SINOSSI Protocollo MO19390 SAIL TITOLO

SINOSSI
Protocollo MO19390 SAIL
TITOLO
INDICAZIONE
OBIETTIVI
Studio in aperto con bevacizumab (Avastin®) in
combinazione con un regime chemioterapico contenente
platino per il trattamento di prima linea in pazienti con
carcinoma polmonare non a piccole cellule (NSCLC),
ad istotipo non-squamoso, in stadio avanzato o in
ricaduta.
Carcinoma polmonare non a piccole cellule (NSCLC),
ad istotipo non-squamoso, localmente avanzato (stadio
IIIb con metastasi ai linfonodi sovraclavicolari o con
versamento pleurico e/o pericardico maligno),
metastatico (stadio IV) o in ricaduta.
Primario:
1. Valutare il profilo di safety di bevacizumab in
combinazione con chemioterapia di prima linea in
pazienti con NSCLC, ad istotipo non-squamoso, in
stadio avanzato o in ricaduta.
Secondari:
1. Valutare l’efficacia, in termini di tempo alla
progressione (TTP) e sopravvivenza globale (OS),
di
bevacizumab
in
combinazione
con
chemioterapia.
2. Valutare la safety di bevacizumab in pazienti che
sviluppano metastasi al sistema nervoso centrale
(CNS) durante o nei sei mesi successivi al periodo
di trattamento.
DISEGNO DELLO STUDIO
Studio multicentrico, in aperto, a braccio singolo.
I pazienti eleggibili saranno trattati con bevacizumab in
combinazione con chemioterapia somministrata fino ad
un massimo di 6 cicli, seguiti dalla terapia di
mantenimento con bevacizumab fino a progressione di
malattia.
NUMERO DELLE PAZIENTI
Circa 2000 pazienti a livello internazionale e 200
pazienti a livello nazionale.
NUMERO DEI CENTRI
Circa 400 centri a livello internazionale e 41 centri a
livello nazionale.
POPOLAZIONE DI PAZIENTI
Pazienti con diagnosi istologica o citologica di NSCLC,
ad istotipo non-squamoso, in stadio avanzato o
metastastatico (pazienti non candidabili a radioterapia,
per esempio in stadio IIIb con metastasi ai linfonodi
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sovraclavicolari o con versamento pleurico
pericardico maligno, o in stadio IV) o in ricaduta.
DURATA DELLO STUDIO
e/o
Il reclutamento proseguirà per circa 12 mesi o fino alla
registrazione/rimborsabilità
in
ciascun
Paese
partecipante. I pazienti arruolati nello studio
riceveranno bevacizumab fino a progressione di
malattia o tossicità inaccettabile.
FARMACO SPERIMENTALE
Ogni ciclo di terapia ha una durata di 3 settimane.
DOSE/SOMMINISTRAZIONE/REGIME Bevacizumab sarà somministrato al dosaggio di 15
mg/kg ogni 3 settimane fino a progressione di malattia o
tossicità inaccettabile. La somministrazione di
bevacizumab sarà proseguita alla fine della
chemioterapia come trattamento di mantenimento.
Bevacizumab (concentrato per soluzione per infusione)
sarà fornito in flaconcini monouso da 100 mg e 400 mg.
TRATTAMENTO STANDARD/
TERAPIA DI RIFERIMENTO
Chemioterapia di prima linea per il NSCLC in accordo
con gli standard di trattamento e le indicazioni
registrate a livello nazionale.
• Sono consentite combinazioni chemioterapiche
doppie a base di cisplatino o carboplatino
E’ consentito anche l’impiego di regimi chemioterapici
non contenenti platino, se il Centro avesse una specifica
esperienza con regimi consolidati.
E’ consentito l’impiego di una monochemioterapia (per
esempio gemcitabina o vinorelbina) nei pazienti anziani
o con performance status (PS) di 2.
