GCP e Farmacovigilanza - Statistica Medica ed Epidemiologia Clinica

Transcript

Conduzione di uno Studio:
GCP e Farmacovigilanza
Fondato nel 1998 con sede a Milano
Irene Corradino
Studi clinici di fase I-II in oncologia, soprattutto in Italia,
Svizzera, Spagna
Clinical Operations Unit
ARO = Academic Research Organization Æ Sponsor/CRO
Responsabile dell’area di
CLINICAL OPERATIONS
Mettere in atto un protocollo di ricerca
clinica da un punto di vista operativo:
Reclutamento e monitoraggio centri di
sperimentazione
Disegno Case Report Form
Controllo dati clinici
Logistica degli studi
Interfaccia verso tutte le componenti della ricerca
clinica: scientifica, data management, statistica,
regolatorio
Sviluppo protocolli, richiesta autorizzazioni per avvio
sperimentazione, data management, analisi statistica,
monitoraggio, contratti con aziende e ospedali, stesura
rapporti clinici e pubblicazioni scientifiche
SENDO
SCOPO DELLA PRESENTAZIONE
Condividere un’esperienza di conduzione
di studi clinici commerciali e non, con
particolare riferimento all’applicazione
delle GCP e dei requisiti di
farmacovigilanza
Safety desk
1
GCP
I principi
“La buona pratica clinica è un insieme di
requisiti in materia di qualità in campo etico
e scientifico, riconosciuti a livello
internazionale, che devono essere osservati
ai fini del disegno, della conduzione, della
registrazione e della comunicazione degli
esiti della sperimentazione clinica con la
partecipazione di esseri umani”
Le GCP sono recepite dalle:
1. normative europee
2. legislazioni nazionali
GCP
I principi
“Il rispetto della buona pratica garantisce la
tutela dei diritti, della sicurezza e del
benessere dei soggetti e assicura la
credibilità dei dati concernenti la
sperimentazione clinica stessa”
GCP
Normative di riferimento
Decreto Ministeriale 15 luglio 1997
“Recepimento delle linee guida della U. E. di Buona Pratica Clinica
per la esecuzione delle sperimentazioni cliniche dei medicinali”
Direttiva 2001/20/CE, 4 aprile 2001
“…applicazione della buona pratica clinica nell’esecuzione della
sperimentazione clinica di medicinali ad uso umano”
Decreto Legislativo 24 giugno 2003, n. 211
“Attuazione della direttiva 2001/20/CE relativa all’applicazione della
buona pratica clinica nell’esecuzione delle sperimentazioni cliniche
di medicinali per uso clinico”
2
GCP
Normative di riferimento
Decreto 17 dicembre 2004
“Prescrizioni e condizioni di carattere generale, relative
all’esecuzione delle sperimentazioni cliniche dei medicinali, con
particolare riferimento a quelle ai fini del miglioramento della
pratica clinica, quale parte integrante della pratica sanitaria”
(no-profit)
Direttiva 2005/28/CE, 8 aprile 2005
“…principi e linee guida dettagliate per la buona pratica clinica
relativa ai medicinali in fase di sperimentazione a uso umano
nonché i requisiti per l’autorizzazione alla fabbricazione o
importazione di tali medicinali”
Decreto Legislativo 6 novembre 2007, n. 200
“Attuazione della direttiva 2005/28/CE recante principi e linee guida
dettagliate per la buona pratica clinica relativa a medicinali in fase
di sperimentazione a uso umano, nonché requisiti per
l’autorizzazione alla fabbricazione o importazione di tali medicinali”
GCP
Cosa significa concretamente condurre
uno studio secondo GCP e nel rispetto
delle normative?
Si può presupporre una maggiore buona
fede negli studi no-profit?
Esiste un unico modo di lavorare secondo
GCP o è possibile definire un livello
minimo di osservanza delle GCP nel caso
degli studi no-profit, quando i mezzi
economici e infrastrutturali a disposizione
sono ridotti?
