51° Congresso Nazionale SIR e 17° Congresso Nazionale CROI
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51° Congresso Nazionale SIR e 17° Congresso Nazionale CROI
2014 • Vol. 66 • (Numero Speciale 2) eumatismo Giornale ufficiale della Società Italiana di Reumatologia - SIR • Fondato nel 1949 51° Congresso Nazionale SIR e 17° Congresso Nazionale CROI RELAZIONI e COMUNICAZIONI REUMATISMO Giornale ufficiale della Società Italiana di Reumatologia Fondato nel 1949 2014 • Vol. 66 • N. 3 (Numero Speciale 2) © Copyright 2014 by Sede Redazione “Reumatismo” Via Turati, 40 - 20121 Milano Tel. 02 65 56 06 77 Fax 02 87 15 20 33 e-mail: [email protected] Direttore Responsabile: L. Punzi (Padova) Edizioni Internazionali srl Div. EDIMES - Edizioni Medico-Scientifiche - Pavia Via Riviera, 39 - 27100 Pavia Tel. 0382/526253 r.a. Fax 0382/423120 E-mail: [email protected] Autorizzazione Tribunale Milano n. 1735 del 23.11.1949 - Registro Nazionale della Stampa: registrazione in corso IT ISSN 0048-7449 - Spedizione in abbonamento postale 70% - Filiale di Milano In copertina Disegno anatomico di Leonardo da Vinci dalla Collezione Windsor®. Riprodotto per la gentile concessione di S.M. la Regina Elisabetta II. Consiglio Direttivo SIR Presidente Marco Matucci Cerinic Past President Giovanni Minisola Presidente Eletto Ignazio Olivieri Vice Presidente Mauro Galeazzi Segretario Generale Alberto Migliore Consiglieri Fabrizio Cantini • Fabrizio Conti Giovanni Mario D’Avola • Andrea Doria Elisa Gremese • Florenzo Iannone Antonio Marchesoni • Carlo Salvarani Magda Scarpellini • Gian Domenico Sebastiani Segretario alla Presidenza Roberto Caporali Tesoriere Sergio Castellini Collegio dei Presidenti Onorari Presidente Giampiero Pasero Vice Presidente Silvano Todesco Segretario Umberto Ambanelli Stefano Bombardieri • Bianca Canesi • Ugo Carcassi Collegio dei Revisori dei Conti Presidente Carlo Leopoldo Lumi Revisore Oriana Baglieri Revisore Maurizio Pin REUMATISMO Giornale ufficiale della Società Italiana di Reumatologia - SIR Direttore Scientifico (Editor in Chief) M.A. Cimmino (Genova) Condirettori (Coeditors) R. Caporali (Pavia), P. Sarzi-Puttini (Milano) Vicedirettori (Associate Editors) S. Adami (Verona), W. Grassi (Ancona), C. Montecucco (Pavia), I. Olivieri (Potenza), C. Salvarani (Reggio Emilia) Comitato Esecutivo (Executive Committee) A. Cauli (Cagliari), V. Gerloni (Milano), M. Govoni (Ferrara), F. Iannone (Bari), P. Marson (Padova), G.D. Sebastiani (Roma), A. Spadaro (Roma) Redattori Aggregati (Junior Editors) R. Caricchio (Philadelphia, USA), L. Cavagna (Pavia), E. Giardina (Palermo), G. Cuomo (Napoli), S. Guiducci (Firenze) Comitato Scientifico R.D. Altman (Miami, USA) L. Altomonte (Roma) U. Ambanelli (Parma) B. Amor (Paris, France) G.F. Bagnato (Messina) L. Bambara (Verona) T. Bardin (Paris, France) C.M. Black (London, England) M.C. Boissier (Paris, France) S. Bombardieri (Pisa) M. Botto (London, England) E. Cacace (Cagliari) A. Calin (Bath, England) B. Canesi (Milano) F.P. Cantatore (Foggia) F. Cantini (Prato) A. Carcassi (Sassari) R. Cattaneo (Brescia) A. Ciocci (Roma) M.L. 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Smolen (Wien, Österreich) S. Stisi (Benevento) E. Taccari (Roma) A. Tincani (Brescia) S. Todesco (Padova) G. Triolo (Palermo) W. Troise Rioda (Parma) F. Trotta (Ferrara) G. Valesini (Roma) S. Zeni (Milano) CONGRESSO SIR-CROI 2014 Presidenti Marco Matucci Cerinic Presidente SIR Luigi Di Matteo Presidente CROI Coordinatore del Comitato Scientifico Mario Galeazzi Coordinatore degli Abstract Maria Manara COMITATO SCIENTIFICO SIR-CROI 2014 Artrite reumatoide Coordinatore: Elisa Gremese Collaboratori: Maurizio Benucci Roberto Caporali Ennio Giulio Favalli Rosario Foti Mauro Granata Giovanni Lapadula Raffaele Pellerito Fausto Salaffi Guido Valesini Artrite psoriasica e spondiloartriti sieronegative Coordinatore: Ignazio Olivieri Collaboratori: Elisabetta Battaglia Vincenzo Bruzzese Alberto Cauli Salvatore D’Angelo Ennio Lubrano Roberta Ramonda Raffaele Scarpa Felice Sensi Francesco Versace Osteoartrosi e artropatie microcristalline Coordinatore: Alberto Migliore Collaboratori: Gianfilippo Bagnato Mario Bentivegna Giovanni Mario D’Avola Carlo Meschini Immacolata Prevete Leonardo Punzi Magda Scarpellini Carlo Venditti Sclerodermia, dermatomiosite e Sindrome di Sjögren Coordinatore: Florenzo Iannone Collaboratori: Lorenzo Cavagna Angelo Corvetta Angelo De Cata Salvatore De Vita Marco Gabini Anna Ghirardello Serena Guiducci Roberta Priori Marco Sebastiani Claudio Vitali Lupus eritematoso sistemico e sindrome da anticorpi antifosfolipidi Coordinatore: Andrea Doria Collaboratori: Antonio Brucato Fabrizio Conti Marcello Govoni Pier Luigi Meroni Covelli Michele Marta Mosca Gian Domenico Sebastiani Angela Tincani Vasculiti Coordinatore: Carlo Salvarani Collaboratori: Salvatore Antonelli Pietro Leccese Ciro Lauriti Giuseppe Paolazzi Nicolò Pipitone Luca Quartuccio Salvatore Scarpato Franco Schiavon Antonio Tavoni Malattie metaboliche dello scheletro Coordinatore: Giovanni Minisola Collaboratori: Giovanni Arioli Gerolamo Bianchi Ombretta Di Munno Bruno Frediani Giuseppe Girasole Nazzarena Malavolta Maurizio Muratore Maurizio Rossini Luigi Sinigaglia Fibromialgia Coordinatore: Piercarlo Sarzi-Puttini Collaboratori: Fabiola Atzeni Laura Bazzichi Gianniantonio Cassisi Marco Cazzola Manuela Di Franco Enrico Fusaro Angelo Pucino Stefano Stisi Segreterie Scientifiche SIR - Società Italiana di Reumatologia CROI – Collegio Reumatologi Ospedalieri Italiani e-mail: [email protected] e-mail: [email protected] www.reumatologia.it www.croi.it Segreteria Organizzativa AIM Group International Sede di Milano: Via G. Ripamonti, 129 - 20141 Milano Tel. 02 56601.1 - Fax 02 56609045 e-mail: [email protected] - www.congressosir-croi2014.com INDICE Nuove raccomandazioni EULAR sulla terapia della gotta L. Punzi ................................................................................................................ 21 MERCOLEDÌ 26 NOVEMBRE RUOLO DELL’EPIGENETICA NELLE MALATTIE AUTOIMMUNI G. Macino .......................................................................................................... 4 GIOVEDÌ 27 NOVEMBRE L’EBM per l’uso dei concentrati piastrinici per via intra-articolare nell’osteoartrosi G. Bagnato ...................................................................................................... 24 ARTRITE REUMATOIDE Biologics registers in the UK: impacts and opportunities A. Macgregor................................................................................................. Definizione di early symptomatic osteoarthritis e red flags per il referral al reumatologo A. Migliore ........................................................................................................ 23 8 From bench to bedside: la biologia dell’artrite reumatoide applicata alla strategia terapeutica per il paziente G. Ferraccioli ............................................................................................. 9 Drug-free remission in artrite reumatoide: come e quando è possibile C. Montecucco ........................................................................................... 11 Aderenza nella real-life alla strategia treat-to-target da parte del reumatologo e del paziente F. Conti ................................................................................................................... 14 Comunicazioni Rischio di eventi cardio-cerebrovascolari in pazienti con artrite reumatoide trattati con tocilizumab ed etanercept G. Cagnotto, G. Carrara, C.A. Scirè, G.D.S. Record ............................................................................................. 17 Effetto di carbamilazione e citrullinazione degli epitopi B e T del collagene umano di tipo II sulla polarizzazione e apoptosi dei linfociti: studio di 2 gemelle monozigoti HLA-DR4+ discordanti per artrite reumatoide M. De Santis, F. Cavaciocchi, A. Ceribelli, M. Massarotti, F. Meda, E. Generali, C. Selmi ............................................................................................................... 17 OSTEOARTROSI E ARTROPATIE MICROCRISTALLINE Calcinosis in rheumatic diseases A. Jawad ............................................................................................................. 20 Comunicazioni Ricerca ultrasensibile di cristalli di calcio nel liquido sinoviale in diverse fasi di artrosi del ginocchio. Relazione con indici clinici, strumentali, bioumorali. P. Frallonardo, F. Oliviero, L. Peruzzo, A. Scanu, M. Lorenzin, A. Ortolan, L. Punzi, R. Ramonda ..................................................................................................... 29 Accuratezza diagnostica dell’ecografia, dell’analisi del liquido sinoviale e della radiografia tradizionale per la diagnosi di artropatia da deposito di cristalli di pirofosfato di calcio G. Filippou, A. Adinolfi, S. Carta, S. Lorenzini, P. Santoro, L.M. Sconfienza, M.A. Cimmino, I. Bertoldi, V. Di Sabatino, V. Picerno, B.M. Bocci, P. Ferrata, M. Galeazzi, B. Frediani......................................................................................................... 30 SIMPOSIO CONGIUNTO SIR-HAR (HUNGARIAN ASSOCIATION OF RHEUMATOLOGISTS) VASCULAR DISEASE IN AUTOIMMUNE DISEASES Imaging and laboratory biomarkers of vascular disease in rheumatic conditions Z. Szekanecz .................................................................................................. 32 Vascular pathology: cells and mediators in scleroderma-associated vascular disease G. Szücs ............................................................................................................... 39 Cardiovascular disease and antiphospholipid syndrome P.L. Meroni ....................................................................................................... 46 Present and future vascular therapies in SSc L. Czirják............................................................................................................. 48 X Indice COMUNICAZIONI ORALI: ARTRITE REUMATOIDE (1) F. Parisi, G. Berardi, M. Rucco , M. Correra, A. Santoliquido, G. Ferraccioli ........................................... 50 Il tasso di persistenza in terapia a 12 anni degli anti-TNF di prima linea nell’artrite reumatoide: real-life data E.G. Favalli, M. Biggioggero, F. Pregnolato, A.E. Penatti, A. Marchesoni, P.L. Meroni............. 49 Ecografia polmonare in pazienti con SSc: confronto tra scoring systems differenti C. Lodato, L. Riente, E. Cioffi, L. Carli, S. Bombardieri, A. Delle Sedie ............................................ 50 Impatto delle comorbidità sulla misurazione dell’attività di malattia nell’artrite reumatoide: analisi dei dati dello studio comora G. Crepaldi, C.A. Scirè, G. Carrara, G. Sakellariou, R. Caporali, I. Hmamouchi, M. Dougados, C. Montecucco .............................................. 49 Troponina T nella sclerosi sistemica: biomarker di severità di malattia e di danno cardiaco M. Rucco, S.L. Bosello, G. De Luca, M. Correra, F. Parisi, A. Capacci, G. Berardi, G. Canestrari, G. Ferraccioli ........... 50 Influenza dell’ormonoterapia adiuvante sull’insorgenza di artrite reumatoide in donne con tumore della mammella M. Caprioli, C A. Scirè, Gds. Record......................... 49 Espressione di CD204 e CD206 in macrofagi umani stimolati con siero di pazienti affetti da sclerosi sistemica S. Soldano, R. Brizzolara, P. Montagna, B. Villaggio, A. Sulli, M. Cutolo ........................................ 50 PEDF e chemerina: possibili biomarcatori nei pazienti obesi e sovrappeso con artrite reumatoide early M.R. Gigante, E. Gremese, B. Tolusso, A.L. Fedele, S. Canestri, C. Di Mario, G. Ferraccioli ............................................................................................. 49 Terapia con farmaci biologici nell’artrite reumatoide: 15 anni di storia in un singolo centro V. Grosso, M. Todoerti, F. De Nard, S. Breda, S. Monti, S. Rossi, C. Montecucco, R. Caporali ....................................................................................................... 49 Outcome clinico-radiografico a 12 mesi di follow-up in pazienti con artrite reumatoide in regime drug-free ed efficacia del protocollo di ri-trattamento dopo relapse A. Manzo, F. Benaglio, G. Sakellariou, B. Vitolo, M. Scarabelli, E. Binda, S. Bugatti, R. Caporali, C. Montecucco .................................................... 49 COMUNICAZIONI ORALI: SCLERODERMIA (1) Coinvolgimento del pathway plexind1/ semaphorin3e nella dis-regolazione del controllo del tono vascolare (RF) in pazienti con sclerosi sistemica C. Mazzotta, E. Romano, M. Manetti, C. Bruni, G. Lepri, S. Bellando Randone, J. Blagojevic, A. Radicati, M. Matucci Cerinic, S. Guiducci ...................................... 50 COMUNICAZIONI ORALI: MISCELLANEA Febbri periodiche ereditarie nel paziente adulto: esperienza di un centro di riferimento terziario in Italia L. Cantarini, A. Vitale, O.M. Lucherini, F. Magnotti, F. Caso, G. Lopalco, F. Iannone, G. Lapadula, G. Emmi, E. Silvestri, R. Cimaz, D. Rigante, M. Galeazzi ................................ 51 High frequency ultrasound identifies subclinical diffuse dermal involvement in limited cutaneous systemic sclerosis patients G. Ferrari, A. Sulli, B. Ruaro, E. Alessandri, E. Bernero, M. Cutolo ...................................................................... 50 Ruolo della siero amiloide A nella malattia di Behçet A. Vitale, R. Franceschini, F. Caso, G. Lopalco, F. Iannone, G. Lapadula, E. Marrani, M. Galeazzi, B. Frediani, R. Cimaz, D. Rigante, L. Cantarini ............................... 51 Endothelial dysfunction in systemic sclerosis: flow mediated dilation impairment and disease characteristics G. Canestrari, S.L. Bosello, A. Capacci, A. Di Giorgio, M. Bocci, G. De Luca, Attivazione differenziale del signaling intracellulare in pazienti con malattie autoinfiammatorie P. Sfriso, P. Galozzi, F. Oliviero, E. Greco, F. Caso, A. Gava, L. Punzi ........................................................ 51 XI Indice La deplezione di cellule B riduce il grado di fibrosi sistemica e l’attivazione dei miofibroblasti tissutali in corso di malattia IgG4-correlata E. Della Torre, E. Feeney, V. Deshpande, H. Mattoo, V. Mahajan, M. Kulikova, Z. Wallace, M. Carruthers, R. Chung, S. Pillai, J.H. Stone............................................................................................................ 51 F.C. Bodini, C. Benini, F. Mozzani, R. Pellerito, E. Fusaro, D. Imberti, E. Arrigoni, G. Delsante, N. Sverzellati ................. 52 The pathogenic role of immune complexes containing scleroderma-specific autoantibodies in the inductor phase of the disease C. Chighizola, E. Raschi, L. Cesana, S. Zeni, M.O. Borghi, P.L. Meroni ............................................................ 52 Sindrome autoimmune/infiammatoria indotta da adiuvanti (ASIA) e connettivite indifferenziata (UCTD): due entità correlate? F. Scanzi, M. Martinelli, M. Taraborelli, F. Franceschini, N. Agmon-Levin, A. Tincani, Y. Shoenfeld ..................................................................................................... 51 Nailfold capillaroscopic changes in dermatomyositis and polymyositis A. Manfredi, M. Sebastiani, G. Cassone, N. Pipitone, M. Colaci, D. Giuggioli, C. Salvarani, C. Ferri ....................................................................... 52 Eventi avversi renali a patogenesi immuno-mediata indotti da farmaci biologici in pazienti affetti da artriti primarie: studio di coorte e analisi sistematica della letteratura M. Piga, E. Chessa, V. Ibba, V. Mura, A. Floris, A. Vacca, P. Garau, A. Cauli, A. Mathieu ............ 51 Characterization of the microparticles in the plasma and urine of patients affected by SLE: clinical and laboratory relationships F. Miranda, C. Barbati, C. Alessandri, F. Ceccarelli, F.R. Spinelli, C. Perricone, S. Truglia, G. Valesini, F. Conti .......................................... 52 COMUNICAZIONI ORALI: VERSO EULAR 2015 (1) IgG4-related disease: data from a large italian cohort C. Campochiaro, E. Della Torre, A. Berti, G. Cavalli, G.A. Ramirez, V. Canti, E. Bozzolo, E. Baldissera, L. Dagna, A. Mariani, M.G. Sabbadini .......................................................................................... 52 Integrin blockade attenuates cutaneous fibrosis in an animal model of systemic sclerosis G. Bagnato, A. Bitto, G. Pizzino, N. Irrera, W.N. Roberts, D. Altavilla, F. Squadrito, A. Saitta, G. Bagnato ......................................................................... 52 Microrna-34a and microrna-155 unbalance is associated to IL-6/IL-6r and VEGF/VEGF-RII pathways in early and long standing systemic sclerosis: possible epigenetic regulators of endothelial dysfunction S. Alivernini, S.L. Bosello, S. Canestri, C. Di Mario, G. De Luca, M.R. Gigante, B. Tolusso, G. Ferraccioli ........................................................... 52 Interstitial lung disease related to systemic sclerosis assessment: capability of quantitative CT in distinguishing different pulmonary involvement stages A. Ariani, E. Bravi, S. Parisi, M. Saracco, F. Degennaro, P. Caramaschi, L. Idolazzi, F. Lumetti, M. Silva, D. Santilli, G. Lucchini, A multi-locus genetic study in an italian cohort of sle patients confirms the association of stat4 gene with the disease susceptibility and describes a new association with HCP5 gene C. Perricone, C. Ciccacci, F. Ceccarelli, D. Di Fusco, C. Alessandri, F.R. Spinelli, E. Cipriano, G. Novelli, G. Valesini, P. Borgiani, F. Conti ............................................................................ 52 COMUNICAZIONI ORALI: ARTRITE REUMATOIDE, SPONDILOARTRITI Confronto tra i fattori di rischio di comorbidità ed eventi avversi secondo il tipo di diagnosi: risultati del registro Lorhen F. Atzeni, C. Ricci, R. Caporali, A. Marchesoni, S. Bongiovanni, E.G. Favalli, R. Gorla, R. Pellerito, M. Fillippini, M. Todoerti, G. Paolazzi, R. Bortolotti, E. Fusaro, P. Sarzi-Puttini ............................................................................................ 53 In pazienti con artrite indifferenziata gli autoanticorpi ed il segnale power doppler predicono il raggiungimento della remissione clinica nel primo anno di trattamento G. Sakellariou, C.A. Sciré, S. Balduzzi, C. Fusetti, R. Caporali, C. Montecucco ................. 53 Lo “spacing” tra le infusioni di farmaci biologici nei pazienti responder affetti da artrite reumatoide: un’analisi retrospettiva M. Biggioggero, E.G. Favalli, F. Pregnolato, A. Becciolini, A. Marchesoni, P.L. Meroni.......... 53 XII Indice Persistenza in terapia dei farmaci biologici nelle principali malattie reumatiche: esiste un’associazione tra l’utilizzo dei DMARDs e la necessità di switch? O. Viapiana, R. Zampieri, C. Benini, A. Giollo, E. Fracassi, C. Dartizio, L. Idolazzi, D. Gatti, M. Rossini, S. Adami .......................................................................... 53 Prevalenza dei fattori di rischio cardiometabolici nella popolazione ambulatoriale afferente alla SC reumatologia dell’AOU Città della Salute e della Scienza di Torino M. Scarati, S. Parisi, M. Priora, C. Centanaro Di Vittorio, M. Bruzzone, R. De Giovanni, E. Fusaro ........................................................ 54 Utilità della valutazione ultrasonografica nella selezione di pazienti affetti da artrite reumatoide in remissione clinica candidati allo scalaggio ed alla interruzione della terapia biologica con inibitori del TNF-alpha M. Correra, S. Alivernini, G. Peluso, E. Gremese, G. Ferraccioli ....................................................... 53 Histidine proline rich glycoprotein (HPRG) e sindrome di Sjögren primitiva: un ruolo patogenetico nella formazione degli infiltrati ghiandolari? D. Martini, F. Sernissi, C. Baldini, A.R.M. Sabbatini, L. Mattii, N. Luciano, F. Ferro, V. Donati, S. Bombardieri .............................. 54 Treat to target nelle spondiloartriti assiali: malattia inattiva secondo ASDAS in una coorte di pazienti trattati con anti-TNF-alpha S. Monti, J. Ciaffi, S. Breda, F. De Nard, V. Grosso, M. Todoerti, R. Caporali............................. 53 Analisi dell’incidenza di artrite insorta de novo in corso di terapia con farmaci anti-TNF in una coorte di pazienti affetti da MICI M.S. Chimenti, P. Conigliaro, M. Ascolani, P. Triggianese, S. Onali, E. Ballanti, G. Collalti, E. Calabrese, C. Petruzziello, L. Biancone, F. Pallone, R. Perricone ................................................................. 53 Schema COBRA nel trattamento delle spondiloartriti assiali: possibile alternativa terapeutica (agli anti-TNF-alpha)? M. Nowik, D. Simone, L. Messuti, M.C. Miceli, E. Gremese, G. Ferraccioli ....................................................... 53 COMUNICAZIONI ORALI: SINDROME DI SJÖGREN, POLIMIOSITE Interferon gamma-inducible protein 16 (IFI16) and anti-IFI16 antibodies in primary Sjögren’s syndrome: findings in minor salivary glands and sera A. Alunno, V. Caneparo, F. Carubbi, O. Bistoni, S. Caterbi, M. Gariglio, E. Bartoloni Bocci, S. Landolfo, R. Gerli........................................................................... 54 Evaluation of the incidence of miss-diagnosed IgG4 related disease in a cohort of SICCA patients E. Astorri, R. Priori, M. Bombardieri, G. Picarelli, C. Croia, N. Sutcliffe, A. Tappuni, G. Valesini.................................................................... 54 ESSDAI, ESSPRI e SSDDI: utilità dei nuovi indici clinimetrici nell’inquadramento clinico dei pazienti con sindrome di Sjögren primitivo nella pratica clinica C. Baldini, N. Luciano, F. Ferro, F. Sernissi, D. Martini, V. Donati, L. Pedrocco, M. Mosca, S. Bombardieri ............................................................................................ 54 L’espressione di indolamina-2,3 deidrogenasi-1 nelle ghiandole salivari dei pazienti con sindrome di Sjögren correla con la quantità di B linfociti e di cellule plasmocitoidi dendritiche C. Vitali, A. Parafioriti, D. Sambataro, A. Di Bernardo, E. Ammiraglio, J. Campos, F. Barone, N. Del Papa ................................................................... 54 Coinvolgimento delle ghiandole salivari nella sindrome di Sjögren primaria. Valutazione elastosonografica e correlazioni ultrasonografiche A. Iagnocco, V. Iorgoveanu, R. Priori, A. Gattamelata, A. Finucci, G. Carrara, C.A. Scirè, G. Valesini ...................................................................... 54 Evoluzione clinica della sindrome antisintetasica anti-JO1 positiva: risultati preliminari di uno studio internazionale multicentrico L. Cavagna, M.A. Gonzalez-Gay, T. Pina, F. Franceschini, I. Cavazzana, P. Airò, R. Caporali, L. Nuno, S. Castaneda, F.J. Lopez-Longo, N. Ortego-Centeno, E. Fusaro, S. Parisi, G. Paolazzi, G. Barausse, R. Barausse, L. Quartuccio, E. Bartoloni Bocci, G. Bajocchi, C.A. Sciré, L.A. Saketkoo, R. Pellerito, F. Locatelli, C. Selmi, E. Bravi, R. Neri, M. Govoni, C. Montecucco ............................. 55 XIII Indice ARTRITE PSORIASICA E SPONDILOARTRITI SIERONEGATIVE La stadiazione della malattia psoriasica R. Scarpa ............................................................................................................. 58 SIMPOSIO CONGIUNTO SIR-DGRH (DEUTSCH GESELLSCHAFT FUR RHEUMATOLOGIE) - SFR (SOCIETÉ FRANÇAISE DE RHUMATOLOGIE) EDUCATION AND TRAINING IN FRANCE & GERMANY Treat-to-target nelle spondiloartriti I. Olivieri ............................................................................................................. 60 Welcome and introduction M. Matucci Cerinic Comunicazioni Studio prospettico sull’approccio multidisciplinare nella gestione clinicoterapeutica dei pazienti affetti da spondiloartrite enteropatica P. Conigliaro, M.S. Chimenti, M. Ascolani, E. Ballanti, P. Triggianese, S. Onali, G. Collalti, E. Calabrese, C. Petruzziello, F. Pallone, L. Biancone, R. Perricone ........................ 61 Education M. Schneider .................................................................................................. 66 T. Thierry............................................................................................................. 68 Spondiloartrite assiale non-radiografica In ricordo di A. Spadaro L’attivazione di pathways di trasduzione nei linfociti T nel liquido sinoviale riflette l’espansione in vivo delle cellule CD4+ T regolatorie nell’artrite psoriasica F. Caso, V. Martini, B. Accordi, M. Facco, F. Oliviero, A. Scanu, L. Costa, M. Felicetti, D. Boso, J.M. Dayer, L. Punzi, U. Fiocco............ 62 L’accumulo citoplasmatico di catene pesanti libere (FHC) e beta2-microglobulina (B2m) nei pazienti affetti da spondilite anchilosante in rapporto a individui sani HLA-B*2705 e HLA-B*2709 non supporta la teoria unfolded protein response (UPR). Influenza del polimorfismo del gene Erap1 A. Cauli, G. Dessole, G. Porru, A. Cassotta, M. Piga, A. Vacca, V. Ibba, M.T. Fiorillo, R. Sorrentino, A. Mathieu ........................................................... 63 Differenze di genere nella mortalità e nelle caratteristiche cliniche associate ad artrite psoriasica C. Selmi, E. Generali, C.A. Sciré...................................... 64 Clinical and science training C. Specker .......................................................................................................... 69 F. Berenbaum .............................................................................................. 70 U. Mueller-Ladner ................................................................................. 71 SCLERODERMIA, DERMATOMIOSITE E SINDROME DI SJÖGREN Nuove acquisizioni nella diagnosi e nel follow-up della sindrome di Sjögren C. Baldini............................................................................................................ 74 Anticorpi miosite-specifici A. Ghirardello .............................................................................................. 78 Terapie cellulari nella sclerosi sistemica N. Del Papa...................................................................................................... 82 Comunicazioni Associazione tra il polimorfismo nella regione promotrice delle immunoglobuline HS1, 2a con la sindrome di Sjögren primaria (PSS) S. Canestri, I. Cangemi, G. Peluso, A. Peluso, M. Nowik, B. Tolusso, C. Di Mario, E. Gremese, G. Ferraccioli ..................................................... 87 Quantificazione delle microparticelle endoteliali circolanti e delle cellule progenitrici endoteliali in pazienti con sindrome di Sjögren primaria: nuovi potenziali marcatori di danno endoteliale E. Bartoloni Bocci, A. Alunno, O. Bistoni, S. Caterbi, F. Luccioli, G. Santoboni, G. Mirabelli, F. Cannarile, V. Valentini, R. Terenzi, R. Gerli................................................................................ 88 XIV VENERDÌ 28 NOVEMBRE LUPUS ERITEMATOSO SISTEMICO E SINDROME DA ANTICORPI ANTIFOSFOLIPIDI La diagnosi precoce nel LES: UCTD e “Early SLE” G.D. Sebastiani .......................................................................................... 92 Cosa sta cambiando nel paradigma terapeutico del lupus eritematoso sistemico G. Valesini.......................................................................................................... 95 Comunicazioni Belimumab riduce il numero di riacutizzazioni nei pazienti con LES: efficacia e sicurezza del farmaco nella pratica clinica L. Iaccarino, S. Bettio, M. Zen, M. Domeneghetti, M. Gatto, L. Nalotto, A. Ghirardello, L. Punzi, A. Doria ................................. 101 La vaccinazione con la PTX3 riduce la produzione di blys e ritarda la glomerulo nefrite nei topo NZB/WF1 N. Bassi, R. Luisetto, A. Ghirardello, D. Del Prete, L. Iaccarino, L. Punzi, A. Doria ................................................................................................................ 102 Confronto dei livelli sierici di ormone anti-mulleriano tra una coorte di pazienti affette da LES e controlli sani G. Marino, L. Messuti, S. Canestri, A. Barini, M.R. Gigante, B. Tolusso, E. Gremese, G. Ferraccioli ....................................................... 103 Il coinvolgimento articolare nel LES: la forma classica e la variante “Rhupus” L. Messuti, L. Petricca, G. Marino, M. Nowik, M.R. Gigante, E. Gremese, B. Tolusso, A. Zoli, G. Ferraccioli .................................. 104 SIMPOSIO CONGIUNTO SIR-SIPREC (SOCIETÀ ITALIANA PREVENZIONE CARDIOVASCOLARE) SIIA (SOCIETÀ ITALIANA IPERTENSIONE ARTERIOSA): RAPPORTO TRA MALATTIE REUMATICHE E CARDIOVASCOLARI Meccanismi di danno vascolare nelle malattie reumatiche R. Gerli................................................................................................................... 106 Indice La rigidità arteriosa tra danno d’organo e bersaglio terapeutico nelle malattie reumatologiche L. Ghiadoni ...................................................................................................... 111 Farmaci biologici nei pazienti con artrite reumatoide: è possibile una riduzione del rischio cardiovascolare? M.L. Muiesan ................................................................................................ 114 FIBROMIALGIA Nuovi farmaci per la terapia del dolore L. Bazzichi ......................................................................................................... 122 Neuroimaging del dolore P. Sarzi-Puttini ............................................................................................ 125 Ambulatorio dedicato al Dolore Cronico in Reumatologia alla luce della legge 38 G. Biasi .................................................................................................................. 127 Comunicazioni Efficacia a breve e lungo termine della terapia termale associata alla fisioterapia per il trattamento della fibromialgia primaria I. Farina, M. Conti, B. Casadio, M.C. Barattoni, M. Colina, M. Govoni.................... 133 La neuropatia da intrappolamento dell’arto superiore nella sindrome fibromialgica: studio clinico, ecografico ed elettromiografico. I risultati finali. V. Di Sabatino, G. Filippou, A. Adinolfi, F. Ginanneschi, G. Biasi, I. Bertoldi, V. Picerno, A. Rossi, M. Galeazzi, B. Frediani ................................. 134 COMUNICAZIONI ORALI: VERSO EULAR 2015 (2) High sensitivity of the asas classification criteria in patients with HLA-B27 positive undifferentiated spondyloarthritis with onset of disease after age 45 M. Gilio, S. D’Angelo, A. Padula, P. Leccese, S. Di Bello, N. Ferrara, N. Akkoc, C. Palazzi, I. Olivieri ......................................... 135 Rheumatoid arthritis related interstitial lung disease. Radiological patterns and correlations with clinical, serological and demographic features of disease M. Sebastiani, A. Manfredi, S. Cerri, R. Tonelli, G. Della Casa, F. Campomori, E. Cocconcelli, N. Sverzellati, M. Colaci, P. Spagnolo, C. Vacchi, G. Sandri, L. Richeldi, P. Torricelli, F. Luppi, C. Ferri ...... 135 Indice Physical activity and lipid profile of patients with anti-TNF-alpha controlled rheumatoid arthritis F. Cacciapaglia, S. Iervolino, M.G. Anelli, D. Mazzotta, C. Zincarelli, N. Pappone, F. Iannone, G. Lapadula ............................................................... 135 Long-term follow-up of children born to mothers with chronic arthritides and exposed in utero to anti-TNFalfa agents: a case-control study M. Agosti, L. Andreoli, C. Bazzani, C. Nalli, R. Gorla, M. Taglietti, A. Lojacono, M. Motta, A. Tincani ........................................................................................................... 135 Tocilizumab for erdheim-chester disease: clinical efficacy and safety A. Berti, G. Cavalli, C. Campochiaro, R. Biavasco, M. Gelpi, B. Guglielmi, A. Tomelleri, M. Ferrarini, M.G. Sabbadini, L. Dagna .............................................................................................................. 135 Predictive factors for the response to infliximab therapy in patients with Cehçet’s disease M. Gilio, S. D’Angelo, P. Leccese, A. Padula, A. Carriero, C. Palazzi, I. Olivieri.................................. 135 COMUNICAZIONI ORALI: SCLERODERMIA (2) Autotrapianto di cellule staminali ematopoietiche nella sclerosi sistemica rapidamente progressiva: remissione prolungata dell’attività di malattia in una casistica con un lungo follow-up E. Zaccara, W. Maglione, D. Sambataro, C. Annaloro, G. Saporiti, S. Cavalieri, E. Tagliaferri, F. Grifoni, R. Giordano, A. Cortelezzi, F. Onida, G. Sambataro, N. Del Papa...................................................................................................... 136 Numero di microemorragie e capillari giganti in videocapillaroscopia periungueale come approccio accurato nel definire l’attività di malattia in corso di sclerosi sistemica D. Sambataro, G. Sambataro, C. Vitali, E. Zaccara, W. Maglione, R. Polosa, A. Afeltra, N. Del Papa ................................................................... 136 Ruolo della proteina Klotho nella sclerosi sistemica (SSc): effetto protettivo sulle cellule endoteliali (ECS) C. Mazzotta, E. Romano, J. Blagojevic, S. Bellando Randone, S. Guiducci, M. Matucci Cerinic .............................................................................. 136 XV Il numero di battiti ectopici ventricolari predice la morte cardiaca improvvisa e le complicanze aritmiche maggiori in corso di sclerosi sistemica G. De Luca, S.L. Bosello, G. Berardi, M. Rucco, F. Parisi, G. Canestrari, G. Ferraccioli ............................................................................................... 136 Correlazioni tra microangiopatia periungueale e perfusione ematica in diverse aree della cute nei pazienti sclerodermici B. Ruaro, A. Sulli, C. Pizzorni, F. Ravera, M. Cutolo ............................................................................................................ 136 Effetti dell’iloprost sul microcircolo di pazienti sclerodermici valutati mediante laser doppler C. Rotondo, M. Nivuori, E. Praino, L. Coladonato, M. Covelli, G. Lapadula, F. Iannone........................................................................................................... 136 COMUNICAZIONI ORALI: LUPUS ERITEMATOSO SISTEMICO E SINDROME DA ANTICORPI ANTIFOSFOLIPIDI Clinical value in primary antiphospholipid syndrome of IGG anti-domain i beta2 glycoprotein i antibodies detected by chemiluminescence immunoassay L. Meneghel, A. Ruffatti, S. Gavasso, M. Tonello, E. Mattia, A. Hoxha, M. Fedrigo, P. Simioni, L. Punzi .............................................................................. 137 Early lupus project-analisi delle caratteristiche di una coorte di pazienti affetti da lupus eritematoso sistemico di recente insorgenza al basale e dopo 12 mesi di follow-up I. Prevete, M. Piga, A. Iuliano, S. Bettio, A. Bortoluzzi, L. Coladonato, I. Fineschi, F. Spinelli, C. Tani, F. Figus, G.D. Sebastiani .......................................................................................... 137 Valutazione del danno e dei relativi fattori di rischio in una coorte di 511 pazienti affetti da LES afferenti alla lupus clinic N. Martinazzi, M. Taraborelli, M.G. Lazzaroni, L. Andreoli, M. Fredi, Y. El Masri, S. Cartella, I. Cavazzana, M. Taglietti, M. Frassi, F. Franceschini, A. Tincani ....................................................... 137 Lupus eritematoso sistemico con o senza la positività per anticorpi anti-DSDNA: la stessa malattia? Analisi di un’ampia coorte monocentrica F. Ceccarelli, C. Perricone, F.R. Spinelli, C. Alessandri, C. Mazzuca, F. Miranda, E. Marocchi, S. Truglia, G. Valesini, F. Conti ................................................................................................................... 137 XVI Coinvolgimento articolare in pazienti affetti da LES: applicazione dello swollen to tender joint count ratio E. Cipriano, F. Ceccarelli, F.R. Spinelli, V. Pacucci, F. Miranda, S. Truglia, C. Alessandri, G.Valesini, F. Conti ................................ 137 Efficacia e sicurezza dell’utilizzo off-label di rituximab in pazienti affetti da lupus eritematoso sistemico refrattari alla terapia standard: dati dal Registro Multicentrico Italiano S. Bettio, S. De Vita, G. Ferraccioli, M. Galeazzi, R. Gerli, M. Govoni, G. Moroni, M. Mosca, D. Roccatello, A. Tincani, G. Valesini, L. Palma, L. Iaccarino, L. Punzi, A. Doria ........ 137 LETTURA NUOVI ASPETTI TERAPEUTICI NELLE VASCULITI C. Salvarani .................................................................................................... 140 NUOVI ORIZZONTI IN ARTRITE REUMATOIDE La gestione del paziente in remissione F. Cantini............................................................................................................. 142 Nuove opzioni terapeutiche a disposizione della pratica clinica R. Gorla ................................................................................................................ 143 LETTURE JAKS NELLE INFIAMMAZIONI DELLE ARTRITI G. Ferraccioli ............................................................................................... 146 NUOVE STRATEGIE TERAPEUTICHE PER LA GESTIONE DELLA MALATTIA PSORIASICA: CONVERGENZE TRA L’ESPERIENZA DERMATOLOGICA E REUMATOLOGICA A. Costanzo, P. Leccese .................................................................. 150 DALL’ARTRITE REUMATOIDE ALLE MALATTIE AUTO INFIAMMATORIE: IL RUOLO DELL’IL-1 L. Cantarini ..................................................................................................... 152 COMUNICAZIONI ORALI: ARTRITE PSORIASICA E SPONDILOARTRITI SIERONEGATIVE Rapporto tra patologie intestinali e insorgenza della malattia articolare nelle spondiloartriti F. Ciccia ................................................................................................................ 154 Indice An omega 3 fatty acid-rich diet in seronegative spondyloarthritis: a pilot study A.S. Sasdelli, E. Stagni, R. Marzocchi, N. Villanova, G. Oranges, G. Marchesini ............ 153 Intracellular signalling mapping on synovial fluid T lymphocytes reveals the environmental activation of JAK/STAT/PKCDELTA molecular pathways in synovial fluid T cells, that reflects the in vivo T helper-17 expansion in psoriatic arthritis M. Felicetti, F. Oliviero, V. Martini, B. Accordi, M. Facco, A. Scanu, F. Caso, L. Costa, D. Boso, L. Punzi, J.M. Dayer, U. Fiocco............ 153 Analisi dei livelli circolanti di cellule endoteliali linfatiche progenitrici (LEPCS) e del VEGF-C nella spondilite e nella malattia di Crohn F. Bandinelli, A.F. Milia, E. Lastraioli, M. Manetti, P. Tonelli, A. Arcangeli, M. Matucci Cerinic, L. Ibba Manneschi ................ 153 Impegno extra-sinoviale nelle artriti psoriasiche precoci: studio ecografico comparativo con l’artrite reumatoide precoce A. Zabotti, S. Salvin, L. Quartuccio, S. Sacco, S. De Vita .............................................................................. 153 “Progetto ISA” validazione di questionari e scale di autovalutazione destinati all’autocompilazione da parte del paziente. Confronto cartaceo/elettronico. E. Bruschi, E. Oliveri, P. Perez, C. Venerelli, M. Sonnati, G. Bianchi, A. Maier, R. Pellerito, O.M. Epis..................................................................... 153 Remissione in spondiloartrite assiale: solo ASDAS o anche BASDAI? D. Simone, M. Nowik, L. Messuti, M.C. Miceli, E. Gremese, S. Canestri, B. Tolusso, G. Ferraccioli ........................................................... 153 COMUNICAZIONI ORALI: ARTRITE REUMATOIDE (2) In vitro modulation of ICAM1 and VEGFR-2 expression by CTLA4-IG in human endothelial cells M. Cutolo, P. Montagna, S. Soldano, P. Contini, B. Villaggio, A. Sulli, S. Paolino, G. Ferrari, R. Brizzolara .............................................................. 156 XVII Indice Clinical significance of circulating interferon gamma-inducible protein 16 (IFI16) and anti-IFI16 antibodies in rheumatoid arthritis A. Alunno, V. Caneparo, O. Bistoni, R. Terenzi, S. Caterbi, M. Gariglio, E. Bartoloni Bocci, S. Landolfo, R. Gerli ..................................................... 156 Tumor necrosis factor-alpha (TNFA) treatment and plasmatic reactive oxygen metabolites (ROM) of rheumatoid arthritis (RA) patients F. Cacciapaglia, M.G. Anelli, D. Rizzo, E. Morelli, C. Rotondo, A. Rinaldi, M. Covelli, F. Iannone, G. Lapadula .......................... 156 L’immunogenicità dei farmaci anti-TNF: focus sulle risposte TH1-TH17 R. Talotta, A. Berzi, F. Atzeni, A. Batticciotto, L. Boccassini, P. Sarzi-Puttini, D. Trabattoni ................................................................................................. 156 Il ruolo del mediatore proinfiammatorio HIGH-mobility group box protein 1 (HMGB1) nel modello sperimentale di artrite indotta da collagene è dipendente dal vascular endothelial growth factor (VEGF) F. Biscetti, A. Flex, G. Pecorini, F. Angelini, V. Arena, E. Stigliano, E. Gremese, B. Tolusso, G. Ferraccioli ........................................................... 156 Analisi extra-timica del fattore di trascrizione AIRE (autoimmune regulator) nell’uomo: espressione e distribuzione micro-anatomica nel tessuto linfonodale e in sede flogistica periferica B. Vitolo, E. Binda, M. Scarabelli, F. Benaglio, S. Bugatti, R. Caporali, C. Montecucco, A. Manzo........................................................... 156 Linfociti V1 CXCR5+ modulano negativamente i corecettori di mobilita (ICOS) e regolazione tissutale (PD1) in pazienti con artrite reumatoide E. Binda, M. Scarabelli, B. Vitolo, F. Benaglio, S. Bugatti, R. Caporali, C. Montecucco, A. Manzo........................................................... 156 Verso la stratificazione istopatologica della early rheumatoid arthritis (ERA): il fenotipo sinoviale influenza il fenotipo clinico e predice la risposta terapeutica ai DMARDs M. Di Cicco, F. Humby, S. Kelly, N. Ng, R.E. Hands, V. Rocher, M. Bombardieri, C. Pitzalis ........................................................................................................... 156 COMUNICAZIONI ORALI: VASCULITI, OSTEOARTROSI E MALATTIE MICROCRISTALLINE, MALATTIE METABOLICHE, FIBROMIALGIA Efficacia e sicurezza di rituximab in monoterapia in pazienti affetti da vasculite crioglobulinemica severa HCV relata: follow-up di uno studio multicentrico randomizzato controllato F. Zuliani, L. Quartuccio, L. Corazza, P. Scaini, M. Lenzi, A.G. Tavoni, F. Saccardo, P. Pioltelli, P. Fraticelli, D. Filippini, A. Gabrielli, D. Roccatello, A.L. Zignego, C. Ferri, S. Bombardieri, M. Pietrogrande, M. Galli, G. Monti, S. De Vita .............................................. 157 Ruolo dell’inflammasoma NLRP3 nella modulazione della risposta infiammatoria in pazienti con polimialgia reumatica R. Scrivo, R. Priori, M.C. Gerardi, I.M. Rutigliano, A. Bellizzi, E. Anzivino, V. Pietropaolo, C. Alessandri, F. Conti, M. Di Franco, A. Iagnocco, V. Riccieri, G. Valesini .......................................................................................................... 157 Prevalenza e caratteristiche dell’impegno cardiaco in una corte monocentrica di pazienti con granulomatosi eosinofila con poliangite valutata anche attraverso la risonanza magnetica cardiaca F. Ferro, C. Baldini, S. L’Abbate, F. Sbrana, E. Pasanisi, N. Luciano, F. Sernissi, D. Martini, A.G. Tavoni, S. Bombardieri .............. 157 Markers di danno cardiovascolare subclinico nel morbo di Behçet: correlazioni con il profilo demografico e clinico in una coorte monocentrica R. Talarico, C. Ferrari, C. Stagnaro, S. Barsotti, A. D’Ascanio, R. Neri, N. Di Lascio, E. Bianchini, M.A. Morales, M. Mosca, S. Bombardieri.............. 157 Valutazione di efficacia e sicurezza del trattamento infiltrativo dell’artrosi metacarpo-falangea: studio di coorte S. Parisi, A. Laganà, M. Scarati, M. Priora, C.L. Peroni, E. Fusaro ..................................................................... 157 Reliability dell’ecografia nella diagnosi dell’artropatia da deposito di cristalli di pirofosfato di calcio: concordanza tra osservatori e cause di discordanza G. Filippou, A. Adinolfi, C.A. Sciré, A. Delle Sedie, E. Filippucci, A. Iagnocco, XVIII L.M. Sconfienza, V. Di Sabatino, V. Picerno, B.M. Bocci, I. Bertoldi, M. Galeazzi, B. Frediani......................................................................................................... 157 Bisphosphonate treatment of postmenopausal osteoporosis and circulating levels of DKK1 and sclerostin: effects of treatment regimens L. Idolazzi, D. Gatti, E. Fracassi, O. Viapiana, M.R. Povino, C. Zambarda, G. Tripi, E. Vantaggiato, M. Rossini, S. Adami ........................ 158 Profilo proteomico salivare nei pazienti con fibromialgia: confronto con altri modelli di dolore cronico come artrite reumatoide e emicrania C. Giacomelli, F. Ciregia, F. Sernissi, L. Giusti, A. Rossi, A. Consensi, Y. Da Valle, S. Bombardieri, A. Lucacchini, L. Bazzichi....... 158 Indice SIMPOSIO CONGIUNTO SIR-CRA (CHINESE RHEUMATOLOGY ASSOCIATION) AUTOIMMUNE DISEASES IN CHINA & ITALY Chinese SLE treatment and research group (CSTAR) registry: the platform of SLE studies in China X. Zeng ................................................................................................................... 168 Optimizing outcome in SLE: T2T and definition of treatment goals A. Doria ................................................................................................................ 169 Current status of systemic sclerosis in China D. Xu.......................................................................................................................... 170 The complement in autoimmune diseases R. Perricone..................................................................................................... 171 VASCULITI Caso 1: Neuro-Behçet High sensitivity of the asas classification criteria in patients with HLA-B27 positive undifferentiated spondyloarthritis with onset of disease after age 45 M. Gilio ................................................................................................................. 160 Discussione: Diagnosi e terapia del Neuro-Behçet P. Leccese ........................................................................................................... 161 Caso 2: Arterite di Takayasu F. Muratore....................................................................................................... 162 Discussione: Diagnosi e terapia dell’arterite di Takayasu N. Pipitone ........................................................................................................ 163 Comunicazioni Crioglobulinemia e rischio linfoproliferativo: analisi dei dati estrapolati dai database per gli studi di formulazione e di validazione dei criteri classificativi per la sindrome crioglobulinemica L. Corazza, L. Quartuccio, R. Cimarosti, E. Gremese, S. Scarpato, N. Pipitone, P. Fraticelli, A.G. Tavoni, D. Filippini, P. Scaini, A.L. Zignego, D. Sansonno, C. Ferri, G. Monti, M. Pietrogrande, M. Galli, S. De Vita....................... 165 Profilo di espressione dei microrna nelle cellule mononucleate di sangueperiferico di pazienti affetti da malattia di Behçet G. Erre, M. Piga, C. Carru, M.D. Caddeo, A. Angius, L. Carcangiu, M. Piras, S. Sotgia, A. Zinellu, A. Mathieu ...................................................................... 166 MALATTIE METABOLICHE DELLO SCHELETRO Effetti osteometabolici dei farmaci biologici L. Sinigaglia.................................................................................................... 176 Vitamina D nelle osteopatie metaboliche: indicazioni, dosi e controindicazioni M. Rossini .......................................................................................................... 184 Malattia di Paget: quando e come trattare G. Bianchi .......................................................................................................... 190 Comunicazioni Predittori di risposta clinica al trattamento con bisfosfonati nei pazienti affetti da sindrome algodistrofica M. Manara, M. Varenna, A. Becciolini, F. Rovelli, F. Zucchi, L. Sinigaglia ................................. 191 Definizione dei dati di riferimento della densitometria ossea computerizzata a doppio raggio x (DEXA) specifici per la popolazione italiana e relazione tra la densità minerale ossea lombare (BMD) e l’indice di massa corporea (BMI). Uno studio retrospettivo. A. Lurati, K.A. Re, A. Laria, M.G. Marrazza, D. Mazzocchi, M. Scarpellini ................................................ 192 XIX Indice SABATO 29 NOVEMBRE SIMPOSIO CONGIUNTO SIR-SIMER-AIPO (SOCIETÀ ITALIANA DI MEDICINA RESPIRATORIA/ASSOCIAZIONE ITALIANA PNEUMOLOGI OSPEDALIERI) TUBERCOLOSI E MALATTIE REUMATICHE Come distinguere una TBC polmonare latente A. Sanduzzi Zamparelli ................................................................... 196 Come interpretare la non reattività in pazienti con terapia immuno soppressiva A. Marruchella ............................................................................................ 199 Come svolgere correttamente un follow-up o come rivalutare in caso di Switch di farmaco biologico S. Cerri ................................................................................................................... 200 SIMPOSIO CONGIUNTO SIR-SIMIT (SOCIETÀ ITALIANA DI MALATTIE INFETTIVE E TROPICALI) LE COMPLICANZE INFETTIVE NELL’ARTRITE REUMATOIDE: IL RUOLO DEI BIOLOGICI Le infezioni granulomatose non TBC in corso di AR M. Galli ................................................................................................................. 238 Infezioni polmonari F. Atzeni................................................................................................................. 239 LETTURA DAL PROCESSO INFIAMMATORIO CRONICO ALL’EVENTO NEOPLASTICO: UNA POSSIBILE EVOLUZIONE M. Cutolo ............................................................................................................ 244 ULTRASONOGRAFIA REUMATOLOGIA TERRITORIALE Il PDTA reumatologico e i vantaggi per il Reumatologo territoriale E. Califano ........................................................................................................ 206 INCONTRO-DIBATTITO L’ORGANIZZAZIONE REGIONALE SUL TERRITORIO Sicilia M. Bentivegna............................................................................................... 207 Veneto P. Lazzarin ......................................................................................................... 210 Puglia A. Marsico ......................................................................................................... 212 Basilicata C. Palazzi ............................................................................................................ 213 RIABILITAZIONE REUMATOLOGICA Nelle spondiloartriti sieronegative E. Lubrano di Scorpaniello ...................................................... 216 Nell’artrite reumatoide M. Cazzola ........................................................................................................ 219 Nella sclerosi sistemica S. Maddali Bongi ..................................................................................... 225 La terapia termale può contribuire alla riabilitazione? A. Fioravanti .................................................................................................. 232 Comunicazioni Applicazione di uno score ultrasonografico a 6 articolazioni (6-joint score) nel monitoraggio della risposta al trattamento con farmaci anti-TNF in pazienti affetti da artrite reumatoide F. Ceccarelli, C. Perricone, A. Finucci, A. Gattamelata, V. Iorgoveanu, G. Valesini, A. Iagnocco ...................................................................................................... 254 La malattia da deposito di pirofosfato di calcio: definizione di nuovi criteri ecografici per la diagnosi A. Adinolfi, G. Filippou, C.A. Sciré, M.A. Cimmino, A. Delle Sedie, E. Filippucci, A. Iagnocco, L.M. Sconfienza, I. Bertoldi, B.M. Bocci, V. Di Sabatino, V. Picerno, M. Galeazzi, B. Frediani ............................................................... 255 Ruolo dell’ecografia muscolo-scheletrica nel monitoraggio dei pazienti affetti da polimialgia reumatica all’esordio I.M. Rutigliano, M. Gerardi, F. Ceccarelli, G. Valesini, A. Iagnocco ............................................................... 256 TAVOLA ROTONDA: L’IMPIEGO OFF-LABEL DEI FARMACI Uso off-label dei farmaci biologici in reumatologia R. Perricone..................................................................................................... 258 L’opinione del giureconsulto M. Marchione................................................................................................ 263 L’opinione del medico legale G. Arcudi ............................................................................................................. 269 L’opinione del magistrato L. Frunzio ........................................................................................................... 273 XX Indice 287 Miscellanea (3).................................................................................. Miscellanea (4).................................................................................. Malattie metaboliche, fibromialgia ............................ Osteoartrosi e artropatie microcristalline ............ Sclerodermia, dermatomiosite e sindrome di Sjögren (1)...................................................... 20 • Sclerodermia, dermatomiosite e sindrome di Sjögren (2)...................................................... 21 • Sclerodermia, dermatomiosite e sindrome di Sjögren (3)...................................................... 22 • Sclerodermia, dermatomiosite e sindrome di Sjögren (4)...................................................... 23 • Sclerodermia, dermatomiosite e sindrome di Sjögren (5) ......................................................... 24 • Sclerodermia, dermatomiosite e sindrome di Sjögren (6)...................................................... 25 • Vasculiti ..................................................................................................... 289 290 291 INDICE AUTORI ..................................................................................... 309 POSTERS 1 • Artrite psoriasica e spondiloartriti sieronegative (1)............................................................................... 2 • Artrite psoriasica e spondiloartriti sieronegative (2) 3 • Artrite reumatoide (1) ............................................................... 4 • Artrite reumatoide (2) ............................................................... 5 • Artrite reumatoide (3) ............................................................... 6 • Artrite reumatoide (4) ............................................................... 7 • Artrite reumatoide (5) ............................................................... 8 • Artrite reumatoide (6) ............................................................... 9 • Lupus eritematoso sistemico e sindrome da anticorpi antifosfolipidi (1) ........ 10 • Lupus eritematoso sistemico e sindrome da anticorpi antifosfolipidi (2) ........ 11 • Lupus eritematoso sistemico e sindrome da anticorpi antifosfolipidi (3) ........ 12 • Lupus eritematoso sistemico e sindrome da anticorpi antifosfolipidi (4) ........ 13 • Miscellanea (1).................................................................................. 14 • Miscellanea (2).................................................................................. 275 276 278 280 281 282 284 285 286 15 • 16 • 17 • 18 • 19 • 292 293 294 296 298 299 300 302 303 304 305 26 NOVEMBRE RUOLO DELL'EPIGENETICA NELLE MALATTIE AUTOIMMUNI G. MACINO Roma Non pervenuto 27 NOVEMBRE ARTRITE REUMATOIDE BIOLOGICS REGISTERS IN THE UK: IMPACTS AND OPPORTUNITIES A. MACGREGOR London - UK Non pervenuto FROM BENCH TO BEDSIDE: LA BIOLOGIA DELL’ARTRITE REUMATOIDE APPLICATA ALLA STRATEGIA TERAPEUTICA PER IL PAZIENTE G. FERRACCIOLI, B. TOLUSSO, S. ALIVERNINI, E. GREMESE Istituto di Reumatologia e Scienze Affini - Università Cattolica del Sacro Cuore, Roma È ormai universalmente accettato che l’Artrite Reumatoide (AR) è una malattia autoimmune cronica infiammatoria, nella quale la componente genetica (1), la componente ambientale (2) e quella autoimmune (3) portano alla patogenesi di quella che ormai tutti considerano una sindrome clinica. È acquisito che si tratti di una sindrome poligenica, nella quale oltre 100 geni possono contribuire con i loro polimorfismi al fenotipo clinico-infiammatorio (1, 4), ed è altresì definito che la componente ambientale (fumo, obesità) determinano effetti di amplificazione della componente genetica (5). Dall’interrelazione di genetica ed ambiente viene determinata una risposta infiammatoria autoimmune cui consegue la perdita della tolleranza immunologica e la severità del quadro clinico (6). Che questo sia il determinismo della sindrome clinica si evince anche dalla evidente sindrome istopatologica, come si desume dalla variabile presentazione dei quadri di sinovite reumatoide all’esordio della malattia. Nel corso degli ultimi 5-6 anni abbiamo definito sempre più l’importante ruolo svolto dalla regione regolatoria 3’ (human enhancers-HS Igh 3’ RR) sul cromosoma 14, che svolge un ruolo cruciale nello switch isotipico, nella ipermutazione somatica e nello switch combinatorio delle classi immunoglobuliniche. Abbiamo documentato in particolare che l’allele 2 dell’enhancer HS1,2 si associa con tutte le malattie autoimmuni croniche infiammatorie, la sclerodermia (7), l’AR (8), il Lupus Eritematoso Sistemico (LES) (9) oltre alla Sindrome di Sjogren primaria (pSS) ed alle Spondiloartriti Assiali (SpAs). Abbiamo anche definito che, come nel topo, l’allele 2 lega diversi fattori di trascrizione (TFs), tra cui in particolare NF-kB (9) e che nel LES, il genotipo 2.2 si associa con alti livelli circolanti di BAFF (B cell activating factor) rispetto ai controlli con genotipo 2.2, e che le B cellule presentano una alta espressione di BAFF-R rispetto alle B cellule dei controlli sani (9). Come si traducono questi dati di laboratorio nella clinica Uno dei primi quesiti che ci siamo posti alla scoperta di questi dati è stato quello di chiarire se NFkB nei carriers di genotipo 2.2 sia più attivato rispetto ai carriers di genotipo 1.1. I dati ottenuti studiando NF-kB RelA p65, hanno dimostrato inequivocabilmente che il genotipo 2.2 determina una maggiore attività di NF-kB RelA p65. Se NF-kB è più attivo, è lecito aspettarsi che la attività di malattia nei carriers di genotipo 2.2 debba sia più elevata e marcata. Abbiamo dunque esaminato l’unica popolazione nella quale si possono evitare bias di interpretazione dei risultati, ossia la coorte di pazienti con AR early, senza terapia steroidea o con DMARDs, ed abbiamo avuto la evidente dimostrazione che la flogosi sistemica è più elevata (statisticamente in modo significativo) nei carriers di genotipo 2.2 sia in termini di IL6, di TNFRII solubile, ma ovviamente anche in termini di VES, PCR e soprattutto di SDAI. A questo punto è emersa chiara la necessità di verificare se questo potesse significare anche una maggiore severità di malattia nell’AR. Come parametri di severità di malattia abbiamo ritenuto di considerare da un lato la possibile minore risposta al farmaco DMARD utilizzato (Methotrexate-MTX) e dall’altro una maggiore necessità di una treat-to-target strategy nell’uso di farmaci biologici (anti-TNF-TNF-I). I risultati sono stati evidenti: i pazienti AR carriers del genotipo 2.2 rispondono meno alla terapia con MTX, sia in termini di Good Eular response che in termini di DAS Remission al 3’ mese di terapia (due volte inferiore) rispetto al genotipo 1.1. Per converso la necessità di ricorrere alla terapia con TNF-I è almeno due volte superiore. 10 G. Ferraccioli, et al. Riflessi del genotipo HS1,2 sulle popolazioni B cellulari I dati della letteratura dimostrano chiaramente che NF-kB è di critica importanza nel processo maturativo B cellulare. In particolare la maturazione delle B cellule in cellule di transizione T1 (IgD+CD27-)e T2 (IgD+CD27+) è regolata sia attraverso la attivazione NF-kB canonica (TNF, ed IL1, TLR4 mediata) sia attraverso la via non-canonica (BAFFBAFF-R mediata). Abbiamo recentemente documentato che T1 e T2 sono aumentate in corso di AR, soprattutto nelle AR early (10). Essendo questa la popolazione B cellulare più influenzata dalla terapia B depletiva (Rituximab RTXN) è lecito attendersi che la terapia con RTXM sia particolarmente evidente nei carriers del genotipo 2.2. In una coorte di oltre 100 pazienti trattati con RTXM abbiamo documentato come le AR carriers del genotipo 2.2 abbiamo due volte maggiori probabilità di ottenere una Good Eular response rispetto ai carriers del genotipo 1.1. CONCLUSIONI E PROSPETTIVE Gli studi di genetica applicati alla clinica hanno permesso di definire aspetti biologici e clinici che orientano verso una medicina personalizzata possibile. BIBLIOGRAFIA 1. Okada Y. From the era of genome analysis to the era of genomic drug discovery: a pioneering example of rheumatoid arthritis. Clin Genet 2014 (in press). 2. Klareskog L, Catrina AI, Paget S. Rheumatoid arthritis. Lancet 2009; 373: 659-72. 3. Gregersen PK, Behrens TW. Genetics of autoimmune diseases: disorders of immune homeostasis. Nature Genetics 2006; 7: 916-28. 4. Loza ML, McCall CE, Isaacs WB, Xu J, Chang BL. Assemby of inflammation-related genes for pathway-focused genetic analysis. PLos one 2007: 2: e 1035 5. Richard-Miceli C, Criswell LA. Emerging patterns of genetic overlap across autoimmune disorders. Genome Medicine 2012; 4: 6. 