CRITERI DI INCLUSIONE
1. Consenso informato scritto (approvato dal Comitato
Etico) ottenuto prima di qualsiasi procedura studiospecifica
2. Età ≥18 anni
3. Capacità di aderire alle procedure previste dal
protocollo
4. Pazienti con diagnosi istologica o citologica di
carcinoma polmonare non a piccole cellule,
inoperabile, localmente avanzato (stadio IIIb con
metastasi ai linfonodi sovraclavicolari o con
versamento pleurico e/o pericardico maligno),
metastatico (stadio IV), o in ricaduta, ad istotipo
non-squamoso (i tumori con una quadro istologico
misto devono essere classificati in base all’istotipo
predominante)
5. Performance status (PS), secondo lo Eastern
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Cooperative Oncology Group (ECOG), di 0-2
6. Aspettativa di vita ≥12 settimane
7. Adeguata funzione ematologica
ƒ Conta assoluta dei neutrofili (ANC) ≥1.5 x
109/L E
ƒ Conta piastrinica ≥100 x 109/L E
ƒ Emoglobina ≥9 g/dL (possono essere utilizzate
trasfusioni per mantenere o superare questo
livello)
8. Adeguata funzione epatica
ƒ Bilirubina totale <1.5 volte il limite superiore
della norma (ULN) E
ƒ AST, ALT <2.5 x ULN in pazienti senza
metastasi epatiche; <5 x ULN in pazienti con
metastasi epatiche
9. Adeguata funzione renale
ƒ Creatinina sierica ≤1.25 x ULN o clearance
della creatinina calcolata ≥50 mL/min E
ƒ Dipstick urinario per la proteinuria <2+.
Pazienti con valori ≥2+ al basale, devono
eseguire la raccolta delle urine nelle 24 ore e
devono avere un valore ≤1 gr di proteine/24 ore.
10. Rapporto internazionale normalizzato (INR) ≤1.5 e
tempo di tromboplastina parziale (PTT) ≤1.5 x ULN
nei 7 giorni precedenti l’arruolamento
11. Donne non in stato di gravidanza o in allattamento.
Le donne con utero intatto (a meno che non siano
amenorroiche da 24 mesi) devono avere un test
sierico di gravidanza negativo nei 28 giorni
precedenti l’arruolamento nello studio. Se un test di
gravidanza sierico non è stato eseguito nei 7 giorni
precedenti la prima somministrazione di
bevacizumab, un test di gravidanza urinario
confermatorio deve essere eseguito (nei 7 giorni
precedenti la somministrazione della prima dose di
bevacizumab)
CRITERI DI ESCLUSIONE
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1. Tumori misti, non a piccole cellule e a piccole
cellule, o carcinomi misti adeno-squamosi con una
predominante componente squamosa
2. Storia di emottisi nei 3 mesi precedenti
l’arruolamento
3. Evidenza radiologica di tumore che invade i vasi
3
sanguigni maggiori. Lo Sperimentatore o il
Radiologo deve escludere la presenza di tumore che
è contiguo, circonda, o si estende all’interno del
lume di un vaso sanguigno maggiore (per esempio
arteria polmonare o vena cava superiore)
4. Evidenza di metastasi al sistema nervoso centrale,
anche se pretrattate. In caso di sospetto clinico, il
paziente deve eseguire un esame radiologico per
escludere la presenza di metastasi al sistema
nervoso centrale nei 28 giorni precedenti
l’arruolamento
5. Chemioterapia (neo-)adiuvante nei 6 mesi
precedenti l’arruolamento
6. Radioterapia nei 28 giorni precedenti l’arruolamento
7. Intervento chirurgico maggiore (inclusa la biopsia a
cielo scoperto) o lesione traumatica nei 28 giorni
precedenti l’arruolamento o intervento chirurgico
maggiore pianificato nel corso del trattamento
8. Intervento
chirurgico
minore,
incluso
il
posizionamento di catetere venoso, nelle 24 ore
precedenti la prima somministrazione di
bevacizumab
9. Uso corrente o recente (nei 10 giorni precedenti la
prima somministrazione di bevacizumab) di aspirina
(>325 mg/die)
10. Uso corrente o recente (nei 10 giorni precedenti la
prima somministrazione di bevacizumab) di
anticoagulanti orali o parenterali a dosaggio pieno o
agenti trombolitici somministrati a scopo
terapeutico. L’impiego di anticoagulanti in
profilassi è consentito.
