi-) Attivazione di pKa-c ↑ di cAmp intracell Tommaso Hinna Danesi Morfologia: le alterazioni anatomiche sono molto variabili, dipendono dal tipo di ghiandola colpito e dalla gravità dall’interessamento: • • • • • 85-90% dei pz presenta alterazioni pancreatiche: accumulo di muco nei dotti principali comparsa nel pancreas esocrino di atrofia fibrosi (rimangono intatte tuttavia le insule. Se la fibrosi è completa avitaminosi A da malassorbimento di grassi metaplasia dell’epitelio che riveste i dotti pancreatici. Ileo da meconio: tappo di muco nel tenue dei neonati Interessamento epatico i canalicoli biliari sono ostruiti da materiale mucide, nel 5% dei pz affetti lo stato di ostruzione si prolunga nel tempo dando origina ad una cirrosi biliare (tipico aspetto nodulare del fegato). Ghiandole salivari quadri di alterazione patologica simile al pancreas: progressiva dilatazione dei dotti, metaplasia squamosa dell’epitelio di rivestimento, atrofia ghiandolare cui segue fibrosi ghiandolare. Alterazioni polmonari riscontrate in tutti i tipi di FC, causate da alterazione nella secrezione di muco viscoso da parte delle ghiandole sottomucose dell’albero respiratorio ostruzione secondaria delle vie respiratorie; infezioni (danno luogo a bronchiti croniche e broncoectasie) In particolare da S. Aureus e Pseudomonas Æruginosa e Pseudomonas Capacia (spesso a carattere fulminante) Bronchioli dilatati;, presenza di muco ispessito associato a iperplasia e ipertrofia delle cell mucosecernenti • Alterazioni genitali ostruzione dell’epididimo e dei dotti deferenti, l’azospermia colpisce il 95% dei soggetti m che sopravvivono all’età adulta. Agonista NBD ↑ cAMP NBD R pKa cAMP Tommaso Hinna Danesi Decorso clinico: la FC presenta sintomatologia variabile. 5-10% dei casi ha manifestazioni cliniche al momento della nascita per ileo da meconio; entro il primo anno di età si manifest più comunamnte on difetti dell’assorbimento, (scarso aumento ponderale, feci maleodoranti, distensione addominale, avitaminosi A-D-K se il neonato sopravvive compaiono anche tosse cronica, infezioni polmonari persistenti, malattia polmonare ostruttiva cronica, cor polmonare. Nella maggior parte dei casi si basa sull’aumento degli elettoliti nel secreto delle ghiandole sudoripare e sulla presenza di un quadro clinico caratteristico gastroenterico (pz con FC hanno maggiori probabilità di sviluppare CA del canale alimentare, la patogenesi è sconosciuta); polmonare Infezioni polmonari sono responsabili dell’ 80-90% delle morti; terapie controllo delle infezioni, trapianto polmonare (mono o bilaterale), trapianto cuore polmone, trapianto fegato e pancreas o fegato-pancreas. Pz giovani (bambini e adolescenti) sottoposti a trapianto polmonare bilaterale hanno sopravvivenza del 70% con durata della vita media di 30 aa. Malattie associate ad alterazioni degli enzimi: • malattie da accumulo lisosomiale; • malattie da accumulo di glicogeno (glicogenosi); • alcaptonuria 1. M. Tay Sachs M. d Nieman Pick M. di Gaucher; Mucopolisaccaridosi malattie da accumulo lisosomiale: le dimensioni dei lisosomi risultano aumentate a causa di accumulo (per mancanza o per difettosità di enzimi) al loro interno di macromolecole parzialmente digerite insolubili. Alterazioni: Enzima inattivo, ma in quantità normali; Altrate modificazioni post-traduzionali (ES mancanza del marcatore per il mannoso 6-p non arriva al lisosoma); Mancanza di una proteina che attiva o protegge l’enzima; Mancanza di una proteina che attiva il substrato; Mancanza di una proteina di trasporto per l’uscita del substrato. Classificazioni: in base al metabolica accumulato: Glicogenosi tipo 2 della M. di Pompe; Sfingolipidosi gangliosidosi GM2 (M. di Tay Sachs); Mucolipidosi M.a cellule I + M. di Hurler; Solfatidosi M. di Gaucher + M. Nieman Pick Tommaso Hinna Danesi Malattia di Tay Sachs (gangliosidosi