Clinica e Terapia - AINV Associazione Italiana per lo studio del

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si sponsorizzati hanno riguardato:
i disturbi vegetativi nella malattia
di Parkinson (UCB, Lundbeck and
Boeringher Ingelheim), l’Atrofia
multisistemica (TEVA & ASTRA
ZENECA, Austria), la malattia di
Fabry (Genzyme).
Nella cerimonia di chiusura sono
stati assegnati i premi per il miglior contributo tra le comunicazioni orali ed i poster presentati da
giovani ricercatori: il Professor
Cortelli ha premiato la miglior comunicazione orale su Portal osmopressor mechanism linked to
TRPV4 and blood pressure control
presentata da J. McHugh (Nashville, USA), mentre il Professor Vita
ha premiato il miglior poster su
Age-dependent modulation of baroreflex sensitivity and spectral
parameters during autonomic testing presentato da M. Reimann
(Dresden, Germany) ed è stato dato
l’arrivederci al prossimo congresso
dell’EFAS che si terrà a Berna (Svizzera) dal 12 al 15 ottobre 2011 (per
ulteriori informazioni potete consultare il nostro sito www.ainv.it o direttamente il sito del congresso
www.imk.ch/efas2011). Volevamo
segnalarvi che il congresso ha ri-
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cevuto l’accreditamento ECM Italiano (13 crediti) ed EACCME che
ha assegnato ben 21 crediti per i
medici europei ed americani.
Un breve photostory del congresso EFAS è consultabile sul nostro
sito al link EFAS 2010.
Siete tutti invitati, inoltre, a consultare il nostro sito www.ainv.it
che come potete osservare, si è rinnovato grazie all’impegno ed all’abilità del nostro Segretario Dottor Pietro Guaraldi. Sul sito sono
inoltre consultabili gratuitamente
i vecchi numeri del nostro periodico Neurovegetativo News, mentre i soci in regola con il pagamento delle quote sociali possono consultare materiale didattico tratto
dai Corsi Residenziali che l’AINV
ha organizzato negli anni ed altro
ancora. I soci della Società Italiana di Neurologia (SIN) possono
consultare il Neurovegetativo
News anche su sito della SIN alla
voce riviste medico scientifiche.
Il prossimo appuntamento con
l’AINV è previsto per la consueta
riunione annuale nell’ambito del
XLI Congresso della Sin che si
svolgerà a Catania dal 23 al 27 ottobre 2010; troverete il program-
ma della riunione nella sezione
congressi in agenda e naturalmente sul nostro sito.
In questo numero troverete una
overview di Pietro Guaraldi (Bologna) sulla clinica ed il trattamento dei disturbi della termoregolazione che sicuramente si rivelerà
utile nella vostra pratica clinica e
sarà spunto per ulteriori riflessioni e proposte di ricerca ed una breve review di Alberto Milan (Torino) su sensibilità del baroriflesso
e danno d’organo cardiaco nell’ipertensione arteriosa: l’ipertensione arteriosa è una delle malattie a più larga diffusione nei paesi
industrializzati e rappresenta uno
dei maggiori e più frequenti fattori di rischio delle patologie cardiovascolari. In questa review viene
enfatizzato come la sensibilità del
controllo baroriflesso della frequenza cardiaca venga influenzata dall’ipertensione arteriosa e possa essere considerato come marcatore di danno d’organo nei soggetti
ipertesi.
Non ci resta che augurarVi buona
lettura.
Rita Di Leo, Simona Maule
Alla ribalta …
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Clinica e Terapia dei Disturbi della Termoregolazione
P. GUARALDI*
*Dipartimento di Scienze Neurologiche, Università di Bologna
§Dipartimento di Chirurgia Generale e dei Trapianti d’Organo, Ospedale S.Orsola-Malpighi
Riassunto
Il sistema nervoso vegetativo in risposta al variare delle condizioni
ambientali è in grado di attuare
meccanismi volti alla produzione
o dissipazione di calore in modo da
mantenere la temperatura corporea all’interno di un range ristretto di 37±1°C. Il mantenimento dell’equilibrio termico è infatti fondamentale per il corretto funzio-
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namento dei processi molecolari
alla base di tutte le forme di vita.
Disfunzioni vegetative o altre condizioni in grado di alterare il corretto funzionamento di questi processi, associate all’esposizione a
condizioni climatiche avverse, può
avere conseguenze gravi, se non
letali, sull’organismo. I disturbi
della sudorazione rappresentano la
più frequente causa di alterazione
della termoregolazione. Tali disturbi costituiscono un entità eterogenea e complessa che si può
manifestare con alterazioni della
produzione di sudore sia in eccesso che in difetto, che interessano
l’intero organismo o solo alcune
parti del esso e che presentano una
genesi idiopatica o secondaria a
varie patologie. Per tale motivo e
per le conseguenze sulla termore-
Anno 10 • Numero 1 • Gennaio - Giugno 2010
Introduzione
Il mantenimento dell’equilibrio
termico è fondamentale per il corretto funzionamento dei processi
molecolari alla base di tutte le forme di vita. Il Sistema Nervoso Vegetativo (SNV) esercita un controllo estremamente efficiente sulla
temperatura corporea, riuscendo a
mantenerla all’interno di un range ristretto (nell’uomo 37±1°C)
nonostante il variare delle condizioni climatiche.
Ipotermia
Si definisce ipotermia il raggiungimento di una temperatura corporea al di sotto dei 35°C.
Quando la temperatura interna
scende al di sotto della temperatura di riferimento determinata a
livello ipotalamico il sistema nervoso simpatico cerca di generare e
mantenere calore provocando brividi, vasocostrizione periferica, tachicardia e, conseguentemente, un
rialzo pressorio.
re aritmie atriali, mentre durante
le forme severe si possono verificare aritmie ventricolari. Anche le
forme lievi non devono essere sottovalutate in quanto possono causare aritmie cardiache in pz predisposti.
Il trattamento di prima scelta consiste nell’innalzamento della temperatura corporea. Spesso i pz ipotermici sono anche ipovolemici e
pertanto richiedono abbondante
idratazione. Col raggiungimento
della normale temperatura corporea generalmente i deficit neurologici tendono a regredire.
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Parole chiave (5):
termoregolazione, ipoidrosi, anidrosi, iperidrosi, sistema nervoso
vegetativo.