GCP
Le GCP devono essere rispettate in
tutti gli studi senza distinzione
Il rispetto delle GCP deve essere
documentato
Il modo in cui il rispetto delle GCP è
assicurato deve essere documentato
ma…
GCP
Solo l’osservanza delle GCP garantisce il
rispetto dei principi etici, di corretto
rapporto rischio-beneficio e di
attendibilità dei risultati
Le GCP forniscono in alcuni casi
indicazioni molto precise che devono
essere seguite alla lettera (es. lista degli
essential documents) mentre in altri casi
sanciscono un requisito senza
dettagliare il modo in cui il requisito deve
essere soddisfatto (es. monitoraggio)
3
GCP
Vi sono procedure comunemente adottate
negli standard aziendali, molto onerose, con
un alto livello di burocrazia, che non sempre
sono giustificate dal contesto specifico in
cui vengono applicate
GCP
Sponsor = an individual, company,
institution, or organization which takes
responsibility for the initiation, management,
and/or financing of a clinical trial
Leggere le normative alla luce dei principi, guardando
all’essenza dei requisiti
Non dare per scontata la tradizione ma identificare le
procedure più adeguate alla realtà dello studio e
dell’organizzazione che lo conduce
Azienda
farmaceutica
GCP
Responsabilità dello Sponsor (1)
…implementing and maintaining quality
assurance and quality control systems with
written SOPs to ensure that trials are
conducted and data are generated,
documented and reported in compliance with
protocol, GCP and the applicable regulatory
requirements
Singolo sperimentatore
ARO
GCP in pratica
Le SOP
Azienda
farmaceutica
Può definire
liberamente le proprie
procedure nel rispetto
delle GCP
ARO
Deve tenere conto della
varietà di SOP dei
committenti e/o aziende
fornitrici dei farmaci per
sperimentazione
4
GCP in pratica
Le SOP
GCP
Azienda
farmaceutica
Procedure dettagliate
Molti standard
obbligatori
Intransigenza nel
rispetto delle GCP
ARO
Procedure semplici ed
essenziali
Flessibilità / nessuno
standard obbligatorio
Intransigenza nel rispetto
delle GCP
GCP in pratica
Documentare la qualificazione
del personale
Job description per ogni ruolo/funzione
Curriculum vitae
Registro di tutti i corsi interni ed
esterni a cui la persona ha partecipato
(inclusi corsi sulle GCP!)
…the Sponsor should utilize qualified
individuals throughout all stages of the trial
process, from designing protocol and CRFs
and planning the analyses to analyzing and
preparing interim and final clinical trial
reports
GCP
…when using electronic trial data handling
and/or remote electronic trial data
systems:
(a)
Validation
(b)
SOPs
(c)
Track changes
(d)(e) Controlled access
(f)
Data backup
(g)
Blinding safeguard
5
GCP in pratica
La validazione dei sistemi informatici
Azienda
farmaceutica
Processo di validazione
e mantenimento del
sistema di qualità
complessi e onerosi
ARO
Scelta di strumenti semplici,
“robusti”, validati dal
produttore
Valutazione del rischio
laddove una validazione
completa non è possibile e
introduzione di altre misure
di controllo?
GCP in pratica
Un esempio:
Studio di fase Ib in oncologia
Procedura per la raccolta e valutazione delle DLT:
GCP in pratica
Un esempio:
Disegno dello studio: dose escalation
N. Pazienti: 20
Obiettivo primario: definizione della Massima Dose
Tollerata e della Dose Raccomandata per successivo
sviluppo di fase II
Endpoint primario: Tossicità Limitanti la Dose (DLT) al 1°
ciclo
GCP in pratica
Un esempio:
- Durante il 1° ciclo, invio settimanale via fax da parte dello
sperimentatore delle informazioni essenziali su
presenza/assenza di DLT
Procedura per la raccolta e valutazione delle DLT
(cont):
- Raccolta mensile dei dati riportati nella CRF e inserimento
in database Æ non del tutto rispondente ai requisiti di
validazione!
- Prima di ogni aumento di dose teleconferenza con gli
sperimentatori, descrizione dei singoli casi, discussione
delle eventuali tossicità problematiche, decisione sui passi
successivi Æ minute
- Source data verification 100% (visite mensili)
- Verifica del contenuto del db sia attraverso programmi di
controllo automatico che attraverso revisione manuale e
generazione di queries
- Alla fine dello studio ulteriore revisione da parte del
chairman dello studio dei dati relativi all’endpoint primario e
conferma finale dei risultati Æ documento firmato
6
GCP in pratica
Un esempio:
Secondo i principi delle GCP “all clinical trial
information should be recorded, handled, and stored
in a way that allows its accurate reporting,
interpretation and verification”
In questo contesto qual è il rischio che un
database non completamente validato
possa mettere a rischio l’attendibilità dei
dati dello studio?
