Gli effetti dell`ipertermia indotta da radiofrequenza sul dolore e la

Gli effetti dell'ipertermia indotta da radiofrequenza sul dolore e la funzionalità
nei pazienti con osteoartrite del ginocchio: uno studio preliminare
Kenji Takahashi • Hiromasa Kurosaki •Sanshiro Hashimoto • Kenji Takenouchi •Toshikazu Kamada
• Hiroshi Nakamura
The Japanese Orthopaedic Association 2011
Abstract
Presupposti La prova clinica dell'efficacia dell'ipertermia nel trattamento delle osteoartriti (OA) non
è ancora stata chiaramente stabilita. Inoltre, non è ancora stata riportata l'applicazione di una tecnica
che possa controllare la temperatura all'interno delle articolazioni. Scopo di questo studio è quello
di investigare gli effetti dell'ipertermia a radiofrequenza percutanea, che può innalzare la
temperatura interna del corpo senza problemi, in pazienti con OA delle ginocchia.
Metodi Durante l'esposizione a radiofrequenza sono stati misurate le variazioni di temperatura
all'interno dell'articolazione del ginocchio senza OA. L'ipertermia da radiofrequenza è stata poi
indotta in 12 ginocchia OA con un'esposizione a 8 MHz e 200 W per 20 minuti, per 3 volte, a
intervalli di 1 settimana. I risultato clinico è stato valutato utilizzando l'indice di Lequesne (LI) e la
scala dell'Associazione Ortopedica Giapponese (JOA). Sono stati analizzati anche i criteri di
risposta della Società Internazionale di Ricerca dell'Osteoartrite (OARSI).
Risultati L'ipertermia a radiofrequenza a 8 MHz e a 200 W aumenta la temperatura all'interno
dell'articolazione da 34.4 °C a 39.4 °C. Durante 3 settimane la LI diminuisce di 3,55 punti
dall'indice di partenza. La scala JOA migliora significativamente durante il periodo, raggiungendo
86.25 punti all'esame finale con un punteggio di partenza di 67.5. In accordo con i criteri della
OARSI il 67% dei pazienti ha risposto alla terapia. Non sono stati osservati effetti collaterali.
Conclusioni L'ipertermia a radiofrequenza può senza danni aumentare la temperatura all'interno
dell'articolazione del ginocchio. Nelle ginocchia con OA l'ipertermia a radiofrequenza fornisce un
notevole sollievo dal dolore e può migliorare la vita quotidiana dei pazienti. Nel futuro, andrebbero
eseguiti studi clinici con un protocollo che preveda più casi e un adeguato gruppo di controllo.
Introduzione
L'osteoartrite (OA) è causata dalla degenerazione progressiva della cartilagine articolare e il numero
di pazienti sintomatici è aumentato con l'invecchiamento della società [1]. Poiché provoca danni
significativi alla funzione articolare, pone delle limitazioni sia nella vita quotidiana che nelle attività
sociali. Quando la deformità articolare progredisce, vengono scelti solitamente per il trattamento
interventi chirurgici come la sostituzione totale dell'articolazione o l'osteotomia correttiva.
Poiché la terapia medica, come la somministrazione per via orale di antinfiammatori non steroidei
non può né cambiare il corso naturale di OA, né sopprimere la progressione di OA, è necessario
stabilire una strategia di trattamento tenendo in considerazione diversi aspetti, per esempio
sviluppando un'efficace terapia fisica e associando a tale terapia un trattamento farmacologico.
L'ipertermia è comunemente usata per il trattamento clinico di OA; attualmente sono generalmente
usati impacchi caldi o le radiazioni con onde ultracorte, anche se le prove cliniche dell'efficacia di
tali metodi non sono ancora adeguate [2]. Inoltre, non è ancora stato riportata l'utilizzo di una
metodica che possa influenzare le temperatura della cartilagine articolare e dell'osso subcondrale in
profondità all'interno della struttura articolare.
Le onde a radiofrequenza sono onde elettromagnetiche con una frequenza da 3 a 30 MHz. Queste
possono riscaldare il corpo dall'interno utilizzando la termogenesi causata dalla perdita dielettrica.