Nei pazienti (pz) con disfunzioni
vegetative o altre condizioni in
grado di alterare la termoregolazione l’esposizione prolungata al
freddo può risultare letale. Sono
particolarmente a rischio i neonati e gli anziani, le cui capacità di
vasocostrizione e di generare brividi sono ridotte. Soggetti a rischio sono anche gli esploratori e
i senzatetto, esposti a condizioni
climatiche ostili e spesso con possibilità di movimento ridotte. Altri fattori favorenti l’ipotermia
sono i farmaci e le sostanze che
alterano lo stato di vigilanza (sedativi, stupefacenti, alcool...), le
patologie a carico dell’ipotalamo
anteriore (encefalopatia di Wernike) e tutte quelle condizioni associate a un’alterata capacità di
generare vasocostrizione o brividi
(ipoglicemia, ipotiroidismo, neuropatia a piccole fibre...).
Segni iniziali di ipotermia sono:
brividi, aumento del tono muscolare, deterioramento delle funzioni cognitive, eloquio disartrico e
incoordinazione. Col progressivo
abbassamento della temperatura i
brividi tendono a scomparire e l’organismo entra in uno stato di ipometabolismo, caratterizzato da letargia, stupore e danno multiorgano (Tabella 1). Durante le ipotermie moderate si possono osserva-
Ipertermia
Si definisce ipertermia, il raggiungimento di una temperatura corporea interna superiore ai 40,5°C.
Se la temperatura corporea interna supera il valore prestabilito dalla temperatura di riferimento determinata a livello ipotalamico, il
SNV risponde provocando sudorazione diffusa, vasodilatazione e
iperpnea, meccanismi volti a dissipare calore e ripristinare l’omeostasi.
Il surriscaldamento eccessivo del
corpo se non compensato, può portare al collasso (heat exhaustion)
o al colpo di calore (heat stroke).
Le cause possono essere ambientali, farmacologiche, metaboliche,
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golazione, i disturbi della sudorazione non devono essere sottovalutati dal clinico.
Sintomi
Lieve(32°-35°C)
Moderata(28°-32°C)
Grave(<28°C)
Cardiovascolari
Tachicardia, BPA,
prolungamento del tratto
PR e QT
Fibrillazione atriale
Bradicardia, ipotensione,
aritmie ventricolari,
asistolia (se <20°C)
Respiratori
Tachipnea
Ipopnea
Edema polmonare,
apnea se <24°C
Muscolari
Brivido
Perdita del brivido
Ipotonia
Neurologici
Alterazione capacità di
giudizio, disartria, atassia
Letargia progressiva,
allucinazioni, pupille
lentamente reattive
Stupor/coma, areflessia,
midriasi, EEG piatto se <26°C
Renali
Diuresi conservata
Ematologici
Emoconcentrazione e coagulopatia
Gastrointestinali
Ileo, ulcere gastrica da stress, pancreatiti, disfunzioni epatiche
Metabolici
I processi metabolici si riducono del 5% per ogni grado in meno
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Oliguria
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Tabella 1. Manifestazioni cliniche di ipotermia
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neurologiche, o una combinazione di queste.
Gli anziani durante il periodo estivo sono da considerare come soggetti a rischio, in particolare quelli in trattamento con farmaci inibenti la sudorazione, come gli antidepressivi triciclici, gli antistaminici, i neurolettici, gli anticolinergici e gli inibitori dell’anidrasi
carbonica, come il topiramato e la
zonisamide. Anche i farmaci che
potenziano la trasmissione serotoninergica o il tono simpatico possono favorire lo sviluppo di ipertermia. Gli antagonisti dei recettori D2 della dopamina possono
scatenare nel 2% dei pz trattati
una sindrome maligna da neurolettici. Infine alcune reazioni idiosincrasiche possono causare ipertermia (febbre da farmaci). I disturbi della sudorazione, le neuropatie a piccole fibre e gli esiti di
simpatectomia rappresentano le
condizioni neurologiche più spesso associate allo sviluppo di ipertermia. Tuttavia, l’ipertermia si
può verificare anche in soggetti
sani durante attività fisiche particolarmente estenuanti e in climi
caldi e umidi.
Segni-sintomi iniziali sono: sensazione di testa leggera, spossatezza, arrossamento e tachicardia. Col
aggravarsi dell’ipertermia la sudorazione può scomparire e lo stato
di coscienza deteriorarsi fino alla
confusione e al coma (Tabella 2).
L’ipertermia è un emergenza me-
dica. È essenziale ottenere un rapido abbassamento della temperatura corporea attraverso l’utilizzo
di spugnature umide, ventilatori,
appositi lenzuoli (cooling blankets)
o l’immersione del pz in acqua
fredda. A differenza della febbre
l’ipertermia, non è dovuta all’innalzamento del valore di riferimento ipotalamico e non regredisce in seguito al trattamento con
inibitori della cicloossigenasi,
mentre le benzodiazepine possono
risultare utili.
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I disturbi della sudorazione
I disturbi della sudorazione rappresentano un entità eterogenea e
complessa che si può manifestare
con alterazioni della produzione di
sudore sia in eccesso che in difetto, che interessano l’intero organismo o solo alcune parti del esso
e che presentano una genesi idiopatica o secondaria a varie patologie. Per tale motivo e per le possibili conseguenze sulla termoregolazione, i disturbi della sudorazione non devono essere sottovalutati dal clinico (Cheshire and Freeman, 2003)
IPERIDROSI
La sudorazione eccessiva o iperidrosi si caratterizza per un incremento dell’attività sudoripara che
risulta sproporzionata rispetto
allo stimolo che la determina. Generalmente è una condizione benigna, che tuttavia può risultare
socialmente imbarazzante e interferire con la vita sociale dei pz.
Forme generalizzate
Iperidorsi idiopatica generalizzata
L’iperidrosi generalizzata è il più
delle volte idiopatica e benigna e
solo raramente comporta disidratazione e squilibri elettrolitici.
Il trattamento di prima scelta è
conservativo e comprende accorgimenti quali un abbigliamento leggero, il mantenimento di un ambiente fresco, il ripristino dei liquidi e dei sali persi con la sudorazione. Il trattamento medico, quando necessario, si avvale di farmaci
ad azione sistemica anticolinergica e simpatolitici ad azione centrale. Gli anticolinergici utilizzati
sono il glicopirronio bromuro, la
propantelina bromuro, la metantelina bromuro, l’atropina, l’idegerina, l’ossifenciclimina e la fenossibenzamina che riducono in modo
generalizzato la produzione di sudore. Tra questi il più usato è la
propantelina bromuro (15 mg, tra
volte al dì). Effetti collaterali di
questi farmaci sono: secchezza delle fauci, visione offuscata, ritenzione urinaria, costipazione e raramente allucinazioni. È controindicato l’uso per lunghi periodi o nei
soggetti con glaucoma. In alternativa Clonidina (25-50 mcg, tre volte al dì) può risultare utile nelle
forme centrali o nei pz con un importante componente emotiva.