6. Ferraccioli GF, Gremese E. Pathogenetic, clinical and pharmaco-economic assessment in rheumatoid arthritis (RA). Intern Emerg Med 2011; 6 (Suppl. 1): S11-S15. 7. Frezza V, Giambra V, Tolusso B, De Santis M, Bosello S, Vettori S et al. Polymorphism of immunoglobulin enhancer element HS1,2 A: allele 2 associates with systemic sclerosis: Comparison with HLA-DR and DQ allele frequency. 2007; 66: 1210-15. 8. Tolusso B, Frezza D, Mattioli C, Fedele AL, Bosello S, Faustini F et al. Allele 2 of the HS1,2 enhancer of the Ig regulatory region associates with rheumatoid arthritis. Ann. Rheum. Dis. 2009, 68: 416-19. 9. Frezza D, Tolusso B, Giambra V, Gremese E, Marchini M, Nowik M et al. Polymorphisms of the IgH enhancer HS1,2 and risk of systemic lupus erythematosus. 2012; 71: 1309-15. 10. Fedele AL, Tolusso B, Gremese E, Bosello S, Carbonella A, Canestri S, Ferraccioli G. Memory B cell subsets and plasmablasts are lower in early than in long standing RA. BMC Immunol. 2014; 15: 28. DRUG-FREE REMISSION NELL’ARTRITE REUMATOIDE: COME E QUANDO È POSSIBILE C. MONTECUCCO, M. TODOERTI, A. MANZO Unità di Reumatologia, Università di Pavia e Fondazione IRCCS Policlinico S. Matteo, Pavia L’introduzione di protocolli intensivi “DAS-driven, tight-control” con DMARD convenzionali (csDMARD) e biologici nell’artite reumatoide (AR) di recente insorgenza ha permesso il raggiungimento di uno stato di remissione clinica farmaco-indotta in un’elevata percentuale di casi e un miglioramento complessivo degli outcome strutturali e di qualità di vita dei pazienti. Studi recenti hanno anche suggerito la possibilità di mantenimento della remissione per periodi prolungati dopo sospensione dei trattamenti, supportando la potenziale praticabilità del follow-up in condizioni “drug-free” (1-3). Malgrado questi dati abbiano in parte modificato la percezione della patologia come incurabile, tre questioni fondamentali rimangono ancora scarsamente definite: 1) l’effettiva possibilità di mantenere stabilmente la totale quiescenza del processo immuno-flogistico e della progressione del danno alla sospensione del trattamento, in altri termini di ottenere la guarigione; 2) la possibilità di predire, una volta ottenuta la remissione, in quali casi sia attuabile la sospensione del trattamento con la garanzia del mantenimento di uno stato clinico-radiografico e funzionale accettabile; 3) il substrato immuno-patologico, le dinamiche cliniche e la prognosi dei pazienti che invece presentano recidiva. Drug-free remission nella early arthritis Al fine di approfondire questi concetti e ottimizzare il protocollo di gestione clinica del paziente in remissione, dal Dicembre 2011 è stata attivata presso il nostro centro una “remission clinic” (RC) con le seguenti modalità operative. Tutti i pazienti seguiti presso la nostra Early Arthritis Clinic (EAC) che raggiungono la remissione DAS28 stabile per un periodo superiore ai 6 mesi dopo trattamento con csDMARD sono inviati entro 3 mesi presso la RC per una valutazione clinica, radiografica e ultrasonografica completa. I pazienti candidabili vengono mantenuti senza trattamento con DMARD o steroidi e seguiti a cadenza trimestrale tramite monitoraggio clinimetrico, valutazione ultrasonografica power Doppler e analisi immunologiche (isotipi autoanticorpali, marcatori sierici di pattern sinovitico, fenotipi linfocitari T-B memoria e regolatori circolanti, stato di attivazione cellulare). In caso di ripresa di attività di malattia moderata (DAS28 >3,2), i pazienti sono prontamente sottoposti a ritrattamento con lo stesso DMARD in uso al momento della sospensione e seguiti con le modalità sopra descritte per addizionali 12 mesi. Al momento stiamo seguendo 65 pazienti, 50 dei quali valutabili per almeno 12 mesi dallo stop del trattamento. Il 78% di questi pazienti presentava anche una remissione SDAI e il 53,5% sia remissione SDAI sia totale assenza di segnale powerDoppler articolare. Questa connotazione appare rilevante in quanto sia la remissione SDAI sia la negatività per power Doppler sono risultate correlate ad una maggiore persistenza della remissione nei pazienti che continuano il trattamento con csDMARD (4, 5). I dati a nostra disposizione a 12 mesi indicano un tasso di recidiva del 40,8% ed una progressione radiografica complessiva modesta, in linea con quanto riportato da precedenti studi nelle remissioni in corso di trattamento (6). Infine, la recidiva di malattia è risultata usualmente controllabile tramite pronta reintroduzione del csDMARD utilizzato in precedenza. Il tasso di riaccensione è del tutto simile nei casi positivi o negativi per fattore reumatoide e antipeptidi citrullinati ma appare minore nei pazienti con remissione SDAI e power-Doppler negativo anche se nessun parametro preso singolarmente o 12 C. Montecucco, et al. in associazione permette attualmente di garantire la persistenza della remissione clinico-strumentale e quindi la potenziale guarigione. Per tale motivo sono in corso studi immuno-biologici per una ulteriore più profonda definizione di malattia residua. Biologic-free remission Il concetto di sospensione del trattamento in remissione ha trovato negli ultimi anni ampio campo di applicazione e particolare rilevanza, anche dal punto di vista farmaco-economico oltre che di safety, nei pazienti sottoposti a terapia con farmaci biologici. A oggi le diverse linee guida nazionali ed internazionali, oltre a specificare i criteri di selezione dei pazienti candidabili al trattamento con farmaci biotecnologici, ammettono la possibilità di una loro sospensione in presenza di un adeguato e persistente controllo di malattia (7-9). Va comunque segnalato che non vi è unanime consenso su questo aspetto: ad esempio nel recente aggiornamento delle linee guida francesi si consiglia una riduzione scalare del dosaggio piuttosto che la immediata sospensione dello stesso (10). Inoltre spesso non si tratta di una vera drug-free remission in quanto viene suggerito di mantenere il trattamento con csDMARDs. Alla base di tali raccomandazioni esiste un numero crescente di studi clinici in cui viene analizzata la possibilità di sospensione dei farmaci biologici (anti-TNF e non) nell’ottica di una perseguibile “biologic-free remission”. Come evidenziato da recenti revisioni sistematiche della letteratura, emerge, in ultima analisi, una estrema eterogeneità tra i diversi studi, tale da impedire conclusioni univoche (11-13). L’eterogeneità riguarda sia la tipologia degli studi, quindi la presenza o meno di una popolazione di controllo che prosegua il trattamento biologico in esame, sia la popolazione in studio (AR precoce o di lunga durata), sia il co-trattamento, sia i criteri di inclusione (bassa attività di malattia o remissione clinica persistente), sia la definizione di recidiva dopo la sospensione del biologico, sia la durata dell’osservazione, sia infine l’analisi del dato strutturale che spesso manca o è limitata ad una quota esigua di pazienti. Ciononostante, si evidenzia globalmente come una percentuale variabile ma considerevole, tra il 30 e l’80% dei pazienti con AR, sia in grado di mantenere un soddisfacente controllo di malattia dopo la sospensione del farmaco biologico. In caso di recidiva clinica inoltre, la quasi totalità dei pazienti che riprende il trattamento originario raggiunge nuovamente e rapidamente il controllo di malattia. In aggiunta, dai pur limitati dati disponibili, non pare emergere un significativo rischio di progressione strutturale o funzionale alla sospensione del biologico. Per contro emergono alcuni parametri potenzialmente predittivi della possibilità di sospendere con successo il farmaco biologico, tra i quali una breve durata di malattia, una minore attività ed una migliore performance funzionale (HAQ) alla sospensione del biologico e l’adozione precoce di strategie terapeutiche aggressive. Non avrebbero invece alcun ruolo predittivo indipendente i principali markers sierologici (11). In ultima analisi, i risultati di questi studi sono estremamente incoraggianti riguardo alla possibilità di sospensione/riduzione dei farmaci biologici in caso di controllo persistente di malattia; tuttavia la precisa identificazione di come, quando e su chi si possa adottare tale strategia terapeutica di stepdown rimane ancora da definire chiaramente, così come rimane da chiarire il ruolo eventuale della residua terapia con csDMARDs e corticosteroidi (12). Un protocollo finalizzato a studiare specificatamente questi punti è stato recentemente adottato presso il nostro ambulatorio dei farmaci biologici. Appare infatti stringente la necessità di arrivare a una definizione standardizzata non solo dei criteri di selezione dei possibili candidati alla sospensione del biologico ma anche del concetto di recidiva di malattia clinicamente significativa che ne giustifichi la ripresa. BIBLIOGRAFIA 1. van der Kooij SM, Goekoop-Ruiterman YP, de VriesBouwstra JK, et al. Drug-free remission, functioning and radiographic damage after 4 years of response-driven treatment in patients with recent-onset rheumatoid arthritis. Ann Rheum Dis. 2009; 68: 914-21. 2. van der Woude D, Young A, Jayakumar K, et al. Prevalence of and predictive factors for sustained diseasemodifying antirheumatic drug-free remission in rheumatoid arthritis: results from two large early arthritis cohorts. Arthritis Rheum. 2009; 60: 2262-71. 3. Klarenbeek NB, van der Kooij SM, Güler-Yüksel M, et al. Discontinuing treatment in patients with rheumatoid arthritis in sustained clinical remission: exploratory analyses from the BeSt study. Ann Rheum Dis. 2011; 70: 315-9. 4. Sakellariou G, Scirè CA, Verstappen SM, Montecucco C, Caporali R. In patients with early rheumatoid arthritis, the new ACR/EULAR definition of remission identifies patients with persistent absence of functional 5. 6. 7. 8. disability and suppression of ultrasonographic synovitis. Ann Rheum Dis. 2013; 72: 245-9. Scirè CA, Montecucco C, Codullo V, Epis O, Todoerti M, Caporali R. Ultrasonographic evaluation of joint involvement in early rheumatoid arthritis in clinical remission: power Doppler signal predicts short-term relapse. Rheumatology (Oxford). 2009; 48: 1092-7. Aletaha D, Smolen J. Joint damage in rheumatoid arthritis progresses in remission according to the disease activity score in 28 Joints and Is driven by residual swollen joints. Arthritis Rheum. 2011; 63: 3702-11. Haraoui B, Smolen JS, Aletaha D, et al. Treat to Target Task force. Treating Rheumatoid Arthritis to Target: multinational recommendations assessment questionnaire. Ann Rheum Dis 2011; 70: 1999-2002. Caporali R, Conti F, Alivernini S, et al. Italian Society for Rheumatology. Recommendations for the use of biologic therapy in rheumatoid arthritis: update from the Italian Society for Rheumatology I. Efficacy. Clin Exp Rheumatol 2011; 29 (Suppl. 66): S7-14. 13 9. Smolen JS, Landewé R, Breedveld FC, et al. EULAR recommendations for the management of rheumatoid arthritis with synthetic and biological disease-modifying antirheumatic drugs: 2013 update. Ann Rheum Dis 2014; 73: 492-509. 10. Gaujoux-Viala C, Gossec L, Cantagrel A, et al. Recommendations of the French Society for Rheumatology for managing rheumatoid arthritis. Joint Bone Spine 2014; 81: 287-97. 11. Navarro-Milla´I, Sattui SE, Curtis JR. Systematic Review of TumorNecrosis Factor Inhibitor Discontinuation Studies in Rheumatoid Arthritis. Clinical Therapeutics 2013; 35: 1850-61. 12. Caporali R, Scirè CA, Todoerti M, Montecucco C. The role of low-dose glucocorticoids for rheumatoid arthritis in the biologic era. Clin Exp Rheumatol 2013; 31 (Suppl. 78): S9-13. 13. Yoshida K, Sung YK, Kavanaugh A, et al. Biologic discontinuation studies: a systematic review of methods Ann Rheum Dis 2014; 73: 595-9. ADERENZA NELLA REAL-LIFE ALLA STRATEGIA TREAT-TO-TARGET DA PARTE DEL REUMATOLOGO E DEL PAZIENTE F. CONTI1, M. COVELLI2, M. GOVONI3, F. SALAFFI4, R. CAPORALI5 1 Dipartimento di Medicina Interna e Specialità Mediche, Reumatologia, Policlinico Umberto I, Sapienza Università di Roma; Reumatologia Universitaria, A.O.U. Policlinico Bari; Dipartimento di Scienze Mediche, Reumatologia, Università di Ferrara; 4 Dipartimento di Scienze Cliniche e Molecolari, Clinica Reumatologica, Università Politecnica delle Marche, Ancona; 5 Divisionedi Reumatologia, Università di Pavia, IRCCS Fondazione S. Matteo, Pavia 2 3 L’accrescersi delle conoscenze sui meccanismi patogenetici dell’Artrite Reumatoide (AR) ha consentito di sviluppare strategie terapeutiche più efficaci legate soprattutto all’introduzione nell’armamentario terapeutico dei farmaci biologici (1). Gli studi condotti negli ultimi anni hanno chiaramente evidenziato come il rapido raggiungimento della remissione possa arrestare il danno articolare, indipendentemente dalla tipologia di DMARD, sintetico o biologico, impiegato. Oggi, pertanto, la remissione rappresenta un obiettivo possibile in molti pazienti con AR. In molti campi della medici na, un trattamento finalizzato al raggiungimento di un chiaro obiettivo clinico migliora la prognosi e riduce il rischio di danno d’organo. Tale strategia treating to target (T2T) ha dimostrato la sua efficacia nella gestione di alcune condizioni morbose croniche quali il diabete mellito, l’iperlipidemia e l’ipertensione arteriosa. Nel 2010 una task force internazionale che includeva reumatolog i e pazienti ha esteso anche all’AR i principi del T2T, elaborando un set di 10 raccomandazioni volte a migliorare la gestione del paziente nella pratica clinica e basate sulle evidenze emerse dalla letteratura scientifica (2). Secondo tali raccomandazioni, l’obiettivo principale del trattamento dell’AR dovrebbe essere lo stato di remissione clinica, definita come l’assenza di segni e sintomi di una significativa attività infiammatoria della malattia. Comunque, le evidenze scientifiche fanno ritenere anche la bassa attività di malattia come un possibile obiettivo alternativo accettabile, in particolare per pazienti con malattia di lunga durata. Il raggiungimento di tali obiettivi terapeutici deve essere ottenuto impiegando una strategia che preveda frequenti controlli clinici, misura ndo di volta in volta l’attività di malattia con appropriati indici composi- ti e modificando, se necessario, la terapia finché l’obiettivo terapeutico desiderato non venga raggiunto. Una volta ottenuto il target terapeutico, questo andrà mantenuto nel tempo. Inoltre, le decisioni terapeutiche dovranno tener conto, oltre che dell’attività di malattia, anche delle alterazioni strutturali e della compromissione funzionale. Infine, il paziente deve essere attivamente coinvolto e adeguatamente informato sulla strategia terapeutica programmata per raggiungere l’obiettivo. Come affermato dagli stessi membri della task force, queste raccomandazioni sono state formulate considerando unicamente il miglior standard terapeutico possibile per i pazienti affetti da AR e senza tener conto dei potenziali vincoli o restrizioni dal punto di vista finanziario o logistico. Da allora, q ueste raccomandazioni T2T sono progressivamente entrate a far parte della pratica clinica nell’AR ma poco è noto sull’aderenza a tale stategia da parte dei reumatologi e dei pazienti. La questione aperta è su quanto la strategia T2T sia applicabile in un contesto di vita reale caratterizzato da popolazioni eterogenee di pazienti, da variabilità nell’abitudine prescrittiva degli specialisti, da restrizioni di tempo, costi e risorse. Nel 2011 sono stati pubblicati i risultati di un questionario somministrato a 1901 reumatologi di 34 paesi, distribuito dalle rispettive società scientifiche nazionali, che dimostravano buoni livelli di accordo e di applicazione delle 10 raccomandazioni T2T (3). Le maggiori riserve hanno riguardato la raccomandazione n. 5 sulla necessità di documentare anche mensilmente l’attività di malattia nei pazienti con forme più attive. Più recentemente sono stati pubblicati i risultati di indagini condotte a livello nazionale in diversi paesi per valutare la conoscenza da parte dei reumatologi della strategia T2T, l’aderenza alla stessa e la volontà di modificare la propria pratica clinica in base alle raccomandazioni proposte (4-6). I risultati hanno dimostrato come la maggior parte dei reumatologi fosse a conoscenza dei più recenti cambiamenti nella gestione dell’AR e che i punteggi significativamente più bassi di accordo si registrassero, in genere, per le raccomandazioni riguardanti la frequenza delle visite e l'uso regolare di misure composite di attività di malattia per valutare la risposta alla terapia. Recentemente abbiamo pubblicato i risultati di una ricerca condotta su 100 reumatologi italiani che aveva l’obiettivo di valutare il livello di accordo con le raccomandazioni T2T, la loro applicabilità nella pratica clinica quotidiana e le principali barriere nel l'attuazione delle stesse (7). Il questionario è stato somministrato prima e dopo la partecipazione a un evento educativo nazionale sui principi della strategia T2T. Il livello di accordo con le raccomandazioni è risultato alto già nel primo questionario e ulteriormente incrementato nel secondo. La raccomandazione con il più basso livello di accordo (7,96) era la n. 8, quella riguardante la neces sitàdi mantenere l'obiettivo terapeutico impostato inizialmente per tutto il corso della malattia. La principale obiezione si basava sulla difficoltà nel motivare i pazienti a proseguire un trattamento intensivo dopo periodo prolungato di benessere. Anche in questa indagine italiana la raccomandazione n. 5 (misure dell’attività di malattia debbono essere ottenute e documentare regolarmente , anche mensilmente nei pazienti più attivi) è stata giudicata quella più difficilmente applicabile. Le principali barriere sono state identificate nella difficoltà a garantire ai pazienti controlli così ravvicinati e riuscire a misurare l’attività di malattia nei tempi ristretti delle visite ambulatoriali. Per quanto concerne l’aderenza alla strategia T2T da parte dei reumatologi, Vermeer et al. hanno analizzato i dati di un campione casuale di pazienti (n=100) della coorte “Dutch Rheumatoid Arthritis Monitoring (DREAM) remission induction” trattati dal 2006 secondo una strategia terapeutica T2T prestabilita, dimostrando un livello di aderenza pari al 69,3%, ritenuto dagli stessi autori ottimale (8). Recentemente il comitato direttivo canadese sulle raccomandazioni T2T ha promosso un’indagine per valutare anche la prospettiva dei pazienti e il loro livello di accordo con ciascuna delle rac- 15 comandazioni (9). Un questionario è stato somministrato a 959 pazienti affetti da AR con età media di 59,1 anni e durata media di malattia di 12,9 anni. Il 36,7% degli arruolati assumeva terapia con farmaci biologici, circa un 30% era visitato dal reumatologo curante ogni 3 mesi e l’84% dei p azienti affermava che durante la visita veniva eseguita la valutazione articolare. Per quanto concerne l’accordo con le raccomandazioni T2T, il più alto livello (9,52) si documentava per la n. 8, quella riguardante il mantenimento dell’obiettivo terapeutico per tutto il corso della malattia. È interessante notare come questa fosse la raccomandazione che aveva riscosso il più basso livello d i accordo nelle indagini condotte tra i reumatologi giapponesi (6) e italiani (7). La raccomandazione che ha registrato l’accordo più basso tra i pazienti è risultata la n. 4 che stabilisce di aggiustare la terapia ogni 3 mesi fintantochè non si raggiunga l’obiettivo terapeutico prefissato. Questo dato può essere giustificato dalla paura di perdere il controllo della malattia o dei potenziali eventi avversi legati a nuovi farmaci. In conclusione, i dati a nostra disposizione documentano un buon livello di conoscenza e di accordo con le raccomandazioni T2T sia tra i reumatologi che tra i pazienti. Inoltre, l`esperienza italiana di un evento educativo nazionale di approfondimento sui principi del T2T dedicato ai reumatologi ha dimostrato che una più profonda conoscenza della strategia può aum entare il livello di accordo e l'accettazione della stessa. BIBLIOGRAFIA 1. Conti F, Ceccarelli F, Massaro L, Cipriano E, Di Franco M, Alessandri C, et al. Biological therapies in rheumatic diseases. Clin Ter 2013; 164(5): e413-28. 2. Smolen JS, Aletaha D, Bijlsma JW, Breedveld FC, Boumpas D, Burmester G, et al. Treating rheumatoid arthritis to target: recommendations of an international task force. Ann Rheum Dis 2010; 69: 631-7. 3. Haraoui B, Smolen JS, Aletaha D, Breedveld FC, Burmester G, Codreanu C, et al. Treating Rheumatoid Arthritis to Target: multinational recommendations assessment questionnaire. Ann Rheum Dis 2011; 70: 1999-2002. 4. Haraoui B, Bensen W, Bessette L, Le Clercq S, Thorne C, Wade J. Treating rheumatoid arthritis to target: a Canadian physician survey. 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Haraoui B, Bensen W, Thorne C, Wade J, Deamude M, Prince J, et al. Treating rheumatoid arthritis to target: a Canadian patient survey. J Clin Rheumatol 2014; 20: 61-7. RISCHIO DI EVENTI CARDIO-CEREBROVASCOLARI IN PAZIENTI CON ARTRITE REUMATOIDE TRATTATI CON TOCILIZUMAB ED ETANERCEPT G. CAGNOTTO1, G. CARRARA2, C.A. SCIRE2, G.D.S. RECORD2 1 Pavia, 2Milano EFFETTO DI CARBAMILAZIONE E CITRULLINAZIONE DEGLI EPITOPI B E T DEL COLLAGENE UMANO DI TIPO II SULLA POLARIZZAZIONE E APOPTOSI DEI LINFOCITI: STUDIO DI 2 GEMELLE MONOZIGOTI HLA-DR4+ DISCORDANTI PER ARTRITE REUMATOIDE M. DE SANTIS1,2, F. CAVACIOCCHI1,2, A. CERIBELLI1,2, M. MASSAROTTI1, F. MEDA1, E. GENERALI1, C. SELMI1,2 1 Rozzano, MI, 2Milano OSTEOARTROSI E ARTROPATIE MICROCRISTALLINE CALCINOSIS IN RHEUMATIC DISEASES A.S.M. JAWAD Rheumatology department, Barts and the London NHS Trust, Whitechapel, London E1 4DG, UK Calcinosis cutis is the cutaneous deposition of calcium salts. Historically, it has been divided (Tab. I): A dystrophic variety, when the calcium salts are deposited in damaged or degenerate tissue. A metastatic variety, which is less common, and associated with elevated serum calcium or phosphate or both. An idiopathic variety, in which the pathogenetic mechanism is not known. Dystrophic calcification in cludes: Widespread large deposits (calcinosis universalis), which occur in dermatomyositis and rarely in lupus. A few small deposits (calcinosis circumscripta), which occur in scleroderma. Other rare causes: burn scars, acne scars, keloids, injection sites, a violin pressure point, EhlersDanlos syndrome and others. Tabella I - Types and examples of calcinosis cutis. Type of calcinosis Examples Dystrophic: normal serum calcium and phosphate Scleroderma Dermatomyositis Acne scars Burn scars Tuberculous adenitis Calcified Guinea worm Calcified cysticercosis, Calcification due to chronic venous insufficiency Idiopathic scrotal calcinosis Injection sites Violin pressure point Metastatic: raised serum calcium or phosphate or both Hyperparathyroidism, Hypervitaminosis D Calcific uraemic arteriolopathy or calciphylaxis Hypercalcemia from any cause Unexplained: normal serum calcium and phosphate Tumoral calcinosis Metastatic calcification Occurs in patients with hypercalcaemia from any cause. The deposits are usually found in the deep dermis or subcutaneous tissue particularly in the flexural areas, abdomen and the medial aspects of the thighs. Calcific Uraemic arteriolopathy or calciphylaxis This disorder occurs most often in patients with end-stage renal disease who are undergoing dialysis or who have recently received a kidney transplant. A similar process has been reported in association with primary hyperparathyroidism, alcohol-related cirrhosis, and metastatic breast cancer. It is rare, often fatal condition associated with progressive cutaneous necrosis and ulceration accompanied by widespread vascular calcification and thrombosis. Idiopathi Calcification includes: tumoral calcinosis, idiopathic scrotal calcinosis, auricular calcinosis, infantile calcinosis of the heel, and othe rs. Calcification of the blood vessels may occur in the metastatic and dystrophic calcification varieties. NUOVE RACCOMANDAZIONI EULAR SULLA TERAPIA DELLA GOTTA L. PUNZI1, P. RICHETTE2, M. DOHERTY3, E. PASCUAL4, V. BARSKOVA5, F. BECCE6, M. COYFISH7, H. JANSSENS8, T. JANSEN9, F. LIOTE2, C. MALLEN10, G. NUKI11, F. PEREZ-RUIZ12, J. PIMENTAO13, T. PIWELL7, A. SO14, A.-K. TASCHE15, T. UHLIG16, J. ZAVADA17, W. ZHANG7, F. TUBACI18, T. BARDIN2 1 Unità OC di Reumatologia, Università di Padova; 2Rheumatology, Paris, France; 3Rheumatology, Nottingham, United Kingdom; 4Rheumatology, Alicante, Spain; 5Rheumatology, Moscow, Russian Federation; 6Radiology, Lausanne, Switzerland; 7 University of Nottingham, Nottingham, United Kingdom; 8Radboud University; 9Rheumatology, Nijmegen, Netherlands; 10 Keele University, Keele; 11Rheumatology, Edinburgh, United Kingdom; 12Cruces University, Vizcaya, Spain; 13 Clinica Coracao de Jesus, Lisboa, Portugal; 14Rheumatology, Lausanne, Switzerland; 15Rheumatology, Dresden, Germany; 16 Rheumatology, Oslo, Norway; 17Rheumatology, Prague, Czech Republic; 18Epidemiology, Paris, France INTRODUZIONE RISULTATI La gotta è ormai considerata l’artropatia infiammatoria più frequente nella popolazione, soprattutto di sesso maschile, e l’iperuricemia, condizione predisponente alla gotta, è presente in circa il 20% della popolazione, con una tendenza all’aumento per entrambe queste affezioni. Nonostante ciò e pur essendoci la disponibilità di farmaci efficaci, il trattamento della gotta risulta an cora inappropriato, portando a ritenere tuttora attuale il paradosso che “l’artropatia meglio curabile risulti la peggio curata”. Allo scopo di cercare di migliorare questa situazione e, tenendo conto che dal 2006 sono stati introdotti nuovi farmaci, l’EULAR ha ritenuto utile affidare ad un gruppo di esperti l’aggiornamento delle raccomandazioni che erano state elaborate nel 2006. Sono state generate 14 raccomandazioni principali, alcune delle quali riguardavano aspetti generali dell’approccio terapeutico quali lo stile di vita, l’educazione del paziente e l’attenzione alle comorbidità. È stata ribadita l’opportunità di iniziare un trattamento ipo uricemizzante all’apparire dei primi sintomi di gotta e il gold standard del trattamento rimane quello dei livelli serici di uricemia (SUA) <6 mg/dl, ma che però sono preferibilmente da tenersi <5 mg/dl nei pazienti con forme gravi. Nei pazienti con funzione renale normale l’ipouricemizzante di primo riferimento è l’allopurinolo. Se questo, a dosi appropriate, dovesse risultare inefficace oppure non tollerato, allora si potrà prendere in considerazione il febuxostat, l’altro inibitore della xantina-ossidasi, sia singolarmente che in combinazione con un uricosurico. Nei pazienti gravi e non rispondenti ai farmaci precedenti, un’ulteriore opzione può essere rappresentata dalla pegloticasi. Per la gotta acuta continuano ad essere raccomandati la colchicina, i FANS ed i cortisonici, sia per via orale che intraarticolare. La scelta verso uno di questi farmaci singolarmente od in associazione dovrà essere orientata dalle caratteristiche del paziente e della malattia. Se tutti questi trattamenti dovessero risultare inefficaci o non tollerati, si potranno prendere in considerazione gli inibitori dell’interleuchina (IL)-1. Si ribadisce l’opportunità di un’adeguata profilassi dopo l’introduzione di un ipouricemizzante, ma anche che questa venga adeguatamente spie- MATERIALE E METODI La task force incaricata dall’EULAR comprendeva 15 reumatologi, 1 radiologo, 2 medici di medicina generale e 2 esperti in metodologia. Questi hanno dapprima valutato quali delle raccomandazioni EULAR 2006 dovesse essere riconfermata o modificata o eliminata. Poi è stata effettuata una ricerca della letteratura dal 2005 al 2013. La qualità dell’evidenza è stata analizzata con metodo GRADE. L’approccio Delphi è stato poi utilizzato per il consenso da parte della task force su ogni singola raccomandazione. 22 L. Punzi, et al. gata e discussa con il paziente perché ne capisca il significato e aderisca con più convinzione. CONCLUSIONI Si spera che queste nuove raccomandazioni possano essere adeguatamente diffuse e quindi os- servate, sia in ambito reumatologico che in altri settori interessati agli aspetti di comorbidità della gotta ed ai rischi dell’iperuricemia. Per quando riguarda il nostro Paese, le raccomandazioni dov ranno essere adattate alla situazione normativa vigente che, ad esempio, non permette l’impiego degli uricosurici. DEFINIZIONE DI EARLY SYMPTOMATIC OSTEOARTHRITIS E RED FLAGS PER IL REFERRAL AL REUMATOLOGO A. MIGLIORE Ospedale S. Pietro FBF, Roma Il gruppo di studio sull’artrosi della Società Italiana di Reumatologia ha ritenuto opportuno di stabilire, tramite una consensus internazionale, una definizione condivisa dei artrosi sintomatica di ginocchio in fase precoce e dei criteri o “red flags” per il precoce invio dei pazienti con sospetta iniziale artrosi sintomatica di ginocchio (OA) allo specialista reumatologo. I criteri devono basarsi no n solo sulla loro accuratezza (teorica) nell'identificare i pazienti bersaglio, ma anche sulla loro fattibilità e l'utilità. Per questo motivo è stato ritenuto fondamentale raggiungere un accordo tra i medici di medicina generale e i reumatologi nel descrivere la fase iniziale della malattia al fine di favorire il tempestivo riferimento agli specialisti per la opportuna prevenzione o trattamen to. Questo lavoro contribuirà ad identificare quei soggetti che possono beneficiarsi di nuove stra- tegie per prevenire il dolore, i danni e la perdita di funzione successiva. Per raggiungere questo obiettivo, è stata condotta una serie di “focus groups” con i medici esperti, i ricercatori di scienze di base e i pazienti. In parallelo è stata eseguita una revisione sistematica della letteratura sull e definizioni esistenti di OA precoce sintomatica del ginocchio. Una prima sintesi è stata realizzata nel corso di un gruppo di discussione che coinvolge un panel internazionale di esperti in materia di OA, in cui sono stati identificati i diversi costrutti della malattia e proposte delle definizioni preliminari. Queste proposte sono state sottoposte alla valutazione dei membri della consensus second o la metodologia Delphi. In totale sono state presentate 46 proposizioni nel primo round della Delhi. Nei rounds successivi le proposizioni sono state ridotte fino all’accordo definitivo. L'EBM PER L'USO DEI CONCENTRATI PIASTRINICI PER VIA INTRA-ARTICOLARE NELL'OSTEOARTROSI G. CORALLO, N. MARINO, G. BAGNATO Università degli Studi di Messina L’osteoartrosi (OA) rappresenta una delle cause principali di disabilità e dolore osteoarticolare. Si calcola infatti che l’artrosi sintomatica colpisca in Italia almeno 4.000.000 di soggetti e l’incidenza è in continuo aumento in rapporto all’incremento della vita media. Costituisce una parte importante della spesa sanitaria nazionale producendo costi totali intorno ai 6,5 miliardi di Euro (1). Appare dunque sempre più necessario intraprendere un percorso terapeutico precoce atto a posticipare quanto più possibile l’intervento di protesizzazione. Numerosi sono i trattamenti non chirurgici nel management del paziente artrosico e tra le sostanze che si utilizzano attualmente un ruolo di rilievo è occupato dalla terapia infiltrativa con acido ialuronico che, specie se eseguita sotto guida ecografica, è in grado di garantire una buona efficacia ed un buon profilo di sicurezza (2, 3). Grande attenzione ed interesse sono stati inoltre rivolti, nell’ultima decade, da parte della comunità scientifica, alla somministrazione intra-articolare di plasma ricco in piastrine (PRP) in virtù della sua capacità di liberare grandi quantità di chemochine, citochine e fattori di crescita, all'interno della capsula articolare (4), coinvolti nella segnalazione cellulare e nella stimolazione dei meccanismi di riparazione intrinseci. Gli -granuli dei trombociti contengono, infatti, molteplici fattori di crescita quali il fattore di crescita insulino.simile (IGF) 1, il fattore di crescita dei fibroblasti basico (bFGF), il fattore di crescita di derivazione piastrinica (PDGF), il fattore di crescita vascolare endoteliale (VEGF), e il fattore di crescita transformante (TGF) assieme a diversi altri mediatori (5-9) che effettuano azione antinfiammatoria, di rimozione delle cellule necrotiche e anche di ricostruzione tissutale. Nello specifico, tali mediatori sono in grado di stimolare la proliferazione di condrociti e cellule mesenchimali multipotenti; di promuovere la sintesi da parte dei condrociti di aggregano e collagene di tipo II, indirizzare la differenziazione delle cellule mesenchimali multipotenti in senso con- drocitico, prevenire l’apoptosi di queste cellule e ridurre gli effetti catabolici delle citochine infiammatorie, quali IL-1 e metalloproteinasi, così come confermato da diversi studi eseguiti in vitro ed in vivo su animali (10-12). In quasi tutti gli studi in vitro pubblicati, il PRP ha dimostrato di possedere un forte effetto positivo sulla proliferazione dei condrociti (13-18). È stato dimostrato che i condrociti di un porcino adulto messi in coltura con il 10% di PRP o con il 10% PPP (plasma povero in piastrine) per 72 ore, incorporano DNA in misura maggiore quando trattati con PRP rispetto all’esposizione a PPP. Vi è invece meno accordo riguardo all’effetto del PRP sulla differenziazione dei condrociti. Akeda et al. (13) hanno riportato che il trattamento con PRP al 10% ha incrementato significativamente la sintesi di proteoglicani e del collagene di tipo II rispetto alle colture con PPP al 10%. Inoltre, uno studio proteomico ha rivelato che la supplementazione con PRP potrebbe anche indurre l'espressione di proteine associate con la differenziazione dei condrociti (15). In particolare, il PRP ha aumentato l'espressione di aggrecano e Sox9 senza aumentare l'espressione di collagene di tipo X e fosfatasi alcalina. L’aumentata espressione di Sox9 ha dimostrato di essere associata con il processo di ri-differenziazione condrocitica (19). Questi risultati supportano le potenzialità del PRP nel promuovere la differenziazione sui condrociti attraverso la stimolazione della sintesi di cartilagine ialina, ritardando l’ipertrofia terminale. Un altro studio ha inoltre dimostrato che differenziazione e maturazione condrogenica indotta dal trattamento con PRP erano legate all'up-regolation dell’espressione di recettori dei cannabinoidi 1 e 2 (20, 21).. Tuttavia, alcuni autori hanno sostenuto che non vi era alcuna differenza nella produzione di matrice extracellulare (ECM) tra i gruppi con PRP e PPP (16, 18, 22), e che il trattamento con PRP potrebbe indurre una perdita della differenziazione dei condrociti verso un fenotipo simil-fibroblasto (17). Questa mancanza di coerenza tra gli studi pubbli- cati può essere attribuita all'eterogeneità dei disegni di studio ed alle differenze nella preparazione del PRP. Per esempio, alcuni studi hanno usato lisato piastrinico attraverso ripetute fasi di congelamento-scongelamento dopo centrifugazione, altri hanno invece impiegato l’essudato dopo la formazione del coagulo, senza aggiunta di attivatori esterni, mentre altri ancora hanno utilizzato PRP raccolto dopo l’attivazione della trombina (13-15). Il PRP ha inoltre recentemente dimostrato di avere anche un potenziale effetto antinfiammatorio in ambiente artrosico. Condrociti di soggetti con osteoartrosi sono stati coltivati con 10 ng/ml di IL1 per imitare un ambiente artrosico (23), con o senza il 10% di PRP. Dopo 48 ore, IL-1 ha inibito l'espressione genica di aggrecano e Col II e contemporaneamente ha aumentato l’espressione di una disintegrina e metalloproteinasi, mentre la supplementazione con PRP ha ridotto questi effetti mediati da IL-1. Inoltre, l'attivazione indotta dall’IL-1 del fattore nucleare kappa B (NF-kB), una delle principali vie coinvolte nella patogenesi dell’OA, potrebbe essere completamente inibita dal PRP. Un ulteriore studio ha rivelato che il PRP inibisce l'attivazione di NF-kB aumentando l'espressione del gene del fattore di crescita degli epatociti (HGF) e TNF- (24). È stato dimostrato che HGF è in grado di aumentare l’espressione dell’inibitore di NF-kB, alterando la traslocazione di p65 nel nucleo, che è necessaria per l’attivazione di NF-kB (25, 26). Il TNF- aumenta la formazione dell’omodimero di p50 e il suo legame col DNA per inibire l’attivazione della via NF-kB (27). È interessante notare che la via di NF-kB non è l'unica coinvolta nell’attività antinfiammatoria del PRP. IGF-1 e PDGF, presenti nel PRP, potrebbero anche sopprimere l'attivazione della via Src/PI3K/AKT, inibendo quindi l'apoptosi dei condrociti e l'infiammazione indotta da IL-1 (28). Va inoltre notato che alcune formulazioni di PRP potrebbero essere pro-infiammatorie (29). La presenza di leucociti concentrati aumenta i livelli di molecole come MMP e IL-1 (30). Inoltre, le piastrine attivate potrebbero produrre IL-1 per mediare i segnali proinfiammatori (31). Tuttavia, la citochina pro-infiammatoria più rappresentata, IL-1, ha mostrato solo un lieve aumento dopo l'attivazione piastrinica, mentre le molecole anti-infiammatorie, quali IL-4 e IL-10, aumentano più di cinque volte (24). Un recente studio ha confermato il duplice effetto del lisato piastrinico sui condrociti umani: un’attività pro-infiammatoria transitoria seguita da una risoluzione dell’infiammazione (32). Anche se i ri- 25 sultati sono variabili a causa dell’eterogeneità composizionale, è probabile che l'effetto anti-infiammatorio predomini in quelle formulazioni di PRP in cui la presenza di leucociti è sostanzialmente ridotta. L’uso intra-articolare di PRP potrebbe anche avere un effetto sui sinoviociti di tipo B, che possono secernere acido ialuronico (HA) e HGF e producono citochine e MMP che si ritrovano nel liquido sinoviale (33). HA nel liquido sinoviale ha dimostrato di avere effetti benefici per i pazienti artritici (34), mentre HGF è coinvolto in molte vie di segnalazione e ha dimostrato di inibire l'attivazione di NF-kB (24). L'effetto del PRP sui sinoviociti può quindi indirettamente incidere sulla riparazione delle lesioni della cartilagine. Sinoviociti di pazienti con OA coltivati con PRP al 20% attivato da CaCl2 hanno prodotto significativamente più HA e HGF in confronto a quelli coltivati in PPP (35). La secrezione di HA è stata osservata nei sinoviociti anche in presenza di IL-1, indicando che il PRP potrebbe migliorare la condroprotezione e la lubrificazione delle articolazioni tramite i sinoviociti anche nell’infiammazione. Dati sperimentali mostrano che i sinoviociti trattati con PRP e leucociti esprimono livelli significativamente più elevati di MMP rispetto ai sinoviociti non trattati (36), mentre il PRP puro non esacerba l'aumento di MMP indotto da IL-1 nei sinoviociti di pazienti con OA (35). Anche numerosi studi in vivo, sugli animali, sono stati condotti al fine di verificare se il PRP abbia un effetto positivo sulla condrogenesi. In un modello di OA non traumatica nel coniglio indotta da una doppia infiltrazione intra-articolare di collagenasi di tipo II il trattamento infiltrativo con PRP ha mostrato ridurre significativamente gli scores di degenerazione cartilaginea suggerendo che lo stesso potrebbe sopprimere l'effetto catabolico delle collagenasi o, al contrario, aumentare la risposta anabolica della cartilagine danneggiata (37). L’utilizzo del PRP è stato anche indagato nel trattamento del danno cartilagineo in corso di artrite reumatoide indotta nel suino mostrando, a 2 settimane dalla seconda iniezione, una significativa attenuazione del calo di proteoglicani e collagene di tipo II contenuto nella cartilagine e dell'aumento dei livelli delle citochine proinfiammatorie IL-6, VEGF IL-1, IL-6, VEGF e IGF-1 nella sinovia e nella cartilagine sostenendo l'ipotesi che il PRP abbia effetti anti-infiammatori (38). Per quanto concerne gli studi sull’uomo la maggior parte dei lavori presi in esame si riferisce alla go- 26 G. Corallo, et al. nartrosi. Due studi retrospettivi, condotti uno da Li (39) e l’altro da Sanchez et al. (40) 40, che mettevano a confronto il PRP con l’HA in pz affetti da gonartrosi hanno dimostrato un miglioramento dei parametri algo-funzionali in entrambi le coorti prese in esame sebbene i pz che avevano ricevuto il trattamento infiltrativo con PRP mostrassero risultati migliori, a 6 mesi, rispetto a quelli curati con acido ialuronico. Ad analoghe conclusioni sono giunti due studi prospettici; il primo condotto da Spakova e colleghi (41) che reclutò 120 pz con artrosi del ginocchio dividendoli in 2 gruppi, uno trattato una volta/settimana, per 3 settimane consecutive, con PRP, l’altro con acido ialuronico. Dai risultati ottenuti si dimostrò, nei follow-up a 3 e 6 mesi, un miglioramento statisticamente significativo del PRP sull’HA sugli indici di funzionalità e dolore quali il WOMAC e l’NRS. Il secondo studio elaborato da Kon et al. (42) ha confermato la superiorità del PRP versus HA in particolare nei pazienti più giovani e negli stadi più precoci di gonartrosi. Un recente trial randomizzato controllato (43) ha dimostrato l’efficacia del PRP nel breve termine, nel trattamento della gonartrosi, rispetto al placebo. Efficacia che risulta essere mantenuta anche nel lungo termine come risultato da altre ricerche (44, 45), nelle quali i pazienti arruolati e trattati con PRP mostrano un miglioramento statisticamente significativo dei parametri algofunzionali rispetto al gruppo trattato con acido ialuronico con una persistenza nel tempo dell’efficacia del PRP. Di contro esiste un trial clinico randomizzato che non ha dimostrato l’effettiva superiorità di efficacia della terapia con PRP rispetto alla viscosupplementazione (46); alla base di questo risultato è stato ipotizzato l’utilizzo di PRP precedentemente congelato contenente una elevata concentrazione di leucociti determinante la presenza di quantità eccessive di citochine pro infiammatorie (47, 48). In conclusione, sulla scorta dei dati derivati dai numerosi studi in vitro ed in vivo effettuati, sebbene assai promettente sembri l’uso del PRP nel trattamento dell’osteoartrosi alla luce dei suoi effetti anabolici su condrociti, sinoviociti e MSCs agendo da stimolante la rigenerazione cartilaginea e, quindi, la riparazione del danno e data la sua potenziale azione inibente la formazione di citochine pro infiammatorie con il conseguente miglioramento clinico da questo derivante l’utilizzo di tale trattamento biologico, ad oggi, necessita di ulteriori studi controllati randomizzati di alta qualità e di una standardizzazione del metodo. Un altro aspetto degno di attenzione è, infatti, la grande variabilità inter-prodotto tra le diverse formulazioni di PRP: PRP differenti vengono attualmente utilizzati nella pratica clinica, che differiscono tra loro in termini di preparazione del prodotto, di contenuto del dispositivo, del tasso di concentrazione delle piastrine, dei metodi di attivazione, dei protocolli applicativi e così via. Pertanto, ogni formulazione ha una propria peculiarità biologica che potrebbe produrre effetti diversi a seconda della specifica fase della malattia e anche dello specifico paziente trattato. BIBLIOGRAFIA 1. Elders MJ. The increasing impact of arthritis on public health. J Rheumatol Suppl. 2000; 60:6-8. 2. Kon E, Filardo G, Drobnic M, Madry H, Jelic M, van Dijk N, Della Villa S. Non-surgical management of early knee osteoarthritis. Knee Surg Sports Traumatol Arthrosc 2012; 20(3): 436-49. 3. McArthur BA, Dy CJ, Fabricant PD, Valle AG. 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RICERCA ULTRASENSIBILE DI CRISTALLI DI CALCIO NEL LIQUIDO SINOVIALE IN DIVERSE FASI DI ARTROSI DEL GINOCCHIO. RELAZIONE CON INDICI CLINICI, STRUMENTALI, BIOUMORALI. P. FRALLONARDO, F. OLIVIERO, L. PERUZZO, A. SCANU, M. LORENZIN, A. ORTOLAN, L. PUNZI, R. RAMONDA Padova ACCURATEZZA DIAGNOSTICA DELL’ECOGRAFIA, DELL’ANALISI DEL LIQUIDO SINOVIALE E DELLA RADIOGRAFIA TRADIZIONALE PER LA DIAGNOSI DI ARTROPATIA DA DEPOSITO DI CRISTALLI DI PIROFOSFATO DI CALCIO G. FILIPPOU1, A. ADINOLFI1, S. CARTA1, S. LORENZINI1, P. SANTORO1, L.M. SCONFIENZA2, M.A. CIMMINO3, I. BERTOLDI1, V. DI SABATINO1, V. PICERNO1, B.M. BOCCI1, P. FERRATA1, M. GALEAZZI1, B. FREDIANI1 1 Siena, 2Milano, 3Genova SIMPOSIO CONGIUNTO SIR-HAR (HUNGARIAN ASSOCIATION OF RHEUMATOLOGISTS) VASCULAR DISEASE IN AUTOIMMUNE DISEASES IMAGING AND LABORATORY BIOMARKERS OF VASCULAR DISEASE IN RHEUMATIC CONDITIONS Z. SZEKANECZ University of Debrecen, Faculty of Medicine, Department of Rheumatology, Debrecen, Hungary INTRODUCTION Today, atherosclerosis is considered to be an inflammatory condition. Atherosclerosis is the leading cause of mortality in developed countries. Prevention and global risk stratification therefore have an important role in decreasing cardiovascular (CV) morbidity and mortality. Current risk assessment is based on a 10-year CV risk prediction, which can be performed using, among others, the Framingham risk score or SCORE (systematic coronary risk evaluation) model, among others (1, 2). Among rheumatic conditions, rheumatoid arthritis (RA), spondyloarthropathies (SpA) including ankylosing spondylitis (AS) and psoriatic arthritis (PsA), systemic lupus erythematosus (SLE), systemic sclerosis (SSc), antiphospholipid syndrome (APS) and systemic vasculitides have all been as- sociated with accelerated atherosclerosis resulting in increased CV morbidity and mortality (3-5). Furthermore, the risk of CVD in patients with RA has been suggested to be comparable to the risk in those with type 2 diabetes mellitus (6). Thus, classical scoring systems described above and used in the general population may not be sufficient to determine CV risk in patients with arthritides. Recommendations by the EULAR emphasize a need to determine the early signs of atherosclerosis in such high-risk patients so that primary and secondary prevention strategies and effective vasculoprotective therapies can be implemented (2). There have been several non-invasive imaging techniques developed and validated for the assessment of subclinical vascular changes. These methods may also be used in rheumatology (7) (Tab. I). Laboratory biomarkers of atherosclerosis Tabella I - Relevant non-invasive imaging techniques for the assessment of atherosclerosis and vascular disease in rheumatology. Measurement of endothelial function • Coronary artery endothelial function • Assessment of coronary flow reserve with transthoracic or transesophageal ultrasound (US), MRI, PET after endothelium-dependent va sodilatory provocation. • Endothelial function measured in peripheral circulation • Flow mediated vasodilation (FMD) of the brachial artery measured with ultrasound or MRI. • Measurement of postocclusive reactive hyperemia (PORH) with strain-gauge plethysmography or peripheral arterial tonometry (PAT) • Skin flow determination with Laser Doppler after acethylcholine iontophoresis • Pulse wave analysis during inhalation of ß2-mimetics Evaluation of general subclinical atherosclerotic burden • Arterial stiffness parameters • Pulse wave analysis – augmentation index (AIx) • Measurement of local arterial elasticity/stiffness • Pulse wave velocity: mechanotransducers, applanation tonometry, ultrasound based and oscillometric metods • Common carotid intima-media thickness (ccIMT) and carotid plaque analysis • Determination of coronary calcium content • Evaluation of retinal vasculature Evaluation of subclinical endorgan atherosclerosis • Ankle-brachial index (ABI) • Multidetector CT and/or PET/SPECT, MRI of coronary circulation • Measurement of CFR after endothelium-independent agent with US • Classical methods (physical or pharmacological exercise tests) and other types of vascular disease currently have limited use in clinical practice. These parameters may exert significant individual variation and they may also change during the disease course. Current guidelines (1, 2) only recommend the use of biomarkers under specific circumstances, such as overt CV disease (Tab. II). In the field of rheumatology, most of the conducted studies have been cross-sectional, usually with a small sample size, and support the potential role of in vivo vascular tests to detect early atherosclerosis. Further large followup studies are therefore needed for exact interpretation of the results. NON-INVASIVE IMAGING MODALITIES Assessment of endothelial dysfunction The earliest, usually reversible, manifestation of vascular disease is the development of endothelial Tabella II - The most important laboratory risk factors and markers of accelerated atherosclerosis. Inflammatory risk factors and markers • C-reactive protein (CRP) • erythrocyte sedimentation rate (ESR) • soluble cytokines (tumor necrosis factor , TNF-; interleukin-1, IL-1; IL-6; IL-18) • soluble chemokines (e.g. monocyte chemoattractant protein 1, MCP-1) • soluble CD40L • soluble cell adhesion molecules (ICAM-1, VCAM-1, E-selectin) • serum amyloid A (SAA). Platelet and endothelial markers • fibrinogen • homocystein • von Willebrand factor antigen (vWF-Ag) • tissue factor pathway inhibitor (TFPI) • tissue plasminogen activator (t-PA) • plasminogen activator inhibitor- 1 (PAI-1) • thrombomodulin • soluble P-selectin Markers of vascular homeostasis and lipid metabolism • asymmetric dimethylarginine (ADMA) • circulating endothelial cells (CEC) • circulating endothel progenitor cells (EPC) • lipoprotein-associated phospholipase A2 (Lp-PLA2) Metabolic markers • lipids (TC, LDL-C, HDL-C, TG) • lipid subfractions (HDL, LDL, Lp(a), PON-1) • adipokines (resistin, adiponectin, leptin, visfatin, chemerin) • insulin resistance 33 dysfunction. The crucial role of the endothelium and endothelium-derived relaxing factor (EDRF, originally identified as NO) in the pathogenesis of atherosclerosis has been well characterized. Endothelial function, however, is not a well-established parameter and its pathophysiologic basis is only partially understood. Difficulties in standardization limit the routine clinical use of these methods (7). Endothelial function can be detected in vivo by direct or indirect assessment of microcirculation after applying different provocation tests. Among physical maneuvers, postocclusive reactive hyperemia (PORH) has become the most widely used provocation method. Reactive hyperemia can be induced by inflation of a pneumatic cuff placed around an extremity, most commonly the forearm. The rapid deflation of the cuff results in intensive flow into the extremity, and the intensity of the flow depends on the degree of vasodilation. PORH is commonly defined as an increase in forearm blood flow (FBF), flow-mediated dilation (FMD) of the afferent artery or increase in skin microcirculatory flow as detected by laser Doppler flowmetry (LDF) (7, 8). Today, FMD of the brachial artery is frequently used to assess endothelial function in rheumatic diseases (8, 9). Changes in diameter are recorded continuously and the maximal dilation is used to calculate FMD in mm. Relative FMD (FMD %) is calculated as the percentage change from baseline to the maximum diameter of the artery. FMD has been defined as a marker of CV events and a 7.5% cutoff value separated high-risk and low-risk individuals (8, 9). Numerous studies have assessed endothelial function in rheumatic diseases. Early impairment of endothelial function has been detected in middle-aged patients with RA of 5-15 years duration, as well as in patients with recent-onset RA (4, 9). As the mean relative FMD values were 4.5-10%, the interpretation of individual results is difficult. Biologics may exert beneficial effects on FMD. One limitation of FMD studies is the great variability that restricts the daily use of this technique for individual risk stratification (7). Microcirculation has an important role when performing provocation maneuvers during the assessment of endothelial function. LDF enables direct assessment of endothelial function on the level of microcirculation. During this process, the skin is illuminated by a coherent monochromatic light, which is partly reflected from the circulating blood cells causing a wavelength alteration. Local 34 Z. Szekanecz delivery of an endothelium-dependent vasodilator is carried out by iontophoresis (7). In the field of rheumatology, few studies have assessed alterations of microcirculation in patients with arthritis. As skin microcirculation is highly variable and depends on a large number of external factors, LDF needs to be standardized to improve reproducibility (7) (Tab. I). Coronary flow reserve Coronary flow reserve (CFR) is defined as a ratio between coronary blood flow during pharmacological-induced hyperemia and resting flow. Decreased CFR represents microvascular and, in some cases, endothelial dysfunction. CFR has been correlated with FMD, carotid atherosclerosis (ccIMT) and aortic stiffness (10). Some studies have demonstrated that CFR is impaired in patients with RA (10). Arterial stiffness The most commonly assessed arterial stiffness parameters are pulse wave velocity (PWV, that is, central arterial elasticity) and augmentation index (AIx) (7, 11). In brief, the central pressure curve is generated as a summation of the primary pressure wave originating from the heart and that of a second reflected wave that is dependent on peripheral branching points, as well as peripheral resistance. Despite large studies confirming the independent predictive value of central systolic blood pressure, central pulse pressure and AIx for CV morbidity and mortality (12), today pulse-wave analysis is not recommended for routine individual risk stratification in the general population (7). Regarding applications in rheumatology, increased pulse-wave velocity (PWV) and AIx have been detected in patients with RA using validated methods (7, 11). Arterial stiffness might improve after biological therapy in arthritis patients (13). In conclusion, PWV might be a less sensitive but easier-to-assess and reproducible marker of early atherosclerosis than AIx. However, differences among assessment techniques and devices, as well as the lack of normal values based on prospective studies might limit its value (Tab. I). Carotid atherosclerosis Carotid arteries are close to the skin, and so are readily accessible for ultrasonography. Already in 1986, Pignoli et al. (14) assessed the intima–media thickness (IMT) of the common carotid arteries (ccIMT) measured in the far wall and found no dif- ference between IMT as assessed by ultrasonography and pathology. IMT >1 mm, rather than localized carotid atherosclerosis, is considered to be a reliable indicator of generalized atherosclerosis (15). In rheumatic diseases, ccIMT has become the most commonly used indicator of subclinical atherosclerosis. Numerous cross-sectional studies have demonstrated increased ccIMT in patients with RA, which indicates accelerated atherosclerosis (7, 9, 13). Inconsistent data have been reported on the effects of biologics (primarily TNF blockers and rituximab) on carotid atherosclerosis depending on the type of drug, treatment duration and clinical efficacy of treatment (13). As RA is an important risk factor for atherosclerosis, according to current guidelines, ccIMT might be a relevant screening tool in this patient population (7) (Tab. I). Coronary calcium content With the rapid evolution of CT, the coronary artery system can be noninvasively evaluated by electron beam CT (EBCT) or multidetector CT (MDCT). Both methods can detect the coronary calcium content without the administration of contrast agent. Coronary artery calcification (CAC) is considered to be a continuous parameter that represents the total coronary plaque burden. CAC might have the best predictive value when added to traditional CV risk factors to predict future CV events (16, 17). In cross-sectional studies, RA has been associated with increased CAC as a consequence of accelerated atherosclerosis. Despite the lack of prospective studies, patients with rheumatic diseases with increased CV risk are potential candidates for CAC evaluation but the relatively high cost, irradiation exposure and low availability limits its daily use (7) (Tab. I). The ankle-brachial index Peripheral arterial disease (PAD) has also been associated with CV and other forms of atherosclerotic disease. Patients with PAD are frequent candidates for myocardial infarction or stroke (18). Asymptomatic, yet hemodynamically relevant stenoses can be screened using the ankle-brachial index (ABI). The ratio of ankle and arm systolic blood pressure values forms the ABI. Current guidelines recommend a 0.9 cutoff value for ABI (7). A small number of studies have reported higher prevalence of PAD among patients with rheumatic diseases. ABI <0.9 was detected in approximately 25% of patients with RA (19) (Tab. I). Laboratory biomarkers Atherosclerosis is a complex process integrating metabolic, hemostatic and inflammatory mechanisms. Large epidemiological studies suggest that a number of laboratory indicators may be candidates as predictive risk biomarkers of atherosclerosis. However, many of these new risk biomarkers have little use in clinical practice and risk stratification at different stages of disease remains to be challenging using single or even a few laboratory parameters. Here, we briefly describe the most relevant soluble laboratory markers that may have practical utility (Tab. II). Inflammatory markers Inflammatory markers most commonly associated with atherosclerosis are CRP, some cytokines (tumor necrosis factor , TNF-; interleukin-1, IL-1; IL-6; IL-18), chemokines (monocyte chemoattractant protein 1, MCP-1), soluble CD40L, cell adhesion molecules (ICAM-1, VCAM-1, E-selectin) and serum amyloid A (SAA) (20-23) (Tab. II). The most widely assessed inflammatory parameter in context with atherosclerosis is highly sensitive CRP (hsCRP), an acute phase reactant (APR). There is substantial evidence that hsCRP is an independent CV risk factor in the general population, but its predictive value in early stages of atherosclerosis is rather doubtful (23, 24). Rheumatology studies have not reported consistent results on the exact role and applicability of hsCRP levels in arthritis. Since inflammatory arthritis often exhibits a relapsing-remitting pattern of inflammatory activity, hsCRP levels frequently rise over 10 mg/L, which limits its suitability to determine CV risk a priori. Furthermore, single blood sampling is particularly unlikely to represent the true atherosclerotic burden given the mixed inflammatory processes (25). Erythrocyte sedimentation rate (ESR) also reflects inflammation and the acute phase reaction. However, ESR seems to be more stable over time than CRP. Furthermore, ESR may be more closely correlated with the risk of CV disease and mortality than CRP. The absolute value of ESR is even more important as ESR values int he upper tertile (ESR >45 mm/h) have been associated with 3.5-times higher risk for CV disease and 7.2-times higher risk for CV mortality (26, 27). The other inflammatory markers listed above are not used int he everyday practice. 