GCP
… The sponsor should ensure that the trials
are adequately monitored
… The determination of the extent and nature
of monitoring should be based on
considerations such as the objective,
purpose, design, complexity, blinding, size,
and endpoints of the trial
GCP in pratica
GCP in pratica
Il monitoraggio
Le normative europee e italiane non danno
indicazioni più precise sull’estensione e frequenza
del monitoraggio
Complessità
singolo caso
Intensità
monitoraggio
Validazione
DB
Numerosità
campione
Fase 1
Livello di rischio molto diverso fra una fase I con
un nuovo prodotto o una fase IV con un prodotto
noto
Fase 2
Oltre alle SOP…
Monitoring Plan
Fase 3
per singolo studio
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FARMACOVIGILANZA
Definizioni
DL n.95/03, 8 aprile 2003
L’insieme delle attività il cui obiettivo è quello di
fornire, in modo continuativo, le migliori informazioni
possibili sulla sicurezza dei farmaci permettendo così
l’adozione delle misure opportune e in tal modo
assicurare che i farmaci disponibili sul mercato
presentino, nelle condizioni di utilizzo autorizzate, un
rapporto beneficio-rischio favorevole per la
popolazione
Ufficio FV Ministero della Salute, marzo 2002
Insieme delle attività che vengono intraprese allo
scopo di garantire un utilizzo appropriato e sicuro dei
farmaci
FARMACOVIGILANZA
Obiettivi
Riconoscimento di nuove reazioni
avverse
Monitoraggio delle reazioni avverse note
Rivalutazione periodica del rapporto
rischio-beneficio
Comunicazione delle nuove informazioni
FARMACOVIGILANZA NEGLI STUDI CLINICI
Normative e Linee Guida di riferimento
ICH E6
Guideline for Good Clinical
Practice
ICH E2A Clinical Safety Data Management:
Definitions and Standards for
Expedited Reporting
Direttiva 2001/20/CE
“Lo sponsor garantisce che tutte le informazioni
pertinenti relative a sospetti di reazioni avverse serie
inattese… vengano registrate e notificate al più presto
alle autorità competenti di tutti gli Stati membri
interessati, nonché al comitato etico… Lo sponsor
informa anche gli altri sperimentatori”
“Ciascuno Stato membro provvede a che tutti i sospetti
di reazioni avverse serie inattese di cui lo Stato è
venuto a conoscenza vengano immediatamente inseriti
in una banca dati europea…”
8
Decreto Legislativo 24 giugno 2003, n. 211
“Il promotore garantisce che tutte le informazioni pertinenti relative a
sospette reazioni avverse serie inattese… vengano registrate e
notificate al più presto al Ministero della salute, nonché al Comitato/i
Etico/i interessato/i…”
“Il promotore della sperimentazione registra tutte le sospette reazioni
avverse serie inattese di un medicinale in fase di sperimentazione
portate a sua conoscenza”
“Il promotore della sperimentazione informa anche gli altri
sperimentatori”
“Il Ministero della salute provvede a che tutte le sospette reazioni
avverse serie inattese di cui è venuto a conoscenza vengano
immediatamente inserite in una banca dati europea…”
Eventi avversi
Eventi avversi correlati
(ADR)
Eventi avversi seri e correlati
Eventi avversi seri, correlati e inattesi
(SUSAR)
Un esempio
Un esempio
STUDIO “A”
Æ no-profit, 2 centri in Italia,
sponsorizzato da ARO
STUDI “B” e “C”
FARMACO “A”
Æ utilizzato anche in studi
“B” e “C” sponsorizzati da
AZIENDA farmaceutica
responsabile dello sviluppo
Æ 5 centri in Italia,
sponsorizzati da AZIENDA
farmaceutica responsabile
dello sviluppo
FARMACO “A”
Æ utilizzato anche in studio
no-profit “A” sponsorizzato
da ARO
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Un esempio
PROMOTORE ARO invia SUSAR
dello studio “A”
AIFA
Comitati Etici
studio “A”
Eudravigilance
Decreto 17 dicembre 2004 (no-profit)
Sperimentatori
studio “A”
PROMOTORE AZIENDA invia
SUSAR degli studi “B” + “C”
AIFA
Comitati Etici
studi “B”+“C”
Eudravigilance
FARMACOVIGILANZA NEGLI STUDI CLINICI NO-PROFIT
Sperimentatori
studi “B”+”C”
“Il… PROMOTORE unico ha l’obbligo di segnalare al titolare
dell’autorizzazione all’immissione in commercio o al
responsabile dello sviluppo del farmaco, gli eventi e le reazioni
avverse…” (serie, critiche per il protocollo, inattese)
“…le AZIENDE FARMACEUTICHE sono tenute a rendere
disponibili al promotore unico… i dati di farmacovigilanza per le
successive comunicazioni da parte del PROMOTORE stesso … ai
Comitati etici interessati e per le decisioni di propria
competenza, nonché copia della versione aggiornata del dossier
per lo sperimentatore…”
NO-PROFIT
Comitati Etici
Eudravigilance
Sperimentatori
studio “A”
degli studi “B” + “C”
Azienda
PROMOTORE AZIENDA invia SUSAR
degli studi “B” + “C”
AIFA
Comitati Etici
Eudravigilance
Sperimentatori
NO-PROFIT
dello studio “A”
AIFA
Comitati Etici
studio “A”
Sperimentatori
studio “A”
AIFA
?