Tale farmaco può essere anche uti-
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Tabella 2. Presentazioni cliniche dell’ipertermia
Sintomi
Surriscaldamento “Heat stress”(38°-39°C)
Collasso da calore “Heat exaustion” (39°-40°C)
Colpo di calore –
“Heat stroke”(>40°C)
dermatologici
Sudorazione, arrossamento
Sudorazione profusa,
arrossamento
Anidrosi, arrossamento
neurologici
Stanchezza, sincope in
ortostatismo
Debolezza, crampi muscolari,
parestesie, cefalea, agitazione,
lieve confusione
Encefalopatia, allucinazioni,
coma, crisi epilettiche, deficit focali
Cardiovascolari
Tachicardia
Tachicardia
Scompenso cardiaco
Metabolici
Disidratazione
Oliguria
Mioglobinuria, scompenso renale,
acidosi, vomito, coagulopatie
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Forme focali-segmentarie
Iperidrosi focale essenziale
L’iperidrosi essenziale focale è di
gran lunga la forma più comune
di iperidrosi. In questa condizione la sudorazione è scatenata da
stimoli emotivi o da sforzi menta-
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riduzione della sudorazione a partire dal 2°-4° giorno dopo l’iniezione, per raggiungere un effetto pieno a due settimane dall’iniezione.
La durata dell’effetto terapeutico
dipende dalle dosi, con un ritorno
della sudorazione dopo circa 3-8
mesi. Gli effetti collaterali sono in
genere lievi e transitori e includono: ematoma nella sede di iniezione e parestesie, debolezza dei piccoli muscoli della mano che può
causare deficit di prensione. La formazione di anticorpi antitossina è
possibile e può portare a una riduzione della risposta terapeutica. Il
maggiore svantaggio di questa terapia è rappresentato dal disagio
associato all’applicazione sotto forma di iniezioni multiple, particolarmente per il trattamento delle
regioni palmari o plantari che sono
molto sensibili al dolore. Possono
rendere più tollerabile il trattamento l’applicazione di una crema
anestetica al sito di iniezione prima del trattamento o il blocco del
nervo. L’iniezione ascellare risulta molto meglio tollerata. Anche
un trattamento con ansiolitici
(benzodiazepine) può essere utile
nei casi in cui l’iperidrosi è scatenata dall’ansia o da stress psicosociale. Il trattamento con anticolinergici sistemici invece non è indicato in queste forme.
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Iperidrosi generalizzate
secondarie
L’iperidrosi generalizzata può essere secondaria a una serie di condizioni quali: feocromocitoma, tireotossicosi, diabete mellito, ipopituitarismo, stato ansioso, menopausa, sindrome da carcinoide, e
sindrome da sospensione di farmaci. Una sudorazione prevalentemente notturna può essere sintomo di tubercolosi, linfoma, endocardite, diabete, acromegalia o angina di Prinzmetal. Il clinico quindi, prima di intraprendere una terapia sintomatica, dovrà attentamente considerare queste eventualità, che una volta trattate, comportano la regressione dei sintomi.
Forme di iperidrosi generalizzata
nel contesto di “tempeste vegetative parossistiche” possono far seguito a lesioni strutturali encefaliche come neoplasie localizzate a
livello del forame di Monro, lesioni talamiche o idrocefalo. Tali condizioni un tempo considerate come
forme di “epilessia diencefalica”, in
realtà non hanno una natura comiziale e non rispondono ai farmaci antiepilettici, mentre il trattamento con morfina o bromocriptina fornisce risultati soddisfacenti.
Infine la sindrome di Shapiro è un
disturbo raro caratterizzato da iperidrosi e iponatremia associate a
agenesia del corpo calloso o altre
anomalie della linea mediana. Gli
episodi di iperidrosi che la caratterizzano presentano una buona
risposta alla clonidina, al glicopirrolato, o ai farmaci antiepilettici.
li e interessa prevalentemente il
lato palmare delle mani, le piante
dei piedi e le ascelle (Sato et al. ,
1989). Oltre a generare disagio
sociale certe forme particolarmente gravi possono interferire con le
normali attività di questi soggetti
tipo lo scrivere.
Il trattamento di prima scelta dell’iperidrosi ascellare è rappresentato da agenti topici antitraspiranti
o astringenti contenenti cloruro di
alluminio o cloridrossido di alluminio. Gli svantaggi sono rappresentati dalla breve durata dell’effetto, che dipende da applicazioni
quotidiane. Talora si può sviluppare un’irritazione cutanea come complicanza al trattamento (Atkins and
Butler, 2002). In alternativa si possono utilizzare preparazioni galeniche topiche di farmaci anticolinergici come la hyoscina idrobromide, il glicopirrolato o il glicopirronio bromuro. Tale approccio tuttavia è di scarsa efficacia nell’iperidrosi palmare e plantare dove la
cute è particolarmente spessa e
poco permeabile. In queste forme
è stata utilizzata con buona efficacia la ionoforesi. Una corrente di
15-30 mA prodotta da un generatore galvanico può essere diretta
verso l’area corporea iperidrotica.
Dopo 10-12 trattamenti consecutivi (quotidiani o a giorni alterni),
la terapia di mantenimento deve
essere eseguita una volta ogni 1-4
settimane. Le complicanze sono
lievi e prevedono l’eritema della
cute trattata, eruzione vescicolare
e parestesie transitorie. Le controindicazioni comprendono la presenza di pace-maker, la gravidanza e impianti ortopedici metallici.
Questo trattamento è semplice,
ben tollerato e applicabile a domicilio (Atkins and Butler, 2002). Infine la tossina botulinica è particolarmente utile nel trattamento
delle iperidrosi focali (Naumann,
2001). L’applicazione della tossina
comprende iniezioni intradermiche multiple nell’area iperidrotica
a distanza di 1-2,5 cm. Il tipo di
tossina più usata è la tossina botulinica tipo A (da 30 a 100 U). La
tossina botulinica determina una
Terapia chirurgica
La terapia chirurgica rimane
un’opzione nei casi di iperidrosi
grave, che non risponde al trattamento farmacologico. E’ generalmente limitata all’iperidrosi ascellare. Tale approccio dovrebbe essere valutato con grande attenzione
per gli importanti effetti collaterali
associati alla riduzione della sudorazione. Sono disponibili varie tecniche chirurgiche: la simpaticectomia toracica, l’escissione del tessuto ascellare e la liposuzione
ascellare. La simpaticectomia toracica può essere effettuata con
approcci diversi. La metodica più
efficace è rappresentata dalla lisi
simpatica con radiofrequenza.