L'ipertermia a radiofrequenza è stata principalmente usata come terapia aggiuntiva per i tumori
maligni, ed è nota per la sua efficacia sia nella rimozione del dolore nel cancro che nella riduzione
dei tumori. In ortopedia, l'effetto analgesico dell'ipertermia percutanea a radiofrequenza è stata
riportata per l'artralgia sacroiliaca [3]. E' stata riportata l'ablazione artroscopica della cartilagine
degenerata con un trattamento a radiofrequenza, inserendo nell'articolazione un elettrodo singolo o
bipolare, [4]. Ciononostante, ad oggi, non è stato segnalato alcun caso dell'impiego non invasivo
dell'ipertermia a radiofrequenza per OA. Lo scopo questo studio è stato quindi esaminare se la
radiofrequenza potesse senza problemi aumentare la temperatura all'interno dell'articolazione
esponendo le ginocchia per via percutanea. Inoltre abbiamo cercato di chiarire il potenziale
terapeutico dell'ipertermia percutanea a radiofrequenza nei pazienti con OA del ginocchio.
Soggetti e metodi
Questo studio è stato approvato dal Comitato Etico Locale della Scuola Medica Giapponese.
Lo scopo, il metodo e il rischio di effetti collaterali, ad esempio le ustioni e le contromisure da
adottare, il metodo di protezione dei dati personali, sono state spiegati ai pazienti, ognuno dei quali
ha rilasciato un consenso informato scritto. Uno degli autori è diventato un soggetto di studio
accettando di sottoporsi alla misurazione della temperatura endoarticolare.
Misurazione delle variazioni di temperatura all'interno del ginocchio derivanti dall'ipertermia a
radiofrequenza
Dopo la sterilizzazione del ginocchio sinistro normale di un soggetto sano (uno degli autori) con
isodine, una termocoppia sterilizzata è stato inserita dal lato laterale tra la rotula e il femore. Il
Thermotron-RF8 (Yamamoto Vinita, Osaka, Giappone) che può esporre il corpo umano a
radiazioni con radiofrequenza di 8 MHz è stato utilizzato per l'ipertermia.
Il soggetto viene fatto distendere in posizione laterale con il ginocchio corrispondente verso il
basso; il ginocchio viene poi saldamente inframezzato tra gli applicatori posti al centro del condilo
interno ed esterno del femore (Fig. 1).
Illustrazione 1: Fig. 1 La posizione del ginocchio durante l'ipertermia
a radiofrequenza
Nell'applicatore la temperatura del circuito dell'acqua è stata fissata a 25 °C, e la pelle della parte
che subisce il contatto è stata raffreddata. In un esperimento preliminare, che ha coinvolto soggetti
sani (tre degli autori), il ginocchio è stato esposto ad irradiazione con radiofrequenza per ottenere il
valore al quale nessuno dei soggetti coinvolti sentiva calore intorno al ginocchio. Come risultato, il
valore della radiofrequenza di irradiazione è stato trovato essere pari a 200 W. L' ipertermia a
radiofrequenza a 8 MHz e 200 W è stata eseguita per 20 minuti, e la temperatura all'interno
dell'articolazione è stata misurata con una termocoppia ad intervalli di 1 minuto. Nello stesso tempo
è stata misurata la temperatura della superficie della pelle del lato mediale del ginocchio.
L'ipertermia a radiofrequenza usata nell'esperimento di seguito è stato eseguita nella stessa
posizione, alla stessa frequenza e agli stessi valori.
L'ipertermia a radiofrequenza nel ginocchio OA
Lo studio comprendeva 12 articolazioni di 11 pazienti (1 maschio e 10 femmine) reclutati dagli
ambulatori ortopedici dell'Hara Orthopaedic Hospital e dell'Hashimoto Clinic, di età tra i 62-81 anni
(media 70,4 ± 6,4 anni) a cui era stata diagnosticata l'osteoartrite del ginocchio sulla base dei criteri
dell'American College of Rheumatology (ACR). Secondo la scala di Kellgren-Lawrence [5], i gradi
erano: II, 6 articolazioni; III, 5 articolazioni; VI, 1 articolazione, ed è risultato essere prevalente uno
stadio quasi avanzato di OA. Per tutti i casi, il dolore al ginocchio non era migliorato nonostante la
somministrazione di farmaci antinfiammatori o le iniezioni intrarticolari di acido ialuronico per 3
mesi. Il trattamento con ipertermia a radiofrequenza è stato avviato dopo più di un mese dall'ultima
iniezione intrarticolare di acido ialuronico o di corticosteroidi. L'ipertermia è stata eseguita
utilizzando radiazione di radiofrequenza a 8 MHz e 200 W per 20 min, 3 volte, a intervalli di 1
settimana.