GM2): mancanza della subunità α dell’enzima esoaminidasi (difetto gene su cromosoma 15). La mutazione più frequente è una inserzione di quattro basi a formare un codone di stop i pz mancano completamente dell’esoaminidasi: nascita = pz normale; 6 mesi = deterioramento motorio mentale, flaccidità muscolare, ceità, demenza progressiva; 3-5 anni = morte complesso enzimatico attivo: Ganglioside GM2 α-β substrato Attivatore n-acetilgalatosamina Sito di taglio Glosso-glucosoceramide Morfologia: In tessuti i tessuti manca l’esoaminidasi; Accumulo di GM2 in tutti i tessuti compreso SNC, SNA, retina Neuroni rigonfi con vacuoli citoplasmatici, con il tempo vengono distrutti, aumenta la componente della microglia e si accumulano lipidi nei fagociti dell’encefalo. Fondo dell’occhio comparsa di una macchia rosso ciliegia (per accentuazione della normale coroide rispetto alle cell gangliari piene di GM2 che risultano sbiadite) Malattia diGaucher: Tommaso Hinna Danesi malattia autosomica recessiva, mutazioni del gene che codifica la glucocerebrosidasi (è la malattia da accumulo lisosomiale più frequente). Ne sono note tre forme (il 99% dei pz è affetto dalla forma I –forma cronica non cerebrale) Tipo I l’accumulo di glucocerebrosidi coinvolge i moononucleati e non l’encefalo, si hanno specialmente localizzazioni spleniche e scheletriche) Tipo II forma acuta cerebrale infantile, porta a morte in tenera età, è sempre presente epatosplenomegalia. Tipo III lesioni gravi a carico del SNC e agli organi interni quali fegato e milza. Morfologia: i fagociti pieni di glucocerebrosidi aumentano di dimensioni e vengono detti Cell di Gaucher. Si accumulano: milza splenomegalia; fegato epatomegalia; linfonodi linfoadenopatia generalizzata; midollo osseo macchie scure e molli causano one di erosione ossea, deformità e fragilità ossea. I pz con interessamento encefalico non presentano i neuroni direttamente colpiti dall’accumulo, m i fagociti che accumulano il lucocerebroside rilasciano prodotti tossici in prossimità dei vasi MPS (mucopolisaccariosi): racchiude un gruppo di malattie caratterizzate dall’assenza geneticamente determinata di enzimi lisosomiale per la degradazione dei mucopolisaccaridi (glicosaminoglicani). Nelle MPS si accumulano: Dermatansolfato; Eparan solfato; Cheratnsolfato; Condroitinsolfato Gli enzimi staccano la parte glucidica dalla catena proteica se i glucidi no vengono rimossi non si può demolire la catena proteica. Sono state caratterizzate MPS da tipi I a tipo VII e sono tutte autosomiche recessive fatta eccezione per la S. di Hurler che è X-linked. Caratteristiche: coinvolgimento di rene-fegato-milza-vas sanguigni. MPS associata a rozzezza dei lineamenti del volto, opacizzazione della cornea, rigidità delle articolazioni, ritardo mentale, spesso è aumentata la presenza di mucopolisaccaridi nell’urina. La S.di Hurler (MPS tipo II) è la più grave, i bambini colpiti entro 6-24 mesi sviluppano epatosplenomegalia. La morte sopraviene intorno ai 6-10 anni di età per complicazioni cardiovascolari. 2. malattie da accumulo di glicogeno: dipendono da un deficit ereditario di uno degli enzimi coinvolti nella sintesi o nella degradazione del glicogeno. Accumulo di glicogeno può essere: Limitato a pochi tessuti; Esteso, ma non interessare tutti i tessuti; Sistemico. Dipende dalla distribuzione nei vari organi dell’enzima difettoso. Tommaso Hinna Danesi Glicogenosi Forme miopatiche: se mancno gli enzimi per la degradazione del glicogeno non può avenire la glicolisi e quindi si ha debolezza muscolare. M.di Mc Ardle glicogenosi tipo V manca la osforilasi muscolare; Glicogenosi tipo VII manca la fosfofruttochinasi. Durante lo sforzo fisico i pz tendono a sviluppare crampi senza aumento di livelli ematici di lattato. Colpisce solo il muscolo scheletrico, l’accumulo di glicogeno è a livello subsarcolemmale, dopo