Questa metodica si basa sull’introduzione di una sonda che, appli-
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lizzato per ridurre l’arrossamento
facciale. Infine anche le benzodiazepine possono essere utili per ridurre l’ansia e la componente emotiva in grado di provocare la sudorazione. Utili sono anche risultate
la psicoterapia e il biofeedback.
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cando una radiofrequenza ai gangli
toracici superiori, sviluppa un’elevata temperatura e distrugge i tessuti
adiacenti. La percentuale di successo si aggira tra l’85 e il 98% dei pazienti con ricadute per interventi
non completi. Recentemente una
variante di questa metodica che si
avvale di clip removibili per il bloccaggio funzionale (e non la distruzione) della trasmissione simpatica
a livello di T2-T3 e T3-T4 ha evidenziato buoni risultati (Sciuchetti et
al., 2008). La simpatecectomia tradizionale a cielo aperto e la simpaticolisi percutanea con fenolo si sono
mostrate meno efficaci e sono meno
utilizzate. Le complicazioni di questa procedura includono: sindrome
di Horner, pneumotorace, emotorace, lesioni del dotto toracico e lesioni del nervo frenico. Il paziente può
anche sviluppare forme nevralgiche, sudorazione compensatoria
controlaterale, sudorazione gustativa e sudorazione fantasma. Inoltre la cessazione permanente dell’attività delle ghiandole sudoripare può portare a ipercheratosi e fissurazioni della cute. L’escissione
del tessuto ascellare ha mostrato
una riduzione consistente della sudorazione nel 70-90% dei casi a un
anno dall’intervento. Le complicanze più frequenti di questa procedura comprendono infezioni della ferita chirurgica, necrosi del
bordo cutaneo, ematoma perilesionale, deiscenza della cicatrice,
idroadenite, perdita di peli ascellari e riduzione della motilità della spalla per retrazione cicatriziale. La liposuzione ascellare è un
metodo poco usato la cui efficacia
rimane ancora da definire.
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Iperidrosi focali secondarie
Iperidrosi associata a disturbi del
sistema nervoso centrale (SNC).
In seguito a lesioni cerebrali emisferiche, del troncoencefalo o infarti ipotalamici si può manifestare una iperidrosi ad esordio acuto
e di durata transitoria, omolaterale alla sede di lesione. Tale disturbo può manifestarsi a distanza, a
seconda di quando si presenta lo
stimolo favorente la sudorazione.
6
Mentre questa evenienza è da considerarsi rara nelle lesioni cerebrali, le lesioni spinali, specie quelle
al di sopra di T6, sono comunemente associate a disturbi della sudorazione e disreflessia autonomica. In questi pz i neuroni simpatici pregangliari spinali, essendo disconnessi dai centri regolatori sovraspinali, in seguito a stimoli viscerali banali, come la distensione
dell’addome o della vescica, o stimoli cutanei, possono evocare crisi ipertensive, sudorazione profusa, arrossamento facciale, cefalea,
congestione nasale, piloerezione e
bradicardia (Weaver, 2002).
Anche alcuni pz con siringomielia
possono presentare iperidrosi focale, che si può verificare sia sopra
che sotto il livello lesionale e generalmente precede i disturbi sensitivi. In questi casi l’iperidrosi può
regredire con col progredire della
lesione o in seguito al drenaggio
chirurgico della siringa.
Iperidrosi associata a disturbi del
sistema nervoso periferico (SNP).
Iperidrosi dovuta a lesioni dei
gangli cervicali simpatici
Le forme localizzate di iperidrosi
sono frequentemente conseguenza di lesioni del sistema nervoso
vegetativo determinanti anidrosi
associata a iperidrosi compensatoria. I pz infatti invece che riferire
le aree anidrotiche, sede del processo patologico, tendono segnalare come abnormi le aree di iperidrosi compensatoria. I pz che si
presentano con una iperidrosi facciale unilaterale, con o senza una
sindrome di Horner, devono essere valutati con particolare attenzione per escludere una lesione dei
gangli cervicali del simpatico o
delle fibre simpatiche postgangliari pericarotidee. Infatti lesioni in
queste sedi possono manifestarsi
con disturbi della sudorazione prima che con ogni altro sintomo. Le
lesioni più comuni sono adenocarcinomi polmonari, mesoteliomi,
mielomi, osteomi, lesioni metastatiche o compressioni da coste soprannumerarie. Sintomi di accompagnamento sono rappresentati
dalla sindrome di Horner, arrossamento dell’emifaccia e nel caso di
una plessopatia brachiale da
schiacciamento, debolezza dell’arto interessato e deficit sensitivi
(sindrome di Pancoast).
Iperidrosi nelle neuropatie periferiche
L’iperidrosi può anche costituire
un utile indizio per la diagnosi di
una neuropatia a piccole fibre. In
tale caso, la sudorazione eccessiva
rappresenta un fenomeno compensatorio che coinvolge le regioni
prossimali, come la faccia e il tronco, che sono risparmiate dalla neuropatia, mentre gli arti sono anidrotici. Raramente agenti tossici
o altri tipi di neuropatia possono
determinare una iperidrosi distale, presumibilmente dovuta alla
attività spontanea degli assoni interessati (Low, 2002).
L’iperidrosi si può verificare anche
in associazione a polineuropatie,
organomegalie, endocrinopatie,
gammopatie monoclonali e alterazioni cutanee nel contesto delle
sindromi POEMS, e in altri disturbi dermatologici a carico delle
ghiandole eccrine (Cheshire and
Freeman, 2003).
Iperidrosi gustativa
Dopo l’ingestione di cibo particolarmente speziato nella maggior
parte delle persone si osserva una
iperidrosi gustativa, risultato di un
riflesso trigeminovascolare che stimola le ghiandole sudoripare bilateralmente a livello della fronte,
delle guance e del naso.
Tuttavia processi di reinnervazione aberrante possono determinare sudorazione gustativa patologica (sindrome di Frey). In seguito
a un danno o a una lesione chirurgica delle fibre parasimpatiche destinate alle ghiandole parotidi, gli
assoni lesionati, durante il processo di reinnervazione, possono arrivare ad innervare le ghiandole
sudoripare e i vasi sanguigni limitrofi (Drummond, 2002). Pertanto questi pz in risposta a qualsiasi
stimolo gustativo presentano una
iperidrosi, generalmente monolaterale, nella regione preauricolare.