La valutazione clinica
L'esito è stata valutato utilizzando l'indice di Lequesne (LI) [6], la scala dell'Associazione
Ortopedica Giapponese (JOA) scala [7], l'indice per le osteoartriti dell'Università del Western
Ontario e McMaster (WOMAC) [8], e il dolore su una scala analogica visiva di 100 mm (VAS).
Per un confronto tra i periodi di prova, le variabili del LI, la scala JOA, la sottoscala per il dolore
WOMAC, la sottoscala WOMAC per la funzionalità, e la VAS sono stati misurati all'inizio e a 1
settimana (1 settimana dopo la prima ipertermia) e a 3 settimane (1 settimana dopo l'ultima
ipertermia). Le urine per il biomarker OA CTX-II sono stati raccolte prima del trattamento
e alla terza settimana. I campioni di urina sono stati analizzati mediante l'uso di uno specifico
competitivo ELISA utilizzando un anticorpo monoclonale murino (Urina CartiLaps EIA kit, sistemi
immunodiagnostici, UK). La concentrazione di CTX-II nelle urine (ng/ml) è stato divisa dalla
concentrazione di creatinina nelle urine (mmol/dl) per scopi di regolazione. E'stata applicata
l'analisi della varianza per misure ripetute (ANOVA). Il test di Tukey post-hoc è stato eseguito
quando sono stati trovate differenze significative tra i periodi di prova. Il Test t per dati appaiati è
stato utilizzato per confrontare la differenza di concentrazione di CTX-II all'inizio e a 3 settimane
dopo la prima esposizione. Una p <0,05 è stato considerata come significativa. I valori sono stati
espressi come media ± standard dalla deviazione della media (SD). I criteri di risposta della società
internazionale per la ricerca delle osteoartrite (OARSI) sono stati analizzati in accordo con la
WOMAC (iniziativa OMERACT-OARSI: Società Internazionale Ricerca Osteoartiti insieme
dei criteri di risposta per la sperimentazione clinica delle osteoartrite rivisitati) [8].
Risultati
L'esposizione a radiazione di radiofrequenza per 20 min a 200 W aumenta linearmente la
temperatura all'interno dell'articolazione da 34,4°C a 39.4°C (Fig. 2). La temperatura della pelle
rimane costante a circa 30°C. Nei 5 min dopo aver terminato l'esposizione alla radiazione con
radiofrequenza, la temperatura all'interno dell'articolazione decade di circa 0,3 °C ogni minuto,
successivamente, la caduta della temperatura divenne graduale (dati non mostrati). L'esperimento
qui sotto è stata eseguito in queste condizioni.
La media del punteggio di LI è diminuita progressivamente rispetto al valore basale di 9.55 punti,
durante le 2 settimane di trattamento e all'esaminazione finale, una settimana dopo l'ultima
ipertermia. Le riduzioni sono risultate essere significative per tutto il periodo. La riduzione del LI di
3 o più punti è indicativa di effetti clinicamente evidenti. In questo studio, all'esame finale la media
assoluta ha ottenuto una riduzione del punteggio di 3.55 punti (Fig. 3).
La scala JOA ha registrato un significativo miglioramento nel corso del tempo, raggiungendo
86.25 punti all'esame finale, da una media di punteggio di partenza di 67,5 punti (Fig. 4).
Cinque articolazioni (62%) hanno raggiunto 95 o più punti e quasi tutti i sintomi sono stati sradicati.
Anche i punteggi di VAS per il dolore hanno subito un miglioramento significativo nelle 3
settimane dopo l'inizio del trattamento (65,4 ± 14,8) rispetto al valore iniziale (36,5 ± 29,5) (Fig. 5).
Tra i pazienti, il 67% (8 articolazioni su 12) ha avuto una risposta alla terapia secondo i criteri
OMERACT-OARSI; in confronto alle altre terapie conservative questa è considerata una
percentuale elevata (Tabella 1) [9-11].
Nelle urine il livello base della CT-XII era di 509 ± 278 (ng/mmol) e questo, 3 settimane più tardi,
è sceso a 465 ± 290 (ng / mmol); tuttavia, questo cambiamento non è risultato essere significativo.
Tra i 12 casi, è aumentato in 6 casi e diminuita in altri 6 casi, tuttavia, non vi era alcuna relazione
con sintomi.