35 Platelet and endothelial markers Candidate markers associated with atherosclerotic risk in the field of hemostasis include, among others, fibrinogen, homocystein, von Willebrand factor antigen (vWF-Ag), tissue factor pathway inhibitor (TFPI), tissue plasminogen activator (tPA), plasminogen activator inhibitor- 1 (PAI-1), thrombomodulin and P-selectin. Fibrinogen is involved in many steps underlying the process of atherosclerosis. Fibrinogen is a robust CV risk factor in the general population. Although fibrinogen levels can easily be determined, studies in the field of rheumatology could not confirm its role in CV risk underlying RA (5). Among other simply assayed parameters, vWF-Ag levels correlate with early signs of atherosclerosis in RA. We and others found correlations between vWF-Ag production and endothelial dysfunction (28). Markers of vascular homeostasis and damage These biomarkers include asymmetric dimethylarginine (ADMA), circulating endothelial cells (CEC), circulating endothel progenitor cells (EPC) and lipoprotein-associated phospholipase A2 (LpPLA2). Nitric oxide (NO) is an important paracrine regulator of vascular tone and intercellular interactions in the vascular bed. As the half life of this free radical is extremly short under normal conditions, one possibility is to assess the function of NO system indirectly by determining the level of the endogenous inhibitor of NO synthase (NOS), namely ADMA. ADMA has been considered as a marker of endothelial dysfunction (29). ADMA has been correlated with vascular disease underlying RA (30). Increase in CEC and decrease in circulating EPC numbers may indicate endothelial dysfunction under experimental conditions but the challenging methodology and lack of general accessibility limit the routine application of these assessments. Yet, the number and function of EPCs in RA and other inflammatory rheumatic diseases are impaired leading to abnormal vasculogenesis and vascular repair (31). Metabolic markers High-grade inflammation and associated factors may influence commonly measured lipid levels leading to their misinterpretation. The traditional lipid profile-based CV risk stratification established in the general population should not be applied to arthritis patients. Pre-RA and early RA studies de- 36 Z. Szekanecz monstrate a unique lipid profile with normal or mildly elevated total cholesterol (TC), LDL-C and triglyceride (TG) associated with decreased HDLC levels. The development of established RA is associated with long lasting or relapsing high-grade inflammation that leads to decrease in muscle mass and subcutaneous white fat and increase in visceral fat (26, 32-34). With respect to qualitative lipid changes, important pro-atherogenic modifications in lipid subfractions can also be observed in inflammatory rheumatic diseases. RA has been associated with increased levels of small dense LDL (sdLDL). Elevated levels of mostly oxidized LDL (oxLDL) and anti-oxLDL antibodies have been measured in the sera and synovial fluids sera of RA patients (33, 35). The phenotypic distribution of HDLs are also different in RA and in the general population (36). Serum amyloid A (SAA) bound to HDL and decreased paraoxonase 1 (PON-1) activity impair the antioxidant capacity and the clearance of oxidized phospholipids. In general, the formation of pro-inflammatory HDL (piHDL) and complex HDL dysfunction including impaired HDL antioxidant capacity have been associated with RA, especially with active, uncontrolled disease (36). Lipoprotein(a) [Lp(a)] is a LDL particle bound to apolipoprotein(a) [Apo(a)]. Lp(a) is an independent moderate risk factor for CVD. Significantly higher serum Lp(a) levels were found in RA patients compared to healthy controls (32, 37). In conclusion, levels and function of lipids are influenced by numerous factors in arthritides. There is a “lipid paradox”: inflammation and high RA disease activity are associated with lower lipid levels, whereas the introduction of effective treatment, such as the use of biologics, that suppress inflammation may increase lipid levels leading to misinterpretation. Therefore, lipid levels should be assessed after the proper control of inflammation. The adipose tissue releases a number of proteins termed adipocytokines or adipokines. A complex network of adipokines, RA and CV disease has been described. The most characterized adipokines are adiponectin, resistin and leptin, however, more data have recently become available regarding the possible role of visfatin and chemerin in arthritides. Under normal conditions, some adipokines may be pro-inflammatory, while others may exert anti-inflammatory properties. Similarly, these mediators may be either pro- or anti-atherogenic (32, 38). Increased insulin resistance has also been associated with RA (32). In RA, insulin resistance has been linked to disease activity and has also been associated with carotid plaque formation (32). CONCLUSIONS This paper focused on imaging and laboratory methods that might be able to determine the total atherosclerotic burden and could have a potential role as a screening test both in the general population and in arthritis cohorts. Sensitive, but, especially in inflammatory conditions, unstable parameters have been used to represent endothelial function, which exert only short-term prognostic value. By contrast, more stable, reproducible techniques with somewhat lower sensitivity might have long-term prognostic value. A single, simple and reliable test or a combination of tests that could determine the overall vascular burden. Results derived from large, population based prospective studies are needed, which could lead to effective CV risk stratification using either a single method or a multimarker combination approach. After effective screening of patients at high risk of CV, effective prevention and treatment strategies are required to decrease vascular morbidity and mortality in patients with rheumatic diseases. Acknowledgements This work was supported by the TÁMOP 4.2.4.A/2-11-1-2012-0001 National Excellence Program co-financed by the European Union and Hungary (ZS). REFERENCES 1. Greenland P, Alpert JS, Beller GA, Benjamin EJ, Budoff MJ, Fayad ZA, et al. 2010 ACCF/AHA guideline for assessment of cardiovascular risk in asymptomatic adults: a report of the American College of Cardiology Foundation/American Heart Association Task Force on Practice Guidelines. 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The progressive vascular injury includes abnormal endothelial cell activation, dysfunction, damage and apoptosis, increased vasoconstrictive capacity of small arteries, secondary morphological alterations following the functional changes with loss of capillaries, intimal and medial thickening, adventitial fibrosis leading irreversible obliterative vasculopathy with consequent tissue ischemia and severe clinical manifestations, such as digital ulceration, pulmonary arterial hypertension, scleroderma renal crisis. The tissue hypoxia induces complex cellular and molecular mechanisms to recover tissue perfusion. Nevertheless, in SSc patients there is evidence of defective angiogenesis and vasculogenesis followed by chronic tissue ischemia and progressive and irreversible structural changes in internal organs. This review will summarize the wellknown results in SSc as vascular disease involving some new, recent data of last year. Pathology of vascular endothelium in SSc Vascular pathology in SSc appears to be preceded by endothelial dysfunction. Endothelial cell (EC) injury and apoptosis are ubiquitous and early events in the disease, but the initial trigger leading to EC damage remains unknown. Numerous infectious and environmental agents have been suggested as possible initiating factors such as autoantibodies showing cross-reactivity with cytomegalovirus epitopes, anti-EC antibodies and oxidative stress with elevated levels of reactive oxigen radicals, which can activate the ECs. Whatever the primary cause of the initial activation, ongoing activation inevitably results in EC damage and apoptosis. If ECs are not replaced by new cells, which is a tipical feature of SSc, capillary loss and clinical vascular manifestations can result (1-5). Normal, physiologic endothelium is necessary to regulate regional blood flow, to maintain nutrient transport, transendothelial cell migration, normal coagulation-fibrinolysis process. These biological functions are dysregulated by abnormal EC activation in SSc. Altered EC activation leads to increased expression of vascular adhesion molecules which enable the transmigration of inflammatory and immune cells through the endothelium leading to perivascular inflammatory infiltrates (6). Moreover adhesion molecules and their soluble forms also play important roles in angiogenesis (7). Previous results showed that serum soluble vascular adhesion molecule-1 (sVCAM-1), a marker of endothelial activation, increased in SSc associated with organ manifestations (8). Moreover, an association between circulating sVCAM-1 and disease severity has been reported by Denton et al. (9). Recently Vettori et al. (10) found that level of sVCAM-1 in early SSc was similar to controls and was significantly elevated in limited and diffuse cutaneous SSc. Serum soluble intercellular adhesion molecule-1 (sICAM-1), another marker of endothelial activation, was higher than those measured in controls, but lower than in lcSSc and dcSSc patients. It was shown that cross-linking ICAM-1 with monoclonal antibodies leads to pro-inflammatory activation of human endothelial and vascular smooth muscle cells inducing the overexpression of cytokines and cell-adhesion molecules, including sVCAM-1, and that SSc patients have antibodies directed against ICAM-1 (11). Besides serum adhesion molecules, interleukin 33 (IL33) was also significantly higher in early SSc as compared to definite SSc patients (10). IL-33 has been shown to stimulate angiogenesis and vascular permeability and to induce IL-13-dependent cutaneous fibrosis (12, 13) and the increase in IL-33 associated with the ‘active’ capillaroscopic pattern 40 G. Szücs (14). Junctional adhesion molecules (JAMs) are also involved in endothelial pathology in SSc. JAMs regulate leukocyte transmigration across EC surfaces and paracellular vessel permeability. They are expressed on blood and lymphatic ECs, epithelial cells, fibroblasts, and other circulating cells, such as monocytes, lymphocytes, and platelets (15). Manetti et al. assessed JAM expression in skin biopsy from SSc patients (16). Their results showed that increased serum levels of sJAM-A and sJAM-C correlated with early disease and measures of vascular damage. So sJAM could reflect early EC injury and could be considered vascular disease markers in SSc. Besides the overexpression of adhesion molecules, abnormal EC function lead to a vasoconstrictor/vasodilatator imbalance, including overproduction of the vasoconstrictor endothelin 1 (ET-1) and underproduction of the vasodilator nitric oxide (NO) and prostacyclin (17). ET-1 is the strongest vasoconstrictor that is produced by endothelial cells and is a key mediator of vasculopathy. ET-1 promotes cell growth, arterial wall thickening and the proliferation of vascular smooth muscle cells (18). It takes part in the process of fibrosis by stimulating fibroblast collagen production and down-regulation of matrix metalloproteinase-1. ET-1 is over-expressed in both early- and late-stage SSc. Elevated levels of ET-1 have been found in the skin, blood vessels and lungs of SSc patients (19) and circulating levels of ET-1 correlate with skin fibrosis and duration of disease (20). NO has important vasodilatory, antithrombotic, antiplatelet, and anti-oxidation properties (21). Endothelial nitric oxide (NO) synthase (eNOS)-derived NO is a key factor in the regulation of microvascular functions. NOS3 (the gene encoding eNOS) expression is reduced in SSc microvascular ECs (22). Another endothelial gene that is regulated by epigenetic control is bone morphogenic protein receptor II (BMPRII). BMP signalling through BMPRII favours microvascular EC survival and apoptosis resistance. Wang et al. (23) demonstrated a significant decrease in BMPRII expression levels in ECs from SSc patients compared with healthy controls. Their data suggest that epigenetic repression of BMPRII may play a central role in microvascular EC vulnerability to apoptosis and that impaired BMPRII signaling in SSc ECs may contribute to the pathogenesis of SSc vasculopathy. Altered, persistently activated endothelium influence the coagulation/fibrinolysis system of the blood resulting enhanced coagulation, activation of thrombocytes paralel with reduced fibrinolysis, finally leading to microthrombosis. The elevated levels of some vascular biomarkers such as vonWillebrand factor antigen, thrombospondin, thrombomodulin, factor VII antigen etc. are the consequence of this process (24, 25). Pathology of vascular wall in SSc Vasculopathy involves all layers of the vessel wall in SSc. Besides the endothelial cell abnormalities, other vascular alterations are responsible for obliterative changes included increased proliferation of vascular smooth muscle cells (VSMC). Normally VSMCs regulate vessel diameter and blood flow by controlling vascular tone. The potent vasoconstrictor ET-1 mediates its biological effects via the ETA and ETB receptors. ETA receptors are expressed by VSMCs and can mediate vasoconstriction, VSMC proliferation, fibrosis and inflammation. ETB receptors are predominantly expressed on endothelial cells and mediate vasodilation via the release of nitric oxide or potassium channel activation. ETB receptors are also present on VSMCs however, they behave similarly to ETA receptors and mediate vasoconstriction by this cell type (19, 26). In SSc, ETB receptors are down-regulated on endothelial cells as a consequence of decreased vasodilatativ capacity and are upregulated on VSMCs leading to increased vasoconstriction. Besides, activation of VSMCs by different signals such as EC dysfunction, ET-1 produced by altered EC, leads to migration of these cells into the intimal layer of the vessel where they differentiate into myofibroblasts with the capacity to produce collagen and extracellular matrix molecules. VSMCs are known to express platelet-derived growth factor receptor (PDGFR) where PDGF is a mitogen (27) and PDGFR- immunoreactivity was reported to be more prevalent in the pulmonary vessels of a SSc-PAH group than in controls (28). It is also known that angiotensin II which is also a potent vasoconstrictor molecule, acts as a growth factor and pro-inflammatory cytokine for cultured VSMCs through binding to the angiotensin II type I receptor (AT1R) (29, 30). So these receptors can be regarded as major vascular remodeling effectors. Transactivation of the PDGFR by the AT1R has been shown to be involved in VSMC signaling events (31). Recently Arts et al. (32) demonstrated that SSc IgG contains agonist autoantibodies against PDGFR and induced growth and profibrotic responses in cultured VSMCs by activation of diffe- rent protein kinases known to regulate vascular remodeling events. In their study although SSc IgG interact with the PDGFR, the observed remodeling signaling events occured through the epidermal growth factor receptor (EGFR) in VSMC so this transactivation suggest the use of EGFR inhibitors in future target in SSc. Besides the role of ECs and VSMCs cells in SSc pathogenesis, there is also evidence for the importance of pericytes in the vasculopathy. Microvascular pericytes can modulate the function of ECs and may also constitute a cellular link between microvascular damage and fibrosis by transdifferentiating into myofibroblasts. Previous results showed that pericytes were hyperplasic and activated in SSc producing significant extracellular matrix molecules (33, 34). The main cells of fibroproliferative vasculopathy are myofibroblasts with uncontrolled capacity to produce collagen and extracellular matrix proteins. Previous studies have shown that these cells originate from several sources, including resident fibroblasts, fibrocytes, VSMCs, epithelial cells which have undergone epithelial to mesenchymal transition (EMT). However recent studies have demonstrated that ECs are also capable of undergoing endothelial to mesenchymal transition (EndoMT) induced by transforming growth factor- (TGF-) (35, 36). Cells and mediators of the defective angiogenesis and vasculogenesis in SSc The obliterative vasculopathy and loss of capillaries are basic processes in SSc and this process is not followed by a normal repair mechanism. Both compensatory mechanisms - development of new vessels from existing vessels (angiogenesis) or de novo formation of new vessels (vasculogenesis) are impaired in SSc patients. Angiogenic factors, including vascular endothelial growth factor (VEGF), PDGF, TGF-1, fibroblast growth factor2 (FGF-2), placental growth factor (PlGF), ET-1, monocyte chemoattractant protein-1 (MCP-1), tumor necrosis factor- (TNF-), IL-8, E-selectin, Pselectin and urokinase plasminogen activator receptors are up-regulated in SSc, despite the lack of sufficient angiogenic responses in ischaemic tissues (1, 6, 37-39). Different cells are responsible for the overproduction of these pro-angiogenic factors such as endothelial, epithelial cells, VSMCs, fibroblast, mononuclear cells or also platelets (40). Epidermal growth factor-like domain 7 (EGFL7) a recently identified angiogenic signaling molecule 41 is expressed by and acts on ECs (41). Manetti et al. (42) showed that serum levels and dermal expression of EGFL7 are significantly decreased in SSc patients and the serum levels correlated with the severity of nailfold capillary abnormalities. Besides this pro-angiogenic features of Ssc, several results also suggest a severe imbalance between pro- and anti-angiogenic factors where the up-regulated angiogenic factors could be overwhelmed by an even greater up-regulation of angiostatic factors, such as angiostatin and endostatin, CXC chemokine ligand 4 (CXCL4, also known as platelet factor 4), thrombospondin and IL-4 (43, 44). In addition to its antiangiogenic activity, CXCL4 inhibits the expression of the antifibrotic cytokine interferon- (a type 1 helper T cell) and up-regulates profibrotic cytokines IL-4 and IL-13 (type 2 helper T cells) (45, 46). VEGF, one of the strongest angiogenic factors is over-expressed throughout the dermis and epidermis, including fibroblasts and perivascular cells and VEGF receptor-1 (VEGFR-1) and VEGFR-2 are also up-regulated (37). However VEGF levels is not associated with positive angiogenesis in SSc, rather correlate with progressive microvascular loss. Its background could be that VEGF pre–messenger RNA has at least 6 isoforms and from these the anti-angiogenic VEGF165b splice variant is overexpressed in SSc (47, 48). Angiogenesis requires the interplay of various cell types, among which circulating angiogenic cells (CACs) were formerly considered as a subpopulation of endothelial progenitor cells (EPCs) named “early outgrowth EPCs” and are now regarded as a distinct (progenitor) cell type (49) showing a molecular phenotype linked to monocytes (CD14+ EPC). There is evidence that CACs are potent circulating regulators of angiogenic responses in ischemic tissues, and contribute to the repair of damaged preexisting vessels (50, 51). Recently Distler et al. (52) showed that microparticles derived from apoptotic or activated ECs from SSc patients, can induce apoptosis of CACs. This result provides a novel link between aberrant activation or apoptosis of ECs, decreased numbers of CACs, and impaired formation of new vessels in SSc. Vasculogenesis is also impaired in SSc and dependent on differentiating endothelial progenitor cells (EPCs) mobilized from the bone marrow. The previous mentioned CD14+ EPCs support vasculogenic process by paracrine production of growth factors, while late-outgrowth EPCs (CD133+/CD34+/VGEFR-2+) directly incorpora- 42 G. Szücs ting into vessel wall (53). Conflicting data have been published concerning the number and role of circulating EPCs in SSc. Several previous results have demonstrated the reduced numbers of circulating late-outgrowth EPCs in SSc which was associated with capillary loss and organ manifestations (54, 55). Other investigators found significantly increased levels of circulating CD34+/CD133+/VEGFR-2+ EPCs in SSc patients compared to healthy controls. The findings of decreased EPC levels could suggest that EPC depletion might occur within the bone marrow or early after their mobilization into the circulation. The depletion within the bone marrow could be influenced by the functionally impaired bone marrow-derived mesenchymal cells or stromal cells (56). The findings of increased EPC levels in early/active stage and subsequent reduction with disease progression and severity of SSc (47, 57, 58) could suggest that EPCs might be mobilized from the bone marrow but fail to repair vascular damage in the avascular area due to other functional defects. From endothelial cells to tissue fibrosis Fibrosis is the most prominent feature of SSc and increasing evidence indicates the relationship between vasculopathy and fibrosis. The vasculopathy is initiated by EC injury and cytokines secreted by ECs attract fibroblasts to the blood vessels, stimulate fibroblast proliferation, activation and synthesis of collagen end extracellular matrix proteins. IL-33 released from abnormal ECs, might mediate the very early pathogenic events in SSc and stimulate angiogenesis. At the same time severeal data also suggest that IL33 gives way to Th2-type pro-fibrotic cytokines, like IL-13, in the fibrotic stages of the disease (10, 59). CCL2 and CXCL8 are two chemokines which display proangiogenic and pro-fibrotic properties (60) and they can be produced by a variety of cell types, including ECs. Vettori et al. (10) detected increased serum leves of CCL2 and CXCL8 in parallel with the progression of skin involvement in SSc and the levels were lower in early SSc and higher in established lcSSc and dcSSc. Angiotensin II and ET-1 as a potent vasoconstrictor molecules, contribute not only to vasculopathy but to fibrotic process also. Recently it was shown that anti-angiotensin II receptor (AT1R) and antiETAR antibodies (Abs) are present in SSc (61), and that elevated Ab levels in sera are correlated with major disease manifestations. These Abs induced the expression of transforming growth factor- (TGF-) in human vascular ECs, suggesting a potential involvement in fibrosis. in this year the same research group demonstrated that IgG samples from SSc patients positive for anti-AT1R and antiETAR Abs induce fibrotic events in ECs and healthy fibroblasts via AT II and ET-1 receptor activation. Besides the activation of fibroblasts, possible pathogenic effects mediated by SSc-IgG were reflected by endothelial dysfunction, expression of IL-8, and increased neutrophil migration into target tissues (62). In Maurer et al. investigation (63) VEGF overexpressing mice and two different SSc models provided a novel molecular link between fibrosis and vasculopathy where an inverse gene-dosing effect on the efficacy of angiogenesis was shown and high levels of VEGF potently induced fibrosis. CONCLUSIONS Systemic sclerosis is initiated by endothelial cell injury and this event leads to progressive structural defects in microvessels. The disease is also characterized by a defective vascular repair, imparied vasculogenesis and angiogenesis. More and more details have been discovered about the mechanism underlying vascular disease and the relationship between vasculopathy and fibrosis but others remain to be elucidated. There is a great challenge for researchers to improve understanding of the pathogenetic processes in SSc and to find novel future targets in therapeutic intervention. REFERENCES 1. Koch AE, Distler O. Vasculopathy and disordered angiogenesis in selected rheumatic diseases: rheumatoid arthritis and systemic sclerosis. Arthritis Res Ther. 2007; 9 (Suppl. 2): S3. 2. Sgonc R, Gruschwitz MS, Dietrich H, et al. Endothelial cell apoptosis is a primary pathogenetic event underlying skin lesions in avian and human scleroderma. J Clin Invest. 1996; 98: 785-92. 3. Abraham D, Distler O. How does endothelial cell injury start? The role of endothelin in systemic sclerosis. Arthritis Res Ther 2007; 9 (Suppl. 2): S2. 4. Pandey JP, LeRoy EC. Human cytomegalovirus and the vasculopathies of autoimmune diseases (especially scleroderma), allograft rejection, and coronary restenosis. Arthritis Rheum. 1998; 41: 10-5. 5. Pignone A, Scaletti C, Matucci-Cerinic M, et al. 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Accordingly a significant morbidity and mortality related to central nervous system and myocardial arterial vessel involvement has been reported both at the presentation and during the follow up of the aPL syndrome (APS) in large epidemiological studies (1- 3). aPL are characteristic for antiphospholipid syndrome (APS), which occur in association with another underlying autoimmune rheumatic disease (ARD) - mainly systemic lupus Erythematosus (SLE)– or as an independent disorder (primary APS - PAPS). Cardiovascular morbidity may affect both the primary (PAPS) as well as the syndrome associated to other autoimmune diseases . In particular, aPL represent a risk factor for aterothrombosis in SLE patients increasing their risk profile for cardiovascular manifestations related to the disease itself and to the treatment. aPL are formal diagnostic markers, but there is Table I - aPL mediated mechanisms potentially responsible for the atherosclerotic process. • • • • • • • aPL may recognize beta2 glycoprotein I complexed with oxidized LDL favouring their accumulation in the vessel walls. aPL may activate monocyte/macrophages (key cell players in plaque formation). aPL may perturb endothelium (a key step in plaque formation). Beta2 glycoprotein I - the main aPL target antigen - can be found in the atherosclerotic plaques. 1 Th1 lymphocytes specific for beta2 glycoprotein I can be found in the atherosclerotic plaque. 2 aPL may activate endothelium and monocyte/macrophages inducing a pro-coagulant phenotype (Tissue Factor expression). 2 aPL may potentiate platelet aggregation. 1 The presence of the putative autoantigen (beta2 glycoprotein I) and specific T cell clones supports the view that an adaptive immune response can take place in the atherosclerotic plaques. This may be responsible for an inflammatory environment further supported by the pro-inflammatory cytokines produced by activated monocytes and endothelial cells. Altogether these mechanisms are responsible for the plaque instability. 2 These mechanisms may be responsible for the atero-thrombotic steps. Figure 1 - aPL and accelerated atherosclerosis in rheumatic diseases. The most recent view suggests that aPL may play a major role in supporting the atherosclerotic plaque instability and the thrombus formation after its rupture than in inducing its formation itself. sound evidence that they display also a pathogenic role in APS. While interference with the fluid phase steps of the coagulation cascade has been mainly related to venous thrombosis, aPL-mediated effects on endothelial cells (EC), platelets and blood monocytes have been suggested to be responsible for the arterial involvement (4). The same pathogenic mechanisms affecting EC, platelets and monocytes have been involved in aPLassociated atherosclerosis. In fact, in vitro and in vivo experimental models of atherosclerosis support a role for aPL in atherosclerotic plaque formation (5, 6). The table reports the different mechanism that have been described as potential aPL-mediated effects favouring atherosclerosis. However, it is still unclear if an accelerated atherosclerosis does occur in APS patients. The studies in PAPS patients reported in the literature are not conclusive in this regard. Furthermore, aPL do not seem to be associated with the accelerated atherosclerosis reported in SLE patients and there is no clear evidence for an association of aPL with atherosclerotic lesions in patients suffering from other ARDs (7). In conclusion, arterial thrombotic events in primary and secondary APS are more likely to be caused by the pro-thrombotic state mediated by aPL than by enhanced plaque formation (Fig. 1). 47 REFERENCES 1. Cervera R, Piette JC, Font J, Khamashta MA, Shoenfeld Y, Camps MT et al. Antiphospholipid syndrome: clinical and immunologic manifestations and patterns of disease expression in a cohort of 1,000 patients. Arthritis Rheum 2002; 46(4): 1019-27. 2. Cervera R, Khamashta MA, Shoenfeld Y, Camps MT, Jacobsen S, Kiss E et al. 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Gualtierotti R, Biggioggero M, Meroni PL. Cutting-edge issues in coronary disease and the primary antiphospholipid syndrome. Clin Rev Allergy Immunol 2013; 44(1): 51-6. PRESENT AND FUTURE VASCULAR THERAPIES IN SSc L. CZIRJÀK Pécs - HU Non pervenuto 49 ARTRITE REUMATOIDE (1) (Pavia) (Bari) IL TASSO DI PERSISTENZA IN TERAPIA A 12 ANNI DEGLI ANTI-TNF DI PRIMA LINEA NELL’ARTRITE REUMATOIDE: REAL-LIFE DATA E.G. Favalli, M. Biggioggero, F. Pregnolato, A.E. Penatti, A. Marchesoni, P.L. Meroni Milano IMPATTO DELLE COMORBIDITÀ SULLA MISURAZIONE DELL’ATTIVITÀ DI MALATTIA NELL’ARTRITE REUMATOIDE: ANALISI DEI DATI DELLO STUDIO COMORA G. Crepaldi1, C.A. Scirè2, G. Carrara2, G. Sakellariou1, R. Caporali1, I. Hmamouchi3, M. Dougados4, C. Montecucco1 1 Pavia, 2Milano, 3Rabat - MA, 4Paris - FR INFLUENZA DELL’ORMONOTERAPIA ADIUVANTE SULL’INSORGENZA DI ARTRITE REUMATOIDE IN DONNE CON TUMORE DELLA MAMMELLA M. Caprioli1, C.A. Scirè2, G.D.S. Record2 Pavia, 2Milano 1 PEDF E CHEMERINA: POSSIBILI BIOMARCATORI NEI PAZIENTI OBESI E SOVRAPPESO CON ARTRITE REUMATOIDE EARLY M.R. Gigante, E. Gremese, B. Tolusso, A.L. Fedele, S. Canestri, C. Di Mario, G. Ferraccioli Roma TERAPIA CON FARMACI BIOLOGICI NELL’ARTRITE REUMATOIDE: 15 ANNI DI STORIA IN UN SINGOLO CENTRO V. Grosso, M. Todoerti, F. De Nard, S. Breda, S. Monti, S. Rossi, C. Montecucco, R. Caporali Pavia OUTCOME CLINICO-RADIOGRAFICO A 12 MESI DI FOLLOW-UP IN PAZIENTI CON ARTRITE REUMATOIDE IN REGIME DRUG-FREE ED EFFICACIA DEL PROTOCOLLO DI RI-TRATTAMENTO DOPO RELAPSE A. Manzo, F. Benaglio, G. Sakellariou, B. Vitolo, M. Scarabelli, E. Binda, S. Bugatti, R. Caporali, C. Montecucco Pavia 50 SCLERODERMIA (1) (Trento)(Cagliari) HIGH FREQUENCY ULTRASOUND IDENTIFIES SUBCLINICAL DIFFUSE DERMAL INVOLVEMENT IN LIMITED CUTANEOUS SYSTEMIC SCLEROSIS PATIENTS G. Ferrari, A. Sulli, B. Ruaro, E. Alessandri, E. Bernero, M. Cutolo Genova ENDOTHELIAL DYSFUNCTION IN SYSTEMIC SCLEROSIS: FLOW MEDIATED DILATION IMPAIRMENT AND DISEASE CHARACTERISTICS G. Canestrari, S.L. Bosello, A. Capacci, A. Di Giorgio, M. Bocci, G. De Luca, F. Parisi, G. Berardi, M. Rucco, M. Correra, A. Santoliquido, G. Ferraccioli Roma ECOGRAFIA POLMONARE IN PAZIENTI CON SSc: CONFRONTO TRA SCORING SYSTEMS DIFFERENTI C. Lodato1, L. Riente1, E. Cioffi1, L. Carli2, S. Bombardieri1, A. Delle Sedie1 Pisa, 2Siena 1 TROPONINA T NELLA SCLEROSI SISTEMICA: BIOMARKER DI SEVERITÀ DI MALATTIA E DI DANNO CARDIACO M. Rucco, S.L. Bosello, G. De Luca, M. Correra, F. Parisi, A. Capacci, G. Berardi, G. Canestrari, G. Ferraccioli Roma ESPRESSIONE DI CD204 E CD206 IN MACROFAGI UMANI STIMOLATI CON SIERO DI PAZIENTI AFFETTI DA SCLEROSI SISTEMICA S. Soldano, R. Brizzolara, P. Montagna, B. Villaggio, A. Sulli, M. Cutolo Genova COINVOLGIMENTO DEL PATHWAY PLEXIND1/SEMAPHORIN3E NELLA DIS-REGOLAZIONE DEL CONTROLLO DEL TONO VASCOLARE (RF) IN PAZIENTI CON SCLEROSI SISTEMICA C. Mazzotta, E. Romano, M. Manetti, C. Bruni, G. Lepri, S. Bellando Randone, J. Blagojevic, A. Radicati, M. Matucci Cerinic, S. Guiducci Firenze MISCELLANEA (Napoli)(Torino) FEBBRI PERIODICHE EREDITARIE NEL PAZIENTE ADULTO: ESPERIENZA DI UN CENTRO DI RIFERIMENTO TERZIARIO IN ITALIA L. Cantarini1, A. Vitale1, O.M. Lucherini1, F. Magnotti1, F. Caso1, G. Lopalco2, F. Iannone2, G. Lapadula2, G. Emmi3, E. Silvestri3, R. Cimaz3, D. Rigante4, M. Galeazzi1 1 Siena, 2Bari, 3Firenze, 4Roma RUOLO DELLA SIERO AMILOIDE A NELLA MALATTIA DI BEHÇET A. Vitale1, R. Franceschini1, F. Caso1, G. Lopalco2, F. Iannone2, G. Lapadula2, E. Marrani3, M. Galeazzi1, B. Frediani1, R. Cimaz3, D. Rigante4, L. Cantarini1 1 Siena, 2Bari, 3Firenze, 4Roma ATTIVAZIONE DIFFERENZIALE DEL SIGNALING INTRACELLULARE IN PAZIENTI CON MALATTIE AUTOINFIAMMATORIE P. Sfriso, P. Galozzi, F. Oliviero, E. Greco, F. Caso, A. Gava, L. Punzi Padova LA DEPLEZIONE DI CELLULE B RIDUCE IL GRADO DI FIBROSI SISTEMICA E L’ATTIVAZIONE DEI MIOFIBROBLASTI TISSUTALI IN CORSO DI MALATTIA IGG4-CORRELATA E. Della Torre1, E. Feeney2, V. Deshpande2, H. Mattoo2, V. Mahajan2, M. Kulikova2, Z. Wallace2, M. Carruthers2, R. Chung2, S. Pillai2, J.H. Stone2 1 Milano, 2Boston - MA SINDROME AUTOIMMUNE/INFIAMMATORIA INDOTTA DA ADIUVANTI (ASIA) E CONNETTIVITE INDIFFERENZIATA (UCTD): DUE ENTITÀ CORRELATE? F. Scanzi1, M. Martinelli1, M. Taraborelli1, F. Franceschini1, N. Agmon-Levin2, A. Tincani1, Y. Shoenfeld2,3 1 Brescia, 2Ramat Aviv - IL, 3Tel Aviv – IL EVENTI AVVERSI RENALI A PATOGENESI IMMUNO-MEDIATA INDOTTI DA FARMACI BIOLOGICI IN PAZIENTI AFFETTI DA ARTRITI PRIMARIE: STUDIO DI COORTE E ANALISI SISTEMATICA DELLA LETTERATURA M. Piga, E. Chessa, V. Ibba, V. Mura, A. Floris, A. Vacca, P. Garau, A. Cauli, A. Mathieu Cagliari 51 52 VERSO EULAR 2015 (1) (Pisa) (Foggia) IGG4-RELATED DISEASE: DATA FROM A LARGE ITALIAN COHORT C. Campochiaro, E. Della Torre, A. Berti, G. Cavalli, G.A. Ramirez, V. Canti, E. Bozzolo, E. Baldissera, L. Dagna, A. Mariani, M.G. Sabbadini Milano INTEGRIN BLOCKADE ATTENUATES CUTANEOUS FIBROSIS IN AN ANIMAL MODEL OF SYSTEMIC SCLEROSIS G. Bagnato1, A. Bitto1, G. Pizzino1, N. Irrera1, W.N. Roberts2, D. Altavilla1, F. Squadrito1, A. Saitta1, G. Bagnato1 1 Messina, 2Louisville - KY MICRORNA-34A AND MICRORNA-155 UNBALANCE IS ASSOCIATED TO IL-6/IL-6R AND VEGF/VEGF-RII PATHWAYS IN EARLY AND LONG STANDING SYSTEMIC SCLEROSIS: POSSIBLE EPIGENETIC REGULATORS OF ENDOTHELIAL DYSFUNCTION S. Alivernini, S.L. Bosello, S. Canestri, C. Di Mario, G. De Luca, M.R. Gigante, B. Tolusso, G. Ferraccioli Roma INTERSTITIAL LUNG DISEASE RELATED TO SYSTEMIC SCLEROSIS ASSESSMENT: CAPABILITY OF QUANTITATIVE CT IN DISTINGUISHING DIFFERENT PULMONARY INVOLVEMENT STAGES A. Ariani1, E. Bravi2, S. Parisi3, M. Saracco3, F. Degennaro4, P. Caramaschi5, L. Idolazzi5, F. Lumetti1, M. Silva1, D. Santilli1, G. Lucchini1, F.C. Bodini2, C. Benini5, F. Mozzani1, R. Pellerito3, E. Fusaro3, D. Imberti2, E. Arrigoni2, G. Delsante1, N. Sverzellati1 1 Parma, 2Piacenza, 3Torino, 4Cremona, 5Verona THE PATHOGENIC ROLE OF IMMUNE COMPLEXES CONTAINING SCLERODERMASPECIFIC AUTOANTIBODIES IN THE INDUCTOR PHASE OF THE DISEASE C. Chighizola, E. Raschi, L. Cesana, S. Zeni, M.O. Borghi, P.L. Meroni Milano NAILFOLD CAPILLAROSCOPIC CHANGES IN DERMATOMYOSITIS AND POLYMYOSITIS A. Manfredi, M. Sebastiani, G. Cassone, N. Pipitone, M. Colaci, D. Giuggioli, C. Salvarani, C. Ferri Reggio Emilia CHARACTERIZATION OF THE MICROPARTICLES IN THE PLASMA AND URINE OF PATIENTS AFFECTED BY SLE: CLINICAL AND LABORATORY RELATIONSHIPS F. Miranda, C. Barbati, C. Alessandri, F. Ceccarelli, F.R. Spinelli, C. Perricone, S. Truglia, G. Valesini, F. Conti Roma A MULTI-LOCUS GENETIC STUDY IN AN ITALIAN COHORT OF SLE PATIENTS CONFIRMS THE ASSOCIATION OF STAT4 GENE WITH THE DISEASE SUSCEPTIBILITY AND DESCRIBES A NEW ASSOCIATION WITH HCP5 GENE C. Perricone, C. Ciccacci, F. Ceccarelli, D. Di Fusco, C. Alessandri, F.R. Spinelli, E. Cipriano, G. Novelli, G. Valesini, P. Borgiani, F. Conti Roma 53 ARTRITE REUMATOIDE, SPONDILOARTRITI (Pisa) (Roma) CONFRONTO TRA I FATTORI DI RISCHIO DI COMORBIDITÀ ED EVENTI AVVERSI SECONDO IL TIPO DI DIAGNOSI: RISULTATI DEL REGISTRO LORHEN F. Atzeni1, C. Ricci2, R. Caporali3, A. Marchesoni1, S. Bongiovanni1, E.G. Favalli1, R. Gorla4, R. Pellerito5, M. Fillippini4, M. Todoerti3, G. Paolazzi6, R. Bortolotti6, E. Fusaro5, P. Sarzi-Puttini1 1 Milano, 2Regensburg - DE , 3Pavia, 4Brescia, 5Torino, 6Trento IN PAZIENTI CON ARTRITE INDIFFERENZIATA GLI AUTOANTICORPI ED IL SEGNALE POWER DOPPLER PREDICONO IL RAGGIUNGIMENTO DELLA REMISSIONE CLINICA NEL PRIMO ANNO DI TRATTAMENTO G. Sakellariou, C.A. Scirè, S. Balduzzi, C. Fusetti, R. Caporali, C. Montecucco Pavia LO “SPACING” TRA LE INFUSIONI DI FARMACI BIOLOGICI NEI PAZIENTI RESPONDER AFFETTI DA ARTRITE REUMATOIDE: UN’ANALISI RETROSPETTIVA M. Biggioggero, E.G. Favalli, F. Pregnolato, A. Becciolini, A. Marchesoni, P.L. Meroni Milano PERSISTENZA IN TERAPIA DEI FARMACI BIOLOGICI NELLE PRINCIPALI MALATTIE REUMATICHE: ESISTE UN’ASSOCIAZIONE TRA L’UTILIZZO DEI DMARDS E LA NECESSITÀ DI SWITCH? O. Viapiana, R. Zampieri, C. Benini, A. Giollo, E. Fracassi, C. Dartizio, L. Idolazzi, D. Gatti, M. Rossini, S. Adami Verona UTILITÀ DELLA VALUTAZIONE ULTRASONOGRAFICA NELLA SELEZIONE DI PAZIENTI AFFETTI DA ARTRITE REUMATOIDE IN REMISSIONE CLINICA CANDIDATI ALLO SCALAGGIO ED ALLA INTERRUZIONE DELLA TERAPIA BIOLOGICA CON INIBITORI DEL TNF-ALPHA M. Correra, S. Alivernini, G. Peluso, E. Gremese, G. Ferraccioli Roma TREAT TO TARGET NELLE SPONDILOARTRITI ASSIALI: MALATTIA INATTIVA SECONDO ASDAS IN UNA COORTE DI PAZIENTI TRATTATI CON ANTI-TNF-ALPHA S. Monti, J. Ciaffi, S. Breda, F. De Nard, V. Grosso, M. Todoerti, R. Caporali Pavia ANALISI DELL’INCIDENZA DI ARTRITE INSORTA DE NOVO IN CORSO DI TERAPIA CON FARMACI ANTI-TNF IN UNA COORTE DI PAZIENTI AFFETTI DA MICI M.S. Chimenti, P. Conigliaro, M. Ascolani, P. Triggianese, S. Onali, E. Ballanti, G. Collalti, E. Calabrese, C. Petruzziello, L. Biancone, F. Pallone, R. Perricone Roma SCHEMA COBRA NEL TRATTAMENTO DELLE SPONDILOARTRITI ASSIALI: POSSIBILE ALTERNATIVA TERAPEUTICA (AGLI ANTI-TNF-ALPHA)? M. Nowik, D. Simone, L. Messuti, M.C. Miceli, E. Gremese, G. Ferraccioli Roma 54 SINDROME DI SJÖGREN, POLIMIOSITE INTERFERON GAMMA-INDUCIBLE PROTEIN 16 (IFI16) AND ANTI-IFI16 ANTIBODIES IN PRIMARY SJÖGREN’S SYNDROME: FINDINGS IN MINOR SALIVARY GLANDS AND SERA A. Alunno1, V. Caneparo2, F. Carubbi3, O. Bistoni1, S. Caterbi1, M. Gariglio2, E. Bartoloni Bocci1, S. Landolfo4, R. Gerli1 1 Perugia, 2Novara, 3L’Aquila, 4Torino EVALUATION OF THE INCIDENCE OF MISS-DIAGNOSED IGG4 RELATED DISEASE IN A COHORT OF SICCA PATIENTS E. Astorri1, R. Priori1, M. Bombardieri2, G. Picarelli1, C. Croia2, N. Sutcliffe2, A. Tappuni2, G. Valesini1 1 Roma, 2London - UK PREVALENZA DEI FATTORI DI RISCHIO CARDIOMETABOLICI NELLA POPOLAZIONE AMBULATORIALE AFFERENTE ALLA SC REUMATOLOGIA DELL'AOU CITTA' DELLA SALUTE E DELLA SCIENZA DI TORINO M. Scarati, S. Parisi, M. Priora, C. Centanaro Di Vittorio, M. Bruzzone, R. De Giovanni, E. Fusaro Torino HISTIDINE PROLINE RICH GLYCOPROTEIN (HPRG) E SINDROME DI SJÖGREN PRIMITIVA: UN RUOLO PATOGENETICO NELLA FORMAZIONE DEGLI INFILTRATI GHIANDOLARI? D. Martini, F. Sernissi, C. Baldini, A.R.M. Sabbatini, L. Mattii, N. Luciano, F. Ferro, V. Donati, S. Bombardieri Pisa ESSDAI, ESSPRI E SSDDI: UTILITÀ DEI NUOVI INDICI CLINIMETRICI NELL’INQUADRAMENTO CLINICO DEI PAZIENTI CON SINDROME DI SJÖGREN PRIMITIVO NELLA PRATICA CLINICA C. Baldini, N. Luciano, F. Ferro, F. Sernissi, D. Martini, V. Donati, L. Pedrocco, M. Mosca, S. Bombardieri Pisa L’ESPRESSIONE DI INDOLAMINA-2,3 DEIDROGENASI-1 NELLE GHIANDOLE SALIVARI DEI PAZIENTI CON SINDROME DI SJÖGREN CORRELA CON LA QUANTITÀ DI B LINFOCITI E DI CELLULE PLASMOCITOIDI DENDRITICHE C. Vitali1, A. Parafioriti2, D. Sambataro2, A. Di Bernardo2, E. Ammiraglio2, J. Campos3, F. Barone3, N. Del Papa2 1 Anzano del Parco, CO, 2Milano, 3Birmingham - UK COINVOLGIMENTO DELLE GHIANDOLE SALIVARI NELLA SINDROME DI SJÖGREN PRIMARIA. VALUTAZIONE ELASTOSONOGRAFICA E CORRELAZIONI ULTRASONOGRAFICHE A. Iagnocco1, V. Iorgoveanu1, R. Priori1, A. Gattamelata1, A. Finucci1, G. Carrara2, C.A. Scirè2, G. Valesini1 1 Roma, 2Centro Studi Società Italiana di Reumatologia EVOLUZIONE CLINICA DELLA SINDROME ANTISINTETASICA ANTI-JO1 POSITIVA: RISULTATI PRELIMINARI DI UNO STUDIO INTERNAZIONALE MULTICENTRICO L. Cavagna1, M.A. Gonzalez-Gay2, T. Pina2, F. Franceschini3, I. Cavazzana3, P. Airò3, R. Caporali1, L. Nuno4, S. Castaneda4, F.J. Lopez-Longo4, N. Ortego-Centeno5, E. Fusaro6, S. Parisi6, G. Paolazzi7, G. Barausse7, R. Barausse7, L. Quartuccio8, E. Bartoloni Bocci9, G. Bajocchi10, C.A. Scirè11, L.A. Saketkoo12, R. Pellerito6, F. Locatelli1, C. Selmi11, E. Bravi13, R. Neri14, M. Govoni15, C. Montecucco1 1 Pavia, 2Santander - ES, 3Brescia, 4Madrid - ES, 5Granada - ES, 6Torino, 7Trento, 8 Udine, 9Perugia, 10Reggio Emilia, 11Milano, 12New Orleans – LA, 13Piacenza, 14Pisa, 15Ferrara 55 ARTRITE PSORIASICA E SPONDILOARTRITI SIERONEGATIVE LA STADIAZIONE DELLA MALATTIA PSORIASICA R. SCARPA Cattedra di Reumatologia, Dipartimento di Medicina Clinica e Chirurgia, Università Federico II, Napoli Prima dell'introduzione dei DMARDs biologici, la gestione dell'artrite psoriasica era ancorata al controllo della sintomatologia cutanea ed articolare. L'inquadramento del tipo di sottogruppo era considerato fondamentale per la scelta della terapia, poiché la storia naturale dell'artrite variava in base alla tipologia dell’impegno articolare (1). Infatti, i pazienti con coinvolgimento assiale (spondilite) e/o delle articolazioni interfalangee distali erano adeguatamente controllati con farmaci antiinfiammatori (FANS), mentre i pazienti con poliartrite e/o artrite mutilante necessitavano dell’impiego dei DMARDs tradizionali. Nel 2006, l'introduzione del concetto di malattia psoriasica ha ampliato l'idea tradizionale di artrite psoriasica intesa come una condizione confinata solo ad articolazioni e cute. In particolare, la miglior conoscenza della patogenesi e dei meccanismi molecolari alla base della psoriasi sono stati i principali fattori nell' influenzare l'approccio terapeutico ai pazienti (2). Oggi, la malattia psoriasica viene considerata una condizione sistemica in cui l'aumentata attività del TNF- risulta essere uno dei più potenti “driver” di una seria di interazioni molecolari (2). Questi meccanismi patogenetici non solo risultano essere alla base del coinvolgimento cutaneo ed articolare, ma influenzano anche altri aspetti clinici, quali la malattia infiammatoria intestinale, il coinvolgimento oculare e la sindrome metabolica (3). La possibile inibizione di precisi bersagli molecolari ha modificato quindi le nostre strategie terapeutiche, potendo controllare tutti gli aspetti clinici della malattia. È perciò necessario, in quest’ottica, una completa stadiazione clinica dei pazienti per assicurare un appropriato trattamento ed una adeguata prognosi. Sebbene i DMARDs tradizionali siano efficaci nel trattamento dei sintomi cutanei ed articolari, lo sono solo parzialmente sugli altri aspetti clinici della malattia. Non vi sono ad oggi evidenze riguardo l'efficacia di methotrexate, ciclosporina ed idrossiclorochina sulla malattia infiammatoria intestinale, mentre l'u- so della salazopirina è ben definito (4). Sull'infiammazione oculare, il methotrexate e la ciclosporina si sono dimostrati efficaci (5), mentre i dati sulla salazopirina risultano non conclusivi e non vi è alcun dato a disposizione sull'idrossiclorochina (6). Nel caso della sindrome metabolica, il methotrexate rappresenta ad oggi l'unico farmaco che ha mostrato determinare un miglioramento parziale, mentre la salazopirina non ha mostrato alcun effetto sugli aspetti displidemici (7). I dati sulla idrossiclorochina risultano non conclusivi. Al contrario, i bloccanti del TNF- sembrano avere un efficace controllo su tutte le manifestazioni. Infatti, tali farmaci sono efficaci nell'indurre e mantenere la remissione nei pazienti con malattia di Crohn e rettocolite ulcerosa (8). Sono inoltre rapidamente efficaci per il trattamento delle uveiti associate ad artrite psoriasica e alle altre spondiloartriti (9); hanno inoltre un ruolo cardioprotettivo nei casi di accelerata aterosclerosi nella malattia psoriasica (10). Sulla base di queste osservazioni, è necessario considerare due diverse possibilità: 1) Malattia psoriasica confinata soltanto alle articolazioni e/o alla cute. 2) Malattia psoriasica con interessamento di altri domini clinici, oltre la cute e le articolazioni. Quindi, le terapie topiche e i DMARDs tradizionali potrebbero rappresentare un appropriato trattamento nel caso di malattia psoriasica confinata soltanto alle articolazioni e/o alla cute (la prevenzione dovrebbe essere considerata in ogni caso con appropriati suggerimenti riguardanti l'attività fisica, la dieta ed il fumo). Nel caso di malattia psoriasica con interessamento di altri domini clinici, oltre la cute e le articolazioni, i bloccanti del TNF- potrebbero essere l'approccio terapeutico più appropriato, coprendo tutti gli aspetti clinici. Al momento, questo rappresenta un modello speculativo che necessità di ulteriori conferme con trials clinici mirati. La stadiazione della malattia psoriasica BIBLIOGRAFIA 1. Moll JM, Wright V. Psoriatic arthritis. Semin Arthritis Rheum. 1973; 3(1): 55-78. 2. Scarpa R, Ayala F, Caporaso N, Olivieri I. Psoriasis, psoriatic arthritis, or psoriatic disease? J Rheumatol. 2006; 33(2): 210-2. 3. Ritchlin C. Psoriatic disease--from skin to bone. Nat Clin Pract Rheumatol. 2007; 3(12): 698-706. 4. Olivieri I, Cantini F, Castiglione F, Felice C, Gionchetti P, Orlando A, Salvarani C, Scarpa R, Vecchi M, Armuzzi A. Italian Expert Panel on the management of patients with coexisting spondyloarthritis and inflammatory bowel disease. Autoimmun Rev. 2014; 13(8): 822-30. 5. 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Markomichelakis N, Delicha E, Masselos S, Fragiadaki K, Kaklamanis P, Sfikakis PP. A single infliximab infusion vs corticosteroids for acute panuveitis attacks in Behçet's disease: a comparative 4-week study. Rheumatology (Oxford). 2011; 50(3): 593-7. 10. Costa L, Caso F, Atteno M, Del Puente A, Darda MA, Caso P, Ortolan A, Fiocco U, Ramonda R, Punzi L, Scarpa R. Impact of 24-month treatment with etanercept, adalimumab, or methotrexate on metabolic syndrome components in a cohort of 210 psoriatic arthritis patients. Clin Rheumatol. 2014; 33(6): 833-9. TREAT-TO-TARGET NELLE SPONDILOARTRITI I. OLIVIERI Potenza Non pervenuto STUDIO PROSPETTICO SULL'APPROCCIO MULTIDISCIPLINARE NELLA GESTIONE CLINICO-TERAPEUTICA DEI PAZIENTI AFFETTI DA SPONDILOARTRITE ENTEROPATICA P. CONIGLIARO, M.S. CHIMENTI, M. ASCOLANI, E. BALLANTI, P. TRIGGIANESE, S. ONALI, G. COLLALTI, E. CALABRESE, C. PETRUZZIELLO, F. PALLONE, L. BIANCONE, R. PERRICONE Roma L’ATTIVAZIONE DI PATHWAYS DI TRASDUZIONE NEI LINFOCITI T NEL LIQUIDO SINOVIALE RIFLETTE L’ESPANSIONE IN VIVO DELLE CELLULE CD4+ T REGOLATORIE NELL’ARTRITE PSORIASICA F. CASO1, V. MARTINI1, B. ACCORDI1, M. FACCO1, F. OLIVIERO1, A. SCANU1, L. COSTA2, M. FELICETTI1, D. BOSO1, J.M. DAYER3, L. PUNZI1, U. FIOCCO1 1 Padova, 2Napoli, 3Geneva - CH L’ACCUMULO CITOPLASMATICO DI CATENE PESANTI LIBERE (FHC) E BETA2-MICROGLOBULINA (B2M) NEI PAZIENTI AFFETTI DA SPONDILITE ANCHILOSANTE IN RAPPORTO A INDIVIDUI SANI HLA-B*2705 E HLA-B*2709 NON SUPPORTA LA TEORIA UNFOLDED PROTEIN RESPONSE (UPR). INFLUENZA DEL POLIMORFISMO DEL GENE ERAP1. A. CAULI1, G. DESSOLE1, G. PORRU1, A. CASSOTTA2, M. PIGA1, A. VACCA1, V. IBBA1, M.T. FIORILLO2, R. SORRENTINO2, A. MATHIEU1 1 Cagliari, 2Roma DIFFERENZE DI GENERE NELLA MORTALITÀ E NELLE CARATTERISTICHE CLINICHE ASSOCIATE AD ARTRITE PSORIASICA C. SELMI1,2, E. GENERALI1,2, C.A. SCIRÈ2 1 Rozzano, MI, 2Milano SIMPOSIO CONGIUNTO SIR-DGRH (DEUTSCH GESELLSCHAFT FUR RHEUMATOLOGIE) SFR (SOCIETÉ FRANÇAISE DE RHUMATOLOGIE) EDUCATION AND TRAINING IN FRANCE & GERMANY EDUCATION M. SCHNEIDER Rheumatology Heinrich-Heine-University Düsseldorf, President of the German Society of Rheumatology (DGRh) Medical education is fundamental resource of our young academics. In Germany, a central admission procedure regulates allocation to university studies in medicine based on a numerous clausus. Per year about 8,000 students in Germany start the medical education. In Germany, medical education is regulated by the “Medical Licensure Act”, a law, which was adopted twice during the last 10 years. The studies of human medicine comprise 5,500 hours over 6 years, divided in 3 parts: 2 years basic science like biology, biochemistry, physiology and anatomy, 3 years of clinics including pharmacology, pathology and microbiology and a last year of clinical practice with 3 thirds (internal medicine, surgery and one elective). There are 2 parts of government examination, a written (MC) and oral exam after 2 years and written before and an oral after the last year. The first 5 years are based at the universities and university hospitals; the last year can also be completed at teaching hospitals all over Germany and in the world. The changes of “Medical Licensure Act” are mostly focussed on more teaching in general medicine and on an improvement in soft and practical skills. Because the benefits of a modern integrated, multidisciplinary education are not completely reachable with the classical curriculum, the “Medical Licensure Act” was opened for model curricula, which are allowed to replace the first government examination by a more flexible test. This should allow the integration of clinical teaching as context for the basic science and vice versa coming up to integrated spiral of learning. Teaching and assessments are guided by a catalogue of educational objectives for every discipline. A national competence based catalogue for task based learning is in the pipeline that will not address discipline specific issues any more. What are the challenges of Rheumatology in medical education in Germany? As rheumatology in Germany is a sub discipline of internal medicine and an add-on qualification for orthopaedic surgery, it should be taught by both disciplines. There is a traditional breakdown into inflammatory and non-inflammatory diseases between these 2 disciplines. The mayor challenge is that rheumatology is taught in both cases just a part of internal medicine and orthopaedic surgery (which now combined with hand and trauma surgery) and this part is not defined by hours of lessons, seminars and clinical teaching by the “Medical Licensure Act”. The percentage of rheumatology in teaching of both disciplines (as also the hours in internal medicine and orthopaedic surgery overall) is different between all universities in Germany, because it is the privilege of the medical faculty to define the timetable for their students. Overall 5,500 hours with about 10% bed side teaching are set, but the teaching time of every discipline is defined by existence of the discipline in the faculty, by tradition and by the duty of lectures (e.g. every professor has a duty of 9 hours teaching per week). And the variation between the medical faculties is becoming even greater by more model curricula. And these model curricula are the favourites of the German science council. In rheumatologic education, the central element is the general existence of rheumatology in the medical faculties. Therefore the DGRh is evaluating the presence for the third time in 2014 (RISA III). From 37 medical faculties, 7 have an independent clinic for rheumatology headed by a full professor, 9 others with independent teaching responsibility are sections of bigger clinics. The other faculties offer some teaching by rheumatologists mostly from outside the university. This leads to a median of 11-15 hours teaching in rheumatology during 6 years medical education, with 6-10 hours in the core curriculum. The practical skills are taught as part of the internal medicine training, with median time of 4-6 hours. 19 faculties offer an elective in rheumatology, but Education most feel that rheumatology is not extensively enough taught. Overall, there is a clear underrepresentation of rheumatology at medical faculties in Germany. This is the basis of limited knowledge in rheumatology by all physicians with special relevance in general medicine. But it is also leading to less students and physi- 67 cians with interest in rheumatology because they do not come in contact to our fascinating modern discipline. Thereby the shortage we have in rheumatologist for science and practice is also well explained. Because of its central importance it is declared first aim of the DGRh to increase the presence of academic rheumatology in Germany! EDUCATION T. THIERRY Saint-Étienne-France CLINICAL AND SCIENCE TRAINING C. SPECKER Essen, Germany In Germany health care is separated in ambulatory and stationary facilities. The former are mainly run by physicians working in their own practices, licensed for common health insured patients, whereas the latter is run by different types of hospitals. As rheumatologists are rare in Germany, nearly all clinical departments of rheumatology have a license for additional ambulatory care. For rheumatological patients rehab clinics play an additional role, especially in regard of avoiding chronic work disability. Rheumatology as a medical specialty is in Germany one out of eight subspecialties of Internal Medicine. Beyond “general” Internal Medicine which requires 5 years of training, education in all the other internal subspecialties is based on a so called “common trunk”, lasting 3 years and covering “basic topics” of internal medicine followed by the respective specialization (i.e. Angiology, Endocrinology und Diabetology, Gastroenterology, Hematology and Oncology, Cardiology, Nephrology, Pulmonology and Rheumatology) lasting additional 3 years. Any specialization and sub-specialization in Internal Medicine requires at least 6 months in an internal intensive care unit during the 5 or 6 years of clinical education. Since training in the “common trunk” is exclusively hospital based, specialization in Rheumatology can be gained up to 1.5 years in rheumatologic outpatient facilities of rheumatolgic hospitals as well as in practices run by rheumatologists. Till know most of specializations as rheumatologists in Germany are acquired in hospitals with departments for Rheumatology. Structure and course of all clinical training in medicine as well as all the respective topics and skills are determinated by the responsible administrative authority (i.e. official “Boards of Physicians” in whole Germany and every province). For rheumatology this covers for example “reco- gnition and conservative treatment of rheumatic diseases and osteopathies”, “immunosuppressive and -modulatory drug therapy of systemic inflammatory rheumatic diseases” … “special pain therapy”, as well as “indication of radiological and laboratory investigations and proper classification of the results into the clinical picture.” Defined diagnostic and therapeutic procedures are sonography of the musculoskeletal system including arthrosonography, local and intra-articular puncture and injection treatments, microscopic differentiation of smears and organ biopsies and rheumatologic-immunological laboratory diagnostics, including analysis of synovial fluid, capillary microscopy and Osteodensitometry. So a broad spectrum definition of „rheumatic disease“ in diagnosis and therapy including systemic immunological diseases, auto inflammatory syndromes and overlapping metabolic diseases and osteopathies is covered by the specialization as a rheumatologist in Germany, who is often regarded as a specialist for “rheumatology and clinical immunology”. This is in quite good accordance with the U.E.M.S. definitions of a rheumatologist in the European Union. In Germany we face the following shortcomings in rheumatolgical care: too few rheumatologists in clinics and practises for covering patient’s needs, as a consequence of not enough educational facilities in universities and clinics. In addition rheumatologists run a considerable time consuming work per case and reimbursement relies mainly on the numbers of cases and technical procedures and not on the efforts needed to cover rheumatologial care. Imaging procedures beyond ultrasonography and capillary microscopy has been overtaken almost completely by the radiologists and running their own lab is for rheumatologists increasingly at risk to be lost to laboratory medicine and huge commercial facilities. CLINICAL AND SCIENCE TRAINING F. BERENBAUM Paris, France Non pervenuto CLINICAL AND SCIENCE TRAINING U. MÜLLER-LADNER Department of Rheumatology and Clinical Immunology, Justus-Liebig University Giessen, Kerckhoff Clinic Bad Nauheim, Germany Owing to the heterogenous development of the universities in the past centuries and the highly protected autonomy of the scientific education and training in the individual states of Germany, there is no common German science training for physicians and related professions in the medical field. Usually, the medical student performs her or his doctoral thesis as start of scientific work in parallel to the medical education, which results in a very busy all-year-round schedule. Most frequently, it lengthens the time to full approbation as physician by at least one year, and in more recent times, hinders young collegues, to start a scientific doctoral thesis at all, as for the MD grade, no own scientific work is needed. To improve this situation, the majority of universities and medical schools have started specific scientific training programs or even special PhD programs. Having received the MD level and finished the doctoral thesis (Dr. med. in Germany) the young physician needs to decide to join one of the (still rare) PhD programs (Dr. rer. nat. in Germany) or to continue medical or basic science research under the mentorship and guidance of a full professor to be able to qualify later for the -unique for Germany- so called “Habilitation”, which makes the physician eligible for assistant or full professorship positions at universities. The scientific requirements (mainly number of own publications and impact factor sum) for the habilitation are defined by the individual universities and usually exceed the level for a PhD but are not equivalent. In general, the universities, the states and federal funding agencies such as the German research foundation offer also special training programs including distinct foci on female scientists such as pro-professorship and dual career programs. Taken together, science training is heterogeneous in Germany, needs substantial effort from the physician beyond the everyday medical work but is still required to be eligible for senior positions at universities. SCLERODERMIA, DERMATOMIOSITE E SINDROME DI SJÖGREN NUOVE ACQUISIZIONI NELLA DIAGNOSI E NEL FOLLOW-UP DELLA SINDROME DI SJÖGREN C. BALDINI U.O Reumatologia, Dipartimento di Medicina Clinica e Sperimentale, Università di Pisa La Sindrome di Sjögren (SS) è una malattia autoimmune sistemica che colpisce prevalentemente le ghiandole salivari maggiori ma che può interessare qualunque organo ed apparato. Lo spettro d’espressione della malattia varia pertanto da quello di una affezione organo specifica (esocrinopatia autoimmune) a quello di una malattia sistemica, potenzialmente severa e peraltro gravata da un rischio significativo di complicanze linfoproliferative . L’eterogeneità nella presentazione clinica della SS e la non specificità dei sintomi d’esordio (i.e xerostomia e xeroftalmia), rendono ragione almeno parzialmente della complessità dell’iter diagnostico della malattia. La diagnosi di SS si basa infatti tradizionalmente sulla combinazione dei sintomi clinici riferiti dal paziente e di esami struTabella I - American European Consensus Group Criteria (2002) (2). 1. Sintomi oculari (una risposta positiva ad almeno una delle seguenti domande): ha sensazione quotidiana di occhi secchi da oltre tre mesi? ha sensazione di sabbia/corpo estraneo negli occhi? utilizza lacrime artificiali per più di 3 volte al giorno? 2. Sintomi orali (una risposta positiva ad almeno una delle seguenti domande): ha sensazione quotidiana di bocca secca da oltre tre mesi? ha tumefazione ricorrente o persistente delle ghiandole salivari? deve bere molto per deglutire cibi secchi? 