Anno 10 • Numero 1 • Gennaio - Giugno 2010
IPOIDROSI E ANIDROSI
Per ipo-/an-idrosi si intende una
ridotta o assente produzione di
sudore in risposta a un adeguato
stimolo termico o farmacologico.
Forme para-fisiologiche di ipoidrosi sono quelle che interessano le
aree di cute sovrastanti sporgenze
ossee, le estremità distali dei soggetti anziani e diffusamente nei
Forme secondarie:
Cause neurologiche:
Patologie del SNC:
L’atrofia multisistemica (MSA) si
associa frequentemente a un’anidrosi totale o subtotale che si manifesta precocemente nel corso del
disturbo e generalmente interessa
il volto o il tronco (spesso sotto
forma di emianidrosii) (Chaudhuri and Hu, 2000) mentre risparmia
le estremità distali.
Alterazioni della sudorazione possono essere presenti anche in altre patologie neurodegenerative.
Una anidrosi completa o a chiazze, solitamente senza ipotensione
ortostatica, può accompagnare la
malattia di Parkinson (Micieli et
al., 2003), la paralisi supranucleare progressiva (PSP) e la degenerazione pallido ponto nigrica. In queste patologie alle aree di anidrosi si
associano fenomeni di iperidrosi
compensatoria a livello del volto.
Patologie del SNP:
La Pure Autonomic Failure (PAF)
e le neuropatie autonomiche autoimmuni colpiscono in maniera
selettiva i neuroni vegetativi causando un anidrosi generalizzata
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Anidrosi Generalizzata
Forme idiopatiche:
Per anidrosi cronica idiopatica si
intende una anidrosi totale o subtotale che si manifesta in assenza di altre manifestazioni vegetative o neurologiche rilevanti (Faden et al., 1982). Questi pz in risposta al caldo o all’esercizio fisico diventano caldi, arrossati, dispnoici e affaticati e non sono i grado di sudare. La patofisiologia di
questa sindrome è ignota e potrebbe trattarsi di una condizione eterogenea, dal momento che test del
sudore hanno dimostrato in alcuni casi una lesione pregangliare,
mentre in altri una sede lesionare
post-gangliare. La prognosi sembra
essere benigna (Low et al., 1985).
con piccole aree di sudorazione
preservata, xerostomia, xeroftalmia, ridotta mobilità gastro-intestinale, ipotensione ortostatica,
alterazioni dei riflessi pupillari alla
luce, e vescica neurogena con esordio subacuto o insidioso. In alcuni
di questi pazienti sono stati dimostrati auto-anticorpi diretti contro
il recettore gangliare dell’acetilcolina (Klein et al., 2003).
Una neuropatia vegetativa ad esordio subacuto può avere un origine
paraneoplastica e precedere anche
di qualche anno la diagnosi di una
neoplasia latente, generalmente un
microcitoma. Tali forme possono
presentarsi sia con un deficit adrenergico associato ad ipotensione
ortostatica, che con un deficit colinergico associato ad ipomobilità gastro-intestinale e anidrosi. Pertanto
i pz con una neuropatia vegetativa
di sospetta origine paraneoplastica
devono eseguire esami ematochimici per la ricerca dei possibili anticorpi associati alla neoplasia sottostante (Low, 2002). Tali manifestazioni
possono anche presentarsi nel contesto di una sindrome di LambertEaton associata o meno a una neoplasia (Klein et al., 2003).
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Note pratiche:
La tossina botulinica di tipo A (Botox®) ha come indicazione registrata “l’iperidrosi primaria persistente e severa delle ascelle che
interferisce con le normali attività quotidiane ed è resistente al
trattamento topico”.
Tutti i restanti trattamenti sopramenzionati non hanno in Italia
l’indicazione per il trattamento
dell’iperidrosi e pertanto sono da
prescrivere come “off-label”.
In Italia l’associazione di propantelina bromuro 15 mg e bromazepam 1,5 mg è acquistabile sotto il
nome commericiale di Lexil®, dietro prescrizione di ricetta medica,
in classe C al prezzo di 6,20 euro
per una confezione da 20 cp.
La Clonidina non ha come indicazione in Italia il trattamento delle
forme di iperidrosi. Le comprese di
Clonidina (Catapresan®), sono
commercializzate in 2 posologie,
da 150 e 300 mcg. Le comprese da
150 mg sono di classe C mentre
quelle da 300 mcg in classe A per
“il trattamento di tutte le forme di
ipertensione arteriosa”.
soggetti disidratati.
In base alla distribuzione del deficit
sudomotorio si possono distinguere
varie forme a diversa eziologia.
Cause non-neurologiche
Come precedentemente accennato,
l’an-/ipo-idrosi può rappresentare
un effetto collaterale comune e
reversibili da farmaci o sostanze
quali anfetamine, antistaminici,
atropina, betabloccanti, cannabinoidi, cocaina, iMAO, TCA, fenotiazine, topiramato...
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Una sudorazione gustativa aberrante può anche fare seguito alla
simpatectomia chirurgica, in particolare se bilaterale. Sintomi associati sono arrossamento facciale, orripilazione, vasocostrizione e
parestesie. La sindrome di Frey è
stata descritta anche in alcuni casi
di diabete mellito, cefalea a grappolo, in seguito a lesioni della corda timpanii, e in seguito a infezioni da herpes zoster. L’iniezione intradermica di tossina botulinica è
stata dimostrata una tecnica sicura ed efficace per questi disturbi
(Cheshire and Freeman, 2003).
Anidrosi Focali o Segmentarie
Forme idiopatiche:
Una anidrosi segmentale limitata
all’emivolto e l’emicorpo controlaterale, associata o meno a deficit
pupillari, caratterizza la sindrome
di Arlecchino. L’associazione di
una anidrosi progressiva con una
pupilla tonica di Adie e ad areflessia caratterizza invece la Sindrome di Ross. In entrambi questi disturbi l’anidrosi è generalmente
asimmetrica con aree iperidrosi
compensatoria. Studi farmacologici e istopatologici indicano una
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sede lesionale post-gangliare.
L’eziologia è ignota e la prognosi è
generalmente benigna.
Forme secondarie:
Patologie del SNC:
Lesioni del troncoencefalo a genesi demielinizzante, vascolare, neoplastica o gli esiti di talamotomia
possono causare emi-/an-idrosi
generalmente transitorie e a estensione variabile a seconda del area
lesionale.