Durante lo studio, nessun effetto collaterale, come esacerbazione del gonfiore, bruciore o parestesie
è state osservato come risultato dell'esposizione a irradiazione con radiofrequenza.
Discussione
In ambito clinico, l'ipertermia è ampiamente utilizzata nelle terapie fisiche per i disturbi del sistema
motorio[12]. Per i disturbi articolari, per esempio OA e artrite reumatoide, in particolare, la
riabilitazione fisioterapica combina l'esercizio terapeutico con l'ipertermia utilizzando un impacco
caldo o le radiazioni con onde ultracorte. Gli effetti termici locali di queste metodiche sui tessuti
molli riportati comprendono un aumento dell'estensibilità di fibre collagene [13], un effetto
analgesico per aumento della soglia del dolore[14], un'azione ipotonica per la riduzione
dell'estensione della ricettività nei fusi muscolari [15], un maggiore flusso regionale di sangue [16],
e gli effetti accelerati del metabolismo dei tessuti.
L'ipertermia per il trattamento di disturbi articolari è stata considerata efficace nell'insieme della
gamma di esercizi di mobilizzazione perché riduce il dolore e le tensioni muscolari, sebbene finora
pochi studi clinici siano stati riportati.
In questo studio i seguenti 2 aspetti sono diventati ormai chiari: 1) l'esposizione all'irradiazione con
radiofrequenza può aumentare la temperatura all'interno del ginocchio in maniera sicura, e 2)
l'ipertermia a radiofrequenza nel ginocchio con OA fornisce un notevole effetto sollievo dal dolore e
può migliorare la vita quotidiana dei pazienti.
Il Thermotron-RF8, che è stato utilizzato in questo studio per termoterapia per le ginocchia con OA,
provoca meno onere per l'intero corpo perché solo la parte interessata frapposta tra gli elettrodi
viene riscaldata. Eleva la temperatura corporea mediante l'uso di oscillatori a radiofrequenza
intermittente che riducono la sensazione di calore sperimentata dal paziente. Inoltre, ha un'altra
caratteristica unica, previene il rischio di ustioni da calore attraverso la combinazione con una
superficie di raffreddamento che inibisce il riscaldamento del tessuto adiposo.
Questo studio ha verificato che l'esposizione ad un irraggiamento di radiofrequenza di 200 W per 20
minuti provoca l'aumento della temperatura endoarticolare fino approssimativamente 40°C. Esso
non peggiora il gonfiore delle OA, e, stando all'esame biochimico del sangue, non provoca una
reazione infiammatoria (dati non mostrati).
L'intensità e la durata dell'ipertermia utilizzata in uno contesto clinico sono determinate sulla base
dell'esperienza, e i loro effetti hanno raramente una base scientifica. In questo studio, a causa di dati
provenienti da alcuni precedenti studi, la durata e la modalità dell'esposizione a radiofrequenza
erano intenzionati ad innalzare la temperatura all'interno dell'articolazione fino a 40 °C. Hojo et al.
[17] hanno studiato il metabolismo dei proteoglicani in coltura di condrociti stimolati dal calore.
Secondo i risultati, il metabolismo aumentava a 39 °C e a 41°C, ma diminuiva a 43°C.
Maggiore è la durata della stimolazione termica, tanto maggiore è la diminuzione metabolismo
a 43°C. D'altra parte, Tonomura et al. [18] hanno utilizzato, a uso clinico a 2.45-GHz, un
applicatore a microonde sull'articolazione del ginocchio di un coniglio per 20 min. Nella cartilagine
articolare l'espressione di proteoglicani e di collagene di tipo II aumentava significativamente
quando la temperatura all'interno dell'articolazione saliva a circa 40°C. Inoltre, in vivo la heat
shock protein 70 (HSP 70) si accumulano nei condrociti quando la cartilagine articolare viene
riscaldata a 40 ° C. Gli effetti della HSP 70 sono quelli di inibire l'apoptosi dei condrociti [19] e di
accelerare il metabolismo dei proteoglicani [20].