sforzo fisico 50% pz presenta mioglobinuria la malattia è compatibile on una durata normale della vita. Forme epatiche: comporta accumulo d glicogeno nel fegato abbassamento della glicemia; nella M. di Gierke manca la glucosio 6 fosfatasi glicogenosi tipo I. quadro clinico epatomegalia. Si ha anche nefromegalia per accumulo di glicogeno nelle cell epiteliali dei tubuli convoluti. I pz non trattai presentano: Incapacità di sviluppo; Ritardo nella crescita; Epatomegalia e nefromegalia; Ipoglicemia; Iperlipidemia e iperuricemia seguono xantomi e gotta; Tendenza la sanguinamento per disfunzioni piastriniche; Molti pz trattai successivamente sviluppano adenomi epatici. Malattie da accumulo associate a: 1. mancanza di α-glucosidasi manca l maltasi acida M. di Pompe tipo II 2. perdita dell’enzima deramificante effetti dannosi su cervello , cuore, m. scheletrico e fegato. Alterazioni morfologiche: lieve epatomeglaia, cardiomegalia, muscolo scheletrico (aspetto simile alla cardiomegalia) Caratteristiche cliniche: cardiomegalia massiva, ipotonia muscolare, insufficienza cardiorespiratoria ch si presenta entro i 2 anni di età; nell’adulto si manifesta come miopatia cronica. 3. Alcaptonuria: malattia autosomica recessiva; mancanza dell’enzima omogentisico ossidasi. Viene bloccato il metabolismo della fenilalanina-tirosina a livello dell’acido omogentisico. Gran parte viene secreta con le urine che risultano di colore scuro bruno Accumulo L’acido omogentisico si lega selettivamente l collageno dei tendini e alla cartilagine rendendola di colore bruno (ocronosi), tale caratteristica è evidente nelle orecchie, nel naso e nelle gote. La cartilagine perde resistenza, l’erosione cartilaginea altera poi l’apposoizione dell’osso subcondrale. Generalmente il primo distretto colpito è il rachide, l’artropatia si sviluppa lentamente e da sintomi dopo i 30 anni ed è compatibile con la vita, ma può causare gravi invalidità. Tommaso Hinna Danesi Malattie associate a proteine che regolano la crescita cellulare: Crescita e differenziamento cell protoncogeni e oncosoppressori mutazioni Neoplasie 80% colpiscono la cell somatiche, il 5% viene trasmesso attraverso la linea germinale. La maggior parte dei tumori familiari è trasmesso con ereditarietà autosomica dominante (sono stati descritti anche casi autosomica recessivi). ES neoplasia familiare Neurofibromatosi TIPO I e TIPO III Neurofibromatosi: neurofibromatosi tipo I e tipo II vista clinico ma sono geneticamente distinte. vi sono delle sovrapposizioni da un punto di Neurofibromatosi tipo I: casi 1:3000, nei casi familiari penetranza 100% con espressività variabile, mutazione del gene NF-1 (oncosoppressori) codifica per la neurofibrina inibitore della p21 (ras). Caratteristiche: neurofibromi: tumori multipli del tessuto nervoso disseminati in varie sedi; lesioni pigmentarie della cute: macchie caffè-latte; noduli di Lisch: amartomi pigmentati dell’iride. Neurofibromi originano all’interno o sulla superficie dei tronchi nervosi cutanei o di qualsiasi altro distretto nervoso profondo, al microscopio si evidenzino elementi del tipo (neuriti, cell di Shwann e fibroblasti) spesso disseminati in una sostanza mixoide lassa. La diagnosi differenziale può essere fatta dagli Shwanniomi in quanto sono presenti neuriti e fibroblasti; gli Shwanniomi non sono mai maligni. Tipi di neurofibromi: 1. cutanei lesioni soffici sessili o peduncolate da poche ad alcune centinaia; 2. sottocutanei noduli sotto la cute spesso mobili e doloranti, con ∅ da 1 cm a 20 cm con forma peduncolata o a massa pendula multilobata; 3. plessiforme colpisce diffusamente il sottocutaneo, contiene nn ispessiti ad andamento tortuoso, la cute sovrastante è spesso iperpigmentata, possono avere dimensioni tali da causare atrofia di una arto. Nel 5% dei casi diventano maligni. Anomalie associate a NF I 30-50% pz; processi