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Patologie del SNP:
Ipoidrosi con neuropatia periferica
Come precedentemente segnalato
le neuropatie periferiche sono frequentemente causa di anidrosi.
Tuttavia i pz tendono a riferire
l’iperidrosi compensatoria piuttosto che l’assenza di sudorazione.
L’anidrosi distale è una manifestazione frequente delle neuropatie
distali. La causa più comune è rappresentata dal diabete mellito che
caratteristicamente si associa a
una alterazione della sudorazione
con distribuzione a guanto e/o calza (Vinik et al., 2003). Tuttavia la
neuropatia diabetica può interessare anche le radici toraciche e
causare anidrosi asimmetrica a livello del tronco e, nelle forme
avanzate, anidrosi generalizzata.
Inoltre una anidrosi distale nel
contesto di una neuropatia vege-
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8
tativa può essere presente anche in
altre patologie quali l’amiloidosi, l’alcolismo, la Sindrome di Sjogren, la
malattia di Tangier, la lebbra, le vasculiti e la malattia di Fabry.
Infine cause non-neurologiche di
ipoidrosi focale e anidrosi comprendono tutte quelle condizioni
che ledono o distruggono le ghiandole sudoripare come le ustioni, i
danni da irradiazione e le patologie dermatologiche infiammatorie.
Trattamento:
I problemi principali legati all’anidrosi sono la secchezza della pelle, l’ipertermia e il collasso vasomotorio nei climi caldi. La secchezza della pelle può essere alleviata dall’uso di emollienti. Fondamentale è a prevenzione dell’ipertermia evitando l’esposizione a
fonti di calore e garantendo un microambiente adatto attraverso sistemi di climatizzazione. Mezzi volti
alla dispersione del calore come
spugnature fresche, ventilatori e il
bere bevande refrigeranti possono
essere di aiuto. Nel caso di iperpiressia si può rendere necessaria
l’immersione in un bagno freddo.
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Invitiamo i Signori Soci
a rinnovare l’iscrizione
per l’anno 2010
utilizzando la scheda allegata
Anno 10 • Numero 1 • Gennaio - Giugno 2010
Sensibilità del baroriflesso e danno d’organo cardiaco
nell’ipertensione arteriosa
ALBERTO MILAN, SARA ABRAM, AMBRA FABBRI, DARIO LEONE, ALESSANDRO VAIRO, VALERIA MILAZZO,
ELENA BERRA, FRANCO VEGLIO
Dipartimento di Medicina e Oncologia Sperimentale – SCU Medicina Interna 4 e Centro Ipertensione Arteriosa, AOU S.
Giovanni Battista di Torino, Università di Torino
Sensibilità del baroriflesso:
ruolo nella fisiopatologia
cardiovascolare
Il sistema nervoso autonomo ha
un’importanza cruciale nel controllo della pressione arteriosa e
della frequenza cardiaca ed è noto
da tempo il suo ruolo nella patogenesi dell’ipertensione arteriosa
essenziale.
E’ stato ipotizzato, dunque, che
all’origine dell’ipertensione arteriosa ci sia un aumento del tono
simpatico e, per anni, la ricerca è
stata volta alla dimostrazione di un
tale incremento del tono simpatico, almeno in una fase precoce dello sviluppo della malattia. Tuttavia
non è semplice stabilire, nell’uomo, se il ruolo del sistema adre-
Anno 10 • Numero 1 • Gennaio - Giugno 2010
tra cui l’infarto del miocardio, lo
scompenso cardiaco, l’ipertensione arteriosa e il diabete mellito.
Una riduzione della BRS si associa
ad un aumento della morbilità e
mortalità per cause cardiovascolari[5].
In pazienti sopravvissuti ad infarto del miocardio è stato dimostrato che la riduzione della BRS si
associa ad un aumentato rischio di
morte improvvisa[5], mentre interventi in grado di migliorare la BRS,
inclusa l’attività fisica[6], possono
portare ad un miglioramento della prognosi.
Nello scompenso cardiaco[7] la
BRS è ridotta verosimilmente per
un’attivazione selettiva del sistema
nervoso simpatico con una riduzione dell’azione inibitoria svolta
dal sistema parasimpatico[8]: una
riduzione delle pressioni di riempimento ventricolari portano ad
una riduzione dello spillover delle
catecolamine[9]. Il grado di riduzione della BRS è solitamente correlato al grado di disfunzione ventricolare sinistra. E’ stato recentemente dimostrato[10] un elevato
potere prognostico della stima della BRS nella disamina dei pazienti
con scompenso cardiaco congestizio.
In pazienti affetti da ipertensione
arteriosa essenziale[1] e secondaria[2] la BRS è generalmente ridotta. Un interessante dato emerso
recentemente è la correlazione inversa esistente tra BRS e numerosi fattori di rischio cardiovascolare, tra cui colesterolo e trigliceridi[11]: tale associazione porterebbe a considerare la BRS, secondo
alcuni autori, come una sorta di
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nergico sia primitivo o secondario:
si tratta di un modello estremamente più complesso rispetto a
quello sperimentale animale, date
le molteplici influenze e variazioni nel tempo, che ogni singolo fattore può subire.
La sensibilità del baroriflesso
(BRS) indica l’efficienza del sistema cardiovascolare nel correggere modificazioni della pressione
arteriosa attraverso modificazioni
delle frequenza cardiaca e delle
resistenze periferiche.
Le modificazioni del controllo baroriflesso della frequenza cardiaca
sono ben documentate in corso di
ipertensione arteriosa essenziale[1] e secondaria[2].
Lo studio della sensibilità del baroriflesso e della variabilità della
frequenza cardiaca permettono di
valutare in modo accurato il bilancio simpato-vagale fornendo preziose informazioni prognostiche in
pazienti sopravvissuti ad infarto
del miocardio. Mentre per lo studio della variabilità della frequenza cardiaca la metodica risulta essere ben standardizzata[3], per lo
studio della sensibilità del baroriflesso diverse sono le metodiche
sviluppate senza che ve ne sia una
considerabile ‘gold standard’[4].
L’EuroBaVar study[4] ha confrontato le diverse metodiche di misurazione giungendo alla conclusione che non sempre tali metodiche
sono intercambiabili tra loro e
sono sufficientemente sensibili per
individuare una reale compromissione della BRS.
Una compromissione più o meno
marcata della BRS può verificarsi
in un ampio spettro di patologie
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Abstract
La sensibilità del controllo baroriflesso della frequenza cardiaca (BRS)
rappresenta un importante meccanismo di correzione delle oscillazioni
della pressione arteriosa. Recentemente lo studio della BRS ha dimostrato un ruolo significativo nella
stratificazione del rischio cardiovascolare nel post infarto.