Tenendo conto di questi dati, il riscaldamento a 40 °C è diventato il target della temperatura nel
nostro studio, durante l'esposizione a irradiazione con radiofrequenza, poiché risulta essere
vantaggioso per il metabolismo cartilagineo. Il limitato margine di errore è un problema, perché
anche una piccola differenza di temperatura può provocare effetti differenti. In ambito clinico le
microonde sono spesso utilizzate a 2,45 GHz, ed è stato difficile regolare la temperatura all'interno
dell'articolazione che in qualche parte supera i 40 °C. Inoltre, l'articolazione può essere esposta solo
per un breve periodo perché aumenta la temperatura della pelle e sale il rischio di ustioni da calore
alla stessa energia che aumenta la temperatura all'interno dell'articolazione (pubblicazione in
preparazione). Con il Thermotron-RF8, l'ipertermia a radiofrequenza può essere eseguita per 20
minuti per riscaldare l'intera articolazione senza provocare effetti collaterali, come per esempio le
ustioni da calore.
Nella ricerca clinica c'è solo una piccola quantità di studi che supportano l'efficacia dell'ipertermia
per il trattamento dell'OA. Secondo una revisione sistematica della letteratura, il trattamento con
ipertermia per mezzo di impacchi caldi non ha alcun significativo effetto benefico quando viene
utilizzato per il trattamento di OA [21]. Recentemente, un miglioramento clinico dell'OA è stato
segnalato quando vengono utilizzati per un lungo periodo una ginocchiera che trattiene il calore
[22] o un cerotto che genera calore [23]. Eppure, impacchi caldi o questi tipi di cerotti hanno uno
scarso effetto nel riscaldamento del corpo in profondità, perché aumentano la temperatura solo della
cute o del sottocute. Il nostro studio è il primo a riferire sollievo nella sintomatologia dell'OA
mediante l'utilizzo di apparecchiature che possono scaldare l'articolazione in profondità. Il
meccanismo mediante il quale si manifesta il dolore nelle articolazioni affette da OA è stato per
molto tempo sconosciuto. Quando l'OA progredisce, le geodi, cavità pseudocistiche che si formano
dal riassorbimento dell'osso subcondrale, partendo dall'osso subcondrale invadono lo strato
profondo e oltre [24]. Recentemente, nelle geodi è stato osservato il peptide correlato al gene della
calcitonina (CGRP) delle fibre nervose immunoreattive oltre ai fattori vascolari concentrici e
all'espressione del fattore di crescita nervoso (NGF), il quale potrebbe indurre le fibre nervose nei
cavità [25]. I particolari del meccanismo antalgico indotto dall'ipertermia a radiofrequenza nell'OA
rimangono sconosciuti; tuttavia, sarà interessante per il futuro realizzare studi volti alla ricerca degli
effetti delle radiazioni con radiofrequenze sull'espressione di NGF [26]. Gli obiettivi primari della
terapia attuale per le OA sono quelli di ridurre il dolore, aumentare la funzionalità articolare e
migliorare la qualità di vita poiché non esistono terapie che modificano la struttura delle OA che
hanno guadagnato consenso su questo punto. Tuttavia, vi è una certa preoccupazione per quanto
riguarda i trattamenti dell'OA volti a migliorare solo il dolore articolare, senza intervenire sulla
funzionalità e la struttura, poiché potrebbero accelerare la progressione dell'OA mediante
l'applicazione per lo più di meccanismi di stress non-fisiologici sulla cartilagine articolare.
L'ipertermia non si limita ad alleviare i sintomi, ma offre anche la possibilità di essere una terapia
che modifica la malattia, poiché gli effetti benefici di ipertermia sulla cartilagine articolare nell'OA
sono stati dimostrati sia da ricerche a livello cellulare e che animale [17-19]. Inoltre, è ormai
assodato che le proteine dello shock termico stimolate dal lieve stress generato dal calore sono
coinvolte nei processi di autofagia mediati da chaperons, che è essenzialmente un meccanismo di
omeostasi cellulare. Un'anomala autofagia o una diminuita risposta allo stress potrebbe portare ad
accelerato sviluppo delle malattie legate all'invecchiamento della popolazione [27]. Gli effetti
biologici delle radiazioni con radiofrequenze, fatta eccezione per gli effetti termici, rimangono non
compresi. Per future ricerche è necessario analizzare gli effetti della radiazioni con radiofrequenza
sull'osso e sulla cartilagine articolare. In questo studio, è stato difficile selezionare un placebo che
non comportasse l'esposizione alle radiazioni di radiofrequenza. L'entità dell'effetto placebo
dell'ipertermia a radiofrequenza nelle OA non è chiaro. Inoltre, le frequenze adatte e gli intervalli
sono rimasti da chiarire. Pertanto, ulteriori studi clinici dovrebbero essere effettuati con un
protocollo contenente un maggior numero di casi e un adeguato gruppi di controllo.
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