3. Segni oculari: Schirmer Test positivo: <5 mm in 5 minuti Captazione dell’epitelio congiuntivale o corneale con il Rosa Bengala positivo 4. Istopatologia: Focus score > 1 (focus: aggregato di almeno 50 cellule mononucleate adiacente ad un acino intatto; focus score: numero di foci per 4 mmq) 5. Impegno delle ghiandole salivari: Scintigrafia salivare Scialografia parotidea Riduzione del flusso salivare (<1,5 in 15 minuti) 6. Autoanticorpi: Ro-SSA e/o La-SSB mentali, sierologici ed istologici che vengono effettuati secondo le modalità indicate nei criteri dell’American European Consensus group (AECG)” del 2002 (Tab. I) . Tali criteri per quanto “classificativi” e non diagnostici hanno costituito negli ultimi anni un punto di riferimento cardine a livello mondiale per la diagnosi di SS. Nel 2012 l’American College of Rheumatology (ACR) ha sostenuto la proposta di un nuovo set di criteri classificativi semplificati basati esclusivamente su criteri obiettivi (i.e cheratocongiuntivite sicca con uno score di colorazione oculare ≥3; Biopsia delle ghiandole salivari labiali con focus 2 score ≥1 focus/4 mm ; presenza di anticorpi antiSSA e/o anti-SSB, oppure fattore reumatoide positivo e ANA con titolo ≥1:320). La comunità internazionale sta oggi promuovendo l’iniziativa di fondere i due set di criteri in un nuovo set di criteri universalmente condiviso. Dei vari items racchiusi all’interno dei diversi criteri classificativi, di fatto l’esame istologico delle ghiandole salivari minori rimane l’indagine con la più alta accuratezza diagnostica. Di conseguenza, la diagnosi di SS ad oggi risulta ancora strettamente legata ad un’indagine di per se invasiva e pertanto non sempre eseguibile. È in questo contesto che negli ultimi anni, è nato un interesse crescente per metodiche diagnostiche sempre meno invasive, in grado di semplificare l’iter diagnostico della malattia. Nuove acquisizioni per la diagnosi di Sindrome di Sjögren: dalla ricerca di base all’ecografia delle ghiandole salivari maggiori Negli ultimi anni la ricerca di base, ed in particolare l’epigenetica e la proteomica salivare hanno permesso di identificare alcuni biomarcatori salivari, la cui determinazione in un prossimo futuro potrebbe entrare nella pratica clinica . La saliva è apparsa come uno dei fluidi biologici con più alte potenzialità per l’identificazione di biomarcatori specifici per la SS in considerazione della non invasività con cui può essere raccolta e della sua composizione meno complessa rispetto al sangue. Nel caso specifico della SS, l’ulteriore vantaggio offerto dall’analisi della saliva, è rappresentato dal fatto che il fluido salivare può riflettere più da vicino l’infiammazione cronica delle ghiandole salivari provocata dalla malattia. I risultati ottenuti ad oggi sia attraverso l’epigenetica delle microvescicole salivari mediante l’utilizzo di tecniche di spettrometria di massa, hanno permesso di evidenziare alterazioni quali quantitative nell’espressione di alcuni miRNA e nel proteoma salivare dei soggetti in grado di riflettere sia il danno acinare ghiandolare che l’attivazione patologica del sistema immunitario tipiche della malattia. Tali biomarkers potrebbero rappresentare pertanto il target di nuovi kit-diagnostici utilizzabili nella pratica clinica quotidiana per la diagnosi e l’inquadramento prognostico dei pazienti . Nonostante i risultati incoraggianti, attualmente tuttavia, nell’ambito delle nuove indagini per la diagnosi di SS, l’ecografia delle ghiandole salivari maggiori sembra poter fornire la risposta più promettente . L’ecografia è una metodica non invasiva, rapida, ripetibile e relativamente poco costosa. Le ghiandole salivari maggiori meglio valutabili con l’indagine ultrasonografica sono le ghiandole parotidi e sottomandibolari che possono esser visualizzate nella loro interezza, fatta eccezione per la porzione di ghiandola parotide oscurata dalla mandibola. Il paziente viene valutato in posizione supina, con il collo leggermente iperesteso e con la testa ruotata verso il lato opposto a quello indagato, in modo da consentire una più completa visualizzazione delle ghiandole. L’esame viene eseguito in modo comparativo a destra e a sinistra attraverso l’acquisizione di scansioni ecografiche lungo il piano longitudinale e trasversale; una scansione obliqua viene spesso utilizzata per visualizzare la porzione della ghiandola parotide nascosta dal ramo della mandibola . I parametri ultrasonografici presi in esame per la diagnosi di SS sono: le dimensioni delle ghiandole, l’ecogenicità del parenchima, l’omogeneità del parenchima, la presenza di linfonodi intraghiandolari, la vascolarizzazione. Il parametro apparentemente più significativo ai fini diagnostici sembra essere la disomogeneità che esprime il grado di sovvertimento dell’ecostruttura ghiandolare . Nella SS il quadro tipico è rappresentato da ghiandole fortemente disomogenee per la presenza di multiple piccole aree ipoecogene o anecogene sparse, di solito a margini netti, ma talvolta confluenti; a queste si possono associare 75 spot o bande iperecogene che contribuiscono ad aumentare il grado di disomogeneità. Gli studi della letteratura ad oggi pubblicati dimostrano come l’ecografia delle ghiandole salivari maggiori sia un’indagine altamente specifica (90-95%) e sufficientemente sensibile (50-75%) nella diagnosi differenziale tra SS e sindrome sicca idiopatica, anche nelle fasi più precoci di malattia. Inoltre, sottolineano come vi sia una correlazione fortemente positiva tra score ecografico ghiandolare e focus score all’esame istologico delle ghiandole salivari minori, lasciando intravedere la possibilità che l’ecografia delle ghiandole salivari maggiori possa quantomeno restringere il numero di soggetti da sottoporre a biopsia per una diagnosi di certezza . Le correlazioni tra lo score ecografico ed i parametri sierologici dei pazienti (in particolare l’ipergammaglobulinemia e l’ipocomplementemia), lascerebbero intravedere per l’ecografia delle ghiandole salivari maggiori anche un ruolo “prognostico”, ovvero quello di un indagine strumentale utile nella stratificazione dei pazienti con malattia potenzialmente più attiva . Nell’ottica di poter inserire l’ecografia tra le altre indagini diagnostiche previste dai criteri classificativi, la comunità scientifica sta promuovendo la creazione di un nuovo score ecografico condiviso a livello internazionale quale strumento indispensabile per studi di validazione dell’accuratezza diagnostica della metodica su ampie popolazioni. Nuove acquisizioni per il follow-up della Sindrome di Sjögren Negli ultimi anni, a livello internazionale, sono stati elaborati e validati indici di stato specificamente finalizzati a misurare per la SS, attività di malattia (ESSDAI) e danno (SSDDI, SSDI) nonché percezione del paziente dei sintomi chiave legati alla SS (ESSPRI) . Tali indici hanno rappresentato un’acquisizione fondamentale per il monitoraggio dei pazienti con SS nel follow-up sia nella pratica clinica che nella ricerca. La possibilità di monitorare nel tempo l’attività della SS, potrà permettere in maniera sempre più standardizzata di individualizzare le strategie terapeutiche sul singolo paziente. Nell’ambito della ricerca poi gli indici di stato hanno rappresentato indubbiamente uno strumento indispensabile per disegnare trials clinici volti a individuare farmaci efficaci e sicuri per il trattamento della malattia. Nonostante gli enormi progressi fatti, alcuni aspetti del follow-up dei pazienti con SS riman- 76 C. Baldini gono ancora da definire/ottimizzare. Ciò è vero in particolare per il rischio di evoluzione della malattia in senso linfoproliferativo. Il 5% dei pazienti con SS può sviluppare un linfoma non Hodgkin, in genere di basso grado delle ghiandole salivari maggiori . Identificare precocemente i pazienti destinati a sviluppare un linfoma rimane una delle sfide aperte nel follow-up della SS . Tradizionalmente nell’ambito della SS si riconoscono due principali fenotipi di malattia in relazione al rischio di sviluppo di complicanze linfoproliferative. Il fenotipo più a rischio per lo sviluppo di linfoma è quello rappresentato dai soggetti che presentano tumefazione ricorrente delle ghiandole salivari maggiori, bassi valori di C4, crioglobuline e manifestazioni cliniche riconducibili alla vasculite crioglobulinemica (porpora, impegno renale, neuropatia periferica) . Nonostante tali fattori di rischio siano stati individuati e confermati in numerosi studi, di fatto non è possibile ad oggi identificare precocemente i soggetti destinati a sviluppare un linfoma. La ricerca di base ha indubbiamente messo in luce il ruolo chiave di molecole coinvolte nella linfoma genesi come il BAFF, la cui determinazione potrebbe aiutare non solo a identificare i pazienti a rischio ma anche a isolare un nuovo possibile bersaglio terapeutico per la malattia . È chiaro che solo studi internazionali di concerto potranno aiutare a chiarire le molecole coinvolte nella linfomagenesi e ad identificare biomarkers prognostici accurati, da utilizzare poi nella pratica. Di fatto è indubbio il link tra attivazione dei linfociti B e sviluppo di linfoma e in questo senso, un ulteriore elemento guida nella stratificazione prognostica dei pazienti con SS sembra derivare proprio dalla distribuzione dei linfociti B all’interno delle ghiandole salivari minori. In tal senso la biopsia delle ghiandole salivari minori verrebbe a costituire non solo un’indagine diagnostica ma anche prognostica. La presenza di centri germinativi ectopici, ovvero di aggregati formati dalle cellule B CD20+ nell’infiltrato ghiandolare, infatti è stata associata allo sviluppo successivo di linfoma. Più precisamente, Theander E. et al. hanno dimostrato come la ricerca di centri germinativi nelle biopsie delle ghiandole salivari minori abbia un alto valore predittivo negativo nei riguardi del successivo sviluppo di linfoma, ovvero come la loro assenza costituisca un elemento “prognostico favorevole” per il paziente. In conclusione, negli ultimi anni le nuove acquisizioni in ambito patogenetico stanno aprendo nuovi scenari nella diagnosi e nel follow-up della SS. È auspicabile che nel prossimo futuro gli sforzi internazionali della comunità scientifica portino allo sviluppo anche di nuove terapie per la SS sempre più mirate ed efficaci. BIBLIOGRAFIA 1. 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ANTICORPI MIOSITE SPECIFICI A. GHIRARDELLO, E. BORELLA, M. BEGGIO, N. BASSI, S. BETTIO, L. IACCARINO, L. PUNZI, A. DORIA Cattedra e Unità Operativa Complessa di Reumatologia, Dipartimento di Medicina, Università degli Studi di Padova Gli autoanticorpi sono biomarkers molto utili per l’inquadramento diagnostico delle miopatie infiammatorie idiopatiche, per confermare la diagnosi e definire subsets di malattia. Si ritiene che più dell’80 % dei pazienti con polimiosite (PM), dermatomiosite (DM), o miosite necrotizzante immuno-mediata (MN), abbia autoanticorpi nel siero, diretti verso complessi macromolecolari intracellulari, ubiquitariamente espressi. Gli autoanticorpi più frequenti e importanti dal punto di vista clinico, vengono tradizionalmente classificati in due categorie in base alla specificità diagnostica: gli anticorpi miosite specifici (MSA), e gli anticorpi miosite associati (MAA) (Tab. I). Per definizione, i MSA sono utili per la conferma della diagnosi di miosite autoimmune, perché marker specifici, la loro specificità clinica supera il 90%, e in genere sono mutualmente esclusivi e associati a subset di malattia con caratteristiche fenotipiche, immunogenetiche e prognostiche distinte (1). Al contrario, i MAA, sebbene Tabella I - Autoanticorpi nella poli/dermatomiosite. Anticorpi Miosite Specifici Anticorpi Miosite Associati Anti-aminoacil-tRNA sintetasi (ARS) Anti-Mi-2 Anti-SRP Anti-TIF1- Anti-NXP-2 Nuovi Anti-MDA5 autoanticorpi Anti-SAE Anti-HMGCR Anti-Ro/SSA Anti-PM/Scl Anti-Ku Anti-U1RNP presenti in circa il 50% dei pazienti con miosite, non sono specifici, sono generalmente associati ad un autoanticorpo miosite-specifico, oppure se isolati, si associano a quadri di sindrome overlap con miosite, soprattutto la sindrome miosite-sclerosi sistemica (PDM/SSc) (2). Gli autoantigeni target della risposta autoimmune miosite-specifica sono molto eterogenei dal punto biochimico e funzionale, e si associano a forme cliniche distinte (Tab. II). Gli anti- Tabella II - Autoanticorpi Miosite Specifici: target antigenici e associazioni cliniche in pazienti adulti con miosite autoimmune. Autoanticorpo Autoantigene Funzione dell’autoantigene Associazioni cliniche Anti-ARS Jo-1, PL-7, PL-12, EJ, OJ, KS, Ha, Zo) Anti-Mi-2 tRNA sintetasi Aminoacilazione di tRNA PM Sindrome anti-sintetasi Subunità di NuRD Trascrizione genica Rimodellamento dei nucleosomi Ubiquitinazione di proteine Trascrizione genica Trascrizione genica “DM classica” Malattia lieve DM severa DM paraneoplastica DM severa DM paraneoplastica DM amiopatica ILD Prognosi severa Trascrizione genica DM DM amiopatica Miopatia necrotizzante Miopatia necrotizzante in terapia con statine Anti-TIF1- Anti-NXP-2 Transcriptional Intermediary Factor 1 Nuclear matrix Protein 2 Anti-MDA5 Melanoma Differentiation Associated protein 5 Risposta innata antivirale Anti-SAE SUMO-1 activating enzyme Sumoilazione di proteine Anti-SRP Anti-HMGCR Signal Recognition Particle 3-hydroxy-3-methylglutaryl -CoA reductase Traslocazione proteica nel ER Biosintesi del colesterolo tRNA: RNA di trasporto; PM: polimiosite; NuRD: nucleosome remodeling-histone deacetylase; DM: dermatomiosite; ILD: interstiziopatia polmonare; SUMO-1: small ubiquitin-like modifier 1; ER: reticolo endoplasmatico. 79 geni classici son gli enzimi aminoacil-tRNA sintetasi (ARS), il complesso enzimatico elicasi/deacetilasi nucleare Mi-2, e la particella di riconoscimento del segnale (SRP) (3-5). Recentemente sono stati identificati gli autoantigeni bersaglio di nuovi MSA, più frequenti in forme severe di DM o MN, e tipicamente in quelle miositi classicamente ritenute “anticorpo negative”, come la DM amiopatica e la DM associata a neoplasia, forme di frequente riscontro, o in rare forme di MN. Si tratta di proteine enzimatiche che partecipano alla regolazione della trascrizione genica, a modificazioni post-traduzionali, o alla risposta innata antivirale. Essi vengono identificati con i seguenti acronimi: TIF1-, NXP-2, MDA5, SAE and HMGCR (6-12). L’accuratezza diagnostica dei nuovi MSA non è ancora comprovata su casistiche estese; tuttavia, sembrano promettenti nell’espandere e contribuire alla diagnosi e classificazione delle miositi. L’anticorpo anti-Mi-2 L’anticorpo anti-Mi-2 è diretto verso la subunità proteica maggiore Mi-2 del complesso multiproteico nucleare chiamato “nucleosome remodeling and histone-deacetylase” (NuRD). Mi-2 partecipa alla regolazione della trascrizione/espressione genica a livello cromatinico, grazie alla sua attività ATPasica/deacetilasica. L’attività funzionale di Mi-2 è essenziale durante lo sviluppo e differenziamento tissutale, come dimostrato dalla sua elevata espressione a livello dell’epidermide basale, ed è upregolata in cheratinociti sottoposti a radiazioni UV in vitro. Gli anti-Mi-2 si trovano nel 10-30% di pazienti con miosite autoimmune, soprattutto nella DM, e si associano alle manifestazioni cutanee patognomoniche o caratteristiche della DM, , quali le lesioni di Gottron e il rash eliotropo, oltre che ad una buona risposta agli steroidi (4). Inoltre, sembrano associati a minor rischio di DM paraneoplastica e a prognosi favorevole (4, 14). Anticorpi Miosite Specifici (MSA) e subset di malattia L’anticorpo anti-SRP L’anticorpo anti-SRP riconosce epitopi di un complesso ribonucleoproteico citoplasmatico, chiamato Signal Recognition Particle (SRP), coinvolto nel riconoscimento e traslocazione dei peptidi secretori di neosintesi attraverso il reticolo endoplasmatico. Gli anti-SRP sono specifici di miosite autoimmune nell’adulto, e presenti nel 5-10 % di pazienti con PM (1, 5). Questi anticorpi si associano significativamente alla cosiddetta sindrome anti-SRP, miopatia necrotizzante istologicamente caratterizzata da necrosi e rigenerazione delle fibre muscolari, con modesti segni di infiammazione. L’astenia muscolare rapidamente progressiva, i livelli marcatamente elevati di CPK e la scarsa risposta alla terapia standard sono le manifestazioni cliniche caratteristiche (5). I più comuni MSA sono gli anticorpi anti-aminoacil tRNA sintetasi (anti-ARS), diretti verso le proteine tRNA sintetasi, enzimi citoplasmatici che catalizzano il legame di un aminoacido al rispettivo RNA di trasporto (tRNA), per il successivo trasporto ed assemblaggio dell’aminoacido alla catena peptidica nascente a livello ribosomiale. Ad oggi, 8 enzimi tRNA sintetasi sono stati descritti e identificati come target immunologici: istidil (Jo-1), treonil (PL-7), alanil (PL-12), glicil (EJ), isoleucil (PL-12), asparaginil (KS), tirosil (Ha), e fenilalanil (Zo) sintetasi. Gli anti-ARS si ritrovano nel 25-35 % dei pazienti PM/DM adulti (1). L’anti-istidil-tRNA sintetasi (anti-Jo-1) è il più comune, si trova nel 20-30 % di pazienti con PM e nel 60-70% di PM con interstiziopatia polmonare (ILD). L’anti-PL-7 e l’anti-PL-12 si trovano in meno del 5%, l’anti-KS, -OJ, -EJ, -Zo, -Ha in meno del 2% delle PM o DM. Gli anti-ARS definiscono la cosiddetta sindrome anti-sintetasi (13), una sindrome overlap caratterizzata da miosite e alta prevalenza di ILD, artrite, fenomeno di Raynaud; e lesioni ipercheratosiche delle dita delle mani chiamate “mechanic’s hands”. La prognosi è soprattutto correlata alla severità dell’impegno polmonare. Da segnalare che, soprattutto i pazienti anti-PL-7 o anti-PL-12 positivi, possono all’esordio avere ILD senza segni di impegno muscolare. L’anticorpo anti-TIF1- Questo nuovo MSA è stato descritto nel 2007, e trovato esclusivamente nel 20-30 % di pazienti con DM, sia dell’adulto che del bambino. Bersagli antigenici sono fattori di trascrizione nucleare appartenenti alla famiglia dei TIF-1 umani, principalmente il TIF1-. Gli anticorpi anti-TIF1- si associano a DM con impegno cutaneo severo, sia nell’adulto che nel bambino, e ad un maggior rischio di neoplasia in pazienti adulti, soprattutto dopo i 50 anni di età. Più del 50 % dei pazienti anti-TIF1- positivi di età >50 anni, hanno una DM paraneoplastica. È intrigante segnalare che le proteine TIF-1 sono overespresse in tumori solidi, come gli adenocarcinomi, 80 A. Ghirardello, et al. e sono coinvolte nella regolazione dell’gene oncosoppressore p53. Un recente studio di metanalisi e revisione della letteratura ha confermato e stimato il valore diagnostico di questo anticorpo, come biomarker di miosite associata a neoplasia nell’adulto: gli anticorpi anti-TIF1- ad alto titolo aumentano il rischio di DM paraneoplastica nell’adulto, mentre la negatività anticorpale esclude con alta probabilità una neoplasia, dato il valore predittivo negativo molto alto (6). L’anticorpo anti-NXP-2 Un nuovo potenziale MSA, recentemente identificato, è l’anti-NXP-2, diretto verso una proteina di matrice nucleare di 140-kDa, chiamata Nuclear matrix Proten 2 (NXP-2), che partecipa alla regolazione dell’apoptosi p53-indotta in risposta a stimoli oncogenici. Anticorpi anti-NXP-2 sono stati trovati nel 25% di pazienti con DM sia giovanile che dell’adulto, e rari invece nella PM. Nell’adulto si associano a forme di DM ad esordio giovanile, ed in entrambe le forme si associano ad un fenotipo severo dal punto di vista cutaneo con calcinosi subcutanea. Analogamente agli anti-TIF1-, anche gli anti-NXP-2 sono più frequenti nella DM associata a neoplasia nell’adulto, e sembrano rappresentare un fattore di rischio aggiuntivo per neoplasia in corso di DM, sebbene i dati siano ancora pochi e contrastanti (7, 8). L’anticorpo anti-MDA5 Questo nuovo MSA è stato descritto nel 2009 e trovato nel 20-30% di pazienti con miosite di origine Asiatica, specifico di DM ed associato alla DM amiopatica complicata da ILD rapidamente progressiva (9). L’autoanticorpo anti-MDA5 riconosce una proteina IFN-inducibile chiamata “melanoma differentiation-associated protein 5” (MDA5), una elicasi citoplasmatica che riconosce e degrada RNA citoplasmatici di origine virale. Agisce come un “sensore virale” e partecipa all’attivazione della risposta innata antivirale. Sia in coorti di etnia Asiatica che Caucasica, l’anticorpo ha dimostrato una associazione significativa con DM, fenotipicamente caratterizzata da impegno cutaneo severo, ulcere cutanee e scarso coinvolgimento muscolare. L’impegno polmonare è frequente e condiziona la prognosi di queste forme (9, 10). L’anticorpo anti-SAE L’anticorpo anti-SAE, identificato nel 2007, è specifico di DM, e si trova esclusivamente nell’8 % circa dei pazienti con DM caratterizzata da impegno cutaneo severo e tipico, e modesti segni di miosite all’esordio. Manifestazioni sistemiche come disfagia e impegno dell’apparato gastroenterico, compaiono nel corso del follow-up. L’autoanticorpo non sembra associato a maggior rischio di neoplasia o ILD (11). L’autoantigene è un eterodimero proteico di 90 e 40 kDa di peso molecolare, dato dalle due subunità enzimatiche SAE1 e SAE2 dell’enzima “SUMO-1 activating enzyme”. Tale enzima presiede ad una peculiare modificazione post-traduzionale della proteine, simile alla ubiquitinazione e che ne determina l’aggregazione/coniugazione, chiamata “sumoilazione”. L’anticorpo anti-HMGCR Tale anticorpo è stato identificato nel 2010 nel 3-8% di pazienti adulti con miopatia infiammatoria idiopatica, e proposto come possibile marker sierologico di MN immuno-mediata. L’autoantigene è l’enzima 3-hydroxy-3-methylglutaryl-coenzyme A reductase (HMGCR), un enzima chiave nella biosintesi del colesterolo, bersaglio dell’azione farmacologica delle statine. L’anticorpo anti-HMGCR è attualmente considerato marcatore di una rara forma di MN immuno-mediata, frequentemente indotta dalle statine, clinicamente severa e istologicamente caratterizzata dalla preponderanza di necrosi e degenerazione delle fibre, rigenerazione muscolare e scarsi/occasionali infiltrati infiammatori aspecifici. Frequente ma non esclusiva è l’associazione di positività dell’ anti-HMGCR con MN in corso di terapia con statine (12); l’interruzione dell’esposizione alle statine non risolve il quadro miopatico, che necessita di immunosoppressori. Il fenotipo clinico dei pazienti anti-HMGCR positivi è simile a quello di pazienti con PM severa: importante astenia dei muscoli prossimali, livelli molto elevati di CPK, aspetti miopatici all’elettromiogramma, e risposta alla terapia immunoppressiva. La determinazione degli anticorpi MSA in laboratorio Come abbiamo illustrato, la ricerca degli anticorpi MSA/MAA è utile per la diagnosi e classificazione delle miositi autoimmuni. L’ampia eterogeneità e la scarsa espressione cellulare degli antigeni target rende ragione della scarsa accuratezza dei test in immunofluorescenza indiretta e ELISA o gel-elettroforesi, comunemente impiegati nella determinazione degli anticorpi antinucleo e anti-ENA nella diagnostica delle malattie autoimmuni sistemiche. Ad oggi, i test per MSA non sono di impiego routinario perché complessi, non standardizzati né auto- matizzabili. Il test di laboratorio “gold standard” è ancora l’immunoprecipitazione di proteine marcate con radioisotopi. Recentemente sono stati messi a punto test multianalitici, disponibili in commercio e automatizzabili, che permettono di testare simultaneamente un pannello, potenzialmente ampliabile, di MSA, compresi quelli di più recente identificazione. Si tratta di test line/dot blot, che affiancano l’alta sensibilità della rilevazione immunoenzimatica alla possibilità di immobilizzare su nitrocellulosa gli antigeni altamente purificati con l’ausilio della tecnologica del DNA ricombinante (15). L’accuratezza di questi test dipende dal grado di purezza degli autoantigeni scelti. Sulla base della nostra esperienza, suggeriamo di impiegare i test line/dot blot come test di screening nel sospetto di miosite autoimmune. In caso di forte sospetto clinico e negatività al test line/dot blot, la diagnosi può essere confermata con test di approfondimento più complessi, da eseguirsi presso laboratori con alta specializzazione. BIBLIOGRAFIA 1. Ghirardello A, Bassi N, Palma L et al. Autoantibodies in polymyositis and dermatomyositis. Curr Rheumatol Rep 2013; 15: 335. 2. Iaccarino L, Gatto M, Bettio S et al. Overlap connective tissue disease syndromes. Autoimmun Rev 2012; 3: 363-73. 3. Zampieri S, Ghirardello A, Iaccarino L, Tarricone E, Gambari PF, Doria A. Anti-Jo-1 antibodies. Autoimmunity 2005; 38: 73-8. 4. Ghirardello A, Zampieri S, Iaccarino L et al. Anti-Mi-2 autoantibodies. Autoimmunity 2005; 38: 79-83. 5. Hengstman GJ, ter Laak HJ, Vree Egberts WT et al. Antisignal recognition particle autoantibodies: marker of a necrotising myopathy. Ann Rheum Dis. 2006; 65: 1635-8. 81 6. Trallero-Araguas E, Rodrigo-Pendas JA, Selva-O’Challagan A et al. 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MAGLIONE1, F. ONIDA2 1 U.O.C. Day Hospital Reumatologia, Istituto Ortopedico G. Pini, Milano; U.O.C. Ematologia, Centro Trapianti Midollo, Fondazione IRCCS Ca’ Granda Ospedale Maggiore Policlinico Università di Milano 2 INTRODUZIONE Le cellule staminali derivate da tessuti adulti si caratterizzano per importanti capacità proliferative e differenziative e tali proprietà hanno portato, negli ultimi decenni, ad alimentare notevoli speranze circa le loro potenzialità terapeutiche in patologie oncologiche e degenerative, incluse le patologie autoimmuni. Relativamente a queste ultime, le esperienze maggiori sono quelle relative al trapianto autologo dal momento che i rischi correlati al trapianto allogenico vengono al momento considerati eccessivamente elevati. In generale, quando si parla di trapianto autologo di cellule staminali (TCS), si fa riferimento alle cellule staminali ematopoietiche in contrapposizione al trapianto di cellule mesenchimali. Il termine TCS indica una complessa procedura medica basata su 3 momenti critici (1). Il primo momento comprende la somministrazione di ciclofosfamide e fattori di crescita allo scopo di mobilizzare le cellule ematopoietiche dal midollo nel sangue periferico e la loro successiva raccolta mediante leucoaferesi seguita dalla criopreservazione del prodotto cellulare. A questa prima fase segue quella del “condizionamento” con chemioterapia ad alte dosi e anticorpi anti-linfociti o pan-irradiazione, cui segue il trapianto vero e proprio con la reinfusione delle cellule ematopoietiche staminali. La combinazione di questi passaggi in un’unica modalità terapeutica è una procedura ben consolidata per il trattamento di patologie ematologiche maligne e non (ad es. l’anemia aplastica o l’anemia falciforme). Il TCS è stato proposto come un’opzione terapeutica efficace per le malattie autoimmuni refrattarie dopo studi condotti nell’artrite e l’encefalomielite sperimentali (2). Parallelamente a questi studi pre-clinici sono emerse osservazioni cliniche circa l’importante remissione della malattia autoimmune indotta dal trapianto allogenico fatto in pazienti con concomitanza di malattia neoplastica ematologica e appunto malattia autoimmune (3). Risultati analoghi sono stati osservati anche con il trapianto autologo considerato più sicuro e praticabile rispetto all’allogenico che richiede un donatore e soprattutto è associato al problema del rigetto e della temibile Graft versus Host Disease. Il primo caso di Sclerosi Sistemica (SSc) rapidamente progressiva sottoposto con successo a TCS autologo è stato pubblicato nel 1997 (4). Ad oggi il TCS è considerato una buona opportunità terapeutica nei casi di SSc rapidamente e severamente progressivi, in relazione alla pessima prognosi e la mancanza di una terapia realmente efficace. Infatti, la SSc è al momento attuale la più comune patologia autoimmune nella quale viene praticato il TCS, con più di 250 reports in letteratura (5). Tali studi confermano tutti l’efficacia del TCS nell’indurre la remissione della malattia come evidenziato dal miglioramento dello score cutaneo e dalla stabilizzazione dell’impegno viscerale, anche se rimane aperta e discutibile la problematica relativa alla mortalità correlata al trapianto. Fisiopatologia del Trapianto di cellule staminali ematopoietiche La disfunzione delle cellule immunocompetenti è considerata un elemento fondamentale nella patogenesi delle malattie autoimmuni, inclusa la SSc. L’inappropriato riconoscimento degli antigeni-self conduce a risposte cellulo- e anticorpo-mediate con successiva attivazione di una cascata infiammatoria responsabile del danno d’organo (6). L’efficacia clinica del TCS dipende dai suoi effetti immuno-ablativi sul compartimento delle cellule T con successiva origine di un nuovo repertoire (nonauto)-immunologico a partire dalle cellule staminali reinfuse che possono differenziare in linfociti T e B, monociti, macrofagi tissutali e cellule dendritiche “sani” ed in grado di produrre un sistema immunitario più funzionale (7). Alcune delle cellule più criticamente coinvolte in questo processo di “ricostruzione immunologica” sono le cellule CD34+, che permettono l’espansione di nuove cellule T e gioca- no un ruolo fondamentale nel garantire il successo dell’engraftment (8, 9). Un recente studio giapponese,, condotto su un gruppo di 11 pazienti con SSc sottoposti a TCS, ha messo in evidenza che il TCS induce uno shift fenotipico e funzionale da cellule Th2 a Th1. Inoltre, analogamente ad altre patologie autoimmuni, anche nella SSc il TCS porta ad una prolungata linfopenia così come alla riduzione del titolo degli autoanticorpi e delle concentrazioni delle citochine pro-infiammatorie (10). Anche se il concetto di resetting del sistema immunitario è affascinante e allettante per spiegare l’efficacia clinica del TCS, in realtà non sappiamo ancora se le modifiche immunologiche osservate e descritte siano la causa o la conseguenza di un miglior controllo della malattia di base. Studi non controllati Dalla prima segnalazione di TCS autologo effettuato in SSc, si sono succeduti diversi studi non controllati relativi a coorti più o meno numerose di pazienti con SSc trattati analogamente. Tutti gli studi hanno riportato in maniera univoca l’efficacia della terapia con netto miglioramento dell’impegno cutaneo e polmonare e della qualità di vita, nonostante la mortalità-trapianto-correlata (TRM) rimanga piuttosto elevata (6-17%) (5). L’elevata mortalità viene attribuita proprio all’impegno d’organo, cardiaco e polmonare, che contraddistingue la malattia nel suo decorso più aggressivo. A riprova di questo, uno studio retrospettivo recente condotto su 90 pazienti con SSc sottoposti a TCS ha evidenziato che il maggiore miglioramento dei parametri funzionali polmonari (TLC e soprattutto DLCO) si osservava in pazienti con Ecocardiodoppler ed ECG normale al momento del TCS; inoltre la TRM, pari al 6%, e le recidive di malattia postTCS erano sempre riconducibili a cause cardiopolmonari. Gli autori di questo studio dimostrano che la DLCO post-TCS sia un parametro fortemente influenzato dalla struttura, funzione ed elettrofisiologia cardiaca e propongono che il cateterismo cardiaco con carico di liquidi possa essere uno strumento utile per identificare i pazienti a rischio di complicanze cardiopolmonari da TCS (11). Studi controllati I notevoli risultati clinici ottenuti con il TCS in tutti gli studi non controllati hanno portato ad ipotizzare che la ciclofosfamide, utilizzata ad alte dosi nelle fasi di mobilizzazione e condizionamento, abbia un ruolo centrale. Da qui la necessità di studi controllati che mettessero a confronto pazienti trat- 83 tati con TCS e pazienti trattati con ciclofosfamide soltanto. Al momento attuale sono stati condotti 3 studi controllati. Il primo in ordine cronologico è un trial di fase 2 denominato ASSIST (American Scleroderma Stem Cell versus Immune Suppression Trial) condotto su un piccolo numero di pazienti (19) ed ha mostrato la netta superiorità del TCS rispetto alla ciclofosfamide ev in boli mensili, tanto che i pazienti collocati nel braccio di trattamento con ciclofosfamide, vista l’inefficacia, sono stati trattati anch’essi con TCS con evidente miglioramento. Da sottolineare che in questo studio non è stata osservata alcuna morte e questo viene spiegato con il basso numero di pazienti arruolati, il periodo breve di follow-up e/o la selezione di pazienti con malattia relativamente di media entità (12). L’ASTIS (Autologous Stem Cell Transplantation International Scleroderma Trial) costituisce il 1° trial controllato di fase 3 nell’ambito delle malattie reumatiche. Dal 2001 al 2009 sono stati reclutati 156 pazienti, 79 trattati con TCS e 77 con ciclofosfamide ev in boli mensili per 12 mesi. L’end-point primario dello studio era la sopravvivenza priva di complicanze severe (cuore, polmoni e reni) e anche in questo caso i pazienti sottoposti a TCS mostravano un risultato in termini di sopravvivenza e di complicanze nettamente superiore al gruppo trattato con ciclofosfamide, a dispetto di una TRM del 10%. Dall’analisi di tutti i pazienti e le loro caratteristiche, emergeva inoltre che lo stato di fumatore condizionava il risultato del TCS. Il trial ha inoltre confermato l’efficacia del TCS in termini di Skin score, funzione polmonare, capacità funzionale e qualità della vita (13). Un trial molto simile all’ASTIS è lo “Scleroderma: Cyclophosphamide or Transplantation “ (SCOT), i cui risultati non sono ancora noti. Lo SCOT differisce dall’ASTIS e dall’ASSIST per l’utilizzo nella fase di condizionamento della pan-irradiazione(Total body irradiation - TBI) e delle globuline equine anti-timociti umani (14). Per evitare o limitare la nota tossicità d’organo da TBI, in questo studio è stata utilizzata la schermatura di reni e polmoni. L’endpoint dello studio è rappresentato da uno score composito (Global Rank Composite Score - GRCS) costituito da differenti items: morte, sopravvivenza senza complicanze, FVC, modifiche del Rodnan score e dello Scleroderma Health Assessment Questionaire (SHAQ). Il Trapianto con Cellule Mesenchimali da Midollo Le cellule staminali mesenchimali (MSC) rappresentano un eterogeneo gruppo di progenitori cellu- 84 N. Del Papa, et al. lari, identificate e separate da diverse fonti tissutali (midollo, placenta e tessuto adiposo). Queste popolazioni cellulari sono state ampiamente studiate per le loro proprietà rigenerative, immunomodulanti, anti-proliferative ed anti-infiammatorie ed il loro potenziale terapeutico è stato testato in patologie molto diverse, degenerative, autoimmuni ed ischemiche (15). I risultati incoraggianti descritti in molti case-reports nonché i dati ottenuti in modelli sperimentali, in vitro ed in animali, suggeriscono notevoli potenzialità cliniche delle terapie con MSC utilizzate localmente e/o per via sistemica, autologhe o allogeniche, insieme alla bassissima tossicità. Per quanto riguarda le malattie autoimmuni, la maggior parte dei dati disponibili riguarda studi non controllati nel Lupus Eritematoso Sistemico (15). In tutti questi casi, non è chiaro se le MSC autologhe da paziente con patologia autoimmune o da donatore sano siano parimenti efficaci. Relativamente alla SSc, sono sostanzialmente 3 gli studi che riguardano tentativi terapeutici con MSC autologhe da midollo in pazienti con complicanze ischemiche della malattia (16-18). In realtà, si tratta di lavori per lo più aneddotici, che coinvolgono numeri esigui di pazienti, e come tali è molto difficile trarre delle conclusioni. In ogni caso i risultati sembrano suggerire che la somministrazione locale (16) o parenterale (17, 18) possa indurre un miglioramento delle lesioni ischemiche digitali e della vascolarizzazione locale nonché riduzione dello score di impegno cutaneo sclerico. In definitiva, sebbene ci sia crescente interesse intorno alle possibilità terapeutiche delle MSC, le capacità immunomodulanti di tali cellule dovrebbero essere confermate in trial clinici controllati che abbiano degli end-point molto precisi. Il Trapianto con Cellule Mesenchimali da tessuto Adiposo Negli ultimi anni, il trapianto autologo di tessuto adiposo (TAD) è stato utilizzato con successo nel trattamento di un numero piuttosto ampio di condizioni cliniche associate ad atrofia cutanea o fibrosi, quali le dermatiti da radioterapia, gli esiti di ustioni, la ricostruzione della mammella post-chirurgica e deformità cranio-facciali (19). Più recentemente pazienti affetti da sclerodermia lineare e morphea sono stati trattati con innesti di tessuto adiposo o trapianto di MSC separate da tessuto adiposo autologo (20-24). Nella maggior parte di questi casi è stato osservato che il TAD portava ad un significativo miglioramento dell’elasticità cutanea con risultati positivi sia dal punto di vista estetico che funzionale a livello delle aeree trattate, senza rilevanti effetti collaterali. Tuttavia, l’innesto di tessuto adiposo non può essere considerato solo un “riempimento” tissutale, ma una vera procedura rigenerativa per tessuti danneggiati o fibrotici. Infatti, studi recenti hanno dimostrato che il tessuto adiposo contiene cellule multipotenti in grado di differenziare in differenti linee cellulari e come tali in grado di riparare, almeno in parte, un tessuto danneggiato inducendo angiogenesi e probabilmente anche in virtù delle loro proprietà anti-infiammatorie e immunomodulanti (15, 25). Sulla scorta di questi dati il nostro gruppo ha utilizzato l’innesto di tessuto adiposo a livello periorale in pazienti sclerodermici che avevano problemi di severa microstomia (26). Lo studio, condotto su 20 pazienti con SSc, ha dimostrato che tale procedura microchirurgica induceva già a distanza di un mese, ed in maniera ancora più evidente a distanza di 3 mesi, un incremento significativo della circonferenza e della capacità di apertura della bocca in associazione ad una migliore elasticità della cute della zona trattata. L’aspetto ancora più interessante di questo studio è rappresentato dal fatto che, oltre al miglioramento estetico e funzionale osservato, il trapianto locale di tessuto adiposo induceva un incremento dell’angiogenesi locale come dimostrato dalle modifiche capillaroscopiche osservate a livello labiale e ulteriormente confermate dall’immunoistochimica effettuata sulle biopsie di cute prima e dopo il trattamento. Inoltre, istologicamente, la cute delle pazienti presentava dopo la terapia l’evidenza di nuove papille dermiche insieme alla riduzione della fibrosi tissutale. La procedura risultava minimamente invasiva e in nessuna delle pazienti trattate si evidenziavano apprezzabili effetti collaterali (26). Le potenzialità terapeutiche del tessuto adiposo nel trattamento della fibrosi cutanea sclerodermica sono state ulteriormente confermate da uno studio francese molto recente (27). Tale studio pilota condotto su 12 pazienti con SSc mostra come l’innesto di cellule stromali/vascolari, separate mediante centrifugazione da lipoaspirati, alla base delle dita delle mani induca un significativo miglioramento della funzionalità della mano e del fenomeno di Raynaud con una riduzione del dolore ed un miglioramento complessivo della qualità della vita, in assenza di eventi avversi. CONCLUSIONI La SSc è una connettivite con limitate possibilità terapeutiche, soprattutto nei casi rapidamente progressivi. I dati disponibili suggeriscono che il trapianto autologo di staminali possa costituire una buona opzione terapeutica in pazienti attentamente selezionati. Tuttavia rimangono ancora diverse questioni aperte circa: a) i risultati a lungo termine; b) la non trascurabile mortalità correlata al trapianto; c) l’eventuale necessità di una terapia immunosoppressiva post-trapianto. Tuttavia la questione più critica rimane quella relativa a quali pazienti possano effettivamente beneficiarsi del trapianto dal momento che la prognosi della SSc si è modificata negli ultimi anni grazie a nuove opportunità farmacologiche ed al più attento monitoraggio delle complicanze viscerali della malattia. BIBLIOGRAFIA 1. Hügle T, van Laar JM. Stem cell transplantation for rheumatic autoimmune diseases. Arthritis Res Ther 2008; 10: 217-27. 2. Van Bekkum DW. Experimental basis for the treatment of autoimmune diseases with autologous hematopoietic stem cell transplantation. Bone Marrow Transplant 2003; 32: S37-9. 3. Van Bekkum DW. Stem cell transplantation for autoimmune disorders. Preclinical experiments. Best Pract Res Clin Haematol 2004; 17: 201-22. 4. 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TOLUSSO, C. DI MARIO, E. GREMESE, G. FERRACCIOLI Roma QUANTIFICAZIONE DELLE MICROPARTICELLE ENDOTELIALI CIRCOLANTI E DELLE CELLULE PROGENITRICI ENDOTELIALI IN PAZIENTI CON SINDROME DI SJÖGREN PRIMARIA: NUOVI POTENZIALI MARCATORI DI DANNO ENDOTELIALE E. BARTOLONI BOCCI, A. ALUNNO, O. BISTONI, S. CATERBI, F. LUCCIOLI, G. SANTOBONI, G. MIRABELLI, F. CANNARILE, V. VALENTINI, R. TERENZI, R. GERLI Perugia 28 NOVEMBRE LUPUS ERITEMATOSO SISTEMICO E SINDROME DA ANTICORPI ANTIFOSFOLIPIDI LA DIAGNOSI PRECOCE NEL LES: UCTD E “EARLY SLE” G.D. SEBASTIANI U.O.C. di Reumatologia, Azienda Ospedaliera San Camillo, Forlanini, Roma Le malattie autoimmuni sistemiche (MAIS) sono un vasto gruppo di condizioni morbose che presentano caratteristiche cliniche e laboratoristiche sia specifiche o fortemente suggestive per una diagnosi precisa, sia aspecifiche e condivise tra molte di esse. Nei nostri ambulatori si possono presentare pazienti affetti da MAIS in cui l’insieme delle caratteristiche cliniche e sierologiche consente di formulare la diagnosi di una connettivite definita (CTD), in quanto soddisfano i criteri classificativi per una determinata malattia, oppure, pur non raggiungendo il numero minimo di requisiti per una corretta classificazione, hanno caratteristiche sufficienti alla formulazione della diagnosi da parte del clinico “esperto”. Accanto a questi, si possono presentare alla nostra osservazione pazienti con alcune caratteristiche cliniche e laboratoristiche suggestive di MAIS, che tuttavia o non raggiungono i requisiti minimi per la diagnosi, oppure presentano sintomi e alterazioni laboratoristiche aspecifici, non sufficientemente suggestivi di una determinata MAIS. Questi pazienti vengono spesso etichettati come “Undifferentiated Connective Tissue Disease (UCTD)”, o “early UCTD”. Pertanto, la diagnosi di UCTD abbraccia un ampio spettro di condizioni cliniche: si va da pazienti che si presentano con un test ANA debolmente positivo in associazione a sintomi aspecifici quali astenia, facile stancabilità, artralgie, ipersensibilità al freddo, a soggetti nei quali il quadro clinico-laboratoristico è fortemente suggestivo di una connettivite definita, anche se non raggiungono il numero di criteri sufficienti per essere classificati come tali. Nel primo caso si corre il rischio di considerare come affetti da malattia autoimmune sistemica soggetti che hanno una sindrome fibromialgica e un test ANA debolmente positivo. Nel secondo caso si corre il rischio opposto di non formulare la diagnosi di connettivite definita solo perché il paziente non raggiunge il numero previsto di criteri richiesto per la corretta classificazione. Ciò si verifica soprattutto nel Lupus Eritematoso Sistemico (LES): è infatti ben noto dalla letteratura che qualora per la diagnosi clinica di LES si utilizzino i criteri classificativi ACR la diagnosi viene omessa in quei casi, che possono arrivare fino a circa il 25%, rappresentati dai soggetti che, pur essendo affetti da una malattia autoimmune multisistemica, non raggiungono i quattro criteri previsti dalla classificazione ACR (1, 2). I criteri classificativi SLICC recentemente proposti consentono di superare solo in parte questo problema. Essi infatti hanno una sensibilità più elevata rispetto ai criteri ACR (97% vs 83% nella fase di validazione), consentendo ad esempio di classificare come LES anche i pazienti che clinicamente presentano soltanto una nefrite lupica dimostrata istologicamente, in presenza di autoanticorpi correlati al LES (3). In ogni caso è bene ricordare che i criteri per la classificazione del LES, pur rappresentando una guida molto utile ai fini diagnostici, sono stati formulati con lo scopo di rendere omogenee le casistiche nei trial clinici multicentrici, non per formulare la diagnosi nel singolo paziente. Al di là del corretto inquadramento diagnostico dei pazienti con UCTD, è importante chiedersi quale prognosi essi hanno, ovvero se stanno sviluppando i primi sintomi di una CTD. L’evoluzione delle UCTD verso CTD varia tra il 10 ed il 70% delle popolazioni analizzate nelle varie casistiche. Uno studio prospettico a 5 anni condotto su 665 pazienti affetti da UCTD ha documentato che solo un terzo dei casi evolveva in una CTD, l’evoluzione essendo più frequente nei primi due anni dall’esordio dei sintomi. Fra i pazienti che evolvevano, la maggior parte sviluppava un’AR, a seguire Sjogren, LES, Connettivite Mista, Sclerodermia, vasculite, Polimiosite/Dermatomiosite (4). Un altro studio condotto su 84 pazienti affetti da UCTD ha confermato che l’evoluzione in CTD avviene in circa un terzo dei casi, la maggior parte dei quali sviluppava un LES (5). Danieli et al. hanno riportato un’evoluzione del 6% in una casistica policentrica di UCTD (6). Le differenze tra i risultati ottenuti nei vari studi sono legate soprattutto ai criteri di inclusione, che variano da studio a studio (a testimoniare la mancanza di una definizione precisa della UCTD che vada al di là del generico inquadrare come UCTD qualsiasi soggetto che presenti una o più caratteristiche cliniche o sierologiche di MAIS ma non raggiunge il numero sufficiente di criteri classificativi), alla durata dei sintomi e alla durata del follow-up. Nel tentativo di superare il problema del corretto inquadramento diagnostico dei pazienti con UCTD, nel 1999 sono stati proposti dei criteri classificativi preliminari: 1) presenza di segni e sintomi suggestivi di malattia autoimmune sistemica ma che non soddisfano i criteri esistenti per CTD; 2) presenza di anticorpi antinucleo in almeno due determinazioni; 3) durata di malattia superiore ai tre anni (7). Tuttavia anche tali criteri presentano dei limiti e successivamente sono state formulate ulteriori proposte (8). Infatti, come già sopra ricordato, possono essere etichettati come UCTD un ampio spettro di pazienti, tuttavia nell’ambito dei pazienti autoimmuni in cui non è possibile porre clinicamente una diagnosi definita andrebbe fatta una distinzione tra coloro che hanno un quadro clinico fortemente suggestivo di LES (LES “incompleto”) o di un’altra CTD, e quelli con sintomi clinici e caratteristiche autoanticorpali del tutto aspecifici. I primi possono evolvere nella rispettiva forma completa, mentre gli altri possono evolvere in una qualsiasi delle CTD. Inoltre, la presenza di alcuni autoanticorpi nei pazienti con UCTD è fortemente predittiva dell’evoluzione in una specifica CTD. Pertanto, pur restando difficile stabilire la prognosi dei pazienti con UCTD, alcune caratteristiche cliniche e sierologiche consentono di prevedere, qualora il quadro clinico subisse un’evoluzione peggiorativa, quale CTD ci possiamo attendere. Nell’ambito delle UCTD, infatti, si possono distinguere due tipologie di decorso: a) pazienti con malattia stabile, cioè persistente da almeno tre anni, usualmente privi di impegno d’organo maggiore, in genere caratterizzati dalla presenza di artralgie, artrite, fenomeno di Raynaud, eruzioni cutanee, citopenie di modesta entità e profilo sierologico monospecifico; b) pazienti con sintomi di recente insorgenza, non classificabili in una delle CTD, la cui evoluzione non è prevedibile, in quanto fra essi possono esserci forme incomplete di CTD con tendenza ad evolvere in una determinata CTD in tempi più o meno bre- 93 Tabella I - Frequenza (%) delle manifestazioni clinico-laboratoristiche classificative del LES dall’esordio fino alla visita di arruolamento. Rash malare Fotosensibilità Ulcere orali Rash discoide Artrite Sierosite Nefropatia lupica Manifestazioni neurologiche Manifestazioni ematologiche Disordini immunologici ANA 31.1 29.5 11.5 5.7 61.8 27 27 8.2 55.7 85.2 94.3 vi (9). In tal caso, l’evoluzione più frequente è il LES. Un’altra definizione che spesso viene utilizzata è quella di “early SLE”. In alcuni studi il termine “early SLE” viene usato per identificare i pazienti con forme incomplete di LES, in cui non è possibile formulare la diagnosi di LES con certezza. Questi pazienti andrebbero più correttamente definiti come “Lupus incompleto”, o come “evolving UCTD”, mentre il termine “early SLE” dovrebbe identificare i pazienti affetti da LES con esordio recente, in analogia con quanto stabilito ad esempio per l’artrite reumatoide “early”. Di recente abbiamo analizzato una casistica multicentrica di pazienti affetti da LES “early”, definiti come LES con esordio della malattia non antecedente i 12 mesi dalla diagnosi formulata secondo i criteri ACR. Nella tabella è riportata la frequenza delle manifestazioni cliniche e sierologiche previste dai criteri ACR 1997 in questa inception cohort, costituita da 122 pazienti. I nostri dati confermano che l'esordio del LES si verifica più spesso nella quarta decade di età e indicano che all’esordio le manifestazioni cliniche di più frequente riscontro sono articolari, dermatologiche ed ematologiche. La frequenza cumulativa delle manifestazioni cutanee all’esordio era circa del 78%, a conferma del fatto che le eruzioni cutanee sono fra i sintomi più frequenti; molto frequente anche l’impegno articolare, mentre le manifestazioni più gravi, quali l’impegno renale e del sistema nervoso centrale, sono meno probabili nelle prime fasi della malattia. Questo fa si che la diagnosi sia più difficile proprio nelle prime fasi del LES, quando la malattia si può presentare in forma “incompleta”. In conclusione, la vera sfida per il clinico è saper 94 G.D. Sebastiani distinguere nell’ambito dei pazienti con UCTD quelli che hanno un quadro clinico suggestivo di LES, meglio etichettabili come “Lupus incompleto”, in quanto essi hanno un’elevata probabilità di evoluzione nel LES. La ricerca in questo campo ha come obiettivo principale l’identificazione di biomarker utili ai fini prognostici. BIBLIOGRAFIA 1. Hopkinson ND, Doherty M, Powell RJ. The prevalence and incidence of systemic lupus erythematosus in Nottingham, UK, 1989-1990. Rheumatol 1993; 32: 110-5. 2. Nived O, Sturfelt G, Wollheim F. Systemic lupus erythematosus in an adult population in southern Sweden: incidence, prevalence and validity of ARA revised classification criteria. Rheumatol 1985; 24: 14754. 3. Petri M, Orbai A-M, Alarcon GS, et al. Derivation and validation of the Systemic Lupus International Collaborating Clinics Classification Criteria for Systemic 4. 5. 6. 7. 8. 9. Lupus Erythematosus. Arthritis Rheum 2012; 64: 267786. Bodolay E, Csiki Z, Szekanecz Z, et al. 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J Autoimm 2014; 48-49: 50-2. COSA STA CAMBIANDO NEL PARADIGMA TERAPEUTICO DEL LUPUS ERITEMATOSO SISTEMICO F. CECCARELLI, F.R. SPINELLI, C. ALESSANDRI, F. CONTI, G. VALESINI Dipartimento Medicina Interna e Specialità Mediche, Reumatologia, La Sapienza, Università di Roma Il Lupus Eritematoso Sistemico (LES) è una patologia cronica autoimmune che richiede un trattamento a lungo termine. Per decenni, glucocorticoidi, antimalarici e farmaci immunosoppresori hanno rappresentato le uniche opportunità terapeutiche per il trattamento dei pazienti affetti da LES; sebbene tali farmaci abbiano determinato un significativo aumento della sopravvivenza (1) essi non sempre garantiscono una remissione sostenuta e talvolta sono gravati da tossicità a lungo termine. Accanto alla cura della malattia in sé, oggigiorno emerge chiaramente la necessità di trattare le comorbidità derivanti dal LES o dai farmaci utilizzati per la sua terapia. Analogamente a quanto osservato nel trattamento dell'Artrite Reumatoide, anche per il LES l'avvento dei farmaci biologici ha reso necessario l’impiego di indici clinimetrici per valutare in modo obiettivo la risposta alla terapia. Come suggerito dalle raccomandazioni "Treat to Target in SLE", gli obiettivi da perseguire nella gestione del paziente affetto da LES dovrebbero includere il controllo dell'attività di malattia, la riduzione dei glucocorticoidi fino alla minima dose efficace ed il trattamento delle comorbidità, inclusa la terapia dei fattori di rischio cardiovascolari (2). L'eterogeneità clinica del LES ha reso particolarmente difficoltosa l'identificazione di misure di attività di malattia accurate, valide, riproducibili e capaci di cogliere le modifiche nel tempo. Questo tipo di difficoltà sembrerebbero peraltro aver contribuito, almeno in parte, al fallimento di alcuni studi clinici randomizzati con farmaci biologici nel LES (3). Il lupus è caratterizzato d’altra parte da quadri clinici assai proteiformi con fasi di acuzie alternate a fasi di remissione, malattia cronicamente attiva e malattia clinicamente quiescente ma sierologicamente attiva (4). Accanto ad indici tradizionali quali Systemic Lupus Erythematosus Disease Activity Index (SLEDAI) e British Isles Lupus Assessment Group index (BILAG), negli studi clinici condotti più recentemen- te sono stati introdotti indici compositi di risposta alla terapia quali SLE Responder Index (SRI) e BILAG-Based Composite Lupus Assessment (BICLA). Ad oggi appaiono ancora controverse le definizioni di remissione (clinica e/o sierologica) e di attività di malattia minima. Altrettanto controversa è la definizione di terapia minima consentita per poter parlare di remissione. L'importanza del controllo della malattia è supportata dall'evidenza che il danno cronico è associato significativamente al numero di riacutizzazioni presentate nel corso del tempo. L'indice di danno cronico - il Systemic Lupus International Collaborating Clinics (SLICC) - Damage Index (SDI) considera aspetti legati direttamente al danno d'organo prodotto dalla malattia, ma anche gli effetti collaterali a lungo termine dei farmaci utilizzati per controllare l'attività della stessa (5). Il trattamento dei pazienti con LES dovrebbe dunque, considerare sia la valutazione dell’attività di malattia che la stima del danno cronico. Inoltre, per ottenere un inquadramento globale dello stato di salute del paziente non andrebbe trascurata la valutazione dell’impatto della malattia e del suo trattamento sulla qualità della vita. Per superare i limiti di indici di qualità della vita aspecifici, di recente è stato proposto un questionario specifico in grado di cogliere aspetti peculiari della malattia (6). Negli ultimi anni, la migliore conoscenza degli aspetti patogenetici di questa che può essere a buon diritto considerata il prototipo delle malattie autoimmuni sistemiche, ha permesso di sviluppare farmaci biologici in grado di agire selettivamente su cellule B, cellule T e sulle singole citochine principalmente (7). Farmaci biologici nel trattamento del LES Le alterazioni funzionali a carico delle cellule B riscontrate nei pazienti affetti da LES ha indotto ad utilizzare off label il Rituximab, anticorpo monoclonale chimerico diretto contro la glicoproteina 96 F. Ceccarelli, et al. CD20 espressa dai linfociti B. A partire dal 2002, diversi studi spontanei non randomizzati hanno evidenziato l'efficacia del Rituximab nel trattamento di pazienti con manifestazioni cliniche eterogenee, incluse quelle renali e neuropsichiatriche, refrattarie alle terapie immunosoppressive convenzionali (8, 9). Sorprendentemente, i risultati incoraggianti degli studi non controllati contrastano con i dati emersi dai trials clinici randomizzati di fase II e III (3). Lo studio EXPLORER non ha evidenziato la superiorità del Rituximab rispetto al placebo nell'indurre una risposta clinica completa o parziale valutata mediante BILAG - in pazienti con LES attivo, senza manifestazioni renali e neuropsichiatriche in atto, refrattario alle terapie convenzionali (10). Lo studio LUNAR è stato disegnato per valutare efficacia e sicurezza del Rituximab associato al Micofenolato Mofetile in pazienti con glomerulonefrite lupica proliferativa: dopo 52 settimane di trattamento il farmaco non è risultato superiore al placebo nell'induzione di una risposta renale completa o parziale (11). Successivamente, i risultati parziali dello studio RITUXILUP - studio open label condotto su pazienti con nefrite lupica di classe III, IV e V - hanno evidenziato una risposta completa o parziale dopo 52 settimane di follow-up nell'86% dei soggetti trattati (12). La peculiarità del RITUXILUP è rappresentata dallo schema terapeutico impiegato: i pazienti arruolati allo studio, infatti, ricevevano Rituximab associato a Metilprednisolone 500 mg ai giorni 1 e 15 in aggiunta alla terapia con Micofenolato Mofetile e non assumevano glucocorticoidi per via orale per tutta la durata del follow-up (12). Tuttavia, i dati di efficacia del RITUXILUP non sono confrontabili con i risultati del LUNAR, sia per il diverso disegno dello studio, sia per i diversi criteri utilizzati per definire la risposta renale. Nonostante i risultati contrastanti ottenuti con il Rituximab, i linfociti B hanno continuato a rappresentare un buon bersaglio terapeutico per la terapia del LES. Il primo farmaco biologico registrato per il trattamento di pazienti affetti da LES è stato infatti il Belimumab, anticorpo monoclonale umano diretto contro il B Lymphocyte Stimulator (BLyS), fattore di sopravvivenza per i linfociti B, implicato nella patogenesi del LES. Il farmaco è indicato nei pazienti con malattia attiva refrattaria al trattamento convenzionale, che presentino positività degli anticorpi anti-dsDNA e ipocomplemetemia in assenza di manifestazioni renali e neuropsichiatriche in atto. I due studi clinici randomizzati controllati che hanno portato alla regi- Tabella I - Nuovi farmaci in studio per il Lupus Eritematoso Sistemico. Bersaglio terapeutico BLyS Farmaco Fase di studio Tabalumab III Blisibimod II BLyS+APRIL Atacicept II/III CD22 Epratuzumab II CD20 Ocrelizumab III* Rituximab III* IFN- Sifalimumab II Rontalizumab I/II CD28 Abatacept II, II/III* IL-6 Tocilizumab I Sirukumab I** Linfociti T Lupuzor II *Nefrite lupica; **Lupus cutaneo; BLyS: B Lymphocyte Stimulator; APRIL: a proliferation-inducing ligand; IFN: Interferon. strazione del Belimumab (BLISS-52 e BLISS-76) hanno evidenziato una significativa superiorità del farmaco rispetto al placebo dopo 52 settimane di trattamento: la risposta clinica, valutata con l’indice composito SRI, veniva registrata nel 50.6% dei pazienti trattati con 10 mg/kg di Belimumab rispetto al 38,6% dei soggetti trattati con placebo (13-15). Il Belimumab, inoltre, si è dimostrato superiore al placebo nella capacità di ridurre la dose di glucocorticoidi (15). La differenza rispetto al placebo iniziava ad essere significativa tra la 16a e la 24a settimana e persisteva fino alla settimana 52, ma non si manteneva alla settimana 72 (16). Sebbene gli studi registrativi non abbiano incluso pazienti con manifestazioni renali e neuropsichiatriche attive, nei 267 pazienti che presentavano coinvolgimento renale è stata evidenziata una riduzione significativa della proteinuria e delle componenti dello SLEDAI relative al rene (17). Attualmente sono in corso studi clinici randomizzati e controllati, disegnati allo scopo di valutare efficacia e sicurezza di ulteriori farmaci biologici nei pazienti affetti da LES. La tabella I riporta i principali target terapeutici ed i rispettivi farmaci. Terapia immunomodulante nel trattamento del LES Accanto ai farmaci di nuova generazione, nel corso degli ultimi anni è stato meglio chiarito il meccanismo d'azione di farmaci tradizionali come gli antimalarici, che hanno acquisito il ruolo di farmaci ancora nel trattamento del LES. I principali effetti degli antimalarici sul sistema immunitario includono: 1) interferenza con l'acidificazione lisosomiale e, di conseguenza, con la presentazione dell'antigene; 2) stabilizzazione del DNA e inibizione del legame degli acidi nucleici ai Toll Like Receptors: 3) riduzione del rilascio di citochine pro-infiammatorie come IL1 e IL6 e metalloproteasi (18). Una revisione sistematica pubblicata nel 2010 ha evidenziato i numerosi benefici della terapia con Clorochina e Idrossiclorochina nei pazienti affetti da LES: i pazienti trattati con antimalarici presentano una significativa riduzione dell'attività di malattia, del numero di riacutizzazioni e della progressione del danno cronico; inoltre l'uso di antimalarici sembra essere associato ad una riduzione della mortalità (19). Alla luce di tali evidenze, l'impiego degli antimalarici andrebbe raccomandato a tutti i pazienti che non ne presentino specifiche controindicazioni o effetti collaterali. Tra gli immunosoppressori convenzionali, Micofenolato Mofetile e Ciclofosfamide rimangono a tutt'oggi i farmaci di prima scelta nell'induzione e nel mantenimento della remissione nei pazienti con glomerulonefrite proliferativa focale o diffusa. Infatti, le linee guida americane ed europee per il trattamento della nefrite lupica, suggeriscono l'impiego di Micofenolato Mofetile o Ciclofosfamide, associati a boli di glucocorticoidi, nella fase di induzione della remissione, riservando ai soli casi refrattari l'uso di inibitori della calcineurina o di Rituximab; il Micofenolato trova indicazione, insieme all'Azatioprina, anche nel mantenimento della remissione della nefrite lupica (20, 21). I glucocorticoidi sono tra i più potenti farmaci immunosoppressivi ed anti-infiammatori e non vi è alcun dubbio che essi rappresentino una pietra miliare della terapia del LES. Al giorno d'oggi, la consapevolezza della tossicità dose-dipendente associata all'assunzione cronica di glucocorticoidi e la stretta associazione con il danno cronico, suggeriscono di limitarne l'uso alle fasi di acuzie e di ridurre progressivamente il dosaggio fino alla sospensione, laddove possibile (22). Tuttavia, circa l'80% dei pazienti affetti da LES è trattato cronicamente con glucocorticoidi. Nell'ultimo decennio si è diffusa la tendenza a limitare la dose di glucocorticoidi. Nel 2004 l'ad hoc working group on steroid-sparing criteria in Lupus suggeriva l’impiego dei glucocorticoidi nelle manifestazioni moderategravi di malattia, senza tuttavia raggiungere un consenso univoco su dosi di induzione e sullo schema di riduzione del dosaggio e sospensione degli 97 stessi (23). I pazienti candidati al tapering dei glucocorticoidi sembrerebbero essere coloro che presentano una bassa attività di malattia o una malattia clinicamente quiescente, che non abbiano manifestazioni cutanee o articolari in atto né proteinuria, e che non abbiano presentato un incremento del titolo autoanticorpale o una riduzione delle frazioni del complemento (22). Inoltre, due studi recenti suggeriscono che la terapia steroidea orale possa essere sospesa o evitata nei pazienti con nefrite lupica, senza che questo limiti la possibilità di ottenere la remissione o aumenti il rischio di riacutizzazioni (12, 24). Anche dalle recenti raccomandazioni del Treat to Target nel LES emerge la necessità di utilizzare la minor dose possibile di glucocorticoidi in grado di controllare la malattia e, quando possibile, sospendere del tutto la terapia steroidea (2). Ancora dibattuto è il dosaggio minimo di glucocorticoidi eventualmente consentito per la definizione di remissione clinica. Trattamento delle comorbidità L'aumento della sopravvivenza dei pazienti affetti da LES ha determinato, parallelamente, un aumento delle comorbidità legate sia alla malattia che al suo trattamento. Nei pazienti affetti da LES, in particolare nelle giovani donne, la malattia cardiovascolare rappresenta la principale comorbidità nonché una delle più frequenti cause di morte (25). Fattori di rischio cardiovascolare tradizionale e fattori legati alla malattia infiammatoria e al suo trattamento contribuiscono all'aumento del rischio cardiovascolare. In particolare, studi condotti su modelli murini e su pazienti affetti da LES e sindrome da anticorpi anti-fosfolipidi (APS) suggeriscono che questi anticorpi - in particolare gli anticorpi anti-2 glicoproteina I - possano direttamente contribuire allo sviluppo della placca aterosclerotica (26). Di conseguenza, accanto al controllo dei fattori di rischio tradizionali quali ipertensione, dislipidemia, diabete e fumo di sigaretta, appare evidente la necessità di intervenire sui fattori di rischio legati al LES attraverso il controllo dell'attività di malattia e l'impiego di farmaci anti-aggreganti nei pazienti con positività degli anticorpi anti-fosfolipidi. La terapia con antimalarici sembra inoltre avere un ruolo protettivo aggiuntivo legato alla capacità di ridurre i livelli di colesterolo totale e Low Density Lipoporotein (LDL) a fronte di un aumento dell'High Density Lipoporotein (HDL) e al possibile effetto anti-trombotico (19). 