erosivi da continuità fra neurofibromi e osso, scoliosi, lesioni cistiche intraossee, cisti ossee subperiostali, pseudoartrosi tibiale. Pz con NF I hanno rischio da 3 a 4 volte maggiore i sviluppare altri tumori: - tumore di Willms; - rabdomiosarcomi; - meningiomi; - gliomi dell’ottico; - feocromocitosi; - bambini rischio di leucemia mieliode cronica la maggior parte dei pz ha intelligenza ridotta, ostruzione intestinale nel caso in cui il neurofibroma cresca nel tubo digerente, ipertensione, se il neurofibroma riduce il calibro dell’arteria renale. Tommaso Hinna Danesi Neurofibromatosi tipo II Malattia autosomica dominante, i pz colpiti sviluppano Shwanniomi bilaterali dell’acustico, meningiomi multipli, si osservano anche ( glomi – ependimomi nel midollo spinaleSchwanosi –crescita di cell di Shwann nel midollo spinale, meningioangiomatosi – proliferazione nell’encefalo di cell meningee e di vasi) A differenza del NF I sono presenti le lesioni cutanee m non i noduli di Lisch nell’iride. È più rara del tipo I 1:4000, viene ad essere mutato il gene NF-2 detto MERLIN codifica per una proteina simile alle proteine del citoscheletro che è ampiamente distribuita nei tessuti ma con funzione sconosciuta. Malattie con ereditarietà multifattoriale: malattie determinate dall’azione combinata di fattori ambientali e i geni. Caratteristiche dell’ereditarietà multifattoriale: - Il rischio di sviluppare la malattia è tanto più alto quanto è più lato il n° di geni coinvolto; Il rischio aumenta del 2-7% per i parenti di 1° grado; La probabilità che due gemelli omozigoti sviluppino entrambi malattia è < del 100% ed è ancora minore se sono eterozigoti; Il rischio di ricorrenza di alterazioni fenotipiche dipende dalle gravidanze precedenti ( dopo 2 gravidanze con figli malati il rischio aumenta del 9%) L’espressione di un carattere multifattoriali può essere continuo (ES altezza) e quindi essere espresso sempre, o discontinuo (ES diabete mellito). Malattie multifattoriali: - Labbro leporino e palatoschisi; Malattie cardiache congenite; Malattie coronariche; Gotta; Ipertensione; Diabete mellito; Stenosi pilorica. Malattie citogenetiche: causate da mutazioni cromosomiche (nel numero o nella struttura). Alterazioni degli autosomi trisomia 21, S. da delezione del 22 q 11, altre trisomie; Alterazioni dei cromosomi sessuali S. Klinefelter, S. XYY, S. Turner, donne con X multiplo, Ermafroditismo e pseudoermafroditismo. Alterazioni nel numero : euploidia = il n° dei cromosomi è un multiplo esatto della condizione normale, aneuploidia = il n° dei cromosomi non è un multiplo esatto dell’assetto normale. Le monosemie sono generalmente incompatibili con la vita, alcune trisomia polisemie sono invece compatibili con la vita. Alterazioni nella struttura derivano da rotture cromosomiche cui seguono riarrangiamenti o perdita di materiale cromosomico. Avvengono raramente in maniera spontanea, spesso sono causate da sostanze esogene. Vi fanno parte le sindrome da rottura cromosomica (anemia di Forconi e S. di Baloon sono associate a rischi maggiori di sviluppare neoplasie maligne. Tommaso Hinna Danesi Alterazioni della struttura: - Delezione perdita di una parte del cr; - Cromosoma ad anello si rompono entrambe le estremità di un cr che si chiude ad nello; - Inversione due rotture nello stesso cromosoma si riarrangiano in maniera invertita - Isocromosoma viene perso un braccio, il rimanente duplica - Traslocazione trasferimento da un cromosoma ad un altro, può essere bilatera o Robertsoniana (ES trisomia Robertsoniana) Trisomia 21: S. Down malattia cromosomica più frequente e principale causa di ritardo mentale. Generalmente è causata da una non disgiunzione meiotica (su tali fenomeni l’età materna ha grande importanza); nel 95% dei casi l’origine del cromosoma in più è di origine materna. A volte la trisomia è dovuta ad una