Pazienti affetti da ipertensione arteriosa presentano una riduzione
della BRS. Sempre maggiori evidenze dimostrano una significativa associazione nel dimostrare un
ruolo fisiopatologico della BRS
come marcatore di danno d’organo nell’ipertensione arteriosa.
La presente review ha lo scopo di
riesaminare le evidenze presenti in
letteratura riguardanti l’associazione tra BRS e danno d’organo
cardiaco indotto da ipertensione
arteriosa.
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Hihtlight…
9
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marker di rischio globale nel paziente iperteso.
Tra le numerose alterazioni della
funzione cardiovascolare, indotte
da uno stato di iperattivazione del
sistema simpatico è di particolare
importanza l’ipertrofia miocardica,
un tempo considerata una semplice risposta degenerativa del cuore
all’aumento del carico di lavoro
emodinamico, ora attribuita ad un
effetto pro-ipertrofico dell’attivazione adrenergica e della stimolazione di altri sistemi umorali circolanti, primo tra tutti il sistema
renina-angiotensina-aldosterone.
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Sensibilità del baroriflesso e
danno d’organo cardiaco
La relazione esistente tra massa
ventricolare sinistra e BRS era già
stata osservata sul modello sperimentale animale[12]. Studi sperimentali hanno suggerito che la
noradrenalina abbia un preciso
ruolo di neurormone pro-ipertrofizzante[13]: in base a questi presupposti, recentemente Schlaich e
coll.[14], utilizzando lo spillover
delle catecolamine ha dimostrato
che nei soggetti ipertesi l’ipertrofia ventricolare sinistra (IVS) è correlata ad un’aumentata attività del
sistema nervoso simpatico, che
sarebbe dovuto, dal punto di vista
molecolare, ad un ridotto reuptake
della norepinefrina (NE)[15].
Alterazioni a carico della funzione
diastolica rappresentano il 40%
delle cause di scompenso cardiaco
nella popolazione occidentale[16].
Nei ratti, l’IVS causata da infusione di NA è associata a un aumentato deposito di collagene; tuttavia la disfunzione diastolica spesso persiste nonostante la regressione dell’IVS trattata attraverso il
blocco del sistema renina-angiotensina-aldosterone.
Anche con l’età si ha una deposizione aumentata di collagene, che
però, mantenendo intatta la capacità di formare legami crociati,
non dà i danni osservati in presenza dell’iperattivazione ` recettoriale indotta sperimentalmente.
Nell’uomo, la relazione tra disfunzione diastolica ed ipertrofia ven-
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10
tricolare sinistra è stata in passato
terreno di ampio studio da parte
dei ricercatori: è stato osservato
che, nei pazienti che le presentavano entrambe, una volta ottenuta la regressione dell’ipertrofia
ventricolare, si assisteva al persistere della disfunzione diastolica.
Le proprietà diastoliche ventricolari, pertanto, sembrerebbero influenzate non (o non solo) dalla
massa, bensì dall’entità dei depositi di collagene e della fibrosi interstiziale[17].
Studi sperimentali hanno dimostrato che un’aumentata concentrazione di collagene interstiziale
cardiaco, come quella che si verifica in corso di ipertensione arteriosa, è in grado di causare una
disfunzione diastolica, spesso senza modificare la funzione sistolica
[18].
Lo studio della funzione diastolica è stato utilizzato in soggetti con
scompenso cardiaco, in cui è stata
dimostrata una riduzione della
funzione contrattile, dovuta a riduzione della densità dei recettori
` adrenergici: la densità dei recettori e l’entità della fibrosi, valutate tramite biopsia miocardica, erano correlate con la velocità parietale registrata con il Doppler Tissutale: questo è stato il primo studio che ha dimostrato una chiara
correlazione tra gli indici di funzione sistolica e diastolica ottenuti con il Doppler tissutale e le alterazioni strutturali miocardiche [19].
Negli ultimi anni è stata indagata
una possibile associazione tra sistema nervoso autonomo e funzione diastolica: in uno studio su pazienti con scompenso cardiaco è
stato osservato che un pattern restrittivo di flusso transmitralico
era predittivo di bassi valori di
BRS, mentre in pazienti ipertesi di
grado lieve o moderato, mai trattati, è stato dimostrato che ad una
ridotta sensibilità del controllo
baroriflesso della frequenza cardiaca si associava un ridotto rapporto E/A mitralico, utilizzato come
indice di disfunzione diastolica
[20].
Uno studio condotto dal nostro
gruppo ha dimostrato una significativa associazione tra indici di
funzione diastolica valutati attraverso il Doppler Tissutale e sensibilità del baroriflesso[21]. Tali risultati sono stati successivamente
confermati[22] con altre metodiche di valutazione del sistema nervoso autonomo.
Un interessante modello, infine,
per comprendere come alterazioni del sistema nervoso autonomo
possano avere un impatto a livello
cardiaco è rappresentato dai pazienti affetti da neuropatia autonomica diabetica (NA). Le alterazioni cardiache, in particolare la disfunzione diastolica, precedono lo
sviluppo della disfunzione sistolica in questi pazienti. Alcuni autori hanno suggerito che la stessa
presenza di NA diabetica costituisca un marker per intraprendere lo
studio funzionale ventricolare e
l’eventuale trattamento con ACE
inibitori[23]. I meccanismi fisiopatologici implicati sono numerosi.
La denervazione parasimpatica
condurrebbe a ridotto rilasciamento ventricolare con caduta del flusso transmitralico diastolico precoce (E) ed incremento compensatorio della velocità del flusso dato
dalla contrazione atriale (A); l’ipertensione supina dovuta a incremento resistenze vascolari periferiche, tipica della NA, può causare
ipertrofia VS e conseguente alterato riempimento ventricolare diastolico[24]; il flusso coronarico di
pazienti con NA diabetica è ridotto con risultanti aree di fibrosi che
possono condurre a cardiomiopatia; la presenza di incrementate
concentrazioni di noradrenalina e
densità di beta-recettori nel miocardio di pazienti con NA diabetica possono indurre apoptosi dei
miociti cardiaci; altri neurotrasmettitori autonomici (CGRP, NO,
VIP, NPY) possono avere un ruolo
nel controllo del tono vascolare e
nell’induzione di stress infiammatorio. La NA diabetica è stata inoltre implicata nelle alterazioni vascolari osservate nei pazienti diabetici (aumento della rigidità vascolare e dello spessore intimale
Anno 10 • Numero 1 • Gennaio - Giugno 2010
Conclusioni
La valutazione della sensibilità del
baroriflesso o, in senso più ampio,
dell’efficienza del sistema nevoso
autonomo possono fornire importanti informazioni non solo in
merito alla fisiopatologia dell’ipertensione arteriosa, ma anche una
possibile chiave di stratificazione
più accurata del rischio cardiovascolare.