98 F. Ceccarelli, et al. Accanto alla patologia cardiovascolare, le infezioni rappresentano una ulteriore causa di mortalità nei pazienti affetti da LES. Il rischio infettivo è determinato infatti dalle alterazioni intrinseche alla malattia, come il deficit delle frazioni del complemento e le alterazioni funzionali delle cellule del sistema immunitario, nonché dall'impiego di farmaci immunosoppressori, inclusi i glucocorticoidi per dosi superiori a 7,5 mg di prednisone (27). Allo scopo di ridurre il rischio infettivo, nei pazienti affetti da LES è raccomandabile praticare la vaccinazione anti-influenzale ed anti-pneumococcica, entrambe risultate immunogeniche e sicure nella maggior parte dei casi (28). L'osteoporosi è riscontrabile in una percentuale di pazienti che arriva al 68%; anche questa comorbidità ha un'eziologia multifattoriale alla quale contribuiscono fattori ambientali, fattori ormonali, fattori infiammatori, ipovitaminosi D e farmaci quali glucocorticoidi, anticoagulanti e anti-convulsivanti (29). La terapia con bisfosfonati è raccomandata per la prevenzione ed il trattamento dei soggetti in terapia cronica con glucocorticoidi, in assenza di alterazioni della funzione renale (30). Inoltre, è noto che i pazienti affetti da LES presentano ipovitaminosi D e la supplementazione di Vitamina D è raccomanda nei soggetti con livelli insufficienti della vitamina ed in coloro che assumono glucocorticoidi (29, 31). Accanto agli effetti sul metabolismo dell'osso, è ormai chiaro che la Vitamina D svolge un ruolo immunoregolatore, grazie alla capacità di agire su diverse sottopopolazioni T linfocitarie, di ridurre la secrezione di immunoglobuline e di inibire la differenziazione dei monociti in cellule dendritiche (31). Queste evidenze supportano ulteriormente l'utilità della supplementazione della Vitamina D come terapia "immunomodulante" aggiuntiva. In conclusione, nell’ultimo decennio il paradigma terapeutico del LES è profondamente cambiato grazie alle maggiori conoscenze sulla patogenesi della malattia e allo sviluppo di farmaci biologici che verosimilmente, nel prossimo futuro, affiancheranno e sostituiranno i farmaci immunosoppressori tradizionali. NOTE CONCLUSIVE 1. La migliore conoscenza della patogenesi del LES ha reso possibile lo sviluppo di farmaci biologici mirati. 2. Nell’era dei farmaci biologici, gli anti-malarici hanno assunto il ruolo di farmaci ancora. 3. La terapia steroidea è tuttora preziosa nella gestione delle fasi acute di malattia; tuttavia, i glucocorticoidi andrebbero utilizzati alla minima dose efficace e sospesi laddove possibile. 4. La vitamina D rappresenta una terapia aggiuntiva, non solo per la sua azione sul metabolismo osseo ma anche per l'effetto “immunomodulante”. 5. L’aumento della sopravvivenza ha fatto emergere la necessità di trattare le comorbidità legate al LES ed al suo trattamento. 6. La disponibilità di indici che misurano l’attività di malattia, il danno cronico e la qualità di vita ha reso possibile un più accurato monitoraggio dei pazienti affetti da LES e ha aperto la strada alla definizione di remissione di malattia. BIBLIOGRAFIA 1. Urowitz MB, Gladman DD, Tom BD, Ibañez D, Farewell VT. Changing patterns in mortality and disease outcomes for patients with systemic lupus erythematosus. 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DORIA Padova LA VACCINAZIONE CON LA PTX3 RIDUCE LA PRODUZIONE DI BLYS E RITARDA LA GLOMERULO NEFRITE NEI TOPI NZB/WF1 N. BASSI, R. LUISETTO, A. GHIRARDELLO, D. DEL PRETE, L. IACCARINO, L. PUNZI, A. DORIA Padova CONFRONTO DEI LIVELLI SIERICI DI ORMONE ANTI-MULLERIANO TRA UNA COORTE DI PAZIENTI AFFETTE DA LES E CONTROLLI SANI G. MARINO, L. MESSUTI, S. CANESTRI, A. BARINI, M.R. GIGANTE, B. TOLUSSO, E. GREMESE, G. FERRACCIOLI Roma IL COINVOLGIMENTO ARTICOLARE NEL LES: LA FORMA CLASSICA E LA VARIANTE “RHUPUS” L. MESSUTI, L. PETRICCA, G. MARINO, M. NOWIK, M.R. GIGANTE, E. GREMESE, B. TOLUSSO, A. ZOLI, G. FERRACCIOLI Roma SIMPOSIO CONGIUNTO SIR-SIPREC (SOCIETÀ ITALIANA PREVENZIONE CARDIOVASCOLARE) SIIA (SOCIETÀ ITALIANA IPERTENSIONE ARTERIOSA): RAPPORTO TRA MALATTIE REUMATICHE E CARDIOVASCOLARI MECCANISMI DI DANNO VASCOLARE NELLE MALATTIE REUMATICHE E. BARTOLONI BOCCI, A. ALUNNO, R. GERLI Struttura di Reumatologia, Dipartimento di Medicina, Università degli Studi, Perugia L’integrità e l’omeostasi della parete vasale vengono mantenute in condizioni fisiologiche dalla interazione di complessi meccanismi che regolano la permeabilità e la vasodilatazione della parete stessa. In particolare, il principale regolatore dell’omeostasi della parete vasale è rappresentato dallo strato interno endoteliale, in grado sia di rilasciare mediatori che favoriscono la vasodilatazione, quali l’ossido nitrico, la prostaciclina-2 e l’endotelina-1, che di regolare la permeabilità della parete vasale ai componenti del plasma e l’adesione dei leucociti e delle piastrine. Tuttavia, quando l’endotelio è esposto a qualsiasi stimolo infiammatorio, si innesca uno stato di attivazione anomala della parete endoteliale stessa con conseguente eccessiva espressione di molecole di adesione, citochine pro-infiammatorie, fattori protrombotici e chemochine che attivano il reclutamento in loco di leucociti pro-infiammatori. In tale contesto, quindi, l’aterosclerosi può essere considerata una condizione di attivazione anomala della parete endoteliale che inizia come risposta ad un danno della parete vasale e conduce ad uno stato di disfunzione endoteliale (1). La disfunzione endoteliale rappresenta la fase più precoce, e quindi potenzialmente reversibile, del danno aterosclerotico e può essere pertanto considerata un epifenomeno della perdita dell’integrità strutturale e della normale funzionalità della parete vasale. Numerose condizioni patologiche, tra le quali le malattie reumatiche croniche, sono caratterizzate da una condizione di aterosclerosi accelerata, espressa sia come disfunzione endoteliale che come incremento dello spessore medio-intimale dalla parete vasale, espressione del danno organico a carico della parete stessa (2). I complessi meccanismi flogistici e disimmuni che sottendono la patogenesi delle malattie reumatiche non sono ancora del tutto chiariti, ma rappresentano un interessante modello da analizzare nell’ottica di una maggiore comprensione del processo che conduce all’aterosclerosi accelerata che caratteriz- za tali patologie (3-7). In tale contesto, pertanto, i meccanismi fisiopatologici responsabili del danno della parete vasale nei pazienti con malattie reumatiche croniche sono molteplici e legati non solo allo stato infiammatorio cronico che caratterizza tali patologie ed all’alterazione dei processi che regolano l’immunità innata ed adattativa, ma anche allo stress ossidativo secondario all’aumentata produzione di reactive oxygen species (ROS), molecole responsabili della formazione di lesioni a carico della parete vasale. In conseguenza di ciò, la ricerca negli ultimi anni è stata indirizzata alla individuazione di biomarcatori plasmatici circolanti espressione del danno della parete vasale in corso di malattie reumatiche. Tra questi, un ruolo sicuramente rilevante è svolto dalle molecole di adesione, quali ICAM-1, VCAM-1 ed E-selectina, normalmente espresse sulla superficie delle cellule endoteliali ed in grado di mediare, quando attivate, un maggior reclutamento dei leucociti nella parete vasale, e, più recentemente, da alcune molecole, quali le microparticelle (MP) di origine endoteliale, i progenitori delle cellule endoteliali (ECP) e le cellule endoteliali circolanti, considerate espressione di danno endoteliale o ridotta capacità rigenerativa dell’endotelio stesso, come discusso successivamente (8-10). Meccanismi infiammatori Lo stato infiammatorio cronico svolge un ruolo sicuramente rilevante nell’induzione del danno vascolare in corso di malattie autoimmuni ed infiammatorie croniche. In tale ambito, l’infiammazione sistemica esercita non solo un effetto “diretto” proaterogeno, contribuendo all’insorgenza di dislipidemia, resistenza insulinica e maggior rischio di stress ossidativo, tutti noti fattori di rischio cardiovascolari (CV), ma, indirettamente, agisce mediante l’attivazione anomala delle cellule effettrici stesse dell’infiammazione, quali macrofagi, mastcellule, linfociti B e T, con conseguente aumentato rilascio di citochine e molecole pro-infiamma- Danno vascolare e malattie reumatiche torie quali il tumor necrosis (TNF), l’interleuchina (IL)-6 e IL-18, di enzimi di degradazione del collageno e delle molecole di adesione (11). La concentrazione sierica di tali molecole infiammatorie, in particolare di IL-2, IL-6, amiloide sierica e proteina C reattiva, sembra correlare con un maggior rischio di formazione della placca aterosclerotica, come recentemente dimostrato in un gruppo di pazienti affetti da sclerosi sistemica (SSc), suggerendone quindi un ruolo diretto nella vascolopatia aterosclerotica che caratterizza tali pazienti (12). È di rilievo, sempre in questo ambito, la dimostrazione che un particolare subset T linfocitario CD4+CD28null, dotato di elevata attività proinfiammatoria e citotossica, è espanso particolarmente nei pazienti affetti da artrite reumatoide (AR) che presentano evidenza di aterosclerosi subclinica, suggerendo quindi un’azione diretta di tali linfociti nel danno organico della parete vasale (13, 14). Recentemente, è emerso il ruolo rilevante svolto dalla dimetilarginina asimmetrica (ADMA), un potente mediatore endogeno pro-infiammatorio dotato di attività inibitoria sulla sintesi dell’ossido nitrico, nell’induzione della disfunzione endoteliale. In particolare, è stato dimostrato che elevati livelli sierici di ADMA si associano, nei soggetti con disfunzione endoteliale, a ridotta vasodilatazione, accelerata senescenza delle cellule endoteliali, proliferazione anomala delle cellule muscolari lisce della parete vasale ed aumentata capacità adesiva dei monociti alla parete vasale stessa, inducendo quindi un danno dalla parete vascolare (15). Aumentati livelli sierici di ADMA sono stati dimostrati in pazienti affetti da AR, lupus eritematoso sistemico (LES) e SScl, patologie nelle quali tale molecola sembra svolgere un’azione diretta nell’indurre il danno organico della parete vasale o, indirettamente, interferire con la normale funzionalità delle EPC (15). In aggiunta allo stato infiammatorio sistemico, è stato dimostrato che anche il danno flogistico della parete vasale stessa svolge un ruolo rilevante nella patogenesi dell’aterosclerosi accelerata. Molte patologie reumatiche croniche si associano infatti ad un processo vasculitico della parete vasale che si caratterizza per la presenza di un infiltrato infiammatorio che si può localizzare a livello di tutti gli strati della parete endoteliale, dalla media all’avventizia fino allo spazio perivasale (11). La sua presenza negli strati più interni della parete vasale è stato associato ad un maggior rischio di formazione ed instabilità della placca aterosclerotica mentre una più alta concentrazione di cellule in- 107 fiammatorie nello strato avventiziale e perivasale è stata dimostrata in pazienti affetti da spondiloartrite e da arterite a cellule giganti, patologie nelle quali tale infiltrato sembra indurre anche maggior rischio di formazione di dilatazioni aneurismatiche, e nelle arterie coronarie dei pazienti affetti da AR. Meccanismi della risposta immune innata ed adattativa Anche l’alterata risposta immune svolge sicuramente un ruolo rilevante nell’induzione del danno a carico della parete vasale. Le cellule endoteliali, i macrofagi e le cellule dendritiche esprimono una varietà di recettori di superficie in grado di riconoscere specifici epitopi antigenici delle low density lipoproteins (LDL) ossidate e quindi di mediare l’uptake di tali molecole nello spazio subendoteliale favorendo l’accumulo intravasale del colesterolo e, di conseguenza, l’aterogenesi (2). La dimostrazione di proteine citrullinate a livello del layer avventiziale aortico di pazienti con AR induce ad ipotizzare un ruolo degli anticorpi anti-citrullina nel danno diretto della parete vasale (11, 16). Nello spazio subintimale aortico di pazienti con patologie autoimmuni sono state inoltre identificate molecole dotate di attività regolatoria della proliferazione B e T cellulare (17). Le lesioni aterosclerotiche contengono poi fattori in grado di attivare la cascata del complemento. è noto che una elevata concentrazione sierica delle frazioni C3, C4 e C5a del complemento è associata ad un maggior rischio di eventi CV. è di rilievo che depositi lineari delle frazioni C3 e C4 del complemento sono stati dimostrati a livello della media e dell’avventizia di campioni di aorta murina aterosclerotica ma anche in campioni di aorta di pazienti affetti da LES ed AR, suggerendo un ruolo diretto di tali molecole nel danno aterosclerotico della parete vasale (11). Espressione funzionale del danno organico della parete vascolare è rappresentato dalla valutazione della rigidità della parete aortica mediante misurazione della pulse wave velocity (PWV). L’infiltrato vasale può infatti contribuire alla rigidità della parete mediante vari meccanismi, tra cui l’edema, la presenza stessa di cellule infiammatorie nella parete, la fibrosi e le modificazioni del tono delle cellule muscolari lisce e della matrice extra-cellulare (11). L’incremento della rigidità della parete aortica rappresenta un predittore riconosciuto di aumentata mortalità e morbidità CV sia nella popolazione generale che nei pazienti affetti da malattie reumatiche (11, 18). Il ruolo causale dell’in- 108 E. Bartoloni, et al. fiammazione sistemica per lo sviluppo di rigidità della parete aortica è ulteriormente confermato dalla dimostrazione che pazienti affetti da polimialgia reumatica, patologia caratterizzata all’esordio da un alto grado di risposta infiammatoria sistemica, presentano un incremento dei parametri di rigidità aortica, determinata mediante misurazione della PWV, rispetto a soggetti di controllo e dall’evidenza di una riduzione significativa della rigidità della parete stessa a seguito dell’introduzione della terapia steroidea (19). La risposta autoanticorpale a specifiche molecole antigeniche rappresenta un altro meccanismo implicato nella patogenesi del danno vascolare in corso di malattie reumatiche croniche. Le LDL ossidate (oxLDL) rappresentano uno degli autoantigeni maggiormente implicati nel processo di aterogenesi. In particolare, la presenza di aggregati di oxLDL nello spazio sub-endoteliale e la risposta anticorpale IgG verso tali molecole rappresentano due dei meccanismi meglio caratterizzati del danno aterosclerotico subclinico in corso di LES (20, 21). Simili risultati, anche se con minori evidenze, sono stati ottenuti analizzando il ruolo degli anticorpi anti-apoA-1, molecola responsabile dell’attività anti-infiammatoria delle high density lipoprotein (HDL), in genere associati ad una maggiore attività sistemica della malattia lupica (20). Analoga attività proaterogenica nei pazienti con LES è attribuita agli anticorpi anti-2 glicoproteina (2GPI). La 2-GPI è stata dimostrata nelle lesioni aterosclerotiche a livello carotideo e rappresenta uno specifico target antigenico della risposta immune Th1-mediata nei pazienti con aterosclerosi carotidea (3). Altri importanti autoantigeni implicati nel processo dell’aterosclerosi sono rappresentati dalle heat shock proteins (HSPs). Le cellule endoteliali caratterizzate da una aumentata espressione di una particolare isoforma delle HSPs, le HSPs60, sembrano rappresentare il target di una risposta anticorpale diretta contro tali molecole conducendo alla formazione di anticorpi anti-HSP60 dotati di attività pro-aterogena e lesiva sulla parete vasale, come recentemente dimostrato in pazienti affetti da connettivite mista (22). Di contro, anticorpi diretti contro l’isoforma HSP65 non sembrano associarsi a maggior rischio di aterosclerosi subclinica nei pazienti con AR (23), inducendo ad ipotizzare che o tali risposte autoanticorpali esercitano un diverso meccanismo (favorente o protettivo) nell’induzione del danno aterosclerotico della parete vasale o che la diversa patogenesi delle due patolo- gie reumatiche induce una risposta autoanticorpale funzionalmente differente sulla patogenesi del danno vascolare aterosclerotico. Infine, è stata recentemente dimostrata la presenza, nel siero di pazienti affetti da malattie autoimmuni, di anticorpi diretti contro la vascular endothelial (VE)-cadherin, una proteina di membrana deputata al mantenimento dell’integrità strutturale e dell’interazione funzionale delle cellule endoteliali, garantendo quindi la normale funzionalità e la stabilità dell’endotelio. Tali dati, seppur preliminari, inducono ad ipotizzare un ruolo degli anticorpi diretti contro la VE-cadherin come marcatori di danno vascolare in corso di malattie reumatiche (24). A sostegno del plausibile ruolo svolto da tali autoanticorpi nel mediare l’attivazione ed il danno della parete endoteliale in corso di malattie autoimmuni e, di conseguenza, nell’incremento del rischio di aterosclerosi subclinica vi è la recente dimostrazione che la presenza di anticorpi antioxLDL circolanti correla direttamente con l’incremento dello spessore medio-intimale carotideo in una coorte di pazienti affetti da connettivite indifferenziata (25). Un ulteriore esempio in tal senso deriva dalla dimostrazione che l’aumentato spessore medio-intimale carotideo dimostrato in una coorte di pazienti affetti da sindrome di Sjögren (SS) primaria correlava, all’analisi multivariata, con la positività per anticorpi anti-SSA (26). Biomarcatori biochimici e cellulari di danno vascolare Le molecole che abbiamo visto implicate nel danno della parete vasale possono essere considerate dei biomarcatori biochimici di danno endoteliale e, come tali, impiegate come markers indiretti di danno della parete vasale in corso di malattie reumatiche. In tal senso, infatti, ADMA, i prodotti derivati dallo stress ossidativo, le molecole di adesione (VCAM, ICAM, E-selectina), le molecole infiammatorie (proteina C reattiva, IL-6, TNF) ed i fattori della coagulazione, come P-selectina e fibrinogeno plasmatico, sono stati dimostrati correlare con i parametri di funzionalità endoteliale, come la vasodilatazione flusso-mediata. Tali biomarcatori, tuttavia, sono parametri indiretti di danno endoteliale, possono essere influenzati da altri fattori che ne stimolano la produzione, sono aspecifici e spesso riflettono un danno infiammatorio/ossidativo sistemico piuttosto che specificamente endoteliale (9). Negli ultimi anni, pertanto, la ricerca è stata indirizzata allo studio di biomarcatori cellulari che potessero essere utilizzati come markers Danno vascolare e malattie reumatiche di danno diretto della cellula endoteliale. In tal senso, lo sbilanciamento del fisiologico equilibrio tra aumentata produzione di MP di origine endoteliale, espressione diretta del danno della parete della cellula endoteliale, e ridotta concentrazione o alterata funzionalità delle EPC, espressione della capacità ripartiva dell’endotelio, rappresenta un riconosciuto meccanismo di danno endoteliale in pazienti con malattie reumatiche ed indicatore indiretto di rischio CV (9, 27). Pazienti affetti da malattie autoimmuni ed infiammatorie, in particolare AR, LES e polimialgia reumatica, presentano elevati livelli plasmatici di MP endoteliali circolanti e la concentrazione di tali molecole è stata dimostrata correlare con i parametri di aterosclerosi subclinica (28, 29). È peraltro di rilievo che lo spegnimento della flogosi sistemica ed il miglioramento dei parametri di funzionalità endoteliale si associano, in questi pazienti, ad una significativa riduzione della concentrazione di tali molecole, ad ulteriore dimostrazione del ruolo dinamico svolto dalle MP endoteliali nel processo di frammentazione e riparazione dello strato endoteliale (29, 30). Parallelamente, tali pazienti presentano una ridotta concentrazione plasmatica o una alterata capacità funzionale delle EPC, cellule normalmente deputate alla riparazione dello strato endoteliale mediante la loro capacità di differenziarsi in cellule endoteliali mature. Tale alterazione numerica e/o funzionale delle EPC in questi pazienti, spesso legata all’infiammazione cronica o allo stress ossidativo, sembra correlata ad un maggior rischio di disfunzione endoteliale ed aterosclerosi subclinica, suggerendone quindi un ruolo come biomarcatori di danno endoteliale (31-33). Recentemente, è stato dimostrato che anche pazienti affetti da SS primaria presentano evidenza di danno della parete vasale (34). In particolare, in tali pazienti, indipendentemente dal grado di attività e danno di malattia, è stata dimostrata un’aumentata concentrazione plasmatica di MP endoteliali il cui livello sembra correlare direttamente con la durata di malattia stessa e, nelle fasi più precoci di malattia, un’aumentata concentrazione di EPC, a testimoniare un iniziale tentativo di riparazione del danno dello strato endoteliale. La riduzione della concentrazione delle EPC con il progredire della malattia induce ad ipotizzare una alterata capacità riparativa endoteliale che potrebbe condurre ad una condizione di disfunzione endoteliale che sembra caratterizzare tali pazienti (7, 26, 34). In conclusione, i meccanismi responsabili dal danno della parete vasale in corso di malattie autoim- 109 muni sono molteplici ed ancora non completamente esplorati. Una più profonda comprensione di tali meccanismi e delle loro complesse interazioni è sicuramente auspicabile nell’ottica dell’introduzione di terapie farmacologiche specifiche volte a contrastare l’azione lesiva diretta sulla parete vasale che abbiamo visto svolgere da tali fattori in corso di malattie reumatiche ed autoimmuni. BIBLIOGRAFIA 1. Golia E, Limongelli G, Natale F et al. Inflammation and cardiovascular disease: from pathogenesis to therapeutic target. Curr Atheroscler Rep 2014; 16, 435. 2. Bruno R, Bianchini E, Faita F, Taddei S, Ghiandoni L. Intima media thickness, pulse wave velocity, and flow mediated dilation. Cardiovasc Ultrasound 2014, [Epub ahead of print]. 3. Murdaca G, Colombo B, Cagnati P, Gulli R, Spanò F, Puppo F. Endothelial dysfunction in rheumatic autoimmune diseases. Atherosclerosis 2012; 224, 309-17. 4. Sarzi-Puttini P, Atzeni F, Gerli R et al. Cardiac involvement in systemic rheumatic diseases: an update. Autoimmun Rev 2010; 9, 849-52. 5. 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GHIADONI Medicina Clinica e Sperimentale, Università di Pisa Le malattie reumatologiche autoimmuni sistemiche sono caratterizzate da un’aumentata incidenza di malattia aterosclerotica e di eventi cardiovascolari (1, 2). Il rischio relativo di sviluppare aterosclerosi è approssimativamente 1.6 nella spondilite anchilosante e nell’artrite psoriasica (PsA), circa 3.0 nell’artrite reumatoide (AR) e 6.0 nel Lupus eritematoso sistemico (LES) (1, 2). Inoltre, è stato osservato un aumento della mortalità e della morbidità cardiovascolare in molte malattie reumatiche rispetto ai soggetti di età comparabile. Ad esempio, l’AR è associata ad aumentata mortalità, causata prevalentemente da un'accelerata malattia aterosclerotica coronarica e cerebrovascolare (3, 4). Anche nel LES, le malattie cardiovascolari rappresentano la più importante causa di morbilità e mortalità (6). Studi clinici hanno dimostrato che un end-point intermedio ben definito nella valutazione del rischio cardiovascolare come lo spessore medio-intimale (IMT) carotideo (6) è aumentato in pazienti con AR (7, 8) e PsA (9). La patogenesi dell'aterosclerosi nelle malattie reumatiche è complessa e multifattoriale. È stata correlata alla presenza di fattori di rischio cardiovascolari tradizionali (in particolare ipertensione arteriosa, dislipidemia, diabete, oltre all’invecchiamento), ma anche a variabili specifiche di queste malattie come l’infiammazione sistemica, l’autoimmunità e le terapie croniche (10, 11). In particolare è stato suggerito che l'infiammazione cronica e la disregolazione immunitaria possano un ruolo chiave nell'accelerare l'aterosclerosi. Le malattie reumatiche sono caratterizzate da infiammazione cronica, con un aumento delle proteine di fase acuta, come la proteina C reattiva, che è predittore di eventi cardiovascolari in soggetti apparentemente sani (12) e di mortalità cardiovascolare in pazienti con nuovo riscontro di poliartrite infiammatoria (13). Nell'AR, il grado di risposta infiammatoria, misurata mediante i livelli di proteina C reattiva, correla con lo sviluppo di aterosclerosi carotidea (14). L'aterosclerosi è oggi considerata una malattia infiammatoria (15), nella quale l'endotelio svolge un ruolo fondamentale. Infatti, un endotelio sano produce ossido nitrico (NO), proteggendo la parete arteriosa attraverso l'inibizione dell'infiammazione, della proliferazione cellulare e dell'atero-trombosi. Al contrario, un endotelio disfunzionante diventa esso stesso promotore di tali meccanismi patologici. La disfunzione endoteliale, che può essere valutata in clinica come vasodilatazione endotelio-dipendente, precede lo sviluppo di aterosclerosi, ma può anche contribuire allo sviluppo delle lesioni ateromatose e delle loro complicanze a distanza (16). Infatti, la disfunzione endoteliale si associa ai maggiori fattori di rischio cardiovascolare (invecchiamento, menopausa, fumo, ipertensione, dislipidemia, diabete) (16) ed anche in presenza di infiammazione cronica di basso grado (17). Inoltre, la disfunzione endoteliale si associa alla presenza di danno aterosclerotico precoce (18) e numerosi studi clinici hanno dimostrato che la vasodilatazione endotelio-dipendente sia a livello coronarico che periferico rappresenta un fattore predittivo indipendente in pazienti ad elevato rischio cardiovascolare (19). Nelle malattie autoimmuni sistemiche è stata dimostrata la presenza di una ridotta vasodilatazione endotelio-dipendente nel circolo periferico (20). È stata dimostrata un'associazione tra la disregolazione autoimmune e l'infiammazione cronica con la disfunzione endoteliale; infatti la vasodilatazione flusso mediata (FMD) dell’arteria omerale, che rappresenta la metodica non invasiva più utilizzata per valutare la funzione endoteliale, si correla con la durata della malattia, livelli di interferone gamma e proteina C reattiva (20) ed è reversibile dopo terapia immuno-modulatoria (2, 22). La cosiddetta rigidità arteriosa, una alterazione delle grandi arterie ed in particolare dell’aorta, tipica dell'invecchiamento per riduzione dell'elastina ed aumento del collagene (23), rappresenta un altro elemento fondamentale nella fisiopatologia della malattia cardiovascolare non solo nella popolazione generale ma in particolare nei pazienti affetti da malattie reumatiche (24). La perdita di elasticità dell’aor- 112 L. Ghiadoni ta, riduce il ritorno diastolico determinando un aumento della pressione arteriosa sistolica e riduzione diastolica. Con l’aumento della rigidità arteriosa si determina anche un precoce ritorno delle onde sfigmiche di riflessione che si originano in corrispondenza dei punti di ramificazione periferica e dipendono in parte dallo stato del microcircolo contribuendo all’aumento della pressione arteriosa sistolica centrale. Questo aumento contribuisce allo sviluppo di danno d’organo a livello cardiaco, vascolare, cerebrale e renale (24). Così come per la disfunzione endoteliale, all’aumento della rigidità arteriosa contribuiscono i fattori di rischio cardiovascolari tradizionali e l’infiammazione sistemica. Infatti, modelli acuti di infiammazione come la vaccinazione determinano un aumento della rigidità arteriosa (25) che d’altro canto è associata ai markers infiammatori nella popolazione generale (26). L’indice più attendibile di rigidità arteriosa centrale (in particolare aortica) è rappresentato dalla velocità di propagazione dell'onda pressoria (pulse wave velocity, PWV) si misura come rapporto tra la distanza di due punti dell'albero arterioso (carotido-femorale) e il tempo impiegato dall'onda a percorrerla (24). L’onda pressoria viene misurata attraverso la metodica della tonometria ad applanazione. Alcuni studi epidemiologici longitudinali hanno dimostrato il valore predittivo indipendente della PWV aortica per la morbilità e mortalità in pazienti con ipertensione arteriosa, diabete mellito, insufficienza renale cronica e nella popolazione generale (27). Pertanto questo parametro è stato inserito nelle linee guida dell’ipertensione artreriosa tra i marcatori di danno d’organo subclinico (28). Un altro parametro importante è l'augmentation index aortico (AIx), ossia il rapporto tra la pressione di amplificazione, determinato dall’onda di riflessione sull’ onda sfigmica incidente, e la pressione di pulsazione, che si ottiene anch’esso con la tonometria. L’AIx è indice integrato, poiché dipende sia dal sito di riflessione dell'onda (stato del microcircolo) che dalla rigidità arteriosa centrale e periferica (24), anch’esso è predittivo di mortalità e morbilità cardiovascolare (29). Nei pazienti con malattie reumatiche, in particolare confrontando in pazienti con AR e soggetti di controllo con caratteristiche cliniche simili, è stata documentata un'aumentata PWV aortica (30-32) e dell’AIx (33), La rigidità aortica si correlava con fattori di rischio tradizionali come età, pressione arteriosa ed obesità addominale (30), con parametrici infiammazione espressi come livelli di proteina C reattiva (31, 32), e parametri di malattia come quelli ot- tenuti dal Health Assessment Questionnaire (HAQ) (32). Inoltre, recentemente è stato dimostrato dal nostro gruppo di ricerca che elevati livelli plasmatici di osteopontina (OPN), una glicoproteina fosforilata, riconosciuta come citochina pleiotropica indotta da molte citochine infiammatorie con un ruolo di mediatore nella promozione della distruzione dell'articolazione mediante integrine espresse su osteoclasti e condrociti (34) si associano con un'aumentata rigidità aortica in pazienti con RA (32). Poichè l'OPN è coinvolta nella progressione dell’aterosclerosi e nella calcificazione delle arterie coronarie (35-36), questa proteina può rappresentare un ponte tra infiammazione, conseguente danno articolare e rischio cardiovascolare. Infine, è stato dimostrato in pazienti con AR che è possibile ridurre la PWV aortica è ridotta con trattamento con farmaci anti-TNF a livelli simili a quelli della popolazione di confronto non alletta dalla patologia reumatica (31). In conclusione, le malattie reumatiche sono caratterizzate da una maggiore incidenza di alterazioni vascolari, in particolare un aumento della rigidità arteriosa, a causa dell’interazione tra i fattori di rischio cardiovascolari tradizionali e fattori correlati alla patologia ed in particolare all’infiammazione sistemica. Considerando l’importanza fisiopatologica della rigidità arteriosa nello sviluppo della malattia cardiovascolare, la sua valutazione nelle malattie reumatiche potrebbe fornire un utile end-point surrogato per implementare le strategie di prevenzione delle complicanze cardiovascolari, anche se questa suggestiva ipotesi deve essere ancora confermata da specifici studi clinici. BIBLIOGRAFIA 1. Shoenfeld Y, Gerli R, Doria A et al. Accelerated atherosclerosis in autoimmune rheumatic diseases. Circulation. 2005; 112: 3337-47. 2. Hahn BH, Grossman J, Chen W, McMahon M. The pathogenesis of atherosclerosis in autoimmune rheumatic diseases: roles of inflammation and dyslipidemia. J Autoimmun 2007; 28: 69-75 3. Goodson N. Coronary artery disease and rheumatoid arthritis. Curr Opin Rheumatol 2002; 14: 115-20. 4. Riise T, Jacobsen BK, Gran JT, Haga HJ, Arnesen E. Total mortality is increased in rheumatoid arthritis. A 17year prospective study. Clin Rheumatol 2001; 20: 123-7. 5. 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Ampi studi retrospettici in pazienti con AR hanno dimostrato che il rischio di infarto miocardico è aumentato di circa 2 volte rispetto a gruppi di controllo (1, 13) mentre due recenti studi hanno evidenziato che l’aumento del rischio cardiovascolare nell’AR è comparabile a quello osservato nei pazienti affetti da diabete mellito tipo 2 (14, 15). L’aumento del rischio cardiovascolare in tali pazienti è determinato non solo da fattori di rischio tradizionali (16-19) ma anche da fattori AR-specifici come la alterata regolazione del sistema immunitario, lo stato di infiammazione sistemica, l’aumento di markers trombotici o specifiche terapia (FANS, glucocorticoidi) (17, 20) che contribuiscono allo sviluppo di alterazioni vascolari funzionali e strutturali, quali una alterata riserva coronarica, un aumento dello spessore intima media carotideo e della rigidità aortica. Tra i fattori di rischio AR-specifici viene sottolineato il ruolo che svolge l’infiammazione sistemica nell’aumentare il rischio cardiovascolare favorendo attraverso diversi meccanismi lo sviluppo di aterosclerosi accelerata tipica di questi pazienti. è noto che l’infiammazione contribuisca a tutti gli stadi dell’aterosclerosi, dalla formazione della placca, alla sua instabilità fino alla rottura (8, 21-23). Pertanto per ridurre l’incidenza di eventi cardiovascolari nei pazienti con AR dovrebbero essere indagati e trattati attentamente sia i fattori di rischio cardiovascolari tradizionali che quelli AR-specifici. La prevalenza di fattori di rischio cardiovascolare tradizionali come dislipidemia, ipertensione arteriosa e diabete mellito tipo 2 è aumentata in tale popolazione e che molti di essi predicano lo sviluppo di malattie cardiovascolari (24, 25); ciò nonostante essi vengono non adeguatamente riconosciuti o trattati (26-28). Sono numerosi gli studi che dimostrano le limitazioni dei metodi utilizzati per la stratificazione del rischio cardiovascolare nell’AR (29-31) ed è auspicabile per il futuro lo sviluppo di algoritmi di validati e AR-specifici che forniscano indicazioni precise sulla prevenzione primaria e secondaria nei pazienti affetti. Attualmente, ciò che suggeriscono le raccomandazioni EULAR (European League Against Rheumatism) e le principali linee guida internazionali, è di verificare con cadenza annuale la presenza di fattori di rischio tradizionali in tali pazienti. Sulla base delle diverse evidenze che mettono in relazione le malattie sistemiche autoimmuni e l’aumentato rischio di malattie cardiovascolari (32-39), si potrebbe ipotizzare che un miglior controllo dell’attività di malattia nei pazienti con AR possa determinare anche un miglioramento della prognosi cardiovascolare. Sebbene non siano disponibili studi randomizzati controllati in cui si valuti direttamente l'efficacia della terapia anti-infiammatoria nella riduzione degli eventi cardiovascolari, in letteratura sono presenti numerosi studi in cui si è osservato come il trattamento efficace della AR possa migliorare il profilo di rischio e l’incidenza di cardiopatia ischemica e/o ictus. Il trattamento farmacologico dell’AR consiste essenzialmente nella combinazione di farmaci anti-infammatori non steroidei (FANS), glucocorticoidi e DMARDs (Disease-modifying antirheumatic drugs) biologici e non, il cui obiettivo principale è quello di ridurre lo stato di infiammazione sistemica, e tramite tale effetto sembra essere possibile anche la diminuzione del rischio cardiovascolare nei pazienti con AR (40-44). Numerosi studi hanno descritto inoltre un effetto benefico di methotrexate (MTX) e farmaci biologici sul rischio di malattie cardiovascolari mostrando una riduzione sia della mortalità che della morbilità cardiovascolare (41, 45-47). L’utilizzo di MTX è associato a riduzione del rischio cardiovascolare (30) con un range variabile dal 15 al 18% in diversi studi che sono stati analizzati anche da recenti reviews sistematiche ed evidenza di una favorevole riduzione del rischio di malattie cardiova- Farmaci biologici nei pazienti con artrite reumatoide scolari (48, 49). Non è chiaro se la riduzione del rischio cardiovascolare nei pazienti trattati con MTX sia causata da un miglioramento dell’attività di malattia dell’AR o dalla riduzione dello stato infiammatorio in generale, anche se questo aspetto potrebbe essere meglio chiarito dagli studi attualmente in corso. I farmaci biologici (inibitori del Tumour necrosis factor (TNF) alfa e non) sono target di diverse citochine infiammatorie e vengono utilizzati nel trattamento dell’AR moderata-grave. L’effetto principale è quello di ridurre l’infiammazione a livello delle articolazioni interessate dalla malattia ma, in considerazione della stretta associazione tra rischio cardiovascolare e infiammazione, il controllo di quest’ultima potrebbe contribuire a ridurre l’incidenza di eventi cardiovascolari. Le citochine proinfiammatorie come TNF-, IL-1 e IL-6 così come i linfociti B, contribuiscono infatti alla patogenesi sia dell’aterosclerosi che delle malattie infiammatorie croniche come l’AR (50). Il TNF- è una citochina proinfiammatoria e immunoregolatoria che svolge numerosi effetti sistemici; è espresso principalmente dai macrofagi ma viene prodotto anche da altre cellule, come linfociti, monociti, cheratinociti, fibroblasti e svolge inoltre diverse azioni proinfiammatorie nelle cellule endoteliali, tra cui la produzione di citochine, l’espressione di molecole di adesione, la liberazione di sostanze procoagulatorie e l’induzione di sintetasi dell'ossido nitrico (NOS), contribuendo alla patogenesi dell’AR ma anche causando instabilità vascolare e progressione dell’aterosclerosi attraverso un effetto proaterogeno (51, 52). In letteratura sono presenti numerosi dati che dimostrano un miglioramento di alcuni markers ‘surrogati’ di danno cardiovascolare nei pazienti trattati con inibitori del TNF- in termini di miglioramento della funzione endoteliale (53), riduzione della rigidità aortica (54), miglioramento dell’insulino-resistenza e riduzione del rischio di diabete mellito (55-57) . In alcuni studi è stata anche evidenziata una riduzione dello spessore media-intima carotideo (53). Pertanto è intuitivo che i farmaci inibitori del TNF possano avere un effetto potenzialmente cardioprotettivo nei pazienti affetti da AR. Analisi di ampi registri di pazienti e piccoli studi prospettici hanno suggerito l’effetto benefico degli inibitori del TNF sull’incidenza delle malattie cardiovascolari (36, 42, 58-61) sebbene siano stati osservati anche risultati negativi (62, 63). Un recente studio effettuato su un’ampia coorte di pazienti affetti da AR ha dimostrato una riduzione del 115 55% del rischio di eventi coronarici nei pazienti trattati con farmaci inibitori del TNF- rispetto ai non trattati. Tale rischio era più basso nei pazienti a rischio cardiovascolare più basso e diminuiva progressivamente con l’uso prolungato del farmaco; ad indicare che l’effetto positivo di tali farmaci non sia limitato alla sola riduzione dell’infiammazione articolare, ma che possa agire proprio tramite la riduzione dell’infiammazione sistemica per miglioranre l’outcome cardiovascolare di tali pazienti (64). Un altro studio ha valutato l’effetto di golimumab, un inibitore del TNF-, sugli eventi cardiovascolari e sui parametri misurati tramite esame ecografico delle carotidi nei pazienti con artriti infiammatorie. È stato utilizzato l’IMT (spessore intima-media) come marker surrogato di malattia cardiovascolare subclinica e non sono state riscontrate differenze significative nella riduzione di tale marker di danno d’organo tra i pazienti trattati e quelli non trattati; non è stata inoltre dimostrata una differenza significativa in termini di eventi cardiovascolari gravi (65). Per confermare la relazione tra l’utilizzo di tali farmaci e il rischio di malattie cardiovascolari saranno necessari ulteriori studi più ampi, controllati, prospettici e randomizzati, che analizzino in dettaglio anche l’effetto degli inibitori del TNF- sul profilo lipidico. È stato infatti suggerito in passato che le alterazioni del profilo lipidico potessero controbilanciare e quindi annullare il favorevole effetto anti-infiammatorio sistemico. Uno studio con l’utilizzo di infliximab ha per esempio evidenziato effetti anti-aterogeni a breve termine ma pro-aterogeni a lungo termine (66). Dati più recenti sembrano confermare invece una associazione tra l’utilizzo degli inibitori del TNF- e l’aumento dei livelli di colesterolo totale, HDL e trigliceridi sebbene l’indice aterogenico e i valori di LDL restino invariati (67). Ciò confermerebbe il risultato di alcune reviews sistematiche che hanno osservato come, nonostante l’aumento dei livelli lipidici, sia presente un’associazione tra la terapia TNF e la riduzione della morbilità cardiovascolare nei pazienti con AR (68, 69). I presunti effetti cardioprotettivi degli inibitori del TNF- nei pazienti con AR non sembrerebbero quindi spiegati dalle alterazioni del profilo lipidico, e un trattamento prolungato non avrebbe effetti sull’indice aterogenico e sui livelli di LDL. Va tuttavia considerato che la presenza di fattori confondenti come la terapia concomitante con MTX e glucocorticoidi può costitutire una notevole limitazione nell’interpretazione dei dati e sono pertanto necessari nuovi trials controllati a lungo-termine per chiarire più in dettaglio il ruolo del- 116 M.L. Muiesan, et al. le alterazioni dei lipidi indotte da tali farmaci e la loro influenza sul rischio cardiovascolare. Anche gli studi riguardanti i nuovi farmaci biologici approvati per il trattamento dell’AR, che agiscono con meccanismi differenti dall’inibizione del TNF-, mostrano risultati non omogenei per ciò che riguarda il rischio cardiovascolare. Negli studi in cui è stato utilizzato rituximab, farmaco appartenente alla classe degli anticorpi monoclonali il cui bersaglio è la proteina CD20, non sono state dimostrate differenze per quanto concerne la comparsa di eventi cardiovascolari gravi tra i gruppi di pazienti trattati e i gruppi con placebo (70). Recenti trials ne hanno valutato l’effetto sul profilo lipidico e sulla disfunzione endoteliale mostrando risultati discordanti (71, 72). Il ruolo di rituximab sui vasi rimane controverso e non pienamente chiaro; sembra che esso possa determinare un aumento della vasodilatazione flusso-mediata a livello dell’arteria brachiale dimostrando quindi un miglioramento della funzione endoteliale (71, 72), sebbene non si siano riscontrate modificazioni significative della rigidità arteriosa (73). Una recente analisi sembrerebbe suggerire effetti benefici di rituximab sul profilo lipidico durante un periodo relativamente breve (6 mesi) di trattamento (74). Così come il TNF-, anche l’IL-6 è una citochina pro-infiammatoria con attività pleiotropica, coinvolta in numerose malattie infiammatoria tra cui l’AR e l’aterosclerosi. Il tocilizumab, un anticorpo monoclonale il cui bersaglio è il recettore dell’interleukina-6, è stato utilizzato in diversi trials che ne hanno evidenziato un effetto negativo sul profilo lipidico. Una recente metanalisi ha dimostrato, infatti, un persistente aumento dei valori di colesterolo totale, HDL, LDL per anni dopo l’inizio del trattamento (75-77) e le implicazioni cliniche riguardanti le modificazioni dell’assetto lipidico in corso di terapia con tocilizumab rimangono ancora poco chiare e andranno verificate in ulteriori studi. Nei pazienti trattati infatti non è stato dimostrato un aumento degli eventi cardiovascolari e sebbene le implicazioni a lungo termine sulla sicurezza in termini di rischio cardiovascolare rimangano incerte, in due trials, l’utilizzo di tale farmaco si è associato ad una riduzione della rigidità arteriosa (78, 79) e ad un miglioramento della disfunzione endoteliale (79). Uno studio randomizzato controllato con tocilizumab ha valutato gli effetti di tale farmaco sull’assetto lipidico e sulla rigidità arteriosa misurata tramite la velocità dell’onda di polso; non sono state osservate differenze statisticamente significative nella concentrazione delle LDL, considerate proaterogene, nei gruppi trattati rispetto a quelli non trattati mentre si è osservata una sostanziale riduzione della concentrazione di lipoproteina (lpa), un noto fattore di rischio associato alle malattie cardiovascolari, nei gruppi trattati (80). Tali dati suggeriscono che l’aumento delle molecole lipidiche associato al trattamento con tocilizumab, così come ad altri farmaci biologici, non sembra essere dannoso sul rischio cardiovascolare, a sottolineare ancora una volta la complessa interazione tra infiammazione sistemica, lipidi, rischio cardiovascolare ed eventi nei pazienti con AR. Per quanto riguarda un nuovo farmaco inibitore della Janus chinasi, il tofacitinib, sembrerebbe anche esso associato ad un aumento dei valori di LDL, se comparato con placebo (81), ma non sono disponibili dati relativi al potenziale effetto sull’outcome cardiovascolare. Un’altra citochina coinvolta in diversi meccanismi che caratterizzano la patogenesi delle malattie cardiovascolari e dell’aterosclerosi è l’IL-1. Elevati livelli di IL-1 determinano la secrezione di chemochine, citochine proinfiammatorie tra cui IL-6, l’aumento dell’espressione di molecole di adesione, la proliferazione delle cellule endoteliali e muscolari lisce e l’aumento della permeabilità vascolare. Anakinra è un anticorpo monoclonale che lega il recettore di IL-1 inibendone la funzione. Tale citochina rappresenta un importante mediatore dell’aterosclerosi, associata alla destabilizzazione della placca in corso di sindrome coronarica acuta, coinvolta nel rimodellamento post-infartuale e nella patogenesi delle miocarditi e l’inibizione delle sue numerose azione potrebbe rappresentare una valida opzione terapeutica in svariate condizioni cardiovascolari. In uno studio clinico di piccole dimensioni è stato riportato che anakinra potrebbe migliorare la funzione ventricolare sinistra e vascolare nei pazienti affetti da AR che non avevano malattia coronarica (82). è possibile che i farmaci appartenenti a questa categoria possano avere effetti benefici in termini di riduzione degli eventi cardiovascolari ma sono necessari molti altri dati e studi clinici di maggiori dimensioni, con follow-up a lungo termine dei pazienti. In conclusione, per quanto riguarda l’utilizzo dei farmaci biologici nei pazienti con AR, sono presenti numerosi dati che dimostrano un miglioramento di numerosi markers ‘surrogati’ di danno cardiovascolare, mentre sono minori i dati relativi ai loro potenziali effetti benefici nel miglioramento dell’outcome cardiovascolare. Se per il MTX e per gli inibitori del TNF- sono presenti numerose evidenze che suggeriscono una minore comparsa di eventi cardiovascolari, per gli altri farmaci attualmente approvati per il Farmaci biologici nei pazienti con artrite reumatoide trattamento dell’AR, biologici e non, i dati sono tutt’ora conflittuali e discordanti. Sarebbero auspicabili ulteriori studi a lungo termine per determinarne i potenziali effetti benefici in termini di riduzione degli eventi cardiovascolari che rappresentano tutt’ora una delle principali cause di morbilità e mortalità nei pazienti affetti da AR, che possano anche valutare l’effetto sul danno d’organo intermedio e sui diversi fattori di rischio cardiovascolare. BIBLIOGRAFIA 1. Solomon DH, Karlson EW, Rimm EB, et al. Cardiovascular morbidity and mortality in women diagnosed with rheumatoid arthritis. Circulation 2003; 107: 1303-7. 2. Wolfe F, Mitchell DM, Sibley JT, et al. The mortality of rheumatoid arthritis. Arthritis Rheum 1994; 37: 481-94. 3. Han C, Robinson DW Jr, Hackett MV, et al. Cardiovascular disease and risk factors in patients with rheumatoid arthritis, psoriatic arthritis, and ankylosing spondylitis. J Rheumatol 2006; 33: 2167-72. 4. Solomon DH, Goodson NJ, Katz JN, et al. Patterns of cardiovascular risk in rheumatoid arthritis. 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Infatti, il segnale doloroso, una volta generato, viene modulato (limitato o amplificato) a vari livelli da stimoli provenienti da strutture nervose e non (come metaboliche o immunologiche, prima di arrivare, alle sedi naturali che ne danno l’interpretazione clinica. Si spiega così come il dolore sia il risultato di un complesso sistema di interazioni, dove diversi fattori, siano essi ambientali, culturali, religiosi, affettivi o fisici, ne modulano entità e caratteristiche. A livello clinico, il dolore è un sintomo trasversale e frequente. Spesso è un segnale importante per la diagnosi iniziale di malattia, fattore sensibile nell’indicarne evoluzioni positive o negative durante il decorso, innegabile presenza in corso di molteplici procedure diagnostiche e/o terapeutiche e costante riflesso di paura e ansia per tutto quello che la malattia comporta. È fra tutti il sintomo che più mina l'integrità fisica e psichica del paziente e più angoscia e preoccupa i suoi familiari, con un notevole impatto sulla qualità della vita. a un punto di vista eziopatogenetico, il dolore può essere classificato in: nocicettivo (attivazione diretta dei recettori della nocicezione), neuropatico (da interessamento del sistema nervoso centrale e/o periferico), psichico (attivato da stazioni psico-relazionali) e misto (con la presenza di tutte le componenti precedenti). Negli ultimi anni sono stati effettuati numerosi sforzi per alleviare o comunque diminuire in maniera sensibile la sensazione di dolore. In questo senso sono stati sviluppati farmaci sempre più efficaci e con minori rischi di effetti collaterali e as- suefazione. Nella definizione di un programma antalgico, indipendentemente dal tipo e dalla causa del dolore, è pertanto necessario un intervento globale che preveda il ricorso a terapie farmacologiche e non. Attualmente i farmaci indicati nella gestione del dolore cronico possono essere distinti in farmaci ad effetto analgesico diretto e farmaci ad effetto analgesico indiretto. Nella tabella I sono riportati i farmaci ad oggi disponibili. NUOVE PROSPETTIVE Ziconotide Un nuovo farmaco impiegato nel dolore cronico è lo Ziconotide, derivato dalla omega-conotossina del gasteropode marino Conus Magus. È un peptide sintetico composta da 25 aminoacidi che ha come caratteristica farmacocinetiche quella di bloccare in maniera selettiva i canali del Calcio di tipo N, che sono i principali responsabili della modulazione del dolore a livello del midollo. Questo farmaco possiede un efficacia paragonabile a quella della morfina, senza mostrare segni di tolleranza o Tabella I - Farmaci analgesici diretti ed indiretti. Farmaci analgesici Diretti Antidepressivi Anticonvulsivanti Corticosteroidi Bifosfonati Anestetici locali Inibitori recettori NMDA (N-Metil-D-Aspartato Oppioidi Neurolettici Antistaminici Baclofen Clonidina Adenosina Ziconotide Farmaci Analgesici indiretti Antiinfiammatori/Antiedemigeni Antispastici Antisecretori Ansiolitici Antidepressivi Antibiotici Antiacidi Antitussigeni Miorilassanti Nuovi farmaci per la terapia del dolore dipendenza tipici della morfina. Tuttavia questo farmaco mostra effetti collaterali quali giramenti di testa (47%), lo stato confusionale (18%), l'atassia (16%), l'andatura anomala (15%) e il deficit della memoria (12%). Inoltre sono risultati frequenti anche nausea (41%), sonnolenza e astenia (22%), offuscamento della vista (10%). Gli eventi avversi a carico del SNC si risolvono generalmente entro 2 settimane dopo la sospensione del farmaco. In uno studio, il tempo mediano di risoluzione è stato di 4 giorni, ma diverse segnalazioni hanno descritto uno stato confusionale prolungato, agitazione, disorientamento e mancanza di reazioni . Inoltre l’attuale formulazione, che prevede solamente la somministrazione intratecale mediale pompa ad infusione, ne limita notevolmente l’uso. Oppioidi Nostante la loro “età”, i farmaci oppioidi stanno vivendo una seconda giovinezza. Negli ultimi anni l’utilizzo della terapia con oppiacei per il trattamento del dolore cronico non oncologico è aumentata notevolmente, nonostante la limitata disponibilità di dati scientifici in particolare per il loro utilizzo a lungo termine. Di fronte alle crescenti preoccupazioni associate al rischio di uso improprio e abuso, è necessario fare attenzione a non privare i pazienti con dolore cronico non oncologico di questa possibilità. Pertanto sono stati sviluppati da varie società scientifiche documenti volti a fornire orientamenti per l'uso responsabile e appropriato di oppioidi in questo tipo i dolore, sono state così formulate delle linee guida (Tab. II) per il corretto utilizzo degli oppiodi nel dolore cronico. Le varie società scientifiche (American Pain Society–American Academy of Pain Medicine (APS-AAPM); Australian and New Zealand College of Anaesthetists (ANZCA); National Opioid Use Guideline Group (NOUGG, Canada); British Pain Society; American College of Occupational and Environmental Medicine (ACOEM); American Society of Interventional Pain Physicians (ASIPP); Pain Association of Singapore) infatti hanno una serie di elementi da prendere in considerazione prima di intraprendere una terapia con oppiodi nel caso di dolore cronico non tumorale. Un parere condiviso è nell’istaurare una terapia con oppiacei soltanto dopo una accurata valutazione del paziente, valutando i rischi ed i benefici, come terapia di seconda linea, individualizzata sul paziente, iniziando alla minima dose necessaria e monitorando strettamente il paziente per la comparsa di eventi avversi. 123 Tabella II - Linee guida per la corretta gestione degli oppioidi nel dolore cronico. 1. Una valutazione complessiva, con particolare riferimento su fattori psicologici, psicosociali, e altri che possano aiutare a identificare i potenziali abusi di sostanze. Questo dovrebbe essere una parte fondamentale della valutazione iniziale per il trattamento del paziente con dolore cronico non oncologico. 2. Prima di iniziare la terapia con oppioidi, è bene seguire un trial per aiutare nella scelta del dosaggio ottimale 3. I pazienti devono essere adeguatamente informati dei benefici e rischi della terapia con oppioidi. Prima di iniziare la terapia sarebbe auspicabile ottenere un consenso informato da parte del paziente 4. Gli oppioidi non sono generalmente raccomandati come terapia firstline. Questo deve essere preso in considerazione solo quando altri trattamenti evidence-based non sono disponibili o risultano inefficaci. 5. Il regime di trattamento, compresa la scelta della molecola e il dosaggio dovrebbe essere individualizzato in base alle caratteristiche del paziente. 6. I pazienti devono essere iniziato alla dose minima necessaria. Effettuare una titolazione verso l’alto se possibile monitorare lo stato del paziente e solo se non si è ottenuta una risposta soddisfacente 7. Una volta che si inizia la terapia, il paziente deve essere attentamente monitorato per la perdita della risposta, per la comparsa di eventi avversi o comportamenti devianti correlati ai farmaci. Porre attenzione alla guida e all’utilizzo di macchinari. Tapentadolo Il Tapentadolo è una nuova molecola, capostipite di una nuova classe terapeutica denominata MORNRI che presenta una duplice azione agendo sia sulla via ascendente di trasmissione del dolore che su quella discendente di modulazione: agonista dei recettori µ-oppioidi (MOR) e inibitore della reuptake della noradrenalina(NRI). Presenta alcune novità riguardo al meccanismo d'azione e alla farmacocinetica in quanto non necessita di attivazione metabolica e non ha dimostrato di avere significative interazioni a livello epatico e renale. Per le sue caratteristiche farmacologiche presenta una marcata efficacia analgesica, una adeguata tollerabilità soprattutto gastrointestinale, rispetto agli oppioidi classici, una maggiore compliance e, quindi, una migliore qualità della vita in pazienti con dolore cronico. Il suo utilizzo nella fibromialgia è recente e attualmente non esistono studi randomizzati e controllati. Memantina In un recente studio randomizzato controllato su pazienti fibromialgici, la memantina, antagonista del recettore NMDA, utilizzata principalmente per il trattamento dei pazienti con malattia di Parkin- 124 A. Consensi, et al. son e malattia di Alzheimer, ha ridotto il dolore e migliorato la qualità della vita. In particolare pazienti trattati con memantina, rispetto al placebo, hanno presentato una riduzione della soglia del dolore e diminuito la percezione del dolore dopo 6 mesi di trattamento con degli effetti collaterali del tutto sovrapponibili a quelli provocati da altri farmaci ad azione centrale. Tuttavia, malgrado i risultati ottenuti siano incoraggianti, ulteriori studi sono necessari per verificare efficacia e sicurezza di questo farmaco nella Fibromialgia. Cannabinoidi I cannabinoidi rappresentano una opzione farmacologica relativamente nuova nella gestione del dolore cronico; negli ultimi anni sono stati effettuati vari trials che hanno dimostrato il loro ruolo terapeutico, specie nell’alleviare il dolore in varie patologie croniche. Nel 2011 per la prima volta un estratto della cannabis è stato approvato per l’utilizzo terapeutico in Germania. È noto come nella patogenesi della FM sia stato proposto svolgere un ruolo anche un deficit del sistema endocannabinoide endogeno che svolge un ruolo chiave nella modulazione del dolore, nello stress system, nella regolazione neuroendocrina e nelle funzioni cognitive. Gli studi effettuati sui pazienti affetti da fibromialgia hanno dimostrato un effetto benefico su alcuni sintomi (dolore, FIQ); nel 2009 è stato condotto il primo studio randomizzato e controllato che ha dimostrato l’efficacia del nabilone in questi pazienti ma ulteriori studi sono necessari su popolazioni più ampie,. Attualmente la Regione Toscana (approvata nel maggio 2012) ha approvato e deliberato per l’utilizzo della Cannabis ad scopo terapeutico e alcuni presidi stanno già fornendo tale servizio. CONCLUSIONI Il dolore cronico rappresenta ad oggi un importante aspetto della medicina, e la sua comprensione e gestione sono tra le sfide più complesse che il me- dico deve affrontare nella gestione di numerose patologie, in pazienti che spesso presentano anche numerose comorbidità. Pertanto la conoscenza di questi nuove opzioni terapeutiche deve rientrare nell’armamentario farmacologico per la gestione del paziente con dolore cronico. BIBLIOGRAFIA 1. S Merskey H. Logic, truth and language in concepts of pain. Qual Life Res. 1994; (3 Suppl. 1): S69-76. 2. McGivern JG, Ziconotide: a review of its pharmacology and use in the treatment of pain. in Neuropsychiatr Dis Treat, vol. 3, nº 1, 2007; 69-85. 3. Pexton T, Moeller-Bertram T, Schilling JM, Wallace, MS. 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Negli ultimi vent’anni l’avvento e l’affinamento di metodiche di neuro-imaging funzionali capaci di studiare il rapporto tra funzionamento cerebrale e comportamento, le basi fisiologiche delle funzioni psicologiche, nonché i processi mentali come percezione, attenzione, memoria, apprendimento ed emozioni ha permesso di comprendere meglio i sistemi neurali coinvolti nella percezione e modulazione del dolore. Le tecniche più utili e maggiormente utilizzate per tali scopi sono la risonanza magnetica funzionale (f-MRI) e la tomografia ad emissione di positroni (PET). La f-MRI valuta l’attività cerebrale in risposta ad un dato stimolo accoppiando all’immagine morfologica la misura locale dei flussi sanguigni e della quantità di emoglobina non ossigenata. Spesso l’f-MRI viene associata allo studio elettroncefalografico capace di individuare lo stimolo neuronale nocicettivo con una accuratezza temporale di un millisecondo. La PET viene invece utilizzata per misurare flussi e volumi sanguigni cerebrali e l’attività neuronale attraverso la valutazione del metabolismo glucidico e l’utilizzo dell’ossigeno cellulare. In tale modo è possibile misurare indirettamente le risposte anomale ad un dato stimolo algico (1). Applicando tali metodiche a soggetti sani è stato possibile individuare a livello cerebrale la cosiddetta “matrice del dolore” composta dal grigio periacqueduttale, talamo, strutture corticali limbiche (amigdala, ipotalamo, insula, porzione anteriore del cingolo), zona inferiore del lobo parietale, la corteccia prefrontale e la corteccia somato-sensoriale 1 e 2 (2). All’interno di tale matrice è possibile individuare una via mediale coinvolta sia negli aspetti cognitivi ed affettivi del dolore sia nella risposta motoria allo stimolo nocicetivo ed una via laterale coinvolta nella localizzazione temporo - spaziale dello stesso stimolo (3). L’insula sembra essere la stazione di relais per l’ingresso delle informazioni sensoriali nel sistema limbico fondamentale per l’attivazione delle risposte autonomiche (4), il talamo è coinvolto primariamente nelle risposte al dolore acuto, mentre l’abilità a localizzare il dolore e quindi all’elaborazione delle strategie di difesa è di competenza della corteccia somato-sensoriale (5). Tale sistema è costantemente controllato e downregolato da meccanismi corticali associati a fattori cognitivi come ad esempio l’anticipazione e l’aspettativa (6). Tale organizzazione rispecchierebbe quindi la condivisa definizione di dolore quale esperienza spiacevole composita risultante da alterazioni fisiche, affettive e cognitive. Sindromi algodisfunzionali quali la fibromialgia, la cefalea, il colon irritabile ecc potrebbero essere la conseguenza di disfunzioni di tali aree di processazione pur in assenza di stimoli nocicettivi periferici. In particolare, la porzione anteriore del cingolo e l’ippocampo sembrano essere i principali attori nella processazione della dimensione cognitiva del dolore cronico (7) tanto che un recente lavoro ha dimostrato con metodiche di f-MRI come in pazienti affetti da dolore muscolo-scheletrico cronico vi siano a livello della sostanza bianca delle anomalie strutturali nelle vie di connessione tra la corteccia cingolata, le regioni limbiche e le aree della memoria del lobo temporale (8). Svariati ed indipendenti gruppi di lavoro si sono inoltre focalizzati sugli effetti del dolore cronico sulla struttura della sostanza grigia encefalica. Se recenti studi di neurobiologia parlano di una riorganizzazione funzionale della sostanza grigia direttamente proporzionale all’intensità del dolore riportata dai pazienti affetti da dolore cronico ( quali sindrome dell’arto fantasma, sindromi da dolore loco-regionale e lombalgie croniche) utilizzando metodiche di morfometria “voxel-based” si sono evidenziate significative alterazioni strutturali regionali espressione di danni o perdita di materia grigia sia in pazienti affetti da cefalea muscolotensiva, che in pazienti affetti da sindrome dell’arto fantasma sia in pazienti con lombalgia cronica che con osteoartrosi e sindrome fibromialgica (9). Le valutazioni eseguite su pazienti affetti da artri- 126 P. Sarzi-Puttini, et al. te reumatoide (AR), osteoartrosi e sindrome fibromialgica descrivono una vera e propria riorganizzazione strutturale encefalica. Ad esempio un recente studio su 31 pazienti affetti da AR ha dimostrato come a fronte di una riduzione complessiva del volume corticale cerebrale vi sia un incremento locale della materia grigia presente a livello dei gangli della base, coinvolti sia nei controlli motori sia nei meccanismi di processazione del dolore, probabilmente secondario ad un alterato controllo motorio e ad una prolungata stimolazione nocicettiva (10). I meccanismi cellulari alla base di tali fenomeni non sono chiari e sono ancora da comprendere le conseguenze cognitive di tali alterazioni e soprattutto se esse siano conseguenza della continua stimolazione nocicettiva o se esse stesse contribuiscano a creare la base neurobiologica del dolore cronico (9). In tale dibattito si inserisce un interessante lavoro pubblicato nel 2010 che descriveva un recupero di volume a livello della sostanza grigia talamica in pazienti con osteoartrosi dopo intervento di artroprotesi dell’anca probabilmente correlata sia alla riduzione degli stimoli nocicettivi periferici che alla ripresa funzionale dell’articolazione stessa (11). In conclusione la combinazione di immagini funzionali e strutturali ci hanno aiutato a comprendere meglio la fisiologia del dolore ma sono necessari ulteriori studi specie su modelli clinici differenti di dolore per meglio comprendere i meccanismi di cronicizzazione del dolore, le vie patogenetiche delle sindromi dolorose croniche e migliorare di conseguenza le nostre strategie terapeutiche. BIBLIOGRAFIA 1. Jones AK, Huneke NT, Lloyd DM, Brown CA, Watson A.Role of functional brain imaging in understanding rheumatic pain. Curr Rheumatol Rep. 2012; 14: 557-67. 