11. Storia o evidenza di diatesi emorragica o
coagulopatia a rischio di sanguinamento
12. Ipertensione non controllata (valore sistolico >150
mmHg e/o diastolico >100 mmHg)
13. Malattia cardiovascolare significativa (attiva), come
ad esempio l’accidente cerebrovascolare acuto (≤6
mesi prima dell’arruolamento), l’infarto miocardico
(≤6 mesi prima dell’arruolamento), l’angina
instabile, l’insufficienza cardiaca congestizia di
classe ≥II secondo la NYHA, l’aritmia cardiaca
grave che richiede una terapia medica durante il
trattamento, e che possa interferire con la regolare
somministrazione del trattamento in studio o che
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non sia controllabile con adeguata terapia medica
14. Problemi gravi di cicatrizzazione, ulcera peptica o
fratture ossee
15. Storia di fistola addominale, perforazione
gastrointestinale o ascesso intra-addominale nei
6 mesi precedenti l’arruolamento
16. Donne con utero intatto (a meno che non siano
amenorroiche da 24 mesi) che non praticano un
effettivo metodo contraccettivo non-ormonale
(diaframma endouterino, dispositivo contraccettivo
di barriera in congiunzione con tampone di gelatina
spermicida o dispositivo contraccettivo sterile
inserito chirurgicamente) durante lo studio e nei 6
mesi
dopo
l’ultima
somministrazione
di
bevacizumab. Uomini che non praticano un effettivo
metodo contraccettivo durante lo studio e nei 60
giorni dopo l’ultima somministrazione di
bevacizumab.
17. Trattamento con qualsiasi altro agente sperimentale
o partecipazione in un altro studio clinico nei 28
giorni precedenti l’arruolamento
18. Ipersensibilità nota a bevacizumab o ai suoi
eccipienti e a qualsiasi chemioterapico
19. Evidenza di qualsiasi altra malattia, disfunzione
neurologica o metabolica, reperto di esame fisico o
di laboratorio, che faccia sospettare la presenza di
una malattia o condizione che controindichi
l’impiego di un farmaco sperimentale o che aumenti
notevolmente il rischio di complicazioni correlate al
trattamento
PARAMETRI DI SAFETY
Incidenza di eventi avversi gravi (SAE) e non gravi
(non-SAE) correlati a bevacizumab. Informazioni
aggiuntive saranno raccolte sugli eventi avversi (gravi e
non gravi) di particolare interesse come ipertensione,
proteinuria, tromboembolismo arterioso e venoso,
sanguinamento al sistema nervoso centrale, altre
emorragie, complicazioni della cicatrizzazione e
perforazioni gastrointestinali. Tutti gli eventi avversi
saranno valutati utilizzando i criteri comuni di tossicità
secondo il National Cancer Institute (NCI CTC-AE,
versione 3.0).
PARAMETRI DI EFFICACIA
1.
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Durata della sopravvivenza (definita come il tempo
intercorrente dall’inizio del trattamento al decesso
da qualsiasi causa)
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2.
Tempo alla progressione (definito come il tempo
intercorrente dall’inizio del trattamento alla
progressione
di
malattia
valutata
dallo
Sperimentatore)
PROCEDURE DELLO STUDIO
Dopo aver fornito il consenso informato il paziente sarà
sottoposto agli esami basali. Bevacizumab sarà
aggiunto, nei pazienti eleggibili, al regime
chemioterapico standard di prima linea. I pazienti
riceveranno le infusioni endovenose del trattamento in
studio ogni 3 settimane in concomitanza con il regime
chemioterapico scelto. Alla fine della chemioterapia
(dopo un massimo di 6 cicli), nei pazienti con risposta
completa (RC), risposta parziale (RP) o malattia stabile
(MS), bevacizumab sarà somministrato come terapia di
mantenimento fino a progresione di malattia o tossicità
inaccettabile. Lo Sperimentatore deve valutare i pazienti
in accordo con lo standard di trattamento o con lo
schema delle valutazioni raccomandato dal protocollo.
I risultati di ciascuna valutazione non saranno raccolti
nella scheda raccolta dati (CRF). Saranno
obbligatoriamente raccolti solo dati specifici correlati
agli obiettivi dello studio. Durante lo studio tutte le
SAE dovranno essere riportate nelle 24 ore. Tutti gli
eventi avversi, non-SAE, saranno raccolti nel CRF
elettronico. Infomazioni aggiuntive saranno raccolte
anche sugli eventi avversi specifici di bevacizumab
(ipertensione, proteinuria, tromboembolismo arterioso e
venoso, sanguinamento al sistema nervoso centrale,
altre emorragie, complicazioni della cicatrizzazione, e
perforazioni gastrointestinali). Tutti i pazienti saranno
seguiti alla fine dello studio per la raccolta di
informazioni sulla sopravvivenza.
PROCEDURE RANDOMIZZAZIONE
Non applicabile.
ANALISI STATISTICA
La dimensione del campione permetterà la valutazione
di eventi avversi non frequenti. Tutti i dati saranno
presentati in maniera descrittiva.
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