5
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8
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determinare aumento della rigidità arteriosa includono l’incremento dei valori pressori dovuti alla
scomparsa del ritmo circadiano e
l’aumento della frequenza cardiaca.
Anche in pazienti affetti da neuropatia autonomica primitiva abbiano dimostrato la presenza di ipertrofia ventricolare sinistra principalmente causata da un aumento
della variabilità della pressione arteriosa [25].
Infine è interessante notare come
nella terapia non farmacologica
dell’ipertensione arteriosa resistente è di recente acquisizione
l’utilizzo negli Stati Uniti ed in
Europa una tecnologia che prevede l’attivazione dei barocettori carotidei mediante un device impiantabile simile ad un pacemaker. Il
sistema Rheos è stato progettato
per attivare elettricamente i barocettori carotidei, che sono i sensori naturali di regolazione cardiovascolare del nostro organismo.
Quando i barocettori si attivano,
inviano segnali al sistema nervoso
simpatico lungo i percorsi neurali, dove vengono interpretati come
aumento di pressione arteriosa. Il
sistema nervoso centrale reagisce
a questo percepito aumento di
pressione arteriosa attivando l’arco riflesso barocettivo e riducendo la pressione arteriosa [26].
11
www.ainv.it
CONGRESSI IN AGENDA
17 - 22 Luglio 2010, Napoli, Italia
XII International Congress on Neuromuscolar Diseases
Segreteria Organizzativa:
New Congress events & communication
Tel: 081 8780593 - Fax 081 8780564
Email: [email protected] - Sito web: www.icnmd2010naples.org
29 Agosto -2 Settembre 2010, Montreal, Canada
13th World Congress on Pain
Segreteria scientifica:
IASP Secretariat: 111 Queen Anne Ave N, Suite 501, Seattle, WA 98109-4955, USA.
Tel: 206-283-3011 - Fax: 206-283-9403
Email: [email protected]
25-28 Settembre 2010, Ginevra SVIZZERA
www.ainv.it
14th Congress of the European Federation of Neurological Societies (EFNS 2010)
Segreteria organizzativa:
Tel: 41-229-080-488 - Fax: 41-229-069-140
Email: [email protected]
Nell’ambito del congresso:
Saturday, September 25, 2010 14:30-16:30
Teaching Course 14
Autonomic disturbances
Male and female sexual dysfunction – a neurologist’s perspective
Course director:
Max Josef Hilz, Erlangen, Germany
Physiology and pathophysiology of male and female sexual function
Max Josef Hilz, Erlangen, Germany
Overview on male and female sexual disorders and on diagnostic procedures including quantitative sensory testing (with
special reference to patients with neurological disorders)
Yoram Vardi, Haifa, Israel
Neurologic and neurophysiologic testing of male and female sexual function
David Voduöek, Ljubljana, Slovenia
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Neurotransmitters and effects of neurally active drugs on sexual function and dysfunction
Per Olov Lundberg, Uppsala, Sweden
23-27 Ottobre 2010, Catania, Italia
XLI Congresso della Società Italiana di Neurologia
Segreteria organizzativa:
[email protected]
Ulteriori informazioni su http://www.neuro.it
12
Nell’ambito del congresso:
Domenica 24 Ottobre 2010, dalle ore 17.30 alle ore19.30
Vegetativo e malattie cerebrovascolari
Moderatori: G. VITA (Messina) - G. MICIELI (Pavia)
• Vegetativo, ritmi circadiani e stroke - G. MICIELI (Pavia)
• Ictus cardioembolico - A. CAPUCCI (Ancona)
• Malattia dei piccoli vasi cerebrali - L. PANTONI (Firenze)
• Sindromi da vasocostrizione cerebrale reversibile - A. CAVALLINI (Pavia)
• Sindrome delle apnee ostruttive - F. PROVINI (Bologna)
• Discussione generale
• Assemblea annuale dei soci
Anno 10 • Numero 1 • Gennaio - Giugno 2010
2010
Scheda AINV 2010
L’AINV nasce nel 1996 e riunisce i neurologi interessati allo studio del sistema
neurovegetativo.
È affiliata SIN - Società Italiana di Neurologia ed EFAS – European Federation of Autonomic Nervous System.
Grazie alla continua e fruttuosa collaborazione tra neurologi, fisiologi, internisti, cardiologi, gastroenterologi, la ricerca sul sistema neurovegetativo ha portato ed è destinata a portare ancora ad importantissime scoperte.
L’obiettivo principale dell’Associazione consiste nel favorire il dialogo e diffondere le conoscenze. Ciò porterà allo sviluppo di nuove idee che, inevitabilmente in quest’ambito, avranno valenza interdisciplinare.
www.ainv.it
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• divenire automaticamente socio anche dell’EFAS, e avere di conseguenza agevolazioni per l’iscrizione al Congresso annuale EFAS
• abbonarsi al prezzo riservato ai soci di € 110,00 al Clinical Autonomic Research (Official journal of the American
Autonomic Society, Clinical Autonomic Research Society and Eyropean Federation of Autonomic Societies),
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del SNV. (Contattare direttamente la casa editrice Steinkopff Verlag ai seguenti indirizzi e-mail:
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La quota di iscrizione all’AINV è di € 36,00 (€ 18,00 per specializzandi e dottorandi), e può essere versata tramite
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e-mail [email protected])
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Scheda AINV 2010
Cognome _________________________________________ Nome _________________________________
Luogo e data di nascita _____________________________________________________________________
2010
Codice Fiscale _____________________________________________________________________________
Sede di lavoro _____________________________________________________________________________
Via ____________________________________________ CAP _____________ Città ___________________
E-mail ______________________________________ Tel. __________________ Fax __________________
Indirizzo Abitazione ________________________________________________________________________
CAP _____________________________ Città ___________________________________________________
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❑ Rinnovo
❑ € 36,00
❑ € 18,00 per specializzandi e dottorandi
❑ Allego assegno di c/c n. ________________________ della banca__________________________
❑ Allego copia del bonifico bancario
Data ________________________
Firma ____________________________________________
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Anno 10 • Numero 1 • Gennaio - Giugno 2010
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