2. Tracey I, Mantyh PW. 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GALEAZZI UOC Reumatologia, Dipartimento Scienze Mediche Chirurgiche e Neuroscienze, Università di Siena Il dolore può essere considerato unicamente come un sintomo, espressione di un processo patologico sottostante e, sulla base di questa premessa, l’identificazione ed il trattamento della patologia di base dovrebbero essere sufficienti a risolvere il problema. In realtà stanno emergendo sempre più le cosiddette sindromi da dolore cronico caratterizzate da un dolore persistente che non può più essere considerato unicamente un sintomo, ma come una malattia vera e propria. A tale proposito è rilevante la dichiarazione dell’EFIC (European Federation of Iasp Chapter), secondo la quale “il dolore rappresenta un problema sanitario rilevante in Europa: anche se il dolore acuto può essere ragionevolmente considerato un sintomo di malattia o di lesione, il dolore cronico e ricorrente è un problema sanitario specifico, una malattia in sé e per sé”. Per dolore cronico benigno diffuso si intende un dolore che dura da più di tre mesi ed è correlato con patologie progressive non neoplastiche. In realtà alcuni autori suggeriscono di inserire in questa definizione ogni condizione di dolore che persiste più a lungo rispetto ad un ragionevole lasso di tempo necessario per la guarigione del processo morboso iniziale (1). Le sindromi da dolore cronico (SDC) sono un problema abbastanza comune e rappresentano uno dei compiti più impegnativi per i professionisti della salute a causa di una storia naturale spesso complessa, eziologia poco chiara e scarsa risposta ai trattamenti convenzionali. Un dolore persistente nel tempo induce una serie di modificazioni fisiopatologiche, psicologiche e comportamentali, tali da identificare una sindrome autonoma (spesso non più vincolata alla patologia di base), con pesante impatto sulla vita di relazione e professionale e sugli aspetti psicosociali della persona, in grado di modificare in maniera sostanziale la qualità di vita del paziente (2). L’approccio a tali pazienti prevede sia l’identificazione della patologia di base e delle eventuali comorbidità, sia l’individuazione dei meccanismi al- la base della cronicizzazione o dell’insuccesso terapeutico convenzionale e quindi l’instaurazione di un programma terapeutico multifattoriale e multidisciplinare coordinato in grado di affrontare e risolvere in maniera globale la sindrome dolorosa, coinvolgendo i relativi specialisti (3). Che ruolo possono avere i Reumatologi nella gestione di tali situazioni? Studi epidemiologici indicano che circa il 20-30% della popolazione adulta è affetta da dolore cronico benigno e che in circa i 2/3 dei casi esso sia da attribuire a patologie muscolo-scheletriche (4, 5). Infatti, il dolore è uno dei sintomi fondamentali della maggior parte delle affezioni reumatiche, sia infiammatorie che non infiammatorie e rappresenta non solo un indice di attività o gravità di malattia, ma diviene spesso un elemento rilevante per la prognosi a lungo termine ed, infine, il problema principale del paziente. In effetti è noto che si tratta di un fenomeno complesso con una forte componente soggettiva, e che può essere influenzato non solo dalla natura della malattia sottostante, ma anche da una predisposizione sia individuale (biologica o psicologica), che ambientale e da fattori psicosociali che influiscono globalmente sull’esperienza dolorosa. Sono ben noti i fenomeni di sensitizzazione centrale e periferica che conducono all’instaurarsi di sindromi dolorose muscoloscheletriche croniche in cui vi è una evidente discrepanza fra sintomo riferito e quadro anatomo-patologico (6). Nella gestione dei pazienti con patologia muscoloscheletrica, dunque, la caratterizzazione del dolore (ad esempio, tipo e modalità di esordio, cronologia, fattori modulanti, intensità e qualità, sintomi associati, effetto di precedenti trattamenti, insieme all’anamnesi familiare e psicosociale e la valutazione comportamentale) è importante per stabilire la diagnosi e lo sviluppo di un piano di trattamento globale per ridurre il dolore e per migliorare la qualità della vita. Nei casi in cui la patologia di base può essere age- 128 G. Biasi, et al. volmente diagnosticata in base ai dati anamnestici e clinici, è possibile instaurare un efficace e specifico intervento terapeutico, sia farmacologico che chirurgico o riabilitativo, a seconda delle situazioni. Tuttavia altre volte sembrano essere presenti più fattori, e non sempre è agevole individuare l’aspetto patogenetico preponderante; più spesso quindi si viene ad instaurare una vera e propria sindrome da sensitizzazione centrale in cui lo stimolo iniziale non appare più evidenziabile e l’unica manifestazioni clinica è rappresentata dal dolore. Inoltre un altro aspetto da rimarcare è la presenza di comorbidità non sempre evidenti o non riferite spontaneamente dai pazienti, che dovrebbero quindi essere cercate attivamente, soprattutto in presenza di sindromi da sensitizzazione centrale in cui la mancata o tardiva rilevazione di un evento nocicettivo iniziale può concorrere alla genesi e/o all’automantenimento della sindrome stessa e rendere meno efficace l’intervento terapeutico. Tuttavia i Reumatologi sembrano restii a considerarsi “specialisti del dolore”, nonostante si confrontino quotidianamente con questo sintomo. Questa “riluttanza” è rimarcata anche a livello delle politiche sanitarie nazionali, da cui i Reumatologi sembrano essere stati esclusi o messi ai margini. La Legge 15 marzo 2010, n. 38 "Disposizioni per garantire l'accesso alle cure palliative e alla terapia del dolore", pubblicata nella Gazzetta Ufficiale n. 65 del 19 marzo 2010, a nostro giudizio, è abbastanza emblematica. Cosa dispone tale legge? Art. 1. (Finalità) 1. La presente legge tutela il diritto del cittadino ad accedere alle cure palliative e alla terapia del dolore. 2. È tutelato e garantito, in particolare, l'accesso alle cure palliative e alla terapia del dolore da parte del malato, …, al fine di assicurare il rispetto della dignità e dell'autonomia della persona umana, il bisogno di salute, l'equità nell'accesso all'assistenza, la qualità delle cure e la loro appropriatezza riguardo alle specifiche esigenze… 3. Per i fini di cui ai commi 1 e 2, le strutture sanitarie che erogano cure palliative e terapia del dolore assicurano un programma di cura individuale per il malato e per la sua famiglia, nel rispetto dei seguenti princìpi fondamentali: a) tutela della dignità e dell'autonomia del malato, senza alcuna discriminazione; b) tutela e promozione della qualità della vita fino al suo termine; c) adeguato sostegno sanitario e socio-assistenziale della persona malata e della famiglia. Art. 2. (Definizioni) 1. Ai fini della presente legge si intende per: a) «cure palliative»: l'insieme degli interventi terapeutici, diagnostici e assistenziali, rivolti sia alla persona malata sia al suo nucleo familiare, finalizzati alla cura attiva e totale dei pazienti la cui malattia di base, caratterizzata da un'inarrestabile evoluzione e da una prognosi infausta, non risponde più a trattamenti specifici; b) «terapia del dolore»: l'insieme di interventi diagnostici e terapeutici volti a individuare e applicare alle forme morbose croniche idonee e appropriate terapie farmacologiche, chirurgiche, strumentali, psicologiche e riabilitative, tra loro variamente integrate, allo scopo di elaborare idonei percorsi diagnostico-terapeutici per la soppressione e il controllo del dolore; c) «malato»: la persona affetta da una patologia ad andamento cronico ed evolutivo, per la quale non esistono terapie o, se esse esistono, sono inadeguate o sono risultate inefficaci ai fini della stabilizzazione della malattia o di un prolungamento significativo della vita, nonché la persona affetta da una patologia dolorosa cronica da moderata a severa; d) «reti»: la rete nazionale per le cure palliative e la rete nazionale per la terapia del dolore, volte a garantire la continuità assistenziale del malato dalla struttura ospedaliera al suo domicilio e costituite dall'insieme delle strutture sanitarie, ospedaliere e territoriali, e assistenziali, delle figure professionali e degli interventi diagnostici e terapeutici disponibili nelle regioni e nelle province autonome, dedicati all'erogazione delle cure palliative, al controllo del dolore in tutte le fasi della malattia, con particolare riferimento alle fasi avanzate e terminali della stessa, e al supporto dei malati e dei loro familiari; e) «assistenza residenziale»: l'insieme degli interventi sanitari, socio-sanitari e assistenziali nelle cure palliative erogati ininterrottamente da équipe multidisciplinari presso una struttura, denominata «hospice»; f) «assistenza domiciliare»: l'insieme degli interventi sanitari, socio-sanitari e assistenziali che garantiscono l'erogazione di cure palliative e di terapia del dolore al domicilio della persona malata, per Ambulatorio dedicato al Dolore Cronico in Reumatologia alla luce della legge 38 ciò che riguarda sia gli interventi di base, coordinati dal medico di medicina generale, sia quelli delle équipe specialistiche di cure palliative, di cui il medico di medicina generale è in ogni caso parte integrante, garantendo una continuità assistenziale ininterrotta; g) «day hospice»: l'articolazione organizzativa degli hospice che eroga prestazioni diagnostico-terapeutiche e assistenziali a ciclo diurno non eseguibili a domicilio; h) «assistenza specialistica di terapia del dolore»: l'insieme degli interventi sanitari e assistenziali di terapia del dolore erogati in regime ambulatoriale, di day hospital e di ricovero ordinario e sul territorio da équipe specialistiche. Art. 3. (Competenze del Ministero della salute e della Conferenza permanente per i rapporti tra lo Stato, le regioni e le province autonome di Trento e di Bolzano) Art. 4. (Campagne di informazione) Art. 5. (Reti nazionali per le cure palliative e per la terapia del dolore). 1. Al fine di consentire il costante adeguamento delle strutture e delle prestazioni sanitarie alle esigenze del malato in conformità agli obiettivi del Piano sanitario nazionale e comunque garantendo i livelli essenziali di assistenza … il Ministero della salute attiva una specifica rilevazione sui presìdi ospedalieri e territoriali e sulle prestazioni assicurati in ciascuna regione dalle strutture del Servizio sanitario nazionale nel campo delle cure palliative e della terapia del dolore, al fine di promuovere l'attivazione e l'integrazione delle due reti a livello regionale e nazionale e la loro uniformità su tutto il territorio nazionale. 2. Con accordo stipulato entro tre mesi dalla data di entrata in vigore della presente legge in sede di Conferenza permanente per i rapporti tra lo Stato, le regioni e le province autonome di Trento e di Bolzano, su proposta del Ministro della salute, sono individuate le figure professionali con specifiche competenze ed esperienza nel campo delle cure palliative e della terapia del dolore, anche per l'età pediatrica, con particolare riferimento ai medici di medicina generale e ai medici specialisti in anestesia e rianimazione, geriatria, neurologia, oncologia, radioterapia, pediatria, ai medici con espe- 129 rienza almeno triennale nel campo delle cure palliative e della terapia del dolore, agli infermieri, agli psicologi e agli assistenti sociali nonché alle altre figure professionali ritenute essenziali. Con il medesimo accordo sono altresì individuate le tipologie di strutture nelle quali le due reti si articolano a livello regionale, nonché le modalità per assicurare il coordinamento delle due reti a livello nazionale e regionale. Art. 6. (Progetto «Ospedale-Territorio senza dolore») Art. 7. (Obbligo di riportare la rilevazione del dolore all'interno della cartella clinica) Art. 8. (Formazione e aggiornamento del personale medico e sanitario in materia di cure palliative e di terapia del dolore). 1. Entro sei mesi dalla data di entrata in vigore della presente legge il Ministro dell'istruzione, dell'università e della ricerca, di concerto con il Ministro della salute individua con uno o più decreti i criteri generali per la disciplina degli ordinamenti didattici di specifici percorsi formativi in materia di cure palliative e di terapia del dolore connesso alle malattie neoplastiche e a patologie croniche e degenerative. Con i medesimi decreti sono individuati i criteri per l'istituzione di master in cure palliative e nella terapia del dolore. 2. In sede di attuazione dei programmi obbligatori di formazione continua in medicina prevede che l'aggiornamento periodico del personale medico, sanitario e socio-sanitario, impegnato nella terapia del dolore connesso alle malattie neoplastiche e a patologie croniche e degenerative e nell'assistenza nel settore delle cure palliative, e in particolare di medici ospedalieri, medici specialisti ambulatoriali territoriali, medici di medicina generale e di continuità assistenziale e pediatri di libera scelta, si realizzi attraverso il conseguimento di crediti formativi su percorsi assistenziali multidisciplinari e multiprofessionali. Art. 9. (Monitoraggio ministeriale per le cure palliative e per la terapia del dolore) Art. 10. (Semplificazione delle procedure di accesso ai medicinali impiegati nella terapia del dolore) 130 G. Biasi, et al. Art. 11. (Relazione annuale al Parlamento) seguito alle istanze che vengono dai pazienti affetti da dolore cronico. Art. 12. (Copertura finanziaria) Ambulatorio dedicato al dolore cronico reumatologico Il modello che viene proposto è abbastanza semplice nelle linee generali, più complesso nella effettiva realizzazione, soprattutto per quanto riguarda il coordinamento delle diverse competenze necessarie per sviluppare l’aspetto multidisciplinare. Le figure che possono entrare a far parte del gruppo multidisciplinare sono molteplici, se si considerano le numerose sfaccettature che caratterizzano le sindromi dolorose reumatologiche. Inoltre la costituzione del gruppo dovrebbe esser preceduta da un adeguato percorso di confronto e di forma- Ebbene, leggendo e rileggendo il testo della legge, di cui sono riportati i dati salienti ed essenziali, non si trova alcun passo in cui i Reumatologi siano citati esplicitamente, pur essendoci numerosi riferimenti a patologie dolorose croniche da moderate a severe. Tuttavia, date le premesse, è evidente che una riorganizzazione dei nostri servizi ambulatoriali è prioritaria e dovrebbe essere attuata, anche per dare un segnale forte a livello di politica sanitaria e dare un Table I - Flow-chart percorso Dolore Cronico Diffuso. Ambulatorio dedicato al Dolore Cronico in Reumatologia alla luce della legge 38 zione per definire gli obiettivi ed uniformare le risposte. Il gruppo dovrebbe essere costituito almeno dalle seguenti figure: Reumatologo, con funzione di screening iniziale – coordinamento e supervisione del percorso - rivalutazione finale – eventuale follow-up. Psicologo/Psichiatra (trattamento farmacologico e non dei disturbi del sonno, ansia, depressione, terapia cognitivo-comportamentale). Neurologo (dolore neuropatico). Urologo/Ginecologo (dolore pelvico cronico-cistite interstiziale-dismenorrea). Neurochirurgo/Neuroradiologo interventista/Anestesista (trattamenti invasivi – miniinvasivi -infiltrativi, soprattutto a livello del rachide). Internista/Geriatra (paziente anziano, comorbità cardiovascolari e dismetaboliche). Fisiatra/Terapista riabilitazione. Nutrizionista. Infermiere dedicato. Il percorso di un paziente con dolore cronico muscoloscheletrico inizia con la valutazione prelimi- Table II 131 nare da parte del Reumatologo responsabile dell’ambulatorio. In questa fase lo scopo è: identificare la tipologia di dolore; definire intensità - impatto sulla qualità di vita e capacità funzionale; ricercare eventuali comorbidità (cardiovascolari, neurologiche, dismetaboliche, uroginecologiche. etc.); individuare e caratterizzare i possibili sintomi associati (astenia-disturbi del sonno-disturbi del tono dell’umore), spesso alla base della cronicizzazione o dell’insuccesso terapeutico convenzionale. La visita quindi dovrebbe comprendere i seguenti elementi: Anamnesi medica Esame fisico Anamnesi del dolore Descrizione del dolore (localizzazione, qualità, frequenza, intensità, disturbi associati) Esame neurologico Esame psicosociale Esami laboratorio/strumentali Uso di apposite scale di valutazione per i sintomi associati. 132 G. Biasi, et al. Successivamente, sulla base di quanto rilevato, si attivano gli ulteriori percorsi multidisciplinari specialistici. Il singolo specialista effettua la sua consulenza e rimanda il paziente al Reumatologo oppure si fa carico del successivo iter diagnostico-assistenziale, a seconda dei casi. La chiusura del percorso prevede una rivalutazione del paziente per la definizione dei risultati ottenuti e la programmazione di un follow-up. Questo modello è in via di attuazione presso l’Azienda Ospedaliera Universitaria Senese, secondo la flow-chart allegata (Tab. I); è evidente che mancano ancora alcune figure importanti per una più completa gestione del paziente con dolore cronico ed è ancora tutta da definire l’integrazione con i medici di medicina generale, in quello che è lo spirito della legge 38. Quindi i passi ancora da compiere sono molti e spesso bisogna anche fare affidamento sulla disponibilità e sensibilità dei singoli, piuttosto che su disposizioni di legge. Quest’ultimo aspetto dimostra come l’effettiva applicazione della legge 38 sia ancora lontana da livelli apprezzabili e ciò è evidenziato anche da un recente monitoraggio sul suo recepimento e attuazione (Tab. II). Il modello proposto è frutto di riflessioni derivate da diversi anni di esperienza e anche da esplicite richieste di pazienti, stanchi di essere sballottati da uno specialista all’altro senza un filo logico conduttore nel loro percorso diagnostico-assistenziale e adesso c’è pure una legge che lo “impone”. Tuttavia non ha la pretesa di essere l’unico “modello”, ma può essere la base di partenza per sviluppare un progetto comune da attuare in tutte le strutture reumatologiche italiane. Atti Workshop IMPACT Proactive 2014 - Firenze 27-28 giugno 2014 Monitoraggio livello di recepimento e attuazione Legge 38/2010 dott.ssa Rossella Marzi. Fonti: Rapporto al Parlamento sullo stato di attuazione della Legge n. 38 del 15 marzo 2010 (ANNO 2012) Monitoraggio BUR Regionali http://www.salute.gov.it Aggiornamento 21.05.2014 BIBLIOGRAFIA 1. Pergolizzi J1, Ahlbeck K, Aldington D, Alon E, Collett B, Coluzzi F, Huygen F, Jaksch W, Kocot-Kpska M, Mangas AC, Margarit C, Mavrocordatos P, Morlion B, Müller-Schwefe G, Nicolaou A, Pérez Hernández C, Sichere P, Varrassi G. The chronic pain conundrum: should we CHANGE from relying on past history to assessing prognostic factors? Curr Med Res Opin. 2012; 28(2): 249-56. 2. Sarzi-Puttini P, Atzeni F, Mease PJ Chronic widespread pain: from peripheral to central evolution. . Best Pract Res Clin Rheumatol. 2011; 25(2): 133-9. Review. 3. Report of the American College of Rheumatology Pain Management Task Force American College of Rheumatology Pain Management Task Force. Arthritis Care & Research . 2010; 62: 590-9. 4. Cimmino MA, Ferrone C, Cutolo M. Epidemiology of chronic musculoskeletal pain. 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FREDIANI Siena Comunicazioni orali VERSO EULAR 2015 (2) (Udine)(Brescia) HIGH SENSITIVITY OF THE ASAS CLASSIFICATION CRITERIA IN PATIENTS WITH HLA-B27 POSITIVE UNDIFFERENTIATED SPONDYLOARTHRITIS WITH ONSET OF DISEASE AFTER AGE 45 M. Gilio1, S. D'Angelo1, A. Padula1, P. Leccese1, S. Di Bello1, N. Ferrara2, N. Akkoc3, C. Palazzi1, I. Olivieri1 1 Matera, 2Napoli, 3Izmir - TR RHEUMATOID ARTHRITIS RELATED INTERSTITIAL LUNG DISEASE. RADIOLOGICAL PATTERNS AND CORRELATIONS WITH CLINICAL, SEROLOGICAL AND DEMOGRAPHIC FEATURES OF DISEASE M. Sebastiani1, A. Manfredi1, S. Cerri1, R. Tonelli1, G. Della Casa1, F. Campomori1, E. Cocconcelli1, N. Sverzellati2, M. Colaci1, P. Spagnolo1, C. Vacchi1, G. Sandri1, L. Richeldi3, P. Torricelli1, F. Luppi1, C. Ferri1 1 Reggio Emila, 2Parma, 3Southampton - UK PHYSICAL ACTIVITY AND LIPID PROFILE OF PATIENTS WITH ANTI-TNF-ALPHA CONTROLLED RHEUMATOID ARTHRITIS F. Cacciapaglia1, S. Iervolino2, M.G. Anelli3, D. Mazzotta1, C. Zincarelli2, N. Pappone2, F. Iannone3, G. Lapadula3 1 San Pietro Vernotico, BR, 2Telese Terme, BN, 3Bari LONG-TERM FOLLOW-UP OF CHILDREN BORN TO MOTHERS WITH CHRONIC ARTHRITIDES AND EXPOSED IN UTERO TO ANTI-TNFALFA AGENTS: A CASE-CONTROL STUDY M. Agosti, L. Andreoli, C. Bazzani, C. Nalli, R. Gorla, M. Taglietti, A. Lojacono, M. Motta, A. Tincani Brescia TOCILIZUMAB FOR ERDHEIM-CHESTER DISEASE: CLINICAL EFFICACY AND SAFETY A. Berti, G. Cavalli, C. Campochiaro, R. Biavasco, M. Gelpi, B. Guglielmi, A. Tomelleri, M. Ferrarini, M.G. Sabbadini, L. Dagna Milano PREDICTIVE FACTORS FOR THE RESPONSE TO INFLIXIMAB THERAPY IN PATIENTS WITH BEHÇET’S DISEASE M. Gilio, S. D'Angelo, P. Leccese, A. Padula, A. Carriero, C. Palazzi, I. Olivieri Potenza 135 136 Comunicazioni orali SCLERODERMIA (2) (Padova) (Milano) AUTOTRAPIANTO DI CELLULE STAMINALI EMATOPOIETICHE NELLA SCLEROSI SISTEMICA RAPIDAMENTE PROGRESSIVA: REMISSIONE PROLUNGATA DELL’ATTIVITÀ DI MALATTIA IN UNA CASISTICA CON UN LUNGO FOLLOW-UP E. Zaccara, W. Maglione, D. Sambataro, C. Annaloro, G. Saporiti, S. Cavalieri, E. Tagliaferri, F. Grifoni, R. Giordano, A. Cortelezzi, F. Onida, G. Sambataro, N. Del Papa Milano NUMERO DI MICROEMORRAGIE E CAPILLARI GIGANTI IN VIDEOCAPILLAROSCOPIA PERIUNGUEALE COME APPROCCIO ACCURATO NEL DEFINIRE L’ATTIVITÀ DI MALATTIA IN CORSO DI SCLEROSI SISTEMICA D. Sambataro1, G. Sambataro2, C. Vitali3, E. Zaccara1, W. Maglione1, R. Polosa4, A. Afeltra2, N. Del Papa1 1 Milano, 2Roma, 3Como, 4Catania RUOLO DELLA PROTEINA KLOTHO NELLA SCLEROSI SISTEMICA (SSc): EFFETTO PROTETTIVO SULLE CELLULE ENDOTELIALI (ECS) C. Mazzotta, E. Romano, J. Blagojevic, S. Bellando Randone, S. Guiducci, M. Matucci Cerinic Firenze IL NUMERO DI BATTITI ECTOPICI VENTRICOLARI PREDICE LA MORTE CARDIACA IMPROVVISA E LE COMPLICANZE ARITMICHE MAGGIORI IN CORSO DI SCLEROSI SISTEMICA G. De Luca, S.L. Bosello, G. Berardi, M. Rucco, F. Parisi, G. Canestrari, G. Ferraccioli Roma CORRELAZIONI TRA MICROANGIOPATIA PERIUNGUEALE E PERFUSIONE EMATICA IN DIVERSE AREE DELLA CUTE NEI PAZIENTI SCLERODERMICI B. Ruaro, A. Sulli, C. Pizzorni, F. Ravera, M. Cutolo Genova EFFETTI DELL’ILOPROST SUL MICROCIRCOLO DI PAZIENTI SCLERODERMICI VALUTATI MEDIANTE LASER DOPPLER C. Rotondo, M. Nivuori, E. Praino, L. Coladonato, M. Covelli, G. Lapadula, F. Iannone Bari Comunicazioni orali 137 LUPUS ERITEMATOSO SISTEMICO E SINDROME DA ANTICORPI ANTIFOSFOLIPIDI) (Roma) (Milano) CLINICAL VALUE IN PRIMARY ANTIPHOSPHOLIPID SYNDROME PK OF IGG ANTI-DOMAIN I BETA2 GLYCOPROTEIN I ANTIBODIES DETECTED BY CHEMILUMINESCENCE IMMUNOASSAY L. Meneghel, A. Ruffatti, S. Gavasso, M. Tonello, E. Mattia, A. Hoxha, M. Fedrigo, P. Simioni, L. Punzi Padova EARLY LUPUS PROJECT - ANALISI DELLE CARATTERISTICHE DI UNA COORTE DI PAZIENTI AFFETTI DA LUPUS ERITEMATOSO SISTEMICO DI RECENTE INSORGENZA AL BASALE E DOPO 12 MESI DI FOLLOW-UP I. Prevete1, M. Piga2, A. Iuliano1, S. Bettio3, A. Bortoluzzi4, L. Coladonato5, I. Fineschi6, F.R. Spinelli1, C. Tani7, F. Figus2, G.D. Sebastiani1 1 Roma, 2Cagliari, 3Padova, 4Ferrara, 5Bari, 6Siena, 7Pisa VALUTAZIONE DEL DANNO E DEI RELATIVI FATTORI DI RISCHIO IN UNA COORTE DI 511 PAZIENTI AFFETTI DA LES AFFERENTI ALLA LUPUS CLINIC N. Martinazzi, M. Taraborelli, M.G. Lazzaroni, L. Andreoli, M. Fredi, Y. El Masri, S. Cartella, I. Cavazzana, M. Taglietti, M. Frassi, F. Franceschini, A. Tincani Brescia LUPUS ERITEMATOSO SISTEMICO CON O SENZA LA POSITIVITÀ PER ANTICORPI ANTI-DSDNA: LA STESSA MALATTIA? ANALISI DI UN’AMPIA COORTE MONOCENTRICA F. Ceccarelli, C. Perricone, F.R. Spinelli, C. Alessandri, C. Mazzuca, F. Miranda, E. Marocchi, S. Truglia, G. Valesini, F. Conti Roma COINVOLGIMENTO ARTICOLARE IN PAZIENTI AFFETTI DA LES: APPLICAZIONE DELLO SWOLLEN TO TENDER JOINT COUNT RATIO E. Cipriano, F. Ceccarelli, F.R. Spinelli, V. Pacucci, F. Miranda, S. Truglia, C. Alessandri, G. Valesini, F. Conti Roma EFFICACIA E SICUREZZA DELL’UTILIZZO OFF-LABEL DI RITUXIMAB IN PAZIENTI AFFETTI DA LUPUS ERITEMATOSO SISTEMICO REFRATTARI ALLA TERAPIA STANDARD: DATI DAL REGISTRO MULTICENTRICO ITALIANO S. Bettio1, S. De Vita2, G. Ferraccioli3, M. Galeazzi4, R. Gerli5, M. Govoni6, G. Moroni7, M. Mosca8, D. Roccatello9, A. Tincani10, G. Valesini3, L. Palma1, L. Iaccarino1, L. Punzi1, A. Doria1 1 Padova, 2Udine, 3Roma, 4Siena, 5Perugia, 6Ferrara, 7Milano, 8Pisa, 9Torino, 10Brescia LETTURA (Torino) NUOVI ASPETTI TERAPEUTICI NELLE VASCULITI C. SALVARANI, N. PIPITONE, G. PAZZOLA, F. MURATORE Unità di Reumatologia, Azienda Ospedaliera-IRCCS di Reggio Emilia Rituximab è un Ab IgG1 monoclonale chimerico murino-umano diretto contro la molecola CD20 espressa sui linfociti. Rituximab è la più promettente delle nuove terapie per le vasculiti ANCA-associate: in tali vasculiti è stato dimostrato che rituximab non è inferiore alla ciclofosfamide nell’indurre la remissione. Nel lungo termine è stato inoltre dimostrato che pazienti che hanno ricevuto un ciclo di rituximab (4 infusioni) per indurre la remissione, in assenza di terapia di mantenimento, hanno la stesso frequenza di recidiva dei pazienti trattati con azatioprina come terapia di mantenimento. Anche nei pazienti in cui la remissione viene indotta da rituximab vi è necessità di una terapia di mantenimento. Risultati preliminari sono favorevoli (ridotta frequenza di recidive) all’utilizzo di rituximab verso azatioprina nel mantenimento della remissione. Rituximab è un farmaco sicuro e la frequenza e severità degli effetti collaterali sono comparabili a quelli osservati nei pazienti trattati con ciclofosfamide o azatioprina. I farmaci bloccanti il TNF sono scarsamente efficaci nella terapia delle vasculiti ANCA associate e della arterite a celluzione le giganti. Un subset di pazienti con arterite a cellule giganti con malattia recidivante potrebbe aver beneficio dalla terapia anti-TNF. In tali pazienti vi è una elevata produzione di TNF. Solo studi piloti e un trial randomizzato controllato, limitato dal basso numero di pazienti reclutati, hanno però dimostrato l’efficacia dei farmaci TNF bloccanti in tale subset di pazienti. L’interleuchina 6 (IL-6) è un importante mediatore dell’immunopatogenesi delle vasculiti dei grandi vasi: tale citochina è fortemente espressa nella parete delle arterie infiammate dei pazienti con arterite a cellule giganti e arterite di Takayasu. Inoltre, in tali vasculiti, i livelli di IL-6 correlano con l’attività di malattia. Serie cliniche hanno dimostrato l’efficacia dell’antagonista del recettore dell’IL-6 tocilizumab nel trattamento della arterite a cellule giganti resistente alla terapia steroidea. È in corso un trial randomizzato controllato, multicentrico, internazionale per valutare l’efficacia e la sicurezza di tocilizumab nella arterite a cellule giganti. Nell’arterite di Takayasu, serie di casi clinici e studi osservazionali hanno dimostrato l’efficacia dell’utilizzo dei farmaci anti-TNF, in particolare infliximab, nei pazienti refrattari alla terapia con steroidi e agenti immunodepressivi tradizionali. Per mantenere l’efficacia nel tempo la terapia anti-TNF deve, però, essere continuativa e spesso la dose deve essere aumentata. In un piccolo numero di pazienti con arterite di Takayasu tocilizumab e rituximab hanno migliorato l’attività di malattia; tali farmaci dovrebbero essere usati soprattutto per i pazienti refrattari alla terapia anti-TNF. Trials randomizzati controllati multicentrici e internazionali sono indispensabili per confermare l efficacia di tali molecole. BIBLIOGRAFIA 1. Guillevin L. Rituximab for ANCA-associated vasculitides. Clin Exp Rheumatol 2014; 32(3 Suppl 82): S118-21. 2. Zand L, Specks U, Sethi S, Fervenza FC. Treatment of ANCA-associated vasculitis: new therapies and a look at old entities. Adv Chronic Kidney Dis 2014; 21; 182-93. 3. Pipitone N, Salvarani C. Improving therapeutic options for patients with giant cell arteritis. Curr Opin Rheumatol 2008; 20: 17-22. 4. Salvarani C, Pipitone N, Boiardi L, Hunder GG. Do we need treatment with tumour necrosis factor blockers for giant cell arteritis? Ann Rheum Dis 2008; 67: 577-9. 5. Salvarani C, Pipitone N. Treatment of large-vessel vasculitis: where do we stand? Clin Exp Rheumatol 2011; 29(1 Suppl 64): S3-5. 6. Salvarani C, Magnani L, Catanoso M, Pipitone N, Versari A, Dardani L, Pulsatelli L, Meliconi R, Boiardi L. Tocilizumab: a novel therapy for patients with large-vessel vasculitis. Rheumatology (Oxford) 2012; 51: 151-6. 7. Salvarani C, Magnani L, Catanoso MG, Pipitone N, Versari A, Dardani L, Pulsatelli L, Meliconi R, Boiardi L. Rescue treatment with tocilizumab for Takayasu arteritis resistant to TNF- blockers. Clin Exp Rheumatol 2012; 30(1 Suppl 70): S90-3. 8. Clifford A, Hoffman GS. Recent advances in the medical management of Takayasu arteritis: an update on use of biologic therapies. Curr Opin Rheumatol 2014; 26: 715. NUOVI ORIZZONTI IN ARTRITE REUMATOIDE LA GESTIONE DEL PAZIENTE IN REMISSIONE F. CANTINI Prato Non pervenuto NUOVE OPZIONI TERAPEUTICHE A DISPOSIZIONE DELLA PRATICA CLINICA R. GORLA Brescia Non pervenuto LETTURA JAKS NELLE INFIAMMAZIONI DELLE ARTRITI G. FERRACCIOLI, E. GREMESE Istituto di Reumatologia e Scienze Affini - Università Cattolica del Sacro Cuore-CIC, Roma INTRODUZIONE Negli ultimi 20 anni vi è stata una vera rivoluzione copernicana nella strategia terapeutica della Artrite Reumatoide e delle Spondiloartriti. Si è passati da una terapia prevalentemente sintomatica (NSAIDs, Steroidi) ed immunosoppressoria nonspecifica (DMARDs) a target sempre più specifici e mirati. Oggi la cosidetta targeted therapy è la strategia più attuale e più riconosciuta nelle artriti croniche, e nelle malattie infiammatorie intestinali (IBDs). Questo progresso clinico-terapeutico è stato possibile per le nuove conoscenze fisiopatogenetiche che hanno definito la cascata di eventi di molti processi cellulari e molecolari. Oggi si parla di targets molecolari, cellulari e di targets di fattori trascrizionali. MOLECOLE DI SEGNALE E TARGET TRASCRIZIONALI Ogni evento di tipo infettivo, ischemico, apoptotico o necrotico porta alla sintesi tessutale o sistemica di mediatori (citochine) che inducono un processo infiammatorio. Quando le citochine aggan- ciano il loro recettore sulle cellule della immunità innata (o adattativa) inducono una serie di eventi intracellulari che comportano una attivazione di molecole di segnale e la fosforilazione di fattori di trascrizione che traslocando nel nucleo e legandosi al DNA portano alla trascrizione dei rispettivi geni. Le JAKs (Janus kinases) sono tra le molecole di segnale che vengono attivate dalle citochine e che dopo autofosforilazione e transfosforilazione agganciano fattori di trascrizione cruciali chiamati STAT (signal transducers and activation of transcription). La famiglia delle JAK comprende 4 proteine JAK1, JAK2, JAK3 e Tyk2 tutte costitutivamente presenti nel citoplasma. Le JAKs fosforilano i residui tirosinici delle STAT che sono una famiglia di sette proteine (STAT1, STAT2, STAT3, STAT4, STAT5a, STAT5b, STAT6). Una volta che le STAT sono fosforilate, formano omo- ed eteroTabella I JAK1 JAK2 JAK3 Tyk2 IL2, IL7, IL9, IL15, IL4, IL13, IL6, IL11, IFN, IFN, IFN, IL10, CT-1 IL3, IL12, IL13, IL6, IL11, IIL23, FN, GM-CSF, GH, Prolactin, EPO IL2, IL7, IL9, IL15, IL4 IL6, IL11,IL12, IL13, CT-1, IFN, IFN, IL10 Jaks nelle infiammazioni delle artriti Tabella II STAT1 STAT2 STAT3 STAT4 STAT5a,b STAT6 IL2, IL6, IL10, IFN, IFN, IFN, IL27 IFN, IFN LIF, IL10, IL6, IL27, GH IL12 Prolattina, GH, Trombopoietina IL4, IL13 dimeri che traslocano nel nucleo e legano le sequenze di DNA. La attivazione delle JAKs avviene da parte delle citochine che agiscono in modo differenziato sulle diverse Jak (Tab. I). La attivazione delle JAK porta alla fosforilazione delle STATs che come fattori di trascrizione sono fondamentali per la successiva attivazione dei geni che regolano una pletora di processi biologici che includono proliferazione cellulare, differenziazione, migrazione delle cellule ed apoptosi. Le citochine attivando le JAKs, portano alla attivazione STAT che comporta una attivazione differenziata delle varie unità in rapporto alle varie citochine (Tab. II) Fattori di trascrizione nei modelli sperimentali murini e nell’artrite umana. Numerosi modelli sperimentali sono serviti a chiarire il ruolo della via JAK/STAT nel determinare il processo infiammatorio. Un esempio classico è topo knock-out per STAT1 che ha dimostrato come STAT1 è fondamentale per il signalling di Interferon gamma (IFN), pur essendo di cruciale importanza nella trasduzione del segnale anche di IL6. Ne deriva che JAK1 e JAK2 sono le kinasi maggiormente implicate nella trasduzione del segnale da IL6 ed IFN, insieme a GM-CSF (granulocyte macrophage-colony stimulating factor). In effetti in 147 almeno tre modelli sperimentali di artrite (Artrite da adiuvante, Artrite da collagene, Artrite da anticorpi anticollagene) JAK1 e JAK 2 hanno chiaramente dimostrato di poter essere target terapeutici molto efficfaci. Nel tessuto sinoviale di artrite reumatoide (AR), STAT1 si è dimostrata fosforilata, così come STAT3, portando dunque ad ipotizzare che JAK1 e JAK2, insieme con STAT1 e STAT3 sia di fondamentale importanza nell’indurre la sinovite aggressiva dell’AR. PROSPETTIVE Il target fattore trascrizionale è un ulteriore passo in avanti della ricerca scientifica nella direzione della terapia personalizzata. è cruciale a questo punto definire se il passaggio dalla terapia con “Target molecolare” al “Target cellulare” ed infine al “Target trascrizionale” debba avvenire in sequenza o non sia meglio effettuarlo in prima linea per spegnere il fuoco del primo periodo del decorso flogistico della malattia, fatto salvo la sicurezza d’impiego nel medio e lungo termine. BIBLIOGRAFIA 1. Jordan S. Fridman,1 Peggy A. Scherle,1 Robert Collins et al. Selective Inhibition of JAK1 and JAK2 Is Efficacious in Rodent Models of Arthritis: Preclinical Characterization of INCB028050 J.Immunol. 2010, 184: 52985307. 2. Ivashkiv Lionel B. and Hu Xiaoyu: The JAK/STAT Pathway in Rheumatoid Arthritis: Pathogenic or Protective? Arthritis Rheum. 2003, 48: 2092-2096. LETTURA NUOVE STRATEGIE TERAPEUTICHE PER LA GESTIONE DELLA MALATTIA PSORIASICA: CONVERGENZE TRA L’ESPERIENZA DERMATOLOGICA E REUMATOLOGICA A. COSTANZO1, P. LECCESE2 1 Roma, 2Potenza Non pervenuto LETTURA DALL'ARTRITE REUMATOIDE ALLE MALATTIE AUTO INFIAMMATORIE: IL RUOLO DELL'IL-1 A. VITALE1, D. RIGANTE2, F. CASO1, G. LOPALCO3, M. GALEAZZI1, L. CANTARINI1 1 Centro di Ricerca delle Malattie Autoimmuni ed Autoinfiammatorie Sistemiche, Unità di Reumatologia, Policlinico Le Scotte, Università di Siena; 2Istituto di Pediatria, Policlinico A. Gemelli, Università Cattolica Sacro Cuore, Roma; 3 Dipartimento interdisciplinare di Medicina, Unità di Reumatologia, Università di Bari Esordita come terapia dell’artrite reumatoide, l’inibizione dell’interleuchina(IL)-1 è ritornata alla ribalta negli ultimi anni come terapia di elezione dei pazienti con malattie autoinfiammatorie sistemiche (MAIS), un gruppo di patologie legate all’alterazione dei meccanismi regolatori dell’immunità innata e distinguibili tra monogeniche, determinate cioè da mutazioni a carico di determinati geni regolatori dei meccanismi dell’immunità innata, e poligeniche, nella cui patogenesi è possibile identificare alcuni meccanismi sovrapponibili a quelli riscontrati per l’immunità annata (1). In particolare, il successo dell’inibizione dell’IL-1 è esordito con il trattamento dei pazienti con sindromi periodiche associate alla criopirina (CAPS), legate alla mutazione del gene NLRP3 e codificante per un importante componente regolatorio dell’inflammosoma, complesso macromolecolare intracellulare deputato alla produzione della maggior parte dell’IL-1 (2). Negli anni successivi l’impiego dell’IL-1 è stato applicato alla maggior parte delle altre MAIS monogeniche, dimostrandosi efficace nella maggior parte dei casi sia nel controllo della sintomatologia e degli indici di infiammazione sia nel prevenire e contrastare le possibili gravi complicanze di queste patologie, prima tra tutte l’amiloidosi sistemica reattiva (2). Negli ultimi anni, in virtù dei meccanismi molecolari recentemente identificati alla base della patogenesi di diverse MAIS poligeniche, la possibilità dell’inibizione dell’IL-1 è stata esplorata in una vasta gamma di patologie anche molto diffuse quali il diabete mellito di tipo 2 e l’artrite gottosa, permettendo di ottenere risultati incoraggianti e soddisfacenti, sebbene ulteriori studi clinici e laboratoristici siano necessari per meglio identificare quale tipologia di paziente necessita di tale terapia e quali sono i dosaggi e i tempi di somministrazione più adeguati (3, 4). In quest’ottica, anche altre MAIS poligeniche si sono dimostrate felicemente responsive all’inibizione dell’IL-1, tra cui la sindrome di Schnitzler, la malattia di Behcet, la sindrome PFAPA (Periodic Fever, Aphtas, Pharyngitis and cervical Adenopathies), l’artrite idiopatica giovanile nella sua forma sistemica (SJIA), la malattia di Steel, le pericarditi acute idiopatiche recidivanti e le uveiti granulomatose idiopatiche per citarne alcune (5-8). Risulta pertanto necessaria una sempre maggiore attenzione al ruolo dell’immunità innata e delle citochine che, come l’IL-1, ad essa correlano, anche in patologie per le quali ad oggi si riteneva che l’immunità avesse solo un ruolo marginale. BIBLIOGRAFIA 1. Masters SL, Simon A, Aksentijevich I, Kastner DL. Horror autoinflammaticus: the molecular pathophysiology of autoinflammatory disease (*). Annu Rev Immunol 2009; 27: 621-68. 2. Ter Haar N, Lachmann H, Özen S, Woo P, Uziel Y, Modesto C, et al. Treatment of autoinflammatory diseases: results from the Eurofever Registry and a literature review. Ann Rheum Dis 2013; 72: 678-85. 3. Vitale A, Cantarini L, Rigante D, Bardelli M, Galeazzi M. Anakinra treatment in patients with gout and type 2 diabetes. Clin Rheumatol 2014 [Epub ahead of print]. 4. Larsen CM, Faulenbach M, Vaag A, Vølund A, Ehses JA, Seifert B, et al. Interleukin-1-receptor antagonist in type 2 diabetes mellitus. N Engl J Med 2007; 356: 1517-26. 5. Néel A, Henry B, Barbarot S, Masseau A, Perrin F, Bernier C, et al. Long-term effectiveness and safety of interleukin-1 receptor antagonist (anakinra) in Schnitzler's syndrome: A french multicenter study. Autoimmun Rev 2014 [Epub ahead of print]. 6. Lazaros G, Vasileiou P, Koutsianas C, Antonatou K, Stefanadis C, Pectasides D, et al. Anakinra for the management of resistant idiopathic recurrent pericarditis. Initial experience in 10 adult cases. Ann Rheum Dis 2014 [Epub ahead of print]. 7. Cantarini L, Vitale A, Scalini P, Dinarello CA, Rigante D, Franceschini R, et al. Anakinra treatment in drug-resistant Behcet's disease: a case series. Clin Rheumatol. [Epub ahead of print]. 8. Cantarini L, Vitale A, Galeazzi M, Frediani B. A case of resistant adult-onset periodic fever, aphthous stomatitis, pharyngitis and cervical adenitis (PFAPA) syndrome responsive to anakinra. Clin Exp Rheumatol 2012; 30: 593. Comunicazioni orali 153 ARTRITE PSORIASICA E SPONDILOARTRITI SIERONEGATIVE (Cagliari) (Lecce) AN OMEGA 3 FATTY ACID-RICH DIET IN SERONEGATIVE SPONDYLOARTHRITIS: A PILOT STUDY A.S. Sasdelli, E. Stagni, R. Marzocchi, N. Villanova, G. Oranges, G. Marchesini Bologna INTRACELLULAR SIGNALLING MAPPING ON SYNOVIAL FLUID T LYMPHOCYTES REVEALS THE ENVIRONMENTAL ACTIVATION OF JAK/STAT/PKCDELTA MOLECULAR PATHWAYS IN SYNOVIAL FLUID T CELLS, THAT REFLECTS THE IN VIVO T HELPER-17 EXPANSION IN PSORIATIC ARTHRITIS M. Felicetti1, F. Oliviero1, V. Martini1, B. Accordi1, M. Facco1, A. Scanu1, F. Caso1, L. Costa1, D. Boso1, L. Punzi1, J.M. Dayer2, U. Fiocco1 1 Padova, 2Geneva - CH ANALISI DEI LIVELLI CIRCOLANTI DI CELLULE ENDOTELIALI LINFATICHE PROGENITRICI (LEPCS) E DEL VEGF-C NELLA SPONDILITE E NELLA MALATTIA DI CROHN F. Bandinelli, A.F. Milia, E. Lastraioli, M. Manetti, P. Tonelli, A. Arcangeli, M. Matucci Cerinic, L. Ibba Manneschi Firenze IMPEGNO EXTRA-SINOVIALE NELLE ARTRITI PSORIASICHE PRECOCI: STUDIO ECOGRAFICO COMPARATIVO CON L’ARTRITE REUMATOIDE PRECOCE A. Zabotti, S. Salvin, L. Quartuccio, S. Sacco, S. De Vita Udine "PROGETTO ISA" VALIDAZIONE DI QUESTIONARI E SCALE DI AUTOVALUTAZIONE DESTINATI ALL’AUTOCOMPILAZIONE DA PARTE DEL PAZIENTE. CONFRONTO CARTACEO/ELETTRONICO. E. Bruschi1, E. Oliveri2, P. Perez2, C. Venerelli2, M. Sonnati2, G. Bianchi2, A. Maier3, R. Pellerito4, O.M. Epis1 1 Milano, 2Genova, 3Bolzano, 4Torino REMISSIONE IN SPONDILOARTRITE ASSIALE: SOLO ASDAS O ANCHE BASDAI? D. Simone, M. Nowik, L. Messuti, M.C. Miceli, E. Gremese, S. Canestri, B. Tolusso, G. Ferraccioli Roma RAPPORTO TRA PATOLOGIE INTESTINALI E INSORGENZA DELLA MALATTIA ARTICOLARE NELLE SPONDILOARTRITI F. CICCIA Dipartimento Biomedico di Medicina Interna e Specialistiche, Sezione di Reumatologia Sperimentale (Direttore Prof. Giovanni Triolo), Università degli Studi di Palermo La presenza di un’infiammazione intestinale subclinica, in assenza cioè di segni di segni e sintomi, è stata dimostrata in una percentuale significativa di pazienti con Spondiloartiti in generale e fino al 60-70 di pazienti con Spondilite Anchilosante (AS) (1). Tale infiammazione può presentare diversi livelli di severità istologica e viene storicamente classificata in due forme sulla base dell’istologia: forme acute (che ricordano le forme di ileocolite batterica) e forme croniche (caratterizzate da gradi variabili di alterazioni dell’architettura intestinale, fino a quadri indistinguibili dal morbo di Crohn) (2). Le forme croniche in particolare, sono gravate da un’elevata percentuale di evolutività in malattia infiammatoria intestinale cronica definita, clinicamente evidente (3). Per queste associazioni cliniche ed epidemiologiche l’infiammazione intestinale dei pazienti con AS è stata considerata per lungo tempo come un modello dove studiare alterazioni immunologiche precoci legate al morbo di Crohn. Al di là però di questo però, l’intestino dei pazienti con AS sembra essere la principale sede di produzione dell’interleuchina 23 (IL-23) (4), citochina proinfiammatoria posta a cavallo tra immunità innata ed adattativa che sembra svolgere un ruolo predominante nella patogenesi della malattia. In particolar modo, sembra che alterazioni specifiche della flora microbica intestinale siano in grado, nei pazienti con AS, di indurre una iper-espressione di IL-23 nel contesto di cellule dell’immunità innata, come ad esempio le cellule di Paneth (5). L’IL-23 nel contesto dell’intestino dei pazienti con AS attiverebbe in maniera specifica altre risposte dell’immunità innata, inducendo potentemente l’espansione specifica di cellule innate linfoidi di tipo 3 (6-7). Tali cellule attraverso la produzione di altre citochine effettrici quali IL-17 e IL-22 potrebbero elicitare allo stesso tempo risposte protettive (in particolare IL-22, inducendo iper-produzione di mucine e iperplasia delle cellule caliciformi mu- cipare) o pro-infiammatorie (attraverso la sinergica azione di IL-17 e IL-23) (6-7). Attraverso l’interazione del recettore di homing intestinale a4b7 con il suo specifico counter-recettore MAdCAM1, espresso a livello delle venule ad alto endotelio, le cellule innate linfoidi di tipo 3 (normalmente ristrette al solo intestino) sarebbero in grado di lasciare l’intestino per raggiungere il circolo sistemico e le sedi di attiva infiammazione. Un’elevata percentuale, infatti, di cellule ILC3 che esprimevano a4b7 e in grado di produrre sia IL-17 che IL-22 è presente sia nel circolo periferico che nel midollo osseo infiammato di articolazioni sacro-iliache di pazienti con Spondilite Anchilosante (7). La presenza di tali cellule in sedi extraintestinali e la loro riduzione dopo terapia con farmaci anti-TNF, sembra suggerire fortemente un ruolo patogenetico di tali cellule e conseguentemente dell’infiammazione intestinale, nella AS (7). BIBLIOGRAFIA 1. Mielants H, Veys EM, Cuvelier C, de Vos M. Ileocolonoscopic findings in seronegative spondylarthropathies. Br J Rheumatol 1988; (Suppl. 2): 95-105. 2. Mielants H, Veys EM, Cuvelier C, De Vos M, Goemaere S, De Clercq L, Schatteman L, Elewaut D. The evolution of spondyloarthropathies in relation to gut histology. II. Histological aspects. J Rheumatol 1995; 12: 2273-8. 3. Mielants H, Veys EM, Cuvelier C, De Vos M, Goemaere S, De Clercq L, Schatteman L, Elewaut D. The evolution of spondyloarthropathies in relation to gut histology. I. Clinical aspects. J Rheumatol 1995; 12: 2266-72. 4. Ciccia F, Bombardieri M, Principato A, Giardina A, Tripodo C, Porcasi R, Peralta S, Franco V, Giardina E, Craxi A, Pitzalis C, Triolo G. Overexpression of interleukin-23, but not interleukin-17, as an immunologic signature of subclinical intestinal inflammation in ankylosing spondylitis. Arthritis Rheum 2009; 4: 95565. 5. Ciccia F, Bombardieri M, Rizzo A, Principato A, Giar- Rapporto tra patologie intestinali e insorgenza della malattia articolare nelle spondiloartriti dina AR, Raiata F, Peralta S, Ferrante A, Drago S, Cottone M, Pitzalis C, Triolo G. Over-expression of paneth cell-derived anti-microbial peptides in the gut of patients with ankylosing spondylitis and subclinical intestinal inflammation. Rheumatology 2010; 11: 2076-83. 6. Ciccia F, Accardo-Palumbo A, Rizzo A, Guggino G, Raimondo S, Giardina A, Cannizzaro A, Colbert RA, Alessandro R, Triolo G. Evidence that autophagy, but not the unfolded protein response, regulates the ex- 155 pression of IL-23 in the gut of patients with ankylosing spondylitis and subclinical gut inflammation. Ann Rheum Dis 2014; 8: 1566-74. 7. Ciccia F, Guggino G, Rizzo A, Saieva L, Giardina AR, Alessandro R, Triolo G. Gut-derived IL23R+CD3+CD4-CD8-CD56+T-BET+NKP44+ cells are expanded in the peripheral blood, synovial fluid and bone marrow of patients with Ankylosing Spondylitis and produce IL-17 and IL-22. Ann Rheum Dis 2014; 73 (Suppl. 2). 156 Comunicazioni orali ARTRITE REUMATOIDE (2) (Albissola Marina, SV)(Roma) IN VITRO MODULATION OF ICAM1 AND VEGFR-2 EXPRESSION BY CTLA4-IG IN HUMAN ENDOTHELIAL CELLS M. Cutolo, P. Montagna, S. Soldano, P. Contini, B. Villaggio, A. Sulli, S. Paolino, G. Ferrari, R. Brizzolara Genova CLINICAL SIGNIFICANCE OF CIRCULATING INTERFERON GAMMA-INDUCIBLE PROTEIN 16 (IFI16) AND ANTI-IFI16 ANTIBODIES IN RHEUMATOID ARTHRITIS A. Alunno1, V. Caneparo2, O. Bistoni1, R. Terenzi1, S. Caterbi1, M. Gariglio2, E. Bartoloni Bocci1, S. Landolfo3, R. Gerli1 1 Perugia, 2Novara, 3Torino TUMOR NECROSIS FACTOR-ALPHA (TNFA) TREATMENT AND PLASMATIC REACTIVE OXYGEN METABOLITES (ROM) OF RHEUMATOID ARTHRITIS (RA) PATIENTS F. Cacciapaglia1, M.G. Anelli2, D. Rizzo3, E. Morelli3, C. Rotondo2, A. Rinaldi2, M. Covelli2, F. Iannone2, G. Lapadula2 1 San Pietro Vernotico, BR, 2Bari, 3Squinzano, LE L’IMMUNOGENICITÀ DEI FARMACI ANTI-TNF: FOCUS SULLE RISPOSTE TH1-TH17 R. Talotta, A. Berzi, F. Atzeni, A. Batticciotto, L. Boccassini, P. Sarzi-Puttini, D. Trabattoni Milano IL RUOLO DEL MEDIATORE PROINFIAMMATORIO HIGH-MOBILITY GROUP BOX PROTEIN 1 (HMGB1) NEL MODELLO SPERIMENTALE DI ARTRITE INDOTTA DA COLLAGENE È DIPENDENTE DAL VASCULAR ENDOTHELIAL GROWTH FACTOR (VEGF) F. Biscetti, A. Flex, G. Pecorini, F. Angelini, V. Arena, E. Stigliano, E. Gremese, B. Tolusso, G. Ferraccioli Roma ANALISI EXTRA-TIMICA DEL FATTORE DI TRASCRIZIONE AIRE (AUTOIMMUNE REGULATOR) NELL'UOMO: ESPRESSIONE E DISTRIBUZIONE MICRO-ANATOMICA NEL TESSUTO LINFONODALE E IN SEDE FLOGISTICA PERIFERICA B. Vitolo, E. Binda, M. Scarabelli, F. Benaglio, S. Bugatti, R. Caporali, C. Montecucco, A. Manzo Pavia LINFOCITI V1 CXCR5+ MODULANO NEGATIVAMENTE I CORECETTORI DI MOBILITA (ICOS) E REGOLAZIONE TISSUTALE (PD1) IN PAZIENTI CON ARTRITE REUMATOIDE E. Binda, M. Scarabelli, B. Vitolo, F. Benaglio, S. Bugatti, R. Caporali, C. Montecucco, A. Manzo Pavia VERSO LA STRATIFICAZIONE ISTOPATOLOGICA DELLA EARLY RHEUMATOID ARTHRITIS (ERA): IL FENOTIPO SINOVIALE INFLUENZA IL FENOTIPO CLINICO E PREDICE LA RISPOSTA TERAPEUTICA AI DMARDS M. Di Cicco, F. Humby, S. Kelly, N. Ng, R.E. Hands, V. Rocher, M. Bombardieri, C. Pitzalis London - UK Comunicazioni orali 157 VASCULITI, OSTEOARTROSI E MALATTIE MICROCRISTALLINE, MALATTIE METABOLICHE, FIBROMIALGIA (Milano) (Padova) EFFICACIA E SICUREZZA DI RITUXIMAB IN MONOTERAPIA IN PAZIENTI AFFETTI DA VASCULITE CRIOGLOBULINEMICA SEVERA HCV RELATA: FOLLOW UP DI UNO STUDIO MULTICENTRICO RANDOMIZZATO CONTROLLATO F. Zuliani1, L. Quartuccio1,2, L. Corazza1,2, P. Scaini2, M. Lenzi2, A.G. Tavoni2, F. Saccardo2, P. Pioltelli2, P. Fraticelli2, D. Filippini2, A. Gabrielli2, D. Roccatello2, A.L. Zignego2, C. Ferri2, S. Bombardieri2, M. Pietrogrande2, M. Galli2, G. Monti2, S. De Vita1,2 1 Udine, 2Gruppo GISC (Gruppo Italiano per lo Studio delle Crioglobulinemie) RUOLO DELL’INFLAMMASOMA NLRP3 NELLA MODULAZIONE DELLA RISPOSTA INFIAMMATORIA IN PAZIENTI CON POLIMIALGIA REUMATICA R. Scrivo, R. Priori, M.C. Gerardi, I.M. Rutigliano, A. Bellizzi, E. Anzivino, V. Pietropaolo, C. Alessandri, F. Conti, M. Di Franco, A. Iagnocco, V. Riccieri, G. Valesini Roma PREVALENZA E CARATTERISTICHE DELL’IMPEGNO CARDIACO IN UNA CORTE MONOCENTRICA DI PAZIENTI CON GRANULOMATOSI EOSINOFILA CON POLIANGITE VALUTATA ANCHE ATTRAVERSO LA RISONANZA MAGNETICA CARDIACA F. Ferro, C. Baldini, S. L'Abbate, F. Sbrana, E. Pasanisi, N. Luciano, F. Sernissi, D. Martini, A.G. Tavoni, S. Bombardieri Pisa MARKERS DI DANNO CARDIOVASCOLARE SUBCLINICO NEL MORBO DI BEHÇET: CORRELAZIONI CON IL PROFILO DEMOGRAFICO E CLINICO IN UNA COORTE MONOCENTRICA R. Talarico, C. Ferrari, C. Stagnaro, S. Barsotti, A. D'Ascanio, R. Neri, N. Di Lascio, E. Bianchini, M.A. Morales, M. Mosca, S. Bombardieri Pisa VALUTAZIONE DI EFFICACIA E SICUREZZA DEL TRATTAMENTO INFILTRATIVO DELL’ ARTROSI METACARPO-FALANGEA: STUDIO DI COORTE S. Parisi, A. Laganà, M. Scarati, M. Priora, C.L. Peroni, E. Fusaro Torino RELIABILITY DELL’ECOGRAFIA NELLA DIAGNOSI DELL'ARTROPATIA DA DEPOSITO DI CRISTALLI DI PIROFOSFATO DI CALCIO: CONCORDANZA TRA OSSERVATORI E CAUSE DI DISCORDANZA G. Filippou1, A. Adinolfi1, C.A. Sciré2, A. Delle Sedie3, E. Filippucci4, A. Iagnocco5, L.M. Sconfienza6, V. Di Sabatino1, V. Picerno1, B.M. Bocci1, I. Bertoldi1, M. Galeazzi1, B. Frediani1 1 Siena, 2Pavia, 3Pisa, 4Jesi, AN, 5Roma, 6Milano 158 Comunicazioni orali BISPHOSPHONATE TREATMENT OF POSTMENOPAUSAL OSTEOPOROSIS AND CIRCULATING LEVELS OF DKK1 AND SCLEROSTIN: EFFECTS OF TREATMENT REGIMENS L. Idolazzi, D. Gatti, E. Fracassi, O. Viapiana, M.R. Povino, C. Zambarda, G. Tripi, E. Vantaggiato, M. Rossini, S. Adami Verona PROFILO PROTEOMICO SALIVARE NEI PAZIENTI CON FIBROMIALGIA: CONFRONTO CON ALTRI MODELLI DI DOLORE CRONICO COME ARTRITE REUMATOIDE E EMICRANIA C. Giacomelli, F. Ciregia, F. Sernissi, L. Giusti, A. Rossi, A. Consensi, Y. Da Valle, S. Bombardieri, A. Lucacchini, L. Bazzichi Pisa VASCULITI (Potenza) CASO 1: NEURO-BEHÇET HIGH SENSITIVITY OF THE ASAS CLASSIFICATION CRITERIA IN PATIENTS WITH HLA-B27 POSITIVE UNDIFFERENTIATED SPONDYLOARTHRITIS WITH ONSET OF DISEASE AFTER AGE 45 M. GILIO1, I. OLIVIERI1, S. D’ANGELO1, A. PADULA1, P. LECCESE1, S. DI BELLO1, C. PALAZZI1, N. FERRARA1, N. AKKOC3 1 Rheumatology Department of Lucania, San Carlo Hospital of Potenza and Madonna delle Grazie Hospital of Matera, Italy Department of Translational Medical Sciences, Federico II University, Naples, Italy 3 Department of Internal Medicine, Division of Rheumatology, Dokuz Eylul University School of Medicine, Izmir, Turkey 2 BACKGROUND/PURPOSE RESULTS The spondyloarthritis (SpA) complex also includes forms that do not meet criteria for the definite forms and are called undifferentiated SpA (uSpA). Recently the Assessment in SpondyloArthtritis international Society (ASAS) suggested criteria for axial and peripheral SpA that have substituted the Amor and the European Sondylarthropathy Study Group (ESSG) criteria for all forms of SpA. In the ASAS criteria for axial disease the entry criterion is chronic low back pain in a patient with an age less than 45 years. Only 15% of the patients included in the study for the ASAS criteria for peripheral disease were older than 45 years. The objective of our study was to evaluate the sensitivity of the ASAS criteria for axial and peripheral SpA in a cohort of consecutive patients with HLA-B27 positive uSpA with onset of disease after the age of 45 (late onset uSpA) consecutively recruited in a 12-year period in comparison with a cohort of consecutive patients with HLA-B27 positive uSpA with onset before age 45 (ordinary onset uSpA) recruited in the same period. During the 12-year recruitment period, 93 patients (35 M, 58 F; age 58.4±9.8) with late onset uSpA were seen. The first 93 consecutive patients (54 M, 39 F; age 29.6±8.6) with ordinary onset uSpA seen in the same period were evaluated for comparison. Compared to the 93 patients with ordinary onset uSpA, the 93 patients with late onset uSpA were more frequently females (62.4% vs. 41.9%, p<0.05) had a significant shorter diagnostic delay (time elapsed between the day of onset and the day of diagnosis) (24.2±45.6 vs. 65.1±97 months, p<0.05) and showed more frequently increased levels of ESR (Erythrocite Sedimentation Rate) (57% vs. 33.3%, p<0.05) and CRP (C-reactive proteine) (62,4% vs. 48,4%, p=0,07). In addition, patients with late onset uSpA developed more frequently inflammatory extremity swelling with pitting edema (IESPE) over the dorsum of hands and/or of the feet (25.8% vs. 4.3%, p<0.01) and peripheral enthesitis (48.4% vs.31.2%, p<0.05). In contrast, patients with ordinary onset uSpA showed more frequently acute anterior uveitis (20.4% vs. 7.5%, p<0.05). The sensitivity of the ASAS criteria was similar in the ordinary onset (90.3%) and the late onset (91.4%) cohorts of patients with uSpA. METHODS Patients HLA-B27 positive with at least one clinical manifestation of SpA and not meeting the New York criteria for ankylosing spondylitis (AS) and with a negative personal history for psoriasis, inflammatory bowel disease and preceding infection seen since January 2001 were entered in a special register and were followed prospectively. Each patient was examined at 6-month interval even if asymptomatic. CONCLUSION The ASAS classification criteria for axial and peripheral SpA showed a similar high sensitivity in patients with ordinary and late onset uSpA. In addition, this study confirms that some clinical and laboratory features of SpA may differ with the age at onset of the disease. DISCUSSIONE: DIAGNOSI E TERAPIA DEL NEURO-BEHÇET P. LECCESE Potenza Non pervenuto CASO 2: ARTERITE DI TAKAYASU F. MURATORE S.C. Reumatologia, Arcispedale S. Maria Nuova IRCCS, Reggio Emilia Paziente di sesso maschile, non fumatore. All'età di 35 anni diagnosi di ipertensione arteriosa idiopatica. Nel 2005, all'età di 48 anni, episodio di TIA. All'ecocolordoppler dei tronchi sovraortici evidenza di ispessimento concentrico, ipoecogeno, a carico delle arterie carotidi comuni bilateralmente, determinante stenosi emodinamicamente significativa (85%). All'angioTAC collo, torace e addome si confermava l'ispessimento parietale con stenosi all'origine delle carotidi comuni bilateralmente (80%), di entrambe le arterie succlavie (90%) e le arterie renali (50%). Ispessimento parietale con aspetto “double ring” a carico dell'aorta toracica in toto e dell'aorta addominale dall'emergenza delle arterie renali, con restringimento del lume (diametro di circa 10 mm). Una TAC-PET total body confermava la patologica captazione di significato infiammatorio (grado 3) a carico delle pareti di aorta, carotidi e succlavie bilateralmente. Il laboratorio mostrava una anemia da flogosi cronica associata ad elevazione degli indici aspecifici di flogosi. Veniva posta diagnosi di vasculite dei grandi vasi (arterite di Takayasu) e prescritta terapia con prednisone 1 mg/kg/die con lento tapering, con cui si otteneva remissione della malattia, confermata al controllo TAC-PET del 2006. Una successiva valutazione TAC-PET eseguita nel 2008 mostrava ripresa dell'attività infiammatoria vasale, localizzata in vario grado all'intero tratto aortico (dall'arco fino al tratto sottorenale) ed ai tronchi sovraortici. Si riportava il prednisone a 50 mg/die e si associava terapia con Methotrexate 20 mg alla settimana. In Ottobre 2009 per il persistere della attività di malattia si sostituiva il Methotrexate con Micofenolato Mofetile 2 g/die, quindi in Luglio 2011, si associava al Micofenolato Mofetile e al prednisone 25 mg/die, famaco anti-TNF alfa (Adalimumab 40 mg/2 settimane), con scarso controllo della malattia e impossibilità a ridurre il dosaggio del prednisone sotto i 15 mg/die. Al controllo di Gennaio 2013 si documentava la persistente attività di malattia: PCR 2.02 mg/dl TAC-PET con disomogenea captazione a livello dell'arco aortico e dell'aorta addominale prossimale (grado 2-3). L'angio-TAC collo, torace e addome non mostrava comparsa di nuove stenosi arteriose e/o peggioramento delle stenosi note. Per la persistente attività di malattia si sostituiva Adalimumab con farmaco anti-CD20 (Rituximab, 1 gr al T0 e al T15), con buon controllo della patologia. La terapia con Rituximab veniva ripetuta al medesimo dosaggio dopo 6 mesi (Luglio 2013) per il mantenimento della remissione ottenuta. In Marzo 2014 per intercorrente colite da CMV si sospendeva il Micofenolato Mofetile e si manteneva il dosaggio del prednisone a 7.5 mg/die. All'ultimo controllo del Luglio 2014 persisteva la remissione di malattia (confermata dalla negatività della TAC-PET e dalla stabilità delle lesioni all'angioTAC) dopo 12 mesi dall'ultima infusione di Rituximab. Per la persistente deplezione dei b-linfociti periferici CD19 si decideva di non ripetere ciclo di Rituximab, ma di proseguire con uno stretto follow-up. DISCUSSIONE: DIAGNOSI E TERAPIA DELL'ARTERITE DI TAKAYASU N. PIPITONE U.O. di Reumatologia, Arcispedale Santa Maria Nuova, Reggio Emilia L’arterite di Takayasu (TAK) è una vasculite sistemica primaria che interessa principalmente l'aorta e i suoi rami principali. La TAK è classificata in genere utilizzando i criteri dell’American College of Rheumatology del 1990 (1); le forme pediatriche sono classificabili utilizzando i criteri sviluppati sotto l’egida dell’EULAR (European League Against Rheumatism), PRINTO (Paediatric Rheumatology International Trials Organisation) e PRES (Paediatric Rheumatology European Society (2). L’etiologia della TAK resta ignota; diversi agenti infettivi compreso il Mycobacterium tuberculosis sono stati implicati, ma nessuno è stato dimostrato in modo conclusivo essere responsabile della malattia (3). La patogenesi della TAK è immunomediata e, analogamente a quella della arterite temporale, comprende sia una risposta T-cellulare che macrofagica (4). Dal punto di vista epidemiologico, la TAK è una malattia rara; nel Regno Unito, l’incidenza stimata è di 0.8 casi/milione/anno (5), mentre la frequenza della malattia è maggiore nei pazienti dell’Est asiatico (6, 7). Le donne sono particolarmente colpite con un rapporto femmine: maschi di circa 9:1 (7). Nella maggior parte dei casi, l'età di esordio è tra i 20 e i 30 anni. Le manifestazioni precoci della TAK (“prepulseless phase”) sono aspecifiche e comprendono sintomi sistemici e muscoloscheletrici (8). Gli indici di flogosi sono aumentati nella maggior parte dei pazienti, ma possono essere normali in circa un quarto dei casi nonostante la malattia sia attiva (9). Gli indici clinimetrici, il Kerr [7] e l’ITAS (Indian Takayasu Activity Score) (10, 11) sono poco sensibili per valutare l’attività di malattia. Pertanto, una diagnosi precoce si fonda sulle metodiche di imaging (12). La PET con FDG è in grado di dimostrare un’aumentata captazione dello FDG nella parete dei vasi flogosati e di valutare praticamente tutti i vasi che possono essere interessati dalla TAK con l’eccezione delle arterie renali. La PET consente inoltre di valutare in modo semiquantitativo l’entità della flogosi vascolare. L’Eco-color-Doppler è un’ottima metodica di screening, anche se lo studio dell’aor- ta richiede la RMN o la TAC con mezzo di contrasto (12). Successivamente (o con variabile overlap con) la fase “prepulseless”, si manifestano le complicanze vascolari (8, 13). La maggior parte dei pazienti sviluppano stenosi dei grandi vasi, che portano a manifestazioni di ipoperfusione vascolare. Gli aneurismi si presentano invece in una minoranza di casi (8, 13). L’Eco-color-Doppler, l’angio-RMN, l’angio-TAC e l’angiografia digitale sono tutte procedure utili per dimostrare alterazioni del lume vasale e monitorarne il decorso nel tempo (12). I glucocorticoidi sono il cardine del trattamento della TAK. Tuttavia, la maggioranza dei pazienti tendono a recidivare quando il dosaggio dei glucocorticoidi viene ridotto o quando i glucocorticoidi vengono sospesi (14). Pertanto, si rende sovente necessario l’impiego di agenti immunosoppressivi sintetici o biologici per conseguire il controllo della malattia e prevenire le complicanze vascolari (15). Nei pazienti con gravi stenosi sono spesso necessarie procedure di rivascolarizzazione, da attuare una volta ottenuto un buon controllo farmacologico dell’attività di malattia (14). BIBLIOGRAFIA 1. Arend WP, Michel BA, Bloch DA et al. The American College of Rheumatology 1990 criteria for the classification of Takayasu arteritis. Arthritis Rheum 1990; 33: 1129-34. 