Promotore
ARO
Eudravigilance
?
Se il promotore AZIENDA non fosse stato in Italia l’informazione sarebbe stata
disponibile per AIFA solo tramite EV (inserita dal promotore AZIENDA)
10
EC Detailed guidance on the collection, verification and
presentation of adverse reaction reports arising from
clinical trials on medicinal products for human use (April
2006)
“SUSARs which occur within the concerned trial
…are subject to expedited reporting”
“SUSARs which occur outside the concerned trial
(1)
(2)
…
For investigational medicinal products that have a marketing authorisation in
a Member State and the sponsor is not the marketing authorisation holder:
… any SUSARs… that occurred in another trial CONDUCTED BY THE SAME
SPONSOR in a third country should be reported
(3)
“The sponsor is responsible for the prompt notification to all concerned
investigators, the Ethics Committe and competent authority of each concerned
Member State of findings that could adversely affect the health of subjects,
impact on the conduct of the trial or alter the competent authority’s authorisation
to continue the trial…”
For investigational medicinal products that DO NOT have a marketing
authorisation in any Member State of the Community:
… ANY SUSARs… are subject to expedited reporting, as soon as the sponsor
becomes aware of them. This includes:
- SUSARs which occur in another trial conducted BY THE SAME SPONSOR
- … identified by spontaneous reports or a publication
- … transmitted to the sponsor by another regulatory authority
“The sponsor is responsible for arranging systems and written standard operating
procedures to ensure that the necessary quality standards are observed in every
step of the case documentation, data collection, validation, evaluation, archiving
and reporting”
“In accordance with national legislation Member States may provide that the
concerned Ethics Committee only receive expedited individual reports of
SUSARs that occurred in subjects who have been recruited in the concerned
trial in that Member State”
“…the sponsor shall ensure that all relevant information about suspected serious
unexpected adverse reactions have to be recorded and reported to the competent
authority of the Member State concerned and the Ethics Committee in defined
timelines”
“The sponsor has also to inform the investigator”
In pratica
PROMOTORE ARO invia SUSAR che
rappresentano un “significant safety
issue” emersi negli studi “B” + “C”
Comitati Etici
studio “A”
Sperimentatori
studio “A”
AIFA
In pratica
Questa era solo una delle molte possibili
combinazioni:
Sponsor ARO utilizza un farmaco in
commercio e riceve dal titolare AIC sia le
SUSAR di altri studi clinici che le SUSAR
post-marketing
Sponsor ARO utilizza una combinazione di
2 farmaci di cui 1 sperimentale e 1 in
commercio forniti da 2 diverse aziende
ecc…
11
In pratica
Ancora qualche dubbio…
L’informazione disponibile nel Dossier per lo
Sperimentatore è sempre sufficiente a stabilire se
un evento avverso sia atteso o inatteso?
Æ non si tratta solo della natura dell’evento ma
anche ad esempio della frequenza e il database
globale del prodotto non è a disposizione dello
sponsor
In pratica
Di cosa deve dotarsi ogni sponsor per la
gestione della farmacovigilanza:
- Procedure scritte dettagliate
- Persona qualificata per l’inserimento in
Eudravigilance
- Persona qualificata per valutazione medicoscientifica delle segnalazioni di safety e per
l’indicazione di eventuali misure conseguenti
- Database per la registrazione dei SAE
- Accordo scritto con azienda farmaceutica per
sancire rispettivi obblighi e diritti
In pratica
Ancora qualche dubbio…
Lo sponsor è sempre in grado di stabilire se una
segnalazione di SUSAR costituisca un “relevant
safety issue”?
Æ per farmaci largamente utilizzati in
sperimentazioni cliniche il volume di SUSAR
ricevute dalle aziende è enorme, a volte
conseguenza di un approccio molto prudente nella
valutazione da parte delle aziende
In pratica
La gestione della farmacovigilanza per
sponsor quali singoli sperimentatori e
piccole organizzazioni no-profit costituisce
un grande sforzo organizzativo
12

GCP e Farmacovigilanza - Statistica Medica ed Epidemiologia Clinica

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