non disgiunzione mitotica e i pz presentano mosaicismo con sintomi della malattia più lieve. Caratteristiche della malattia: ritardo mentale grave (80% QI 25-50), profilo facciale piatto, fessure palpebrali oblique, pieghe epicatiche, circa l 40% mostra malformazioni cardiache (difetti del cuscinetto presettale, compreso l’ostium primum, malformazione delle valvole atrioventricolari, difetti del setto ventricolare, difetti del setto striale). I pz hanno 10-20 volte maggiore di sviluppare leucemie linfoblastiche o mieloblastiche acute . I pz adulti (quelli che arrivano a circa 40 aa) possono sviluppare alterazioni neuropatologiche della malattia di Azheimer. Tali pz hanno sistema immunitario alterato infezioni più gravi (polmoni e irriditi autoimmuni), sono descritte molte alterazioni delle cell T. attualmente i pz con S. Down sopravvivono sino a 30 aa. S.Down robertsoniana: si ha trisomia 21 per traslocazione di 21 q 10 sul cromosoma 14. Altre trisomie: trisomie cr 8, 9, 13, 18, 22 Trisomia 13 S. Patau Trisomia 18 S. Edwards in entrambe le malformazioni sono molto più gravi di quelle della S. di Down, infatti il pz generalmente non sopravvive oltre l’anno di età. S. da delezione del cr 22 q 11: delezione della banda 11 sul braccio q del cromosoma 22. la malattia è anche detta CATCH 22 8include S. di Gorge e S. velocardiofaciale). I pz affetti presentano: difetti cardiaci congeniti, labioshisi e palatoschisi, quadri variabili di immunodeficienza delle cell T (per ipoplasia timica), ipocalcmia variabile (ipoplasia delle paratiroidi), lieve dimorfismo faciale, ritardo nell’apprendimento. Malattie citogenetiche con alterazione dei cromosomi sessuali: S. Klinefelter; S. XYY; S. Turner ; Donne con X multiplo; Ermafroditismo e pseudoermafroditismo; Tommaso Hinna Danesi Sono più frequenti delle malattie genetiche che interessano gli autosomi, e sono meglio tollerate, generalmente provocano problemi lievi e cronici correlati allo sviluppo e alla fertilità. Spesso una diagnosi è possibile solo nel periodo puberale, sia nei maschi che nelle femmine più è alto il numero i cromosomi X più è probabile che si abbia ritardo mentale. S. Klinefelter: ipogonadismo maschile per la presenza di un X in soprannumero ( 47, XXY) inc 1:850 nv; caratteristiche aumento della distanza tra il m soleo e l’osso pubico (corpo allungato), corpo enucoide, testicoli atrofici associati a pene piccolo, mancano i caratteri maschili secondari, QI un po’ al di sotto della media, livelli elevati di FSH e riduzione di testosterone (il grado di femminilizzazione è dato dal rapporto estrogeni/testosterone). Cariotipi come 49, XXXXY hanno anche altre anomalie: criptorchidismo, ipospadia, ipoplasia dei testicoli, alterazioni scheletriche (prognatismo e sinostosi radio-ulnare). S. XYY: inc 1:100 nv, i pz sono quasi tutti normali, ma presentano una grave forma di acne e sono eccessivamente alti, hanno QI normale., altre polisemie dell’Y sono associate a comportamento antisociale (solo nell’1-2%) S. di Turner: monosemia total o parziale del cr X, ipogonadismo in soggetti fenotipicamente femmine, è l’anomalia cromosomica più frequente nelle donne. I soggetti possono essere (45, X – 46 X con anomalie strutturali – o mosaici 46, XX 45, -X) le anomalie strutturali riguardano delezione del braccio corto isocromosoma, o delezione del braccio lungo cromosoma ad anello. Il 99% dei concepimenti 45,-X non sono vitali. Caratteristiche cliniche: - edema da linfostasi nel dorso delle mani, piedi, e nuca durante l’infanzia; - pterigio bilaterale del collo; - malattia cardiaca congenita (coartazione dell’aorta e della valvola bicuspide); - gomito valgo; - ovaie a strisce, sterilità e amenorrea; - bassa statura (max 1:50) - 50% sviluppa autoanticorpi contro la tiroide ipotiroidismo. Cromosomi X multipli: cariotipo non troppo rari, con X soprannumerario da 1 a 3 copie in eccesso. Maggiore è il numero di cromosomi e maggiore è il rischio d sviluppare ritardo mentale. Alcune donne presentano amenorrea ed irregolarità mestruale. Tommaso Hinna Danesi Ermafroditismo e pseudoermafroditismo: sesso genetico presenza o meno di Y sesso gonadico istologia delle gonadi sesso duttale presenze derivate dai dotti di Wolff o del Muller. Ermafroditismo testicolare. molto raro, presenza contemporanea di tessuto ovarico e tessuto Pseudoermafroditismo il sesso fenotipico non coincide con quello genetico Femminile: meno complesso di quello maschile sesso genetico XX e genitali interni normali, genitali esterni mascolini o ambigui dovuto ad esposizione eccessiva ad androgeni durante la gestazione ES iperplasia surrenalica congenita che colpisce il feto; Maschile: i pz hanno la Y e le gonadi sono testicoli, i dotti genitali, i genitali interni ed esterni non sono completamente in senso maschile. La causa più comune è l’insensiblità agli androgeni (femminilizzazione testicolare) per mutazioni del gene che codifica per il recettore degli androgeni Malattie monogenetiche a trasmissione non classica: mutazioni delle triplette ripetute S. X fragile, distrofia miotonia, Anemia di Friediech regioni non codificanti; atrofia spinobulbare muscolare (M. di Kennedy) , M. di Huntington, Atrofia spino cerebrale di tipo I regioni codificati imprinting gnomico espansioni di espansioni di S.Prader Willi, S. Agelmann mosaicismo gonadico S. X fragile: Amplificazione di una lunga sequenza, inc 1 :1150 donne ( la 2° causa di ritardo mentale dopo la S. di Down, QI 20-60). Mutazione del gene FMR-1 Caratteristiche: faccia allungata con mandibola larga, grandi orecchie a sventola, macrorchidismo (90% dei pz). - Non si trasmette in maniera mendeliane (vi sono dei maschi portatori); - il 50% delle femmine portatrici sono malate (% più alta di quella attesa) - il rischiosi sviluppare segni fenotipici è correlato alla posizione nell’albero genealogico (paradosso di Shermann); - anticipazione nelle generazioni successive la mutazione diventa sempre più dannosa; - i portatori hanno da 50 q 230 ripetizioni CGG; - gli individui malati hanno da 230 a 4000 ripetizioni in più (mutazione completa) Mutazioni dei geni mitocondriali: DNA mitocondriale è ereditato solo dalla madre, le malattie che derivano sono prevalentemente a carico del sistema muscoloscheletrico, SNC, apparato cardiocircolatorio (in particolare la conduzione cardiaca), fegato reni. Questi sono i distretti colpiti maggiormente perché ricchi di enzimi che operano la fosforilazione ossidativi. Sono tutte molto rare. Neuropatia ottica ereditaria di Leber malattia neurodegenarativa che si manifesta con la perita bilaterale ella vista. Il deterioramento inizia fra 15 e 35 aa e porta inesorabilmente a cecità. Tommaso Hinna Danesi Imprinting genomico: esistono differenze funzionali tra la copia materna e quella paterna del gene ereditato. Le differenze sono determinate da un meccanismo genetico detto imprinting genomico. Fenomeno importante nello sviluppo di alcuni tumori dovuti a delezione di tutti e due gli alleli di un oncosoppressori. Imprinting genomico inattivazione selettiva dell’allele materno o paterno (avviene prima della fecondazione). S. Prader Willi microdelezioni del cr 15 paterno: ritardo mentale, bassa statura, ipotonia obesità, ipoganidismo, mani e piedi piccanti. S. di Agelmann microdelezioni nel cr 15 materno stessa sintomatologia di Prader-Willi con in più atassia e riso parossisitico. Mosaicismo gonadico: o mosaicismo germinale, in un individuo nello stadio di zigote si verifica una mutazione che interessa le cell della linea germinale e non le autosomiche. Poiché la cell progenitrice dei gameti porta la mutazione i gameti porteranno la mutazione una % maggiore (se non tutti) dei figli porterà la mutazione o avrà la malattia.