2. Ozen S, Pistorio A, Iusan SM et al. EULAR/ PRINTO/PRES criteria for Henoch-Schonlein purpura, childhood polyarteritis nodosa, childhood Wegener granulomatosis and childhood Takayasu arteritis: Ankara 2008. Part II: Final classification criteria. Ann Rheum Dis 2010; 69: 798-806. 3. Numano F Differences in clinical presentation and outcome in different countries for Takayasu's arteritis. Curr Opin Rheumatol 1997; 9: 12-5. 4. Noris M Pathogenesis of Takayasu's arteritis. J Nephrol 2001; 14: 506-13. 5. Hall S, Barr W, Lie JT, Stanson AW, Kazmier FJ, Hunder GG Takayasu arteritis. A study of 32 North American patients. Medicine (Baltimore) 1985; 64: 89-99. 164 N. Pipitone 6. Emmerich J, Fiessinger JN [Epidemiology and etiological factors in giant cell arteritis (Horton's disease and Takayasu's disease)]. Ann Med Interne (Paris) 1998; 149: 425-32. 7. Kerr GS, Hallahan CW, Giordano J et al. Takayasu arteritis. Ann Intern Med 1994; 120: 919-29. 8. Hall S, Buchbinder R Takayasu's arteritis. Rheum Dis Clin North Am 1990;16:411-22. 9. Salvarani C, Cantini F, Boiardi L, Hunder GG Laboratory investigations useful in giant cell arteritis and Takayasu's arteritis. Clin Exp Rheumatol 2003; 21: S23S28. 10. Mishra S, Danda D, Jayaseelan L, Sivakumar R, Lawrence A, Bacon P ITAS & DEI.TAK—scores for clinical disease activity and damage extent in Takayasu's aortoarteritis (TA). Rheumatology (Oxford) 2008; 47: 101. 11. Direskeneli H, Aydin SZ, Merkel PA Assessment of disease activity and progression in Takayasu's arteritis. Clin Exp Rheumatol 2011; 29: S86-S91. 12. Pipitone N, Versari A, Salvarani C Role of imaging studies in the diagnosis and follow-up of large-vessel vasculitis: an update. Rheumatology (Oxford) 2008; 47: 403-8. 13. Vanoli M, Daina E, Salvarani C et al. Takayasu's arteritis: A study of 104 Italian patients. Arthritis Rheum 2005; 53: 100-7. 14. Liang P, Hoffman GS Advances in the medical and surgical treatment of Takayasu arteritis. Curr Opin Rheumatol 2005; 17: 16-24. 15. Keser G, Direskeneli H, Aksu K Management of Takayasu arteritis: a systematic review. Rheumatology (Oxford) 2014; 53: 793-801. CRIOGLOBULINEMIA E RISCHIO LINFOPROLIFERATIVO: ANALISI DEI DATI ESTRAPOLATI DAI DATABASE PER GLI STUDI DI FORMULAZIONE E DI VALIDAZIONE DEI CRITERI CLASSIFICATIVI PER LA SINDROME CRIOGLOBULINEMICA L. CORAZZA1, L. QUARTUCCIO1,2, R. CIMAROSTI1, E. GREMESE2, S. SCARPATO2, N. PIPITONE2, P. FRATICELLI2, A.G. TAVONI2, D. FILIPPINI2, P. SCAINI2, A.L. ZIGNEGO2, D. SANSONNO2, C. FERRI2, G. MONTI2, M. PIETROGRANDE2, M. GALLI2, S. DE VITA1,2 1 Udine, 2GISC, Gruppo Italiano per lo Studio delle Crioglobulinemie PROFILO DI ESPRESSIONE DEI MICRORNA NELLE CELLULE MONONUCLEATE DI SANGUE PERIFERICO DI PAZIENTI AFFETTI DA MALATTIA DI BEHÇET G. ERRE1, M. PIGA2, C. CARRU1, M.D. CADDEO1, A. ANGIUS2, L. CARCANGIU2, M. PIRAS1, S. SOTGIA1, A. ZINELLU1, A. MATHIEU2, M. PESCATORI3, G. PASSIU1 1 Sassari, 2Cagliari, 3Rotterdam - NL SIMPOSIO CONGIUNTO SIR-CRA (CHINESE RHEUMATOLOGY ASSOCIATION) AUTOIMMUNE DISEASES IN CHINA & ITALY CHINESE SLE TREATMENT AND RESEARCH GROUP (CSTAR) REGISTRY: THE PLATFORM OF SLE STUDIES IN CHINA X. ZENG ON BEHALF OF CSTAR Department of rheumatology. Peking Union Medical College Hospital, Chinese Academy of Medical Science, Beijing 100730, China BACKGROUND Limited epidemiological data exist to date from China on systemic lupus erythematosus (SLE). CSTAR developed the first on-line registry of Chinese patients with SLE, which is supported by Chinese National Key Technology R&D Program. Objectives: The goals of CSTAR include: 1) designing and implementing a nationwide SLE registry for collecting and storing clinical data and biospecimens; 2) providing these resources for future studies of SLE; 3) establishing a platform to facilitate both practice and research. METHODS CSTAR started with a multicentre, consecutive and prospective design. The clinical data was collected by e-CRF of CRIS from 142 rheumatologic centers, which covered 30 provinces in China. All centers use the same protocol-directed methods to provide uniform evaluations. The biospecimen were collected and stored in different centers, but were also registered in CRIS for future management. RESULTS Preliminary data from 2104 baseline evaluations was available for this analysis. Of 1914 female and 190 male patients (F:M=12.2), the mean age at onset was 29.2 y. 34 (1.6%) of the patients had a family history of SLE. The characteristics of the CSTAR cohort were compared to similarly sized cohorts from other studies. We found that 56.1% of patients presented with concurrent hematological disorders compared to only 18.2% of European pa- tients. Moreover, 47.4% of patients presented with nephropathy compared to 27.9% of European patients. Conversely, neurological manifestations were only seen in 4.8% of Chinese SLE patients compared to 19.4% of European patients and 12.1% of U.S. patients. Pulmonary arterial hypertension and interstitial lung diseases were complications identified in 3.8% and 4.2% of Chinese lupus patients, respectively. CONCLUSION The CSTAR registry has provided epidemiological data and unique phenotypes of Chinese patients with SLE. Clinical data and biospecimens would be valuable resources for future translational studies. BIBLIOGRAFIA 1. Li M, Zhang W, Leng X, Li Z, Ye Z, Li C, Li X, Zhu P, Wang Z, Zheng Y, Li X, Zhang M, Zhang F, Zhao Y, Zeng X and CSTAR co-authors. Chinese SLE Treatment and Research group (CSTAR) registry: I. Major clinical characteristics of Chinese patients with systemic lupus erythematosus. Lupus, 2013; 22(11): 1192-9. 2. Li M, Wang Q, Zhao J, Ye Z, Li C, Li X, Zhu P, Wang Z, Zheng Y, Li X, Zhang M, Tian Z, Liu Y, He J, Zhang F, Zhao Y, Zeng X and CSTAR co-authors. Chinese SLE Treatment and Research group (CSTAR) registry: II. Prevalence and risk factors of pulmonary arterial hypertension in Chinese patients with systemic lupus erythematosus. Lupus, 2014; 23(10): 1085-191. 3. Li J, Leng X, Li Z, Ye Z, Li C, Li X, Zhu P, Wang Z, Zheng Y, Li X, Zhang M, Tian X, Li M, Zhao J, Zhang F, Zhao Y, Zeng X. Chinese SLE Treatment and Research group (CSTAR) registry: III. Association of autoantibodies with clinical manifestations in Chinese patients with systemic lupus erythematosus. J Immunol Research, 2014 Accept. OPTIMIZING OUTCOME IN SLE: T2T AND DEFINITION OF TREATMENT GOALS A. DORIA Padova Non pervenuto CURRENT STATUS OF SYSTEMIC SCLEROSIS IN CHINA XU DONG Department of rheumatology. Peking Union Medical College Hospital, Chinese Academy of Medical Science, Beijing 100730, China BACKGROUND Systemic sclerosis (SSc) is an unusaual disease for Chinese rheumatologists. There are a few studies about SSc in China. In 2008, Department of rheumatology of Peking Union Medical College Hospital(PUMCH) participated in the EUSTAR and began to enroll the SSc patients and do research. EUSTAR provide a platform for our further study in SSc. OBJECTIVES A series of studies were made in SSc, including: 1. Analysis of clinical characteristics, especially microvascular diseases (pulmonary arterial hypertention (PAH), digital ulcer (DU), scleroderma renal crisis (SRC), and telangiectases) and gastroesophageal reflux (GER) ;2. Evaluating the performance of the new ACR/EULAR classification criteria for SSc in clinical practice in Chinese SSc patients. Methods: Data from Chinese SSc patients were collected from February 2009 from one EULAR Scleroderma Trial and Research group (EUSTAR) centre in China. All patients fulfilled the American College of Rheumatology (ACR) criteria for SSc. RESULTS: 1. The prevalence of GER was 43.90% among 205 Chinese patients with SSc from February 2009 to September 2010. The presence of Raynaud phenomenon (RP) (98.9% vs 92.2%), DU (56.7% vs 51.3%), PAH (18.89% vs 6.96%), and pericarditis (22.6% vs 11.0%, respectively) occurred significantly more frequent in patients with GER than in patients without GER, respectively (p<0.05). The left ventricular ejection fraction (LVEF) was lower (62.27±10.48 vs 70.09±5.26, respectively) in SSc-related GER than in SSc patients without GER. The New York Heart Association (NYHA) functional class of SSc-related GER was worse than patients without GER (p=0.015). A pulmonary function test showed that forced vitalcapacity FVC% (78.93±17.90 vs 84.55±17.45, respectively, p=0.042), forced expiratory volume FEV1% (77.12±15.65 vs. 84.30±16.25, respectively, p=0.004), and diffusing capacity DLCO% (4.76±1.76 vs. 5.63±2.12, respectively, p<0.001) were lower, and the FVC%/DLCO% ratio (1.46±0.42 vs 1.28±0.27, respectively, p=0.001)was higher in SSc-related GER than non-GER patients (p<0.05). We also found that GER was an independent risk factor of PAH in SSc patients (p=0.030, OR=7.532). 2. Seventy-nine patients (29.6%) had DUs out of 267 SSc patients from February 2009 to March 2012. There were significant differences between patients with and without DU based on sex (female/male: 65/14 vs 174/14), age of onset of SSc (32.3±11.7 vs 40.4±12.6 y), age of onset of RP (31.8±12.3 vs 38.7±12.2) (p<0.05). In addition, there was a higher rate of diffuse SSc, gastrointestinal involvement, (especially esophageal involvement), and pericardial effusion, higher mRodnan score, and more anti-scl70 antibody positivity in patients with DU (p<0.05). A multivariate analysis identified anti-Scl70 antibody positivity, gastrointestinal involvement and a younger age at disease onset as three risk factors for developing DUs in SSc patients. 3. The sensitivity of the 2013 classification criteria for systemic sclerosis of American College of Rheumatology/European League Against Rheumatism (95%, 95% CI 90%~99%) is better than the 1980 classification criteria(70%, 95% CI 60%~79%) (P=0.000). But there is no significant difference between the specificity of the two classification criteria (95%, 95% CI 89%~100% and 97%, 95%CI 92%~100% respectively, P=1.000). .Conclusion: There are currently a few reported data on Chinese patients with SSc. Further research, including both clinical and basic studies, should be done in order to deepen the understanding about early diagnosis and treatment of SSc in Chinese rheumatologists. BIBLIOGRAFIA 1. Liu X1, Li M, Xu D, et al. Prevalence and clinical importance of gastroesophageal reflux in Chinese patients with systemic sclerosis. Clin Exp Rheumatol 2012; 30 (2 Suppl 71): S60-6. 2. Xu D, Li MT, Hou Y, et al. Clinical characteristics of systemic sclerosis patients with digital ulcers in China .Clin Exp Rheumatol. 2013; 31 (2 Suppl. 76): 46-9. THE COMPLEMENT IN AUTOIMMUNE DISEASES R. PERRICONE, E. BALLANTI Rheumatology, Allergology and Clinical Immunology; Department of Internal Medicine, University of Rome Tor Vergata, Rome INTRODUCTION The complement system (CS) is a component of the innate immune system, that comprises more than 30 plasma and membrane-bound proteins. Its main function was believed to be limited to the recognition and elimination of pathogens (1, 2). However, in recent years, the immunoregulatory functions of the CS were demonstrated and it was determined that these proteins play an important role in modulating adaptive immunity and in bridging innate and adaptive responses (3). All the three activation pathways (the classical, the alternative and the lectin pathway) are activated according to a cascade system. To avoid excessive complement activation and thus protect the host, the CS is tightly controlled by proteins present in the fluid phase and on cell membranes (4). When the mechanisms that regulate this delicate balance do not function properly or there is an overactivation of the CS exceeding the capacity of the regulatory mechanisms, the CS may cause damage, by induction and amplification of inflammation (3). The activation of the CS in the tissues mainly occurs through immune complexes (IC), which trigger the classical complement pathway (5). Moreover, in ischemic tissues, phospholipids and mitochondrial proteins, normally sequestrated in the cells, are exposed and are able to activate the CS either directly by binding C1q or mannose binding lectin (MBL), or indirectly by binding natural antibodies or C-reactive protein (CRP) (5). Inappropriate activation of the CS causes the release of several pro-inflammatory mediators, such as anaphylatoxins C3a and C5a that are able to stimulate the synthesis of other pro-inflammatory mediators (6). C5a is also a potent chemoattractant for neutrophils, monocytes and eosinophils. In addition, the membrane attack complex (MAC) can contribute to inflammation and tissue damage inducing cell death through necrosis or apoptosis (6). The re- lation between CS and autoimmunity is apparently paradoxical. If on one hand the CS is activated and contributes to tissue damage in autoimmune diseases, on the other hand, deficiency of the complement proteins leads to autoimmunity and it is challenging reconciling these two aspects. Complement deficiency and autoimmunity Deficiencies of components of the CS may result in a wide variety of clinical presentations, including recurrent bacterial infections, hereditary angioedema, rheumatic disorders, leukocyte adhesion deficiency and hemolytic-uremic syndrome (7). Autoimmune disorders, mainly systemic lupus erythematosus (SLE), are a common clinical manifestation of genetically determined defects of the CS, and they are most frequently observed in patients with deficiencies of the early components of the classical pathway than in deficiencies of terminal components. The most common presentation is SLE, but discoid lupus, dermatomyositis, scleroderma and glomerulonephritis were also reported (8). Several theories have been proposed to explain the association between deficiencies of components of the CS and autoimmune diseases. The majorities of these theories focus on the inadequate clearance of IC in presence of reduced levels of CS components (9). An excess of IC may deposit in tissues, resulting in inflammatory damage and release of autoantigens that trigger an autoimmune response. Alternatively, the presence of high concentration of apoptotic cells due to poor clearance may be sufficient to elicit an autoimmune response (10). A third hypothesis suggests that the CS favours the development of tolerance against self (11). Indeed, the CS is needed for the elimination of self-reactive lymphocytes during maturation of the immune system. Hence, deficiencies of the CS will result in lack of normal B-cell tolerance and production of autoantibodies (12, 13). Moreover, recent data seem to demonstrate that CS proteins, in particular C1q, act as a strong signal for dendri- 172 R. Perricone, et al. tic cells (DCs) (14). Depending on the maturation signal and the cytokine environment, DCs may stimulate CD4+ helper, CD8+ cytotoxic or regulatory T cells, inducing tolerance. C1q plays an important role in the initiation of DCs maturation and induction of cytokine production, suggesting that, in the absence of this protein, DC-functions might be impaired. Complement system activation and autoimmunity The CS activation is involved in the pathogenesis and contributes to the clinical manifestations of many systemic autoimmune diseases, including SLE, vasculitides, Sjögren's syndrome (SS), antiphospholipid antibody syndrome (APS), systemic sclerosis (SSc), dermatomyositis (DM) and rheumatoid arthritis (RA) (15). The role of complement in the pathogenesis of SLE is paradoxical. On the one hand, complement components appear to mediate autoantibody-initiated tissue damage. On the other hand, they appear to have protective features as hereditary deficiencies of some complement components are associated with an increased risk for SLE (16). Complement is strongly activated in patients with SLE and patients with active SLE often have hypocomplementemia. By direct immunofluorescence, renal biopsies often show deposition of various complement components together with immunoglobulins . Moreover, complement split products can be detected in serum and urine of patients with SLE (17). The major cause of complement activation in SLE is thought to be the formation of immune complexes. Indeed, various studies have shown relationship between complement consumption and renal activity. However, a number of other factors may influence the degree of reduction of serum levels of complement components, including disease activity per se, the rate of production versus catabolism, and, importantly, the presence of autoantibodies directed against complement proteins, such as antibodies to C1q. Among vasculitic disorders, a pathogenic role of complement proteins was demonstrated in smallmedium vessel vasculitides, such as urticarial vasculitis (UV), anti-neutrophil cytoplasmic autoantibody (ANCA)-associated vasculitides (AAV), cryoglobulinemic vasculitis (CV), IgA vasculitis, anti-glomerular basement membrane (anti-GMB) vasculitis. The consumption of complement factors is mainly evident in UV, a relatively rare clinico-pathologic entity characterized by recurrent episodes of urticaria. In contrast to other forms of urticaria, the typical wheals of UV persist for more than 24 hours and hyperpigmentation residues after resolution (18). Among subjects affected, hypocomplementemic patients show more severe multi-organ involvement than normo-complementemic patients. Anti-C1q autoantibodies have been described in these patients. Circulating antigen-antibody complexes deposit in the vessels and cause complement activation through the classical pathway (18). In patients with CV hypocomplementemia, which is caused by complement consumption, is common, including low serum concentrations of C4 and C1q and a low titer of CH50. Various complement components, including C3 and C1q, can be detected in the tissues (19). Complement activation through both the alternative and lectin pathways is found also in patients with Henoch-Schönlein purpura nephritis and IgA nephropathy. In these diseases IgA deposition is commonly associated with deposition of complement factors, most often C3, properdin and MAC (20). Recent data suggest a role for the CS in the pathogenesis of AAV too (21). Among the different soluble mediators involved in ANCA vasculitis, components of the alternative complement pathway are emerging as forerunners since the elegant demonstration of protection from disease in C5 and factor-B knock-out mice. In vitro data demonstrate that in AAV the CS constitutes an amplification loop for ANCA-induced neutrophil activation (21). The complement components MAC, C3d, and factor B can be detected in diseased glomeruli of patients with AAV (22). In anti-GBM disease binding of autoantibodies to the GBM leads to autoimmune injury characterized by strong complement activation as evidenced by deposition of C3 (23). The alternative pathway seems to play a prevalent pathogenic role in the kidney injury (23). Using murine models of APS it has been shown that complement activation plays an essential role in pregnancy loss and fetal growth restriction in APS. More recent studies demonstrate that activation of the CS also participates in the development of APS in humans (15). Several early studies have reported abnormal complement activation and subendothelial deposition of immune complexes in patients with SSc (24). In 2001 hypocomplementemia was included among the parameters used to assess the disease activity score by the European Scleroderma Study Group The complement in autoimmune diseases (25). Recently, hypocomplementemia was associated with features of overlap disease. In particular, inflammatory myositis and vasculitis were more frequent in SSc patients with low levels of CS proteins compared to patients with normal values (26). Hypocomplementemia is frequently seen in primary SS. Low levels of C3 and C4 have been identified as markers of unfavorable outcome (such as lymphoma), severe and extraglandular disease manifestations and premature death (27). In DM the CS play a prominent role. There is a complement-mediated microangiopathy affecting skin and muscles, where early activation and deposition of complement causes lysis of endomysial capillaries and muscle ischaemia (28). There is clear evidence that complement activation is involved in the pathogenesis of RA. If the classical pathway is the main complement cascade triggered, presumably via binding of immune complexes containing rheumatoid factor, the alternative pathway is also activated (29). Levels of complement proteins are generally depressed in the synovial fluid of patients with RA, reflecting consumption of complement. Moreover, elevated levels of several complement cleavage products have been observed in synovial fluid (29). Potential therapies targeting complement cascade in autoimmune diseases The CS is increasingly recognized to have a causal link with tissue damage during autoimmune diseases and this makes complement proteins attractive targets for the treatment of a wide range of diseases (15, 30-33). On the other hand the modulation of CS activity in the long term may increase the susceptibility to bacterial infections and arise several considerations about the potentially associated side-effects. Several compounds interfering with CS cascade have been studied in experimental models for autoimmune diseases. The main therapeutic strategies are inhibition of complement activation components, inhibition of complement receptors and inhibition of MAC (31). PMX53, a C5a mimetic compound that binds the C5a receptor, had shown encouraging results in animal model of RA (34), but its use in RA patients did not match the expectation (35). An inhibitory anti-C5 monoclonal antibody was demonstrated to block the development of glomerulonephritis in the (NZB x NZW)F1 animal model for SLE (36). Additional animal models have 173 assessed the CS as potential therapeutic target for other autoimmune diseases, such as APS, PM, DM, however, these findings did not translate into viable treatment options for humans (31). CCX168 (a C5aR Inhibitor) is being studied in association to cyclophosphamide in a randomized, double-blind, placebo-controlled Phase II study in patients with non-life-threatening ANCA-associated vasculitis with mild-to-moderate renal involvement in order to optimize the treatment (37). Only two complement modulators have been approved for use in human. Eculizumab binds to the complement protein C5 inhibiting its cleavage and it is indicated for the treatment of paroxysmal nocturnal hemoglobinuria (38). Plasma-derived C1 Esterase Inhibitor is indicated for the treatment of hereditary angioedema (39). The modulation of the CS is one of the benefits associated with the use of high dose intravenous immunoglobulins (IVIg) in autoimmune conditions (40). A broadly applicable anti-complement therapeutic agent, useful in acute and chronic conditions should be inexpensive, highly specific, either have a very long plasma half-life or be active orally, and be able to block the pathological activation of the CS while causing minimal disruption of the systemic complement function. None of the currently available agents satisfy these requirements, but data derived from preclinical studies and initial clinical trials suggest that complement modulation could become an important therapeutic strategy in autoimmune conditions in the next decades. 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Milano INTRODUZIONE Numerose evidenze di ordine epidemiologico, clinico e biologico hanno confermato che una condizione di cronica attività infiammatoria, indipendentemente da modelli nosografici specifici, si associa a profondi effetti negativi sul tessuto scheletrico caratterizzati da perdita di densità minerale ossea e da possibile comparsa di fratture da fragilità. È noto d’altra parte che anche stati flogistici subclinici, identificabili da livelli moderatamente elevati di reattanti della fase acuta, possono comportare una riduzione della densità minerale dello scheletro (1) con un incremento del rischio di frattura (2). È infine noto che in svariati modelli sperimentali di flogosi cronica è possibile osservare una perdita di densità minerale ossea sia locale sia sistemica (3, 4). In questo contesto l’Artrite Reumatoide (AR) rappresenta probabilmente una condizione paradigmatica caratterizzata da una condizione di perdita ossea generalizzata che si traduce in una condizione di Osteoporosi con aumentato rischio di frattura (5), e da una sofferenza ossea localizzata che si manifesta con la comparsa precoce di erosioni dell’osso subcondrale che correlano con la disabilità indotta dalla malattia (6). L’infiammazione cronica rappresenta il principale mediatore del coinvolgimento scheletrico a livello sistemico e locale in corso di AR la cui patogenesi è caratterizzata dalla attivazione di cloni cellulari diversi tra cui i macrofagi, i T linfociti e i B linfociti che orchestrano con ruoli differenti la produzione di citochine osteolesive in grado di perturbare profondamente l’omeostasi scheletrica. Pur nel contesto di una complessità patogenetica che prevede una patogenesi multifattoriale dell’Osteoporosi in corso di AR cui concorrono, oltre alla malattia di base, anche la riduzione della motilità e l’impiego di farmaci potenzialmente osteolesivi, è certo che l’attività di malattia rappresenti il motore fondamentale di questa complicanza (7) e che il controllo della flogosi sia da intendersi, conse- guentemente, come il principale obbiettivo per prevenirne le complicanze rappresentate rispettivamente dalle fratture e dalle erosioni dell’osso subcondrale. L’omeostasi scheletrica è funzione dell’attività delle cellule deputate al rimodellamento osseo. Gli osteoclasti riassorbono osso e le cavità di riassorbimento sono costantemente riempite da nuova matrice prodotta dagli osteoblasti che viene successivamente mineralizzata. Questa sequenza omeostatica, che segue in condizioni normali la legge dell’accoppiamento, è governata dagli osteociti che interagiscono con queste cellule e ne regolano l’attività mediante la produzione di sostanze che percorrono la rete dei canalicoli giungendo a contatto con queste cellule. Gli osteociti da un lato governano il riassorbimento osseo mediante la produzione di RANK ligando (8) che è il più potente stimolatore biologico dell’osteoclastogenesi e dall’altro controllano la neoformazione osteoblastica mediante la produzione di Sclerostina che è un potente inibitore della via di attivazione del sistema Wnt che controlla la differenziazione e la produzione delle cellule osteoformatrici (9). È noto da tempo che ogni condizione di flogosi cronica si associa alla produzione eccessiva di citochine osteoclastogenetiche che in presenza di RANK-L sono in grado di amplificare il riassorbimento osseo mediante l’attivazione di recettori che generano una complessa rete di segnali intracellulari che in ultima analisi porta alla trascrizione di geni che codificano per diverse molecole che sono caratteristiche dell’osteoclasta (10). Più di recente è stato messo in evidenza come le stesse citochine siano in grado di inibire anche la funzione neoformativa degli osteoblasti sia mediante produzione diretta di inibitori dell’osteoblastogenesi che interferiscono con il sistema Wnt, sia per inibizione di altri segnali intracellulari che favoriscono la trascrizione di geni codificanti altri fattori in grado di controllare la differenziazione degli osteoblasti (10). Recentemente è stato inoltre evidenziato che gli Biologici e osso anticorpi anti-citrullina sono in grado di rappresentare uno stimolo all’osteoclastogenesi : pazienti con AR sieropositiva hanno livelli circolanti di marcatori di riassorbimento osseo significativamente più elevati rispetto a controlli e a pazienti sieronegativi (11) e anche in pazienti asintomatici prima della comparsa della malattia soggetti sieropositivi per anticorpi anti-citrullina hanno una densità minerale ossea significativamente più bassa rispetto a controlli sieronegativi e parametri trabecolari e corticali alla micro TC significativamente peggiori rispetto alla controparte sieronegativa (12). Questo meccanismo, probabilmente mediato dalla produzione di TNF da parte dei precursori osteoclastici che esprimono la vimentina, potrebbe contribuire a spiegare un maggior rischio di progressione del danno osseo nel sottogruppo di pazienti con AR sieropositiva (13). L’IMPATTO DELLE CITOCHINE INFIAMMATORIE E DELLE CELLULE DEL SISTEMA IMMUNITARIO SULL’OMEOSTASI SCHELETRICA NELL’ARTRITE REUMATOIDE Fattore di necrosi tumorale (TNF) È noto che gli osteoclasti esprimono i recettori per il TNF e sono quindi in grado di mediarne gli effetti biologici (14). TNF svolge un effetto diretto sui precursori osteoclastici stimolando l’espressione del recettore di tipo 1 (TFNR1) sulla superficie dei monociti e attivando la differenziazione di queste cellule in osteoclasti maturi in presenza di livelli permissivi di RANK-L (15). Inoltre TNF è in grado di sopraregolare l'espressione di RANK a livello dei precursori osteoclastici e degli osteoclasti maturi favorendo in questo modo l'osteoclastogenesi (16). È stato anche dimostrato che nel corso del processo infiammatorio TNF è in grado di regolare la produzione da parte delle cellule midollari stromali di M-CSF che rappresenta un cruciale co-fattore per l’osteoclastogenesi (17). TNF è d’altra parte in grado di stimolare l’osteoclastogenesi interagendo con la pathway del sistema Wnt che rappresenta il principale motore biologico per la differenziazione osteoblastica. TNF è infatti un potente induttore dell’espressione di DKK-1, uno dei principali antagonisti del sistema Wnt. L’inibizione di Wnt in ultima analisi riduce l’espressione di Osteoprotegerina (OPG) da parte dell’osteoblasta, contribuendo a elevare il rapporto RANK-L /OPG e favorendo ulteriormente l’osteoclastogenesi. In alcuni modelli sperimentali di artrite non- 177 chè nell’AR in fase di attività sono stati segnalati elevati livelli circolanti di DKK-1 (18). Inoltre studi clinici recenti hanno dimostrato che i livelli circolanti basali di DKK-1 (19) nonchè il rapporto RANK-L/OPG (20) devono essere considerati i principali predittori indipendenti di erosività subcondrale in coorti di pazienti con AR. Interleuchina-1 (IL-1) Diversi studi in vitro hanno dimostrato che IL-1 svolge un ruolo importante nella fisiologia dell’osteoclasta. Questa citochina è infatti in grado di promuovere la fusione dei precursori osteoclastici (21), di prolungare la sopravvivenza degli osteoclasti maturi (22) e di attivare gli osteoclasti in vitro (23). In un modello di ratto transgenico per il TNF ma knock-out per IL-1, l’artrite è caratterizzata da una ridotta erosività (24) e dall’assenza di perdita di densità ossea a livello sistemico (25). Questi dati indicano che gli effetti scheletrici di TNF sono in buona parte dipendenti da IL-1 e che questa citochina deve essere considerata un importante mediatore secondario che agisce “a valle” di TNF (26). Questi dati in vivo sono sostenuti anche da evidenze in vitro che dimostrano come la sintesi di RANK-L indotta da TNF possa essere inibita da un antagonista del recettore di IL-1 (27). Interleuchina-6 (IL-6) Studi sperimentali hanno dimostrato che i ratti knock-out per il gene che codifica per IL-6 sono protetti dalla perdita ossea indotta da ovariectomia (28) e che l’iperespressione di questa citochina in ratti transgenici si associa ad un aumento del riassorbimento osseo e ad un aumento del numero e dell’attività degli osteoclasti (29). In vitro IL-6 stimola il rilascio di RANKL da parte degli osteoblasti e in concerto con TGF- ed IL-1 questa citochina promuove la differenziazione dei linfociti TH17 (30). Accanto agli effetti osteoclastogenetici, uno studio condotto su ratti transgenici che iperesprimono IL-6 ha dimostrato importanti effetti di IL-6 sullo sviluppo scheletrico determinati da inibizione dell’attività osteoblastica con ridotta proliferazione dei precursori osteoblastici e ridotta espressione di geni codificanti per le proteine della matrice (29) con conseguente difetto dei processi di ossificazione. Nei modelli di artrite sperimentale gli animali knock-out per IL-6 sono protetti dalle erosioni e dalla perdita sistemica di massa ossea (31). IL-6 modula la differenziazione osteoclastica tramite l’interazione con il recettore presente sulla superficie delle cellule della linea 178 L. Sinigaglia, et al. osteoblastica con risultante stimolazione della sintesi COX-2 dipendente di Prostaglandina E2 (32). Questo processo porta ad una sovraregolazione dell’espressione di RANKL e a una sottoregolazione dell’espressione di OPG con aumento dell’osteoclastogenesi. Per IL-6 è stato inoltre ipotizzato un meccanismo peculiare di stimolazione dell’osteoclastogenesi per induzione diretta di un fattore osteoclastogenico prodotto dalle cellule T (SOFAT, Secreted Osteoclastogenic Factor of Activated T cells) in grado di stimolare l’osteoclastogenesi murina ed umana indipendentemente dall’intervento di RANKL (33). RANKL Le principali fonti di RANKL sono gli osteoblasti e gli osteociti, ma questa citochina, appartenente alla superfamiglia del TNF, è espressa anche a livello dei fibroblasti sinoviali, delle cellule T attivate, dei linfociti B maturi e dei linfociti NK. L’espressione di RANKL viene sovraregolata oltre che da stimoli fisiologici come il paratormone e l’1-25 diidrossiVitamina D, anche da svariate citochine come IL-1, IL-6, IL-17, IL-23 e TNF-. RANKL agisce sia come molecola di membrana sia come citochina solubile e si lega al suo recettore, RANK, espresso fondamentalmente sui precursori osteoclastici e sugli osteoclasti maturi (34). In almeno due modelli sperimentali di artrite ampiamente utilizzati come l’artrite indotta da collagene e l’artrite da adiuvante, i livelli di RANKL aumentano significativamente dopo pochi giorni dall’induzione dell’artrite in parallelo ai livelli dei marcatori di riassorbimento osseo e alla riduzione della densità minerale ossea e questi effetti sono antagonizzati dal trattamento con OPG a testimonianza del ruolo chiave di questa citochina nella mediazione del danno scheletrico (35). Nel modello di artrite spontanea del ratto transgenico per il TNF il trattamento con OPG protegge l’animale dalla comparsa di erosioni (36) mentre ratti transgenici per il TNF e knock-out per RANKL non sviluppano erosioni subcondrali (37). Qualunque sia l’approccio antiRANKL in corso di artrite sperimentale, l’effetto è sempre quello di un arresto della progressione erosiva in assenza di conseguenze significative sul piano clinico (38). T Linfociti La nozione in base a cui il topo nudo, deprivato di T linfociti, è protetto dalla perdita di densità minerale ossea indotta da ovariectomia (39) ha probabilmente inaugurato l’era dell’osteoimmunologia e della ricerca sulla comorbidità scheletrica anche nel campo delle malattie infiammatorie croniche. Quando nel topo nudo vengono reimmesse le cellule T, i parametri istomorfometrici tornano a deporre per una condizione di depauperamento scheletrico in accordo alla condizione di deprivazione estrogenica (40). Numerose evidenze sostengono l’ipotesi che l’ovariectomia o la deprivazione estrogenica comportino una attivazione e una proliferazione delle T cellule in grado di produrre citochine osteoclastogenetiche che giustificano l’incremento del riassorbimento osseo che si verifica dopo la menopausa. In un elegante studio è stato tra l’altro dimostrato che la timectomia in animali da esperimento è in grado di ridurre del 50% la perdita ossea indotta da ovariectomia (41). Nella donna è stato dimostrato che la carenza estrogenica è in grado di aumentare l’osteoclastogenesi mediante una sopra-regolazione delle T cellule e che questo effetto è mediato dall’iperproduzione di citochine osteoclastogenetiche che sostengono un aumentato numero di precursori osteoclastici circolanti (42). È noto da oltre 15 anni che nell’AR a livello dell’ambiente sinoviale linfociti T e fibroblasti esprimono RANKL (43, 44) e che le T cellule attivate sono in grado di indurre la formazione di osteoclasti funzionali (43) in grado di riassorbire osso. Più recentemente è stato dimostrato che l’inibizione della co-stimolazione T linfocitaria è in grado di indurre un arresto della maturazione dei precursori osteoclastici in ostoclasti maturi con riduzione del numero e dell’area delle cavità di riassorbimento osseo (45) e che questo approccio ha una influenza diretta sulla regolazione dell’osteoclastogenesi per una modificazione dell’espressione dei geni che codificano per fattori coinvolti nella differenziazione osteoclastica. B Linfociti Sebbene il ruolo dei B linfociti nella perdita di densità ossea mediata dall’infiammazione sia ancora incerto, esistono alcune evidenze preliminari che suggeriscono che la deplezione B cellulare possa avere effetti positivi sul metabolismo scheletrico in corso di AR. Alcune segnalazioni confermano che le B cellule sono in grado di produrre RANKL contribuendo alla perdita d’osso indotta da ovariectomia (46) e che questo effetto è presente anche a livello dell’ambiente sinoviale in corso di AR (47). Questi dati, presi nel loro insieme, suggeriscono che i linfociti B possano avere un ruolo nella stimolazione della produzione di citochine ostoclastogenetiche direttamente o tramite attivazione del- 179 Biologici e osso le cellule T, anche se il ruolo di queste cellule nella mediazione del danno scheletrico in corso di flogosi cronica necessita di ulteriori studi in vivo. EFFETTI CLINICI DEGLI AGENTI BIOLOGICI SULLA COMORBIDITA SCHELETRICA NELL’ARTRITE REUMATOIDE Inibitori del TNF (iTNF) La maggior parte degli studi sugli effetti degli iTNF sul metabolismo scheletrico in corso di AR è di tipo trasversale e manca di un gruppo di controllo. Gli end-points principali sono stati i markers di turnover scheletrico (BTM) (Tab. I), la densità minerale ossea e, solo in due studi, l’incidenza di nuove fratture. In generale l’impiego degli iTNF sembra possedere un effetto positivo sul rimodellamento osseo nell’AR, almeno nel breve termine. In uno studio la risposta clinica al biologico dopo un anno di terapia correlava con una riduzione dei markers di riassorbimento osseo e in particolare con una riduzione del rapporto RANKL/OPG (48). Una riduzione dei BTM è stata osservata in un altro studio nel breve termine dall’inizio della terapia ma non è stata mantenuta dopo 1 anno (49), mentre in altri studi la riduzione dei BTM viene segnalata anche nel lungo termine (50, 51). Un incremento dell’espressione sinoviale di OPG dopo trattamento con iTNF è stata segnalata in un altro studio (52). Gli effetti sulla densità minerale ossea (DMO) sono di più difficile valutazione soprattutto per il breve periodo di follow up. In uno studio su 36 pazienti seguiti per 1 anno viene riportato un significativo incremento della DMO al femore e alla colonna (53), mentre un altro studio Italiano riporta un trend simile in un periodo di 6 mesi (54). Un in- cremento significativo della DMO al femore e alla colonna viene riportato anche in un altro studio su un ristretto numero di pazienti trattati con Infliximab per un anno (50). La mancanza di gruppo di controllo rende tuttavia difficile l’interpretazione di questi dati. Utilizzando un gruppo di controllo storico costituito da pazienti trattati con DMARDs tradizionali, altri Autori hanno dimostrato una stabilità della DMO al collo femorale in 90 pazienti trattati con Infliximab a fronte di una perdita ossea significativa nella coorte storica (55) anche in pazienti che non avevano presentato una risposta clinica soddisfacente. Dati desumibili dallo studio BeST non hanno d’altra parte dimostrato significative variazioni della DMO dopo un anno di trattamento nel gruppo trattato con biologico rispetto alle coorti sottoposte ad altre strategie terapeutiche (56). La DMO al collo femorale e alla colonna lombare è rimasta stabile anche in un altro gruppo di pazienti trattati con Adalimumab per un anno ed è significativamente migliorata al collo femorale nel sottogruppo che utilizzava anche Prednisone a bassa dose (57). Infine uno studio recente condotto su 184 pazienti con AR severa e di lunga durata ha dimostrato che Adalimumab è in grado di arrestare la perdita di DMO alla colonna nell’arco di 4 anni, con un decremento a livello del femore prossimale unicamente nei pazienti con scarsa risposta clinica (58). Nell’insieme questi dati depongono per un moderato effetto degli iTNF sulla DMO, anche se è possibile che il beneficio possa essere dovuto agli effetti positivi del biologico sul dolore, sulla motilità e sulla disabilità di questi pazienti. A fronte di dati complessivamente positivi sui BTM e sulla DMO, esistono scarsissimi dati sulla incidenza di nuove fratture. Studi recenti indicano che il rischio di frattura non vertebrale è identico in pazienti con AR o con altre malattie infiamma- Tabella I - Principali studi sugli effetti degli agenti biologici sui marcatori di rimodellamento scheletrico in corso di AR. Studio Lange et al. (50) Vis et al. (48) Seriolo et al. (54) Marotte et al. (55) Chopin et al. (49) Torikai et al. (51) Garnero et al. (63) Terpos et al. (65) Boumans et al. (66) N. pazienti 26 102 20 90 48 17 416 22 28 Biologico Infliximab Infliximab Infliximab/Etanercept Infliximab Infliximab Infliximab Tocilizumab Tocilizumab Rituximab Follow-up 1 anno 1 anno 6 mesi 1 anno 1 anno 6 mesi 6 mesi 2 mesi 12 mesi Risultato Cross-laps, OC beta-CTX, RANKL, RANKL/OPG Dpd/Cr, OC (-) CTX-1, (-) OC (-) P1NP, (-)CTX-1 NTX, Dpd/Cr P1NP, CTX, ICTP DKK-1 OPG, RANKL, OPG/RANKL 180 L. Sinigaglia, et al. torie croniche trattati con iTNF, Methotrexate o altri DMARDs non biologici (59,60). Inibizione di IL-1 Gli effetti della inibizione di IL-1 mediante blocco del suo recettore sul metabolismo scheletrico sono stati dimostrati in un gruppo di donne postmenopausali in cui l’agente biologico è in grado di prevenire l’aumento dei BTM secondario alla deprivazione estrogenica (61). Ad oggi non esistono dati pubblicati circa gli effetti di Anakinra sulla DMO e/o sul rischio di frattura in pazienti con AR. Inibizione di IL-6 La nozione in base a cui i livelli sierici di IL-6 nell’AR sono inversamente correlati alla densità minerale ossea (62) ha generato interesse relativamente agli effetti del blocco di questa citochina sul metabolismo schletrico. In 416 pazienti trattati con inibitore del recettore di IL-6 in associazione a Methotrexate è stato riportato un incremento dei marcatori di neoformazione che restava significativo dopo 24 settimane a fronte di una significativa riduzione dei marcatori di riassorbimento osseo (63). È inoltre possibile che il blocco del recettore di IL-6 possa influenzare il metabolismo osseo anche attraverso una regolazione del sistema Wnt come dimostrano dati ottenuti in un piccolo campione di pazienti con AR sottoposti a intervento chirurgico di artroprotesi nei quali è stata riscontrata una iperespressione di OPG a livello dell’ambiente midollare rispetto a un gruppo di pazienti di controllo (64). Inoltre in 22 pazienti con AR in fase attiva il blocco di IL-6 ha comportato una riduzione dei livelli circolanti di DKK-1 ed una normalizzazione del rapporto RANKL/OPG già dopo due mesi dall’inizio del trattamento (65). Questi dati confermano che il blocco di questa citochina può avere effetti positivi sul metabolismo osseo in corso di AR anche se non sono disponibili informazioni circa gli effetti di questo approccio farmacologico sulla DMO e sulle fratture incidenti in corso di AR. Deplezione B cellulare È stato dimostrato che il trattamento di un anno con Rituximab comporta una riduzione della quota osteoclastica sinoviale e un aumento del rappprto OPG/RANKL in una ristretta serie di pazienti affetti da AR (66). Analogamente uno studio condotto su 13 pazienti con AR in fase di attività non responsivi al trattamentio con iTNF ha dimostrato che Rituximab è in grado di ridurre i marcatori di riassorbimento osseo (67). Un incremento della DMO dopo trattamento con Rituximab è stato riportato in una serie di pazienti con AR ma i dati devono essere interpretati con cautela stanti l’esiguo numero di pazienti, il breve periodo di follow up e l’assenza di un adeguato gruppo di controllo (68). Inibizione della co-stimolazione T linfocitaria È stato riportato che il trattamento con Abatacept, inibitore della co-stimolazione T cellulare, è in grado di prevenire la perdita di densità ossea indotta da ovariectomia in animali da esperimento (69). Inoltre, sempre nell’animale, Abatacept è in grado in un modello sperimentale di inibire la perdita di densità minerale ossea indotta da PTH (70). A fronte di questi dati sperimentali non sono mai stati pubblicati dati relativi agli effetti scheletrici di questo approccio terapeutico nell’AR. CONCLUSIONI A fronte di una enorme messe di dati sperimentali circa gli effetti scheletrici delle citochine pro-infiammatorie che mediano gli effetti cellulari in corso di AR, esistono ancora dati relativamente scarsi riguardo agli effetti scheletrici in vivo delle terapie biologiche in corso di AR. Questi dati sono essenzialmente riferiti a effetti sui marcatori di turn-over e solo in pochi studi a effetti sulla DMO. Non esistono praticamente dati prospettici sulla incidenza di nuove fratture dopo l’introduzione delle terapie biologiche. In effetti uno studio epidemiologico recente ha dimostrato che il tasso di fratture non vetebrali osteoporotiche e di fratture del femore prossimale nell’AR nell’era delle terapie biologiche è rimasto stabile senza dimostrare un trend verso una significativa riduzione (71). Sulla base dei numerosi trials clinici randomizzati e controllati risulta consolidata la certezza che tutti gli agenti biologici attualmente in uso nella terapia dell’AR siano in grado di determinare un arresto della progressione del danno a livello dell’osso subcondrale, ma gli effetti sistemici di questi trattamenti necessitano di ulteriori studi la cui difficoltà riposa sulla multifattorialità dell’Osteoporosi sistemica in corso di AR. Gli unici dati consistenti circa gli effetti sistemici di un biologico in corso di AR sono ad oggi disponibili per Denosumab, l’anticorpo monoclonale contro RANKL, che ha dimostrato, accanto a un effetto di arresto della progressione del danno (72), anche un significativo effetto sulla DMO in un gruppo di pazienti trattati dopo 6 e dopo 12 mesi. Questo approccio, an- Biologici e osso che per la totale mancanza di effetti clinici sulla attività di malattia, non ha tuttavia ad oggi indicazione nella terapia dell’AR. BIBLIOGRAFIA 1. Koh JM, Khang YH, Jung CH et al. Higher circulating hsCRP levels are associated with lower bone mineral density in healthy pre-and postmenopausal women: evidence for a link between systemic inflammation and osteoporosis Osteoporos Int 2005; 16: 1263-71. 2. Schett G, Kiechl S, Weger S et al. High-sensitivity C-reactive protein and risk of non traumatic fractures in the Bruneck study Arch Intern Med 2006; 166: 2495-501. 3. Redlich K, Gortz B, Hayer S et al. 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Anche recentemente vi sono state ulteriori conferme, anche prospettiche (1-4), sul rapporto esistente tra carenza di vitamina D e rischio di osteoporomalacia e di frattura, in particolare di femore, note da tempo per il loro elevato costo in termini socio-economici (5). Il nesso è anche supportato da nuovi studi di natura genetica: una metanalisi ha recentemente documentato una modesta ma statisticamente significativa minor frequenza di fratture nei portatori del genotipo bb del polimorfismo BsmI per il recettore della vitamina D (6); si ricorda che in passato era stata riportata una forte associazione tra densità minerale ossea (bone mineral density, bmd) ed alcuni polimorfismi dello stesso gene (7-9). È noto da tempo che sia l’introito di calcio che lo stato vitaminico D condizionano la bmd: un recente studio ha mostrato che tra i due è più importante il secondo perché solo in carenza di vitami- na D si manifesta il ruolo ulteriormente penalizzante di un basso introito alimentare di calcio (10). La perdita di bmd è condizionata dallo stato vitaminico D, la cui migliore espressione, in termini di carenza od insufficienza, è rappresentata dai livelli sierici di 25OHD (Fig. 1). Lo conferma un recente studio prospettico condotto in uomini anziani: in particolare negli ultrasettantacinquenni, bassi livelli di 25OHD (<20 ng/ml) si associano ad una maggior velocità di perdita di bmd (11). Lo stato vitaminico D sembra condizionare anche altre caratteristiche dell’osso oltre alla bmd: è stata riportata una correlazione positiva del 25OHD con altri indicatori di qualità dell’osso come lo spessore corticale e gli indici di resistenza assiale e polare (12) e la carenza di vitamina D è in grado di aumentare sia l’induzione che la propagazione di microcracks nel tessuto osseo (13). Il contributo alimentare per la vitamina D è di solo il 20% e legato prevalentemente a specifici alimenti, generalmente inusuali nella dieta italiana (Fig. 2). Il contributo prevalente deriva dalla fotoesposizione: nei mesi invernali alla nostra latitudine l’esposizione solare non è in grado di assicurare un’adeguata sintesi di vitamina D (Fig. 3). Figura I - Livelli sierici del 25-idrossi-vitamina D (25OHD) sono considerati la migliore espressione dello stato vitaminico D. Livelli superiori alle 75 nmol/L sembrano attualmente rappresentare il target terapeutico ideale della supplementazione. Figura 2 - Il contributo alimentare per la vitamina D è di solo il 20% e legato prevalentemente a specifici alimenti, generalmente inusuali nella dieta italiana. Vitamina D nelle osteopatie metaboliche 185 Figura 3 - Percentuale di fototrasformazione in vitamina D del 7-deidrocolesterole nei diversi mesi dell’anno. In molti mesi invernali l’esposizione solare non è in grado di assicurare una adeguata sintesi di vitamina D. Figura 4 - Sintesi di vitamina D a seconda dell’età: a parità di esposizione ai raggi ultravioletti la cute dei soggetti anziani ha minor efficienza di fotosintesi di vitamina D, tale da pregiudicare in età avanzata la possibilità di un’adeguata sintesi endogena di vitamina D. Figura 5 -Attività della 1 alfa idrossilasi in funzione della funzione renale (creatininemia): un deficit nell’attivazione di vitamina D (produzione di calcitriolo o 1-25OH2D) si verifica solo in caso di insufficienza renale medio-grave. Figura 6 - Condizioni cliniche che interferiscono con il metabolismo della vitamina D e possono richiedere una maggiore o diversa supplementazione con vitamina D. Inoltre a parità di esposizione ai raggi ultravioletti la fotosintesi cutanea nei soggetti anziani è molto meno efficiente e tale da pregiudicare un’adeguata sintesi endogena di vitamina D (Fig. 4). La 25idrossilazione della vitamina D è significativamente compromessa solo in caso di grave insufficienza epatica. Un deficit dell’attivazione di vitamina D (1-alfaidrossilazione con produzione di calcitriolo o 125OH2D) si verifica solo in caso di insufficienza renale medio-grave (Figura 5). Pertanto solo in condizioni di grave insufficienza epatica o di grave insufficienza renale appare giustificato ricorrere anche ad una supplementazione con metaboliti idrossilati (rispettivamente calcifediolo o calcitriolo). Nella Figura 6 sono mostrate le condizioni cliniche che possono interferire con il metabolismo della vitamina D e richiedere una maggiore o diversa supplementazione con vitamina D. Anche in presenza di un dieta carente di calcio risulta necessario un maggior introito di vitamina D per evitare una condizione di iperparatiroidismo secondario (Fig. 7). Anche in pazienti affetti da alcune malattie, come l’artrite reumatoide, la supplementazione con 400800 UI di vitamina D/die appare largamente insufficiente (Fig. 8). Negli anziani bisogna utilizzare dosi superiori alle 1000 UI/die per raggiungere il target terapeutico raccomandato (livelli sierici di 25OHD superiori alle 75 nmol/l) nella maggior parte dei soggetti (Fig. 9). Nella Figura 10 sono riassunte le raccomandazioni dell’American Geriatrics Society circa la sup- 186 M. Rossini, et al. Figura 7- Il fabbisogno di vitamina D aumenta in presenza di dieta carente di calcio per evitare una condizione di iperparatiroidismo secondario. Figura 8 -In pazienti affetti da alcune malattie, come l’artrite reumatoide, la supplementazione con 400-800 UI di vitD/die appare largamente insufficiente. Figura 9 - Negli anziani bisogna utilizzare dose superiori alle 1000 UI/die per raggiungere il target terapeutico raccomandato (livelli sierici di 25OHD superiori alle 75 nmol/l) nella maggior parte dei soggetti. Figura 10 - Indicazioni al dosaggio del 25OHD. plementazione con vitamina D negli anziani. Nella Figura 11 sono riassunte le possibili indicazioni al dosaggio del 25OHD. Talora si tratta di condizioni a rischio di ipercalcemia, come le granulomatosi (es. sarcoidosi), nelle quali vi è patologicamente un’iper-idrossilazione e quindi attivazione extra-renale della vitamina D. Talora è stata descritta una correlazione a “U” o “J” tra livelli sierici di 25OHD (in particolare sopra le 125 nmol/l) ed il rischio di mortalità o di incorrere in alcune patologie scheletriche od extra-scheletriche: appare pertanto attualmente opportuno non mantenere livelli sierici di 25OHD superiori a questa soglia (14). Recentemente sono state acquisite nuove dimostrazioni sugli effetti della somministrazione di supplementi di vitamina D, sia in termini di bmd che di altri determinanti della resistenza scheletri- ca e di fratture. In uno studio condotto su donne finlandesi tra i 65 ed i 71 anni di età è stato osservato che la supplementazione giornaliera con 800 UI di D3 ed 1 g di calcio si associa ad un incremento significativo della totalbody bmd e di quella del femore, soprattutto, comprensibilmente, nei soggetti più aderenti al trattamento (15). Chi conosce la fisiologia sa che è prevedibile che la supplementazione con vitamina D serva solo in condizioni di carenza: non stupisce pertanto l’esito di una recente metanalisi della Cochrane che ha documento un effetto densitometrico positivo della somministrazione di vitamina D nei soli ragazzi con bassi livelli sierici di 25OHD (16). Con la supplementazione calcica e vitaminica D sono stati infine recentemente riportati anche effetti, seppur limitati, su alcune caratteristiche geometriche dell’osso, indipendenti dalla bmd, correlate alla sua Vitamina D nelle osteopatie metaboliche 187 Figura 11 - Raccomandazioni dell’American Geriatrics Society sulla supplementazione con vitamina D negli anziani. Figura 12 - Posologie di D3 (o colecalciferolo) per il trattamento di adulti con insufficienza o carenza di vitamina D ed a seconda della periodicità di somministrazione. resistenza. In particolare l’applicazione dell’analisi strutturale del femore in un sottogruppo delle donne indagate con la DXA nell’ambito del Women’s Health Iniziative trial ha mostrato che la supplementazione con calcio e vitamina D, oltre a preservare meglio la bmd rispetto al placebo, è in grado di aumentare l’area cross-sectional ed il modulo di sezione del collo femorale, proprietà geometriche inversamente correlate al rischio di frattura di femore (17). Ma la dimostrazione più importante dell’utilità della somministrazione di supplementi di vitamina D rimane la capacità di ridurre il rischio di frattura. A questo proposito una recente metanalisi (18) ha dimostrato una significativa riduzione del rischio di fratture femorali (-30% circa) e di quelle non-vertebrali in genere (-14% circa) per dosi giornaliere di vitamina D maggiori od uguali alle 800 UI, grazie alle quali si ottengono i necessari livelli sierici di 25OHD superiori ai 20-24 ng/ml (ovvero 50-60 nmol/l). Anche per la somministrazione di vitamina D l’aderenza al trattamento è un requisito essenziale e da questo punto di vista una posologia giornaliera rappresenta indubbiamente un rischio. È presumibile che gli stessi effetti si ottengano con una strategia di supplementazione di dosi settimanali o mensili, con le quali si possono ottenere gli stessi livelli sierici di 25OHD (19,20), purchè si ricorra ad adeguate dosi equivalenti. In alcune condizioni vi è anche il razionale per ricorrere alla supplementazione con boli di vitamina D. Tuttavia recentemente è stato sorprendentemente riportato un aumento dell’incidenza di cadute e di fratture in particolare nei primi 3 mesi dalla somministrazione in un unico giorno di 500000 UI di vitamina D a donne ultrasettantenni (21). Si trattava comunque di soggetti generalmente non carenti e pertanto i risultati di questo studio non sono applicabili a realtà, come quella della popolazione anziana italiana, nelle quale è invece nota una diffusa carenza di vitamina D. Una possibile interpretazione dell’inatteso aumento dell’incidenza di cadute osservata in questo studio può essere paradossalmente trovata nei potenziali benefici extrascheletrici della vitamina D, i quali potendo incrementare la vita attiva dell’anziano, finirebbero per esporlo maggiormente ad insidie traumatiche. Un’altra possibile interpretazione dell’osservato aumento di fratture in seguito alla somministrazione di boli elevati di vitamina D potrebbe derivare dal descritto aumento del turnover osseo in seguito ai picchi sierici non fisiologici di 25OHD e di 1-25(OH2)D, osservati in particolare con l’uso Figura 13 - Posologie di D3 (o colecalciferolo) per la prevenzione in adulti a seconda se rischio di insufficienza o di carenza ed a seconda della periodicità di somministrazione. 188 M. Rossini, et al. di boli superiori alle 100.000 UI (22, 23). In letteratura si trovano tuttavia altre esperienze negative con l’uso di boli di vitamina D in strategie di prevenzione delle fratture, anche se francamente gravate da pesanti limiti ed incertezze interpretative. Ad esempio un inatteso aumento del rischio di fratture di femore in seguito alla somministrazione di un bolo annuale di vitamina era stato osservato con l’uso intramuscolare di 300.000 UI di D2 (24): anche i risultati di questo studio sono tuttavia discutibili perché i soggetti trattati non erano carenti (nel sottogruppo nel quale è stato dosato il livello sierico medio basale di 25OHD è risultato pari a 56 ng/ml!) e perché l’approccio intramuscolare, peraltro con la D2, come prevedibile non è riuscito ad incrementare in modo significativo i livelli sierici di 25OHD, né di ridurre quelli di paratormone. Si ricorda che anche la somministrazione orale di 100.000 UI di D2 ogni 4 mesi non si è associata ad una riduzione significativa dell’incidenza di fratture (25), ma probabilmente di nuovo perché intrapresa in soggetti mediamente non carenti (54 nmol/l la concentrazione media di 25OHD nel gruppo di controllo) e sottodosata. La somministrazione della stessa dose di D3 ogni 4 mesi è risultata invece in grado di ridurre l’incidenza di fratture non vertebrali (26), così come, nella nostra esperienza, la somministrazione 400.000 UI di D2 nei mesi invernali in anziani gravemente carenti (con livelli sierici medi di 25OHD <30 nmol/l) si era associata ad una significativa riduzione delle fratture di femore (27). L’approccio con dosi elevate di vitamina D, comunque evitando il ricorso a boli superiori alle 100.000 UI (23), appare opportuno e raccomandato dalle linee guida della Società Italiana dell’Osteoporosi, del Metabolismo Minerale e delle Malattie dello Scheletro (SIOMMMS) per il trattamento della carenza, alle quali devono poi far seguito adeguati dosi di mantenimento giornaliere od equivalenti settimanali o mensili (28, 29). Nelle Figure 12 e 13 sono mostrate dosi supplementari indicative a seconda che si tratti di trattamento o di prevenzione di una carenza o di un’insufficienza ed a seconda della periodicità della somministrazione, magari condivisa con il paziente per garantirne l’aderenza. A conferma dei risultati di un precedente studio (30), si ricorda infine che una condizione di carenza di vitamina D non adeguatamente corretta rappresenta un fattore di rischio per una ridotta risposta ad un trattamento farmacologico dell’osteoporosi (31). BIBLIOGRAFIA 1. Nakamura K et al. Vitamin D sufficiency is associated with low incidence of limb and vertebral fractures in community-dwelling elderly Japanese women: the Muramatsu Study. Osteoporos Int 2011; 22: 97-103. 2. de Koning L, Henne D, Hemmelgarn BR, Woods P, Naugler C. Non-linear relationship between serum 25hydroxyvitamin D concentration and subsequent hip fracture. Osteoporos Int. 2013; 24: 2061-5. 3. 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SINIGAGLIA Milano DEFINIZIONE DEI DATI DI RIFERIMENTO DELLA DENSITOMETRIA OSSEA COMPUTERIZZATA A DOPPIO RAGGIO X (DEXA) SPECIFICI PER LA POPOLAZIONE ITALIANA E RELAZIONE TRA LA DENSITA MINERALE OSSEA LOMBARE (BMD) E L'INDICE DI MASSA CORPOREA (BMI). UNO STUDIO RETROSPETTIVO. A. LURATI, K.A. RE, A. LARIA, M.G. MARRAZZA, D. MAZZOCCHI, M. SCARPELLINI Magenta, MI 29 NOVEMBRE SIMPOSIO CONGIUNTO SIR-SIMER-AIPO (SOCIETÀ ITALIANA DI MEDICINA RESPIRATORIA/ ASSOCIAZIONE ITALIANA PNEUMOLOGI OSPEDALIERI) TUBERCOLOSI E MALATTIE REUMATICHE A. Sanduzzi Zamparelli (Napoli) A. Marruchella (Monza) S. Cerri (Modena) COME DISTINGUERE UNA TBC POLMONARE LATENTE A. SANDUZZI ZAMPARELLI, S. CASTALDO U.O.C. 2, Pneumotisiologia Federico II, Ospedale Monaldi, Napoli La tubercolosi (TBC) è una malattia infettiva causa di morbilità e mortalità, sottovalutata a lungo e riemersa negli ultimi anni anche in Italia, soprattutto in particolari gruppi a rischio,come immigrati da Paesi ad alta endemia, homeless, tossicodipendenti, detenuti, soggetti nelle età estreme della vita, ma soprattutto individui immunocompromessi, sia per patologie concomitanti, che per cause iatrogene. Secondo l’Organizzazione Mondiale della Sanità (OMS) circa un terzo della popolazione mondiale è infetta dal Mycobacterium tuberculosis senza alcuna manifestazione clinica di malattia (TBC latente). Nei soggetti immunocompetenti il rischio di sviluppare la TBC attiva, con un meccanismo patogenetico che una volta veniva chiamato “reinfezione endogena”, è circa del 10%, evento che nella metà dei casi si verifica nei primi 2 anni dall’infezione, con un successivo rischio/anno dello 0,5% circa. Come riportato dal Ministero della Salute, la TBC attiva nel nostro Paese è una malattia relativamente rara, attestandosi l’incidenza sui 7-10 casi/100.000 abitanti i, corrispondenti a poco più di 4.000 casi. Tuttavia, l’OMS stima la prevalenza della TBC latente intorno al 12%, che in Italia corrisponderebbe a più di 7.200.000 casi. Sul piano clinico, va precisato che l’infezione tubercolare latente rappresenta uno stato di relativo equilibrio, comunque dinamico, sovente precario, tra le difese immunitarie dell’organismo e la capacità del micobatterio di restare quiescente, quindi vivo, adattandosi ad un regime metabolico più basso, ma capace di “risvegliarsi” in qualunque momento della vita. Di conseguenza, il soggetto infetto non rappresenta un pericolo, in termini di contagio, per gli altri, non eliminando all’esterno microorganismi patogeni, ma, piuttosto, per sé, potendo slatentizzarsi la malattia in ogni epoca della vita, e, quindi, particolarmente in età avanzata, nella quale le difese immunitarie fisiologicamente, inesorabilmente, tendono a calare. La principale distinzione, quindi, tra infezione tubercolare latente e malattia attiva, risiede proprio nell’assenza di sintomatologia e nella sostanziale negatività radiologica che si ha nella prima evenienza, rispetto alla seconda. La radiografia standard infatti può al massimo evidenziare esiti fibrocalcifici attestanti il pregresso contatto col bacillo (1). Pertanto sono proprio gli indicatori immunologici dell’avvenuta infezione gli unici dati che attestano la presenza di contatto tra il micobatterio e l’organismo. Fino a poco tempo fa, l’unico strumento disponibile per l’identificazione di infezione tubercolare era l’intradermoreazione secondo Mantoux, ampiamente utilizzata nonostante i suoi ben noti limiti (2, 3). I progressi scientifici hanno poi portato allo sviluppo di test innovativi basati sulla capacità di rilevare il rilascio di interferone-gamma da parte di linfociti-T della memoria effettrice stimolati in vitro con particolari antigeni micobatterici (Ags). Tre sono i test attualmente in commercio: il TSpot.Tb(TS-TB, Oxford Immunotech, Abingdon, UK), approvato per l’uso diagnostico sia in Europa che negli Stati Uniti da parte della Food and Drug Administration (FDA), il Quantiferon tb Gold (QFT-G, Cellestis, Carnegie,Australia) e il recente formato “In-Tube” (QFT-GIT). Tali metodiche si basano sull’utilizzo di due antigeni micobatterici specifici ESAT-6 e CFP-10. I geni che codificano per entrambi questi Ags sono mappati su una regione del genoma micobatterico chiamata RD non espressa nei ceppi vaccinali del bacillo di Calmette-Guerin (BCG) e nella maggior parte dei micobatteri ambientali (4, 5). Il formato QFT-GIT include anche un terzo antigene TB 7.7. In generale, recenti evidenze, hanno suggerito che i test gamma interferonici (IGRA) siano più specifici dell’intradermoreazione secondo Mantoux nell’identificare l’avvenuta esposizione al bacillo tubercolare (6, 7). Gli IGRA sono anche più sensibili non solo nel rilevare i pazienti con tubercolosi attiva ma sopratutto nell’identificare pazienti con infezione tubercolare latente (8, 9). Inoltre tali test sono meglio caratterizzanti l’avvenuta esposizione al bacillo in pazienti immuno-compromessi (es. soggetti affetti da HIV) (10, 11) o che rice- Come distinguere una TBC polmonare latente vono terapie immunosoppressive come gli antagonisti del TNF-alfa il cui utilizzo può comportare una riattivazione endogena della malattia. La tubercolosi al momento attuale rimane una grave minaccia per la salute generale. Il recente piano Globale 2006-2015 lanciato per fermare la TBC sottolinea la necessità di test diagnostici accurati, semplici e a basso costo per la rilevazione di infezione tubercolare. Gli IGRA al momento sembrano efficaci nell’ adempiere a tale compito. Possono essere utilizzati in tutte le circostanze in cui l’intradermoreazione secondo Mantoux è impiegata, comprese indagini di screening dei contatti e programmi di sorveglianza per il controllo dell’ infezione tubercolare (ad esempio monitoraggio degli operatori sanitari) (12). I test gamma interferonici devono inoltre essere tenuti in considerazione nella diagnosi di infezione tubercolare anche per confermare una eventuale positività alla Mantoux o in quei casi in cui quest'ultima possa risultare falsamente negativa (13).Quest'ultimo utilizzo è appropriato sopratutto in quelle aree a bassa prevalenza tubercolare, come ad esempio l'Italia, in cui comunque è raccomandata una estesa strategia di screening sulla popolazione. Dunque l'epidemiologia, la storia clinica, i fattori di rischio sono ancora elementi utili al medico per selezionare quei pazienti che necessitano di ulteriori valutazioni atte poi ad evidenziare una TBC latente. Sia l'intradermoreazione secondo Mantoux che gli IGRA possono dunque identificare soggetti con infezione tubercolare latente, sebbene entrambi non siano in grado di discriminare tra una condizione di latenza e quella di malattia attiva. Quest'ultimi test però offrono rispetto alla prima una serie di vantaggi come la possibilità di testare antigeni multipli, non essere influenzati dalla vaccinazione con BCG, l'assenza dell'effetto boosting, la non necessità di visita di ritorno,la presenza di risultato in 24 ore e la minima variabilità inter-operatore. Altro punto interessante è l'assenza dell'influenza degli antagonisti del TNF-alfa sui test IGRA quindi tali indagini offrono, in virtù anche dell'assente effetto boosting, maggiori possibilità rispetto alla Mantoux di monitorare tali pazienti (14, 15). Resta tuttavia da stabilire se i pazienti Mantoux negativi e IGRA positivi debbano ricevere il trattamento antitubercolare profilattico. Questo è un argomento interessante in quanto apre il dilemma se e come gestire i pazienti con basso rischio tubercolare. Infatti la Mantoux non è utile e non dovrebbe essere eseguita in pazienti a basso rischio di TBC con normale radiografia del torace 197 che sono in terapia immunosoppressiva (16). Per questi casi infatti la scelta del trattamento profilattico dipende dalla valutazione del rischio individuale, tenendo cioè conto della valutazione del rischio tubercolare annuale nella popolazione in riferimento e del rischio età correlato di epatite isoniazide-indotta (16). In conclusione, i risultati suggeriscono che gli IGRA possono essere utili nello screening di pazienti candidati alla terapia con anti-TNF-alfa sia per confermare i risultati Mantoux positivi sia in casi selezionati quando la negatività all'intradermoreazione sia sospetta come accade ad esempio per quei soggetti trattati per lunghi periodi con terapie cortisoniche prima di approdare al trattamento con TNF-alfa. 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COME INTERPRETARE LA NON REATTIVITA IN PAZIENTI CON TERAPIA IMMUNO SOPPRESSIVA A. MARRUCHELLA Monza, MB Non pervenuto COME SVOLGERE CORRETTAMENTE UN FOLLOW-UP O COME RIVALUTARE IN CASO DI SWITCH DI FARMACO BIOLOGICO S. CERRI, S. CAZZATO Centro per le Malattie Rare del Polmone, Dipartimento di Oncologia, Ematologia e Patologie dell’Apparato Respiratorio, AOU Policlinico di Modena, Dipartimento di Scienze Mediche e Chirurgiche, Materno-Infantili e dell’Adulto, Università degli Studi di Modena e Reggio Emilia INTRODUZIONE L’infezione tubercolare rappresenta una sfida per la salute pubblica. Ci sono circa 9 milioni di nuovi casi di malattia attiva ogni anno e l’esposizione al Mycobacterium tuberculosis (M.T.) conduce allo sviluppo della malattia attiva in circa il 10% delle persone recentemente infettate, mentre nella restante parte ciò non si verifica grazie ad una efficace risposta immunitaria che realizza uno stato di infezione tubercolare latente (LTBI). La trasmissione avviene mediante l’inalazione di goccioline contenenti M.T., espettorate da pazienti con malattia polmonare o laringea attiva. Negli alveoli terminali, i micobatteri vengono fagocitati dalle cellule fagocitiche (macrofagi alveolari e cellule dendritiche) presentanti l’antigene. Nella maggior parte dei soggetti infettati entro 2-8 settimane dall’infezione si sviluppa una risposta immunitaria efficace caratterizzata dallo sviluppo di linfociti CD4 e CD8 specifici contro gli antigeni batterici. La risposta immunitaria produce cellule T attivate che migrano nella sede d’infezione e insieme a macrofagi, fibroblasti, cellule endoteliali, cellule dendritiche e cellule stromali formano dei granulomi. I bacilli quiescenti possono abitare il granuloma per tutta la vita, ma in condizioni di compromissione della risposta immunitaria possono ricominciare a crescere e moltiplicarsi dando origine a malattia attiva post-primaria per riattivazione endogena. La WHO ha stimato che quasi un terzo della popolazione mondiale è portatore di un’infezione latente di M.T. (1) e un 5-10% di questi svilupperà malattia attiva nel corso della propria vita. Il rischio di sviluppare malattia attiva è aumentato al 5-15% ogni anno e arriva al 50% nel corso della vita nei casi di infezione da virus che provocano immunodeficienza (ad esempio, HIV). I casi di malattia attiva sono la causa principale della maggiore tra- smissione della malattia nei paesi ad elevata incidenza, mentre in quelli a minor diffusione la condizione più diffusa è la presenza di infezione latente. Studi epidemiologici hanno dimostrato che la malattia ha differenti peculiarità demografiche e di manifestazione, a seconda che si sviluppi in paesi ad alta o bassa incidenza. In particolare, in Africa e Asia l’infezione ha un tasso di incidenza elevato tra giovani adulti, con malattia a localizzazione polmonare risultante da un recente episodio di infezione o reinfezione, mentre in Europa Occidentale e Nord America essa colpisce la popolazione anziana, pazienti HIV positivi o immigrati, provenienti da paesi con TB endemica, e si sviluppa in forme di infezione extrapolmonari e disseminate. RISCHIO INFETTIVO NEI PAZIENTI CON MALATTIE REUMATOLOGICHE L’incidenza complessiva di infezioni gravi nei pazienti trattati con inibitori del TNF- è certamente elevata (2). Questo è particolarmente vero per la tubercolosi. In corso di infezione tubercolare ed in risposta a stimoli proinfiammatori, i macrofagi producono il TNF- che svolge un compito importante come regolatore della risposta immunitaria, mediatore dell’infiammazione, della sepsi e nella formazione e mantenimento del granuloma. D’altro canto, esso ha un ruolo fondamentale nella patogenesi dell’artrite reumatoide e pertanto l’uso di farmaci anti-TNF- nelle malattie autoimmuni costituisce un importante fattore di rischio per la riattivazione di LTBI. L’efficacia degli anti-TNF- nel trattamento delle artriti è stata confermata da numerosi trials clinici, tuttavia è noto che si associ un rischio di importanti eventi avversi, soprattutto dovuti ad infezioni da microrganismi intracellulari Come svolgere correttamente un follow-up o come rivalutare in caso di Switch di farmaco biologico (TB e altre infezioni granulomatose). Peraltro il rischio infettivo sembra essere più alto all’inizio del trattamento, per poi ridursi con l’esposizione prolungata al farmaco. D’altro canto non è chiaro se esista un reale incremento della suscettibilità alle infezioni, poichè esso potrebbe essere attribuito ai disturbi immunologici caratteristici della malattia, agli effetti immunosoppressivi delle terapie con DMARD e a comorbidità associate (3). La prima segnalazione dell’aumentato rischio di tubercolosi in pazienti trattati con anti-TNF- risale al 2001 quando Keane riportò 190 casi di TB in pazienti trattati con infliximab; successivamente Wallis ne osservò 335 fino a Settembre 2002 (4). La maggior parte dei pazienti ha avuto una riattivazione di un’infezione latente e il tempo medio di diagnosi dopo l’inizio degli anti-TNF- è stato di 12 settimane (5). Un’analisi del tasso di incidenza negli USA di TB in pazienti con RA e trattati con infliximab rispetto ai non trattati ha rilevato un’incidenza di 52.2 casi per 100,000 pazienti per anno contro i 6.2 casi di TB nei controlli. Inoltre, la maggior parte dei pazienti ha sviluppato una forma di infezione tubercolare extra-polmonare e disseminata e altre patologie infettive come listeriosi, coccidioidomicosi e istoplasmosi riattivata. Secondo lo studio ASPIRE, le infezioni serie erano più comuni in pazienti trattati con MTX e infliximab, rispetto a quelli trattati solo con MTX (6). In un altro studio, confrontando il rischio infettivo di pazienti in terapia con MTX e quello di altri trattati con etanercept da solo o in combinazione con MTX (7), si è ottenuto un valore simile in tutti i casi osservati. Per adalimumab e certolizumab sono stati condotti degli studi che hanno rilevato un basso tasso di infezioni, soprattutto polmonari e del tratto urinario. Per quanto riguarda la somministrazione di golimumab, i pazienti maggiormente colpiti da reazioni avverse, quali processi infettivi, sono soprattutto quelli sottoposti a terapia combinata con MTX. Il registro spagnolo BIOBADASER ha seguito 7.000 pazienti con RA dal 2000 al 2006 ed ha rilevato che le infezioni più frequenti erano quelle cutanee, polmonari, urinarie, oltre a TB e artriti. I patogeni più comuni erano Staphylococcus, epidermidis, Escherchia coli, Pseudomonas aeruginosa e Salmonella (8). Studi spontanei di farmacovigilanza hanno confermato che farmaci anti-TNF- incrementano il rischio di TB e che infliximab ed adalimumab comportano un rischio infettivo più elevato rispetto ad etanercept (9). Nel British Society for Rheumato- 201 logy Biologics Register (BSRBR) il tasso di TB per infliximab e adalimumab, paragonato ad etanercept, è rispettivamente 2,8 e 3,8 (10). Dal 1998 al 2002 l’incidenza di TB è stata 5 volte superiore per infliximab rispetto ad etanercept (11). In due importanti studi USA è stato osservato come l’incidenza di TB fosse aumentata in seguito all’introduzione di infliximab, passando da un valore pari all’incidenza nella popolazione generale (6.2/100.000) a 52 per 100.000 pazienti. In Spagna, in seguito all’osservazione dell’incremento del rischio di TB in pazienti con RA, è stato eseguito il primo screening per l’infezione tubercolare in questa categoria di persone e si è registrato un calo dell’incidenza di casi di TB associata all’infliximab da 1893 per 100.000 nel 2000 a 1.113 nel 2001. Dopo che furono stabilite delle linee guida per la prevenzione della TB in pazienti trattati con farmaci biologici, l’incidenza è giunta a 172 casi per 100.000 pazienti (12). Come conseguenza di quanto detto, in numerosi paesi sono state introdotte delle raccomandazioni per lo studio di LTBI. SCREENING PER LTBI E TESTS DIAGNOSTICI A CONFRONTO È quindi di fondamentale importanza una valutazione clinica complessiva che indaghi la presenza di LTBI, che potrebbe riattivarsi in seguito all’introduzione di terapie immunosoppressive provocando forme disseminate ed extra-polmonari. In aggiunta ai tests diagnostici specifici, non si può prescindere da un’accurata anamnesi (storia di contatti con TB, residenza in paesi ad elevata prevalenza, lavoro in ambienti in cui TB sia prevalente, lavoro o abitazione in ricoveri per senzatetto e prigioni, lavoro in ambito sanitario, uso di droghe endovena, stato rifugiato) e dalla ricerca di eventuali sintomi caratteristici di malattia già in fase attiva, quali perdita di peso, sudorazioni notturne ed emottisi. Inoltre, sempre prima dell’inizio della terapia immunosoppressiva, sarebbe auspicabile procedere con la valutazione della possibile co-infezione con HIV (13). La diagnosi di LTBI si basa sulla presenza di un test diagnostico immunologico positivo e sull’assenza si segni clinici, radiologici e microbiologici di infezione attiva. In assenza di un "gold standard” diagnostico, la diagnosi di LTBI può essere affidata al TST (tuberculin skin test) o ad un test IGRA (IFN- release assays), o ad una combinazione dei 202 S. Cerri, et al. due test nei casi più dubbi. Il TST studia la risposta cellulo-mediata sotto forma di reazione di ipersensibilità ritardata (dopo 48-72 ore) all’iniezione intradermica di PPD (purified protein derivative) e risulta positivo con un’area di indurimento di 5-10 mm, a seconda dello stato di immunocompetenza del soggetto stesso. Il TST tipico di soggetti con malattia tubercolare attiva è caratterizzato da un indurimento che può arrivare a 20 mm circa, mentre un risultato falsamente negativo (anergia) in un soggetto con LTBI e malattia reumatica può essere provocato dalle terapie con dosi elevate di prednisolone e MTX oppure dal disordine immunitario. Il limite del TST è costituito dalla presenza dei medesimi antigeni nel vaccino BCG (anche se l’effetto della vaccinazione su TST è limitato se essa è stata eseguita oltre 10 anni prima) e nei micobatteri ambientali, determinando una bassa specificità del test e l’incapacità dello stesso di distinguere tra infezione con M.T., precedente vaccinazione e sensibilizzazione ad antigeni ambientali (14). Altri problemi associati a questa tecnica sono relativi alla sua bassa sensibilità, ridotta in condizioni di malnutrizione e negli stati di immunodeficienza, e alla necessità di due visite mediche (una per la somministrazione, la seconda per il controllo), con conseguente perdita di alcune letture (fino al 10%) (15). Per quanto riguarda gli IGRA, essi si basano su due tests, il QuantiFERON-In Tube (QFT-IT) ed il T-SPOT.TB, che sono eseguiti in vitro e valutano la produzione di IFN- dopo la stimolazione con gli antigeni. Il QFT-IT utilizza ESAT-6, CFP-10 e TB7.7 come antigeni e la misurazione di IFN- viene eseguita su sangue intero e con tecnica ELISA, mentre il T-SPOT.TB utilizza ESAT-6, CFP-10 e monociti del sangue periferico, applicando la tecnologia ELISPOT. Le evidenze raggiunte mediante studi di meta-analisi (16) suggeriscono che gli IGRA abbiano dei risultati comparabili nella predizione dello sviluppo di malattia attiva in pazienti immunocompetenti e che l’accordo tra essi e i risultati del TST sia inficiato dalla presenza di falsi positivi al TST in soggetti vaccinati con BCG. Dunque i risultati degli IGRA hanno un valore predittivo positivo per lo sviluppo di malattia attiva superiore rispetto a quello del TST, mentre il valore predittivo di un risultato negativo è molto alto in individui immunocompetenti, soprattutto se anche il TST è negativo. Come per il TST, il limite degli IGRA è che non sono in grado di distinguere tra LTBI e TB attiva. La performance di questi test è migliore nei paesi con bassa esposizione a TB e quindi a bassa incidenza. Uno studio prospettico che ha confrontato QuantiFERON e TST per lo studio della LTBI in pazienti con malattia infiammatoria cronica in terapia con farmaci immunosoppressivi e inibitori del TNF-, ha dimostrato come il test ELISA abbia una migliore performance diagnostica rispetto al TST in pazienti con malattie reumatiche e che abbiano ricevuto il vaccino BCG. I risultati di questo studio sostengono che il test QuantiFERON possa essere utilizzato insieme o al posto del TST nello screening della LTBI nei pazienti immunosoppressi con malattie reumatologiche (17). Félicie Costantino, et al. (18) hanno recentemente condotto uno studio cross-sectional per paragonare i risultati del TST con quelli di IGRA in pazienti con artriti infiammatorie croniche, che richiedono terapie con farmaci biologici. I risultati di questo studio suggeriscono che la sostituzione del TST con IGRA nello screening per LTBI porterebbe ad una riduzione del 27% della somministrazione di chemioprofilassi, in accordo con i dati recentemente pubblicati da Mariette, et al. (19). Una possibile spiegazione della migliore sensibilità del TSPOT.TB è che la sua positività non è influenzata dalla terapia immunosoppressiva, contrariamente al TST. L’influenza negativa della terapia immunosoppressiva sui risultati del TST è stata dimostrata in diversi studi, specialmente per i corticosteroidi (20). Al contrario, la terapia immunosoppressiva sembra non influenzare i risultati degli IGRA. Le linee guida nazionali prediligono una approccio in due fasi: si suggerisce pertanto la somministrazione del TST prima dell’inizio della terapia immunosoppressiva, mentre agli IGRA viene riservato un ruolo di test di conferma. Qualora il TST non sia disponibile, è possibile sostituire tale test con un IGRA. Inoltre il T-SPOT.TB sarebbe superiore al QFT-IT, poiché esso è eseguito dopo l’isolamento dal circolo periferico di cellule mononucleari, e quindi normalizzato per la conta leucocitaria. Per limitare il rischio di risultati indeterminati, sarebbe utile fare uno studio delle condizioni pre-analitiche ed eseguire il test quando l’attività della malattia fosse la più bassa possibile. In questo modo se il test dovesse essere indeterminato, nonostante le precauzioni adottate, sarebbe utile eseguirne un altro. Sono stati proposti diversi algoritmi di screening, tra i quali uno propone la sostituzione del TST con IGRA, l’altro l’esecuzione di TST e IGRA. Altri studi però sono necessari per Come svolgere correttamente un follow-up o come rivalutare in caso di Switch di farmaco biologico validare una delle due strategie e confrontare i due IGRA. Per quanto riguarda l’esecuzione di test seriali, alcuni dati sostengono che la conversione del risultato del QFT-IT sia associato ad un aumentato rischio di progressione verso TB, anche se ci sono dei casi con fluttuazioni dei valori di IFN-che rimangono inspiegate (21). In particolare, spontanee conversioni e reversioni possono svilupparsi in pazienti con risultati vicini ai valori borderline e che potrebbero essere interpretate come conseguenti a self-clearance dell’infezione. Tuttavia, dati non pubblicati ricavati dalla casistica di test QFT-IT eseguiti presso il Policlinico di Modena in un arco temporale di circa 5 anni evidenziano che nella stragrande maggioranza dei casi la ripetizione di un test IGRA nel tempo da luogo allo stesso risultato, sia in termini qualitativi (positivo vs. negativo) sia in termini di valori quantitativi di UI IFN-Il numero di test che si colloca ai limiti dei valori di cut-off è percentualmente poco rappresentato e le fluttuazioni sono minime. Conversioni e reversioni sono documentate, ma sembrano essere nella maggior parte spiegabili sulla base dei dati clinici, quali preesistenti condizioni di immunodepressione o effetti di terapie. Va precisato che tali dati sono stati ottenuti in un contesto di bassa prevalenza tubercolare, ove il tasso di reinfezione è scarso. Alle nostre latitudini infatti la probabilità che un soggetto si reinfetti in virtù di un nuovo contatto tubercolare è estremamente bassa. Alla luce di quanto detto, non sembra giustificato consigliare l’esecuzione di seriali per la diagnosi di LTBI in pazienti con malattie reumatiche, a meno che non sia intervenute condizioni che abbiano determinato un nuovo rischio di infezione. CONCLUSIONI In conclusione, alla luce dell’elevato rischio infettivo tubercolare in pazienti con malattie reumatologiche ed in terapia con farmaci corticosteroidi, DMARD e farmaci biologici, risulta necessario individuare delle tecniche di screening di LTBI che diventino il “gold standard” diagnostico, in modo tale da ridurre il rischio di malattia tubercolare disseminata, ridurre il numero di test eseguiti, privi di chiara interpretazione, e garantire una maggiore sicurezza nelle cure al paziente con disordini autoimmuni. Sarebbero perciò necessari maggiori studi longitudinali che valutino il rischio di progressione ad infezione tubercolare dopo l’esecu- 203 zione di TST e IGRA, e che determino la migliore strategia diagnostica. Rimane inoltre da chiarire il significato delle variazioni dei risultati dei test IGRA nel tempo, soprattutto quando esse s verificano per valori prossimi al cut-off. BIBLIOGRAFIA 1. World Health Organization, WHO Report 2008. 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La terapia con farmaci di fondo (DMARD) è efficace nel modificare l’evoluzione naturale della malattia. In particolare, negli ultimi decenni, è stato dimostrato che la diagnosi precoce intensiva calibrata su fattori prognostici e sulla risposta clinica, si traduce in un migliore esito clinico, con possibilità di arrestare la progressione della malattia. In particolare, lo sviluppo di nuove strategie diagnostiche e il trattamento precoce dell’AR all’esordio (Early arthritis), il trattamento intensivo ed il monitoraggio stretto della malattia (Tight control), il controllo rapido e sostenuto dell’infiammazione articolare attraverso il raggiungimento della remissione o della bassa attività dii malattia (Treatto-Target), la disponibilità di nuovi farmaci rivolti contro bersagli molecolari specifici (farmaci biotecnologici), hanno enormemente migliorato le possibilità terapeutiche per il paziente con AR. Per le loro caratteristiche questa strategie trovano nell’ambito territoriale, attraverso la stretta collaborazione tra MMG e specialista reumatologo, la più naturale ed efficace applicazione. In questo ambito, la individuazione e la corretta applicazione di specifici PDTA (Percorsi Diagnostici Terapeutici Assistenziali), intesi come l’insieme degli interventi diagnostico-terapeutici, assistenziali e riabilitativi per la gestione di uno specifico problema di salute, rappresenta un aspetto di fondamentale importanza per il paziente e per lo specialista reumatologo. L’ORGANIZZAZIONE REGIONALE SUL TERRITORIO: SICILIA M. BENTIVEGNA Coordinatore della Rete Reumatologica Provinciale, ASP 7, Ragusa Il decreto regionale del 17/10/2012, GURS n.51 del 30/11/2012, ha istituito la “Rete Reumatologica Regionale” della Sicilia La Rete Reumatologica Regionale prevede livelli crescenti di assistenza (1°, 2° e 3° livello), infatti è costituita dai punti HUB (2° e 3° livello) e dal punto SPOKE (1° livello). Lo scopo delle Rete, è quello di avviare i programmi di prevenzione primaria e secondaria attraverso un’integrazione operativa fra il Medico di Medicina Generale (MMG)/ Pediatra di Libera Scelta (PLS), gli specialisti reumatologi degli ambulatori territoriali delle ASP (Aziende Sanitarie Provinciali) e delle strutture specialistiche ospedaliere di reumatologia. Centri HUB, individuati come strutture sanitarie ospedaliere di 2° livello con posti letto funzionali all’interno del dipartimento di appartenenza e 3° livello con dotazione di posti letto dedicati. Centri SPOK E , s o n o r a p p r e s e n t a t e d a l MMG/PLS, da ambulatori ospedalieri di reumatologia, dagli ambulatori specialistici delle ASP e sono individuati come strutture sanitarie territoriali di 1° livello in grado di effettuare le prestazioni di diagnosi primaria, le prestazioni diagnostico-terapeutiche a basso indice di complessità. Obiettivi generali 1) Obiettivo prioritario della rete è quello di formulare una diagnosi precoce delle malattie reumatiche, soprattutto quelle più invalidanti e in cui la precocità dell’intervento terapeutico è fondamentale per prevenire la disabilità (artrite reumatoide, spondiloartriti, connettiviti, osteoporosi), per poter raggiungere un grande vantaggio sociale ed umano nei confronti dei pazienti ed un notevole risparmio economico in termini di spesa pubblica. Infatti interventi diagnostici e/o terapeutici tardivi o non appropriati determinano spese assistenziali maggiori per i pazienti che a causa della patologia potrebbero arrivare a livelli avanzati di handicap con le immaginabili conseguenze sociali e familiari. 2) Avvio di un Sistema integrato di assistenza secondo un modello, Hub e Spoke assicurando in tal modo un modello di assistenza territorio–ospedale che vede la partecipazione di strutture operanti sul territorio e in possesso dei requisiti necessari per assicurare interventi tempestivi ed appropriati nelle diverse fasi assistenziali. 3) Definizione dei programmi di formazione e informazione per tutti gli operatori coinvolti (Specialisti e MMG), rivolto sia alla formazione di base sia allo sviluppo di competenze, in grado di garantire l’eccellenza delle prestazioni. 4) Monitoraggio clinico dei pazienti stabilizzati nella diagnosi e monitoraggio della tollerabilità e della responsività della terapia. 5) Coinvolgimento delle associazioni dei malati per la diffusione del modello in ambito sociale. Obiettivi specifici 1) Garantire in tempi brevi, attraverso il MMG/PLS, l’accesso del paziente allo specialista reumatologo attivando un rapporto di 208 M. Bentivegna collaborazione tra le strutture, al fine di intervenire efficacemente e in modo precoce. I MMG/PLS occupano il ruolo primario nel: - valutare i primi sintomi e indentificare i bisogni del paziente e pianificare il percorso da seguire; - definire la diagnosi attraverso i RED FLAGS (inseriti nel decreto regionale delle Rete) per la patologie reumatologiche (artrite reumatoide, osteoporosi, connettiviti, spondilartriti, polimialgia reumatica) e pianificare la terapia; - inviare con i codici di priorità (U, B, D, P) il paziente allo specialista territoriale; - ricevere dai livelli superiori delle rete le notizie cliniche del proprio paziente. Lo Specialista Reumatologo potrà esercitare la propria attività oltre che negli ambulatori e nei PTA (Presidi Territoriali Assistenziali), anche all’interno delle strutture ospedaliere di reumatologia. 2) Garantire “la presa in cura” del paziente sia nelle fasi iniziali e in presenza di severa progressione di malattia e per evitare le complicanze della stessa malattia o dei farmaci somministrati e garantire l’accesso alla terapia con tutti i farmaci (inclusi quelli biotecnologici) monitorandone efficacia e tollerabilità; sia per prevenire il danno irreversibile di malattie silenti (es:fratture da osteoporosi) specie nella popolazione anziana. 3) Sviluppare sistemi di audit clinici allo scopo di esaminare e valutare l’appropriatezza, l’efficacia, l’efficienza nonché la sicurezza delle prestazioni erogate volti a migliorare la qualità dell’attività svolta dai professionisti dei diversi centri nonché quale mezzo per implementare protocolli e linee guida mediante applicazione della evidence-based medicine; 4) Attivazione del registro per le malattie reumatiche. 5) Potenziamento della rete assistenziale attraverso l’incremento delle ore di attività specialistica reumatologica territoriale. Per rendere operativa la rete bisogna mantenere attivi alcuni aspetti fondamentali per la sua sopravvivenza, anche attraverso una partership economico-finanziaria pubblico-privato, alfine di creare un modello stabile nel tempo per : 1) Monitoraggio. Istituire un “tavolo di monitoraggio” che funga da cabina di regia e che possa centralizzare tutto il sistema organizzativo della rete. Esso dovrà essere costituita da: a) Direttore sanitario dell’ASL (o suoi delegati); b) rappresentanti dei distretti e PO Ospedalieri, responsabili degli specialisti territoriali; c) Reumatologo coordinatore delle Rete dell’ASP e del centro prescrittore; d) Rappresentanti dei MMG e dei PLS; e) Rappresentante delegato delle associazione dei malati. 2) Informazione e formazione. A) Istituire e programmare eventi di base per MMG e PLS (con gruppi di max 150 medici) per informare e aggiornare su tutti gli aspetti scientifici delle patologie reumatologiche e su quelli clinico-sociali per i malati. B) organizzare eventi per i medici specialisti (Reumatologi e branche affini) di aggiornamento scientifico e non solo. Prevedere, cioè, corsi di formazioni per implementare e diffondere la conoscenza delle nuove tecnologie sia per la diagnosi (ecografia, RMN capillaroscopia, ecc) che per le terapie (ecografia interventistica ecc.). 3) Cartella clinica informatizzata. Utilizzare un sistema informatizzato di una cartella clinica a 2 settori: A) settore specialistico per il monitoraggio e la gestione dei pazienti in trattamento utile per i centri specialistici. B) settore pratico che possa utilizzare un software gestionale per la medicina del territorio (stampa ricette SSN, lettere ai familiari, comunicazione ai medici di base, stampe di modelli per prescrizioni regolamentate tipo piani terapeutici e/o note AIFA ecc). la cartella clinica deve essere visibile da tutti gli attori delle Rete e dai MMG del singolo paziente (con password di protezione per la privacy). 4) Portale della reumatologia. La rete deve, per sua istituzione e costituzione, costruire un por- L’organizzazione regionale sul territorio: sicilia tale informatizzato, aperto sia agli addetti ai lavori (personale sanitario e non), sia ai pazienti, sia al mondo delle società civile, alfine di comunicare il sapere e gli sviluppi del mondo della reumatologia sia per creare una cultura e una sensibilità per il mondo delle patologie reumatologiche e per i malati affetti da tali patologie. 5) Elaborare il PDTA nelle patologie Reumatologiche per costruire percorsi condivisi. Relativamente all’informatizzazione il flusso delle informazioni tra i vari attori della Rete sarà assicurato dalla cartella clinica reumatologica “REUMARECORD” del CROI (Collegio Reumatologi Ospedalieri Italiani). Tale strumento informatico, già in uso da diversi 209 anni tra i reumatologi italiani, dà il grande vantaggio di uniformare l’inquadramento del paziente, con la raccolta dei dati clinimetrici e dei valori degli esami di laboratorio, annotando le prescrizioni effettuate, e rappresenta, per la prima volta, in una realtà regionale, la base per la raccolta di dati epidemiologici inerenti la reumatologia. Ogni medico di MMG con il proprio codice di accesso e con il codice fiscale del proprio paziente potrà entrare nel sistema della cartella clinica e seguire il percorso diagnostico e terapeutico del paziente stesso. La gestione della rete informatica e della formazione è identificata presso la sede dell’Azienda Sanitaria Provinciale capofila. L’ORGANIZZAZIONE REGIONALE SUL TERRITORIO: VENETO P. LAZZARIN SAI in Reumatologia ULSS 16 (Padova) e 17 (Monselice, Este - PD) Nella Delibera Regionale Veneto 2338 del 29 dicembre 2011 sono stati delineati i nuovi ruoli dello Specialista Ambulatoriale Interno (SAI) nel nuovo modello assistenziale delle Cure Primarie della nostra Regione (1). Nell’attuale Piano socio sanitario viene infatti delineato un modello assistenziale che mira alla riorganizzazione della sanità territoriale attraverso una rimodulazione del sistema di offerta delle prestazioni sanitarie nell’ambito della prevenzione, della diagnosi, della cura e della riabilitazione, in un’ottica di presa in carico globale del paziente e, soprattutto, di una maggiore relazione tra Ospedale e Territorio. In tale contesto il Distretto rappresenta la sede adatta per lo svolgimento delle funzioni di committenza, produzione ed erogazione di prestazioni socio sanitarie. A tale riguardo è di fondamentale importanza un maggior coinvolgimento degli specialisti ambulatoriali in quanto attori delle cure di “primo livello”, insieme ai Medici di Assistenza Primaria (MAP) e ai Pediatri di libera scelta. Il territorio è infatti considerato la chiave di volta della sanità del futuro in quanto la medicina territoriale può offrire servizi in grado di gestire al meglio un grande numero di affezioni, senza ricorrere a ricoveri ospedalieri spesso inappropriati, anche nell’ottica di un maggiore contenimento della spesa sanitaria. Nei nuovi accordi nazionali per la Medicina Convenzionata sono contemplate due nuove condizioni che concorrono ad accrescere l’integrazione tra le varie figure professionali che operano sul territorio: le Aggregazioni Funzionali Territoriali (AFT) e l’obbligo della completa informatizzazione del settore. Nel nuovo Modello Veneto lo specialista territoriale potrà operare nei Distretti Socio-sanitari ed anche presso le sedi della Medicina di Gruppo Integrata, configurandosi come consulente di riferimento per la medicina di famiglia, sviluppando una relazione di confronto e di discussione su determinati pazienti anche attraverso l’adozione di percorsi diagnostici e terapeutici condivisi. In tale cornice ai vari specialisti reumatologi ambulatoriali che operano nella Regione Veneto compete la gestione sul territorio di alcune affezioni molto frequenti, in stretta collaborazione con i MAP. Tra queste, l’osteoartrosi, la fibromialgia, i reumatismi infiammatori cronici articolari, le malattie metaboliche dell’osso ed alcune connettiviti, sono forse le malattie che maggiormente si prestano a procedure diagnostiche e a terapie integrate tra i vari specialisti che operano sul territorio, senza il ricorso alle strutture sanitarie di secondo livello, se non in casi selezionati (2). Lo specialista reumatologo ambulatoriale, soprattutto quando forte della esperienza “sul campo” maturata in tanti anni di attività professionale, avrà il compito di diagnosticare la malattia, distinguendola da altre affezioni che la possono mimare, e di attuare quei programmi di terapia, non solo farmacologica, in stretta collaborazione con numerosi altri specialisti, come il Fisiatra, il Terapista del dolore, lo Psicologo o lo Psichiatra da un lato, e con il MAP dall’altro. Nel Veneto la rete formata dagli SAI è piuttosto capillare, coprendo ampie zone per molte centinaia di ore settimanali (quasi 200 solo quelle relative ai centri che hanno partecipato al Progetto ReumaVeneto). Altri specialisti, diplomatisi presso la Cattedra e Divisione di Reumatologia di Padova, operano anche nell’ambito di strutture ospedaliere ed universitarie, con compiti non solo assistenziali, ma anche di diagnostica di laboratorio o strumentale. Altri ancora lavorano come MAP e nella loro attività professionale hanno modo di trattare varie affezioni reumatiche, spesso in collaborazione con lo SAI e con gli specialisti ospedalieri o universitari di riferimento. La rete degli SAI nel Veneto ha una lunga tradi- L’organizzazione regionale sul territorio: veneto zione; i primi specialisti hanno iniziato la loro attività intorno agli anni ’80 a Padova e Treviso, promossa dalla lungimiranza del professor Todesco, allora direttore della Cattedra e Divisione di Reumatologia dell’Università di Padova, che aveva intuito le forti potenzialità di una branca internistica a forte impatto epidemiologico, la Reumatologia, applicata e sviluppata in ambito territoriale. Da allora si è assistito ad un significativo aumento degli specialisti sul territorio e del numero di ore complessive di Reumatologia. Per molte affezioni la diagnosi, la terapia e il monitoraggio restano confinati nell’ambito territoriale in cui opera lo specialista, che rappresenta per gli utenti sicuro riferimento, anche per la na- 211 tura “personale” del rapporto malato-specialista che molte malattie reumatiche esigono. BIBLIOGRAFIA 1. Deliberazione della Giunta Regionale del Veneto N. 2338 del 29 dicembre 2011. Assistenza territoriale tramite le cure primarie. Linee di indirizzo e operative per l'attuazione della D.G.R. n. 41 del 18.1.2011 - Specialistica ambulatoriale interna. BUR n. 6 del 17 gennaio 2012. 2. Cassisi G, Sarzi-Puttini P, Punzi L, Lazzarin P, Avossa M, Bedendo A, et al. Progetto Reumaveneto Group. Prevalenza delle malattie reumatiche nell’ambulatorio di reumatologia rivolto al territorio; dati dal progetto reumaveneto. Reumatismo 2013; 65 (Spec. 3): 418: P64. L’ORGANIZZAZIONE REGIONALE SUL TERRITORIO: PUGLIA A. MARSICO Taranto Non pervenuto L’ORGANIZZAZIONE REGIONALE SUL TERRITORIO: BASILICATA C. PALAZZI, S. D’ANGELO, A. PADULA, I. OLIVIERI Dipartimento Regionale di Reumatologia della Basilicata Alla fine degli anni 90, gli amministratori della Regione Basilicata con in testa l’allora assessore alla sanità, presero atto del fatto che la assenza di strutture regionali dedicate alla diagnosi ed alla cura delle malattie reumatiche si traducesse in un duplice problema: a) il disagio, spesso grave, dei pazienti reumatologici lucani nel dover ricorrere a strutture specialistiche extra-regionali; b) il debito (progressivamente crescente) nei confronti di altre regioni. Tale presa di coscienza portò alla successiva decisione di procedere alla organizzazione di un valido sistema di gestione delle malattie reumatiche, pur in un periodo in cui incominciava a evidenziarsi la non ulteriore sostenibilità dei costi di gestione di un Sistema Sanitario come in precedenza concepito. (Cosa che avrebbe poi portato, nel corso degli anni successivi, alla riduzione del numero delle Aziende Sanitarie ed alla chiusura/riconversione di svariati complessi ospedalieri lucani). In effetti, una grande difficoltà, allo sviluppo di tale disegno, era rappresentata dalla vastità e dalla complessità geografica di un territorio regionale sul quale era distribuito un esiguo numero di abitanti (600.000), in base al quale venivano erogate le risorse economiche. Con l’apporto ideativo e culturale fornito dai due primi reumatologi chiamati ad operare nella regione venne, di conseguenza, elaborato un programma che prevedeva: a) L’apertura di un Dipartimento unico Regionale di Reumatologia, con sede nel maggiore ospedale della Basilicata, quello di Potenza, nel quale fossero possibili tutte le attività specifiche: ambulatoriali, diagnostiche, di day-hospital e di ricovero. b) Comprendente, inoltre, attività ambulatoriali, diagnostiche e di day-hospital localizzate anche nel secondo ospedale regionale per importanza, quello di Matera. c) E nel quale fossero, ancora, previste attività am- bulatoriali nei distretti periferici, per la gestione dei casi meno impegnativi e per la individuazione dei pazienti più severi da inviare ai due ospedali maggiori. Nei distretti in questione, contrariamente a quanto avveniva (ed avviene) in altre parti d’Italia, avrebbero operato i medesimi reumatologi del Dipartimento. Ciò per favorire un management “omogeneo” dei pazienti, anche con l’ausilio di dati informatizzati e condivisibili. Il programma prevedeva, infine, la necessità di affiancare alla attività assistenziale una serie di attività scientifiche quali la espletazione di studi da pubblicare sulle maggiori riviste scientifiche del settore, l’organizzazione di convegni e corsi di carattere nazionale ed internazionale, attività formative per innalzare le conoscenze in ambito reumatologico dei medici di Medicina Generale e di altri specialisti operanti sul territorio lucano. Ciò per consentire, da un lato, il mantenimento su livelli elevati delle conoscenze e delle capacità operative dei reumatologi del Dipartimento e dell’altro la migliore finalizzazione delle risorse. A circa 15 anni dalla elaborazione del progetto iniziale, la sua realizzazione pratica è avvenuta per circa l’80%. Il progressivo decremento dei fondi disponibili per la sanità, conseguente alla crisi economica nazionale, ha costituito l’ostacolo principale al mancato completamento attuale dello stesso. Elementi concausali sono stati rappresentati dalle resistenze che sempre si incontrano nel nostro Paese, ai più diversi livelli, quando ci si propone di realizzare piani basati sulla innovazione, sulla qualità e sulla meritocrazia (nel nostro Dipartimento operano medici provenienti da ben sei regioni differenti). In ogni caso, il flusso migratorio di pazienti lucani verso altre realtà nazionali è stato quasi azzerato, ed è stato comunque di gran lunga superato dal crescente aumento dei malati di provenienza extra-regionale, tanto che questi, per fare un esempio, superano ormai di numero i ricoverati della Basilicata nella sede dipartimentale di Potenza. RIABILITAZIONE REUMATOLOGICA E. Lubrano di Scorpaniello (Campobasso) M. Cazzola (Saronno, VA) S. Maddali Bongi (Firenze) A. Fioravanti (Siena) NELLE SPONDILOARTRITI SIERONEGATIVE E. LUBRANO DI SCORPANIELLO Dipartimento di Medicina e Scienze per la Salute, Università degli Studi del Molise, Campobasso ed Azienda Sanitaria Regione Molise Le Spondiloartriti Sieronegative (SpA) rappresentano un gruppo eterogeneo di condizioni cliniche che sono state, recentemente, oggetto di rivalutazione circa gli aspetti diagnostici/classificativi e terapeutici. Nell’ambito della gestione clinica di tali pazienti, sicuramente la riabilitazione svolge ancora un ruolo fondamentale come recentemente confermato dall’aggiornamento delle raccomandazioni ASAS/EULAR (1). Per quel che riguarda le patologie che maggiormente richiedono un approccio riabilitativo, sicuramente la Spondilite Anchilosante (SA) e la Spondiloartrite assiale (axial SpA) rivestono un ruolo preminente. E in letteratura esiste un’evidenza scientifica che supporta tale modalità terapeutica. In maniera sicuramente minore anche l’Artrite Psoriasica (AP) può essere gestita con un trattamento riabilitativo, soprattutto nelle forme a prevalente interessamento assiale. La Spondilite Anchilosante (SA) è una malattia infiammatoria cronica ad alto potenziale disabilitante, con gravi ripercussioni sulla qualità di vita, che richiede il trattamento combinato di tipo farmacologico e riabilitativo (1). Ad oggi non è ancora ben chiaro quale possa essere l’approccio terapeutico più efficace, anche se lo sviluppo di tecniche di imaging che consentono il riconoscimento della condizione in una fase non radiografica, ha favorito lo sviluppo di trials che hanno dimostrato l’efficacia dei farmaci biotecnologici. Infatti, per molti anni il trattamento farmacologico della SA è stato principalmente basato sull’utilizzo dei farmaci anti-infiammatori non steroidei (FANS). Successivamente sono stati utilizzati anche farmaci “DMARDs” (Disease Modifying Anti-Rheumatic Drugs) quali la sulfasalazina ed il methotrexate che hanno mostrato di essere efficaci solo sulla componente periferica della malattia e non sul processo infiammatorio a livello della colonna vertebrale (2, 3). Anche farmaci inibitori delle COX2 sono stati utilizzati in trials clinici, e sia il celecoxib che l’eterocoxib, sono risultati efficaci nel trattamento della malattia (4, 5). Recentemente l’utilizzo di farmaci biologici ad azione anti TNF alfa ha modificato positivamente lo scenario terapeutico della malattia. A tal riguardo, la Società Italiana di Reumatologia ha redatto nel 2003 le proprie raccomandazioni per l’uso dei farmaci anti TNF alfa (6). Allo stesso modo, la riabilitazione è stata, da sempre, considerata una parte fondamentale del trattamento della malattia, se non l’unico approccio terapeutico. Fino ad una ventina di anni fa la gestione del paziente con SA è stata, infatti, anche e, forse soprattutto, di pertinenza fisiatrica, in quanto l’approccio terapeutico medico era confinato a poche scelte (i soli FANS). Quindi, il paziente affetto da SA veniva inviato presso centri di fisioterapia dove veniva sottoposto a diversi protocolli di terapia fisica e/o di rieducazione motoria. Poche sono state, però, le evidenze scientifiche, basate sull’evidenza, sulla reale efficacia della riabilitazione. Pertanto, ognuno di noi potrebbe porsi almeno due domande, circa il reale ruolo della riabilitazione nella gestione della SA: 1) che tipo di riabilitazione è da considerasi efficace? Intensiva, estensiva, ambulatoriale con supervisione del terapista della riabilitazione? 2) E per quanto tempo dura l’effetto positivo della riabilitazione? In letteratura sono stati pubblicati recentemente alcuni studi che, in parte, hanno risposto a tali domande. Infatti, secondo alcuni, la riabilitazione ha dimostrato una sua particolare efficacia quando effettuata come cicli ambulatoriali con la supervisione di terapisti della riabilitazione dedicati a tale patologia (7), come ad esempio uno studio coreano che ha dimostrato come un programma di esercizi domiciliari fosse efficace sulla motilità, sulle attività della vita quotidiana, e con buon controllo dolore e del tono dell’umore (8). Altri studi hanno, invece, dimostrato l’efficacia sulla motilità del rachide nel breve-medio termine di Nelle spondiloartriti sieronegative programmi riabilitativi di tipo intensivo, ovvero in regime di ricovero (9), mentre gli stessi non sembravano efficaci nel lungo periodo di tempo (10, 11). Infatti, secondo altri studi, la malattia mostrava un progressivo deterioramento della funzionalità che era indipendente dalla durata e dalla frequenza riportata dai pazienti, quando la riabilitazione era effettuata in regime ambulatoriale con esercizi a domicilio (12). Tali dati, apparentemente contradditori, potrebbero dipendere da differenze metodologiche quali il tipo di regime riabilitativo utilizzato e la selezione dei pazienti. Più di recente, è stato dimostrato come la riabilitazione intensiva sia risultata efficace in pazienti con SA attiva, mediante l’utilizzo dei criteri di risposta ASAS (13). La novità di tale studio era stato l’utilizzo di un indice composito normalmente ed universalmente accettato come indice di risposta a trattamenti con farmaci biologici per valutare un ciclo di terapia intensiva riabilitativa (13). Al tempo stesso, però, l’effetto positivo tendeva nella maggioranza dei pazienti ha ridursi progressivamente nell’arco di 12 settimane. Infine le review sistematiche cochrane hanno sostanzialmente confermato il ruolo della riabilitazione, ambulatoriale e supervisionata dai terapisti della riabilitazione, come l’approccio riabilitativo più scientificamente efficace (14). Comunque, il trattamento non farmacologico (quale educazione al malato, fisioterapia ed esercizi), data la sua efficacia, è stato inserito tra le raccomandazioni del gruppo ASAS e con il patrocinio della Lega Europea per il malato Reumatico (EULAR) per il trattamento di tale malattia e recentemente aggiornate (1). Un altro approccio potrebbe esser quello del trattamento combinato tra farmaci e riabilitazione. A tal riguardo, nel 2006, venne condotto uno studio sugli effetti di un trattamento combinato e basato su un programma di riabilitazione intensiva e farmaci biologici anti TNFalfa, al fine di valutare l’eventuale superiorità di efficacia dovuta ad un effetto sinergico tra il trattamento riabilitativo e l’utilizzo di farmaci biologici quando comparata a un programma riabilitativo intensivo precedentemente effettuato in uno stesso gruppo di pazienti con SA. Tale studio dimostrava come il trattamento combinato fosse molto più efficace del semplice trattamento riabilitativo sia sugli indici clinici e funzionali che sulla qualità della vita (15). Successivamente tale effetto positivo è stato dimostrato con un trattamento combinato tra farmaci biologici e ciclo di terapia occupazionale (16), in- 217 dicando come anche un buon programma di terapia occupazionale associata a terapia con farmaci biologici risultasse efficace. Successivamente altri autori hanno confermato tale effetto sinergico di un trattamento combinato. In particolare, Masiero et al hanno pubblicato, recentemente, un primo studio randomizzato su un gruppo di pazienti con SA in fase stabilizzata dopo un trattamento con farmaci biologici. Gli autori hanno mostrato come durante il periodo di trattamento riabilitativo si otteneva un ulteriore e significativo miglioramento degli end-points considerati (17). Tali risultati, stimolanti da un lato, lasciano ancora aperta la porta ad un ruolo del trattamento riabilitativo in un’era di terapia con farmaci biologici (18) anche se l’approccio combinato di tipo farmacologico e riabilitativo necessita di ancora ulteriori conferme sulla sua reale efficacia. Gli stessi autori hanno poi successivamente confermato tali risultati in un gruppo di pazienti con SA in follow-up di 12 mesi (19). Tali risultati confermano, ancora una volta, il ruolo della riabilitazione nella SA (20). Ancor più di recente la riabilitazione è stata considerata come un’opzione terapeutica nelle forme di axial SpA e alcuni lavori hanno dimostrato la sua efficacia. In particolare, Eppeland et al. hanno dimostrato che 2 settimane di trattamento intensivo in un gruppo di 89 axial SpA miglioravano sulla funzione ed attività di malattia (21). Infine, anche nelle forme di Artrite Psoriasica la riabilitazione può giocare un ruolo nella gestione terapeutica, soprattutto nelle forme ad impegno assiale (22). BIBLIOGRAFIA 1. Braun J, Van der Berg R, Baraliakos X, Boehm H, Burgos-Vargas R, Collantes Esteves E, et al. 2010 update of the ASAS/EULAR recommendations for the management of Ankylosing Spondylitis. Ann Rheum Dis 2011; 70 (6): 896-904. 2. Clegg DO, Reda DJ, Weisman MH, et al. Comparison of sulfasalazine and placebo in treatment of ankylosing spondylitis: a Departments of Veteran Affairs cooperative study. Arthritis Rheum 1996; 39: 2004-12. 3. Biasi D, Carletto A, Caramaschi P, Pacor ML, Maleknia T, Barbara LM. Efficacy of methotrexate in the treatment of ankylosing spondylitis: a three year open study. Clin Rheumatol 2000; 19: 114-7. 4. Sieper J, Klopsh T, Ritcher M, Kapelle A, Rudwaleit M, Schwank S, et al. Comparison of two different dosages of celecoxib with diclofenac for the treatment of ankylosing spondylitis: results of a 12-week randomised, double-blind controlled study. Ann Rheum Dis 2008; 67 (3): 323-9. 218 E. Lubrano di Scorpaniello 5. van der Heijde D, Baraf HSB, Ramos-Remus C, Calin A, Weaver A, Schiff M, et al. Evalutaion of the efficacy of etoricoxib in ankylosing spondylitis. Arthritis Rheum 2005; 52 (4): 1205-15. 6. Olivieri I, Salvarani C, Cantini F, Punzi L, Matucci-Cerinic M. Reccomendations foir starting anti TNF-alpha in atients with ankylosing spondylitis. Reumatismo 2003; 55 (4): 220-3. 7. Analay Y, Ozcan E, Karan A, Diracoglu D, Aydin R. 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Rehabilitation treatment in the management of patients with ankylosing spondylitis stabilized with TNF inhibitor therapy. A randomized controlled trial. J Rheumatol 2011; 38: 1335-42. 18. Lubrano E, D’Angelo S, Spadaro A, Palazzi C, Olivieri I. Rehabilitation in the biologic era: any room left for this treatment? J Rheumatol 2011; 38: 1228-30. 19. Masiero S, Poli P, Bonaldo L, Pigatto M, Ramonda R, Lubrano E, et al. Supervised training and home based rehabilitation in patients with stabilized ankylosing spondylitis on TNF treatment: a controlled clinical trial with a 12 month follow-up. Clin Rehabil 2013; 28 (6): 562-72. 20. Lubrano E, Astorri D, Taddeo M, Salzmann A, Cesarano E, Brunese L, et al. Rehabilitation and surgical management of Ankylosing Spondylitis. Musculoskeletal Surg 2013; 97 (Supp 2): S191-5. 21. Eppeland SG, Diamantopulos AP, Soldal DM, Haugeberg G. Short term in-patient rehabilitation in axial spondyloarthritis- the results of 2-week program performed in daily clinical practice. BMC Res Notes 2013; 6: 185. 22. Lubrano E, Spadaro A, Parsons WJ, Atteno M, Ferrara N. Rehabilitation in Psoriatic Arthritis. J Rheumatol 2009; 83: 81-2. NELL’ARTRITE REUMATOIDE M. CAZZOLA Unità Operativa di Medicina Riabilitativa, Azienda Ospedaliera “Ospedale di Circolo” di Busto Arsizio (VA) INTRODUZIONE Nonostante gli indubbi progressi a cui stiamo assistendo, negli ultimi anni, nel trattamento farmacologico dell’artrite reumatoide (AR), non tutti i pazienti raggiungono la remissione completa e presentano ancora, a tre anni dall’esordio, un’attività di malattia intensa/moderata (1). Da non sottovalutare, inoltre, l’impatto psicologico che la stessa formulazione diagnostica di una patologia cronica potenzialmente invalidante determina nei pazienti (2). Sarebbe pertanto limitativo considerare l’approccio riabilitativo come un insieme di strategie non farmacologiche finalizzate a migliorare i segni e i sintomi della flogosi articolare residua. Nei pazienti affetti da AR dovranno essere affrontati contemporaneamente numerosi problemi, che non riguardano esclusivamente il danno articolare, ma piuttosto l’impatto della malattia sulla persona nella sua globalità fisica, psichica, affettiva, sociale e relazionale; ciò richiede, necessariamente, la presa in carico del paziente da parte di un team interdisciplinare o multidisciplinare (3, 4). Dall’analisi della letteratura indicizzata emerge che l’approccio multidisciplinare, indipendentemente dall’efficacia dei singoli provvedimenti terapeutici utilizzati nel programma riabilitativo, permette di ottenere risultati migliori, in termini di riduzione della disabilità, rispetto agli stessi interventi utilizzati singolarmente (5-7). Scopo del team riabilitativo sarà l’elaborazione di un progetto riabilitativo individuale (P.R.I.) e di specifici programmi terapeutici, nell’ambito dei quali saranno attuati gli interventi delle diverse figure professionali coinvolte, che devono operare in conformità a informazioni condivise, interagire tra loro e raggiungere un obiettivo comune sfruttando le proprie competenze e definendo modalità e tempi di realizzazione del progetto. L’elaborazione del P.R.I. deve tener conto dei bisogni e delle preferenze del paziente, delle meno- mazioni, delle disabilità, delle abilità residue e recuperabili, dei limiti imposti dalle situazioni ambientali e dalle risorse disponibili (8). Il programma riabilitativo, nelle malattie infiammatorie croniche quali l’AR, dovrà essere finalizzato alla riduzione della sintomatologia algica e dell’infiammazione, alla prevenzione ed al trattamento delle rigidità e delle deformazioni articolari, al mantenimento della normale escursione articolare, al recupero del trofismo e della forza muscolare ed al mantenimento di un’adeguata forma fisica (9, 10). Per ottenere questi risultati si ricorrerà a metodiche differenti in relazione sia alla fase della malattia, sia alla valutazione del deficit anatomico e funzionale del singolo paziente (escursione articolare, forza muscolare, stabilità articolare, presenza di lesioni osteo-cartilaginee e di deformità articolari ecc.) (11, 12). Date queste premesse risulta chiaro come non sia ipotizzabile ricorrere a protocolli standardizzati; il programma riabilitativo dovrà essere necessariamente impostato sulla base della realtà clinica e psicosociale del singolo paziente. A scopo esemplificativo è tuttavia utile differenziare il trattamento riabilitativo della fase acuta o delle pousses flogistiche da quello della fase sub-acuta o cronica della malattia, poiché le modalità applicative dei mezzi fisiochinesiterapici sono sensibilmente diverse. Fase acuta o delle riacutizzazioni flogistiche Gli obiettivi dell’approccio riabilitativo, che deve necessariamente essere associato ad un’idonea terapia farmacologia, possono essere così schematizzati: 1. Riduzione del dolore e dell’infiammazione il riposo relativo dell’articolazione interessata, utilizzando eventualmente ortesi di riposo o il bendaggio funzionale, e l’applicazione di mezzi fisici quali la crioterapia o l’elettroterapia antalgica, costituiscono i mezzi di comune utilizzo nella pratica riabilitativa (13, 14). 220 M. Cazzola 2. Prevenzione delle retrazioni capsulo-legamentose Si utilizzano tecniche di mobilizzazione passiva analitica in rilasciamento che permettono, senza provocare una riacutizzazione della sintomatologia dolorosa, di preservare il grado di articolarità fisiologico delle articolazioni infiammate, di prevenire le retrazioni muscolo-tendinee e capsulo-legamentose e di garantire il mantenimento di afferenze propriocettive la cui interruzione, indotta dall’immobilità, può determinare un’alterazione dello schema motorio (15). 3. Mantenimento del trofismo muscolare Anche in fase acuta bisogna convincere il paziente ad effettuare esercizi isometrici che coinvolgano tutta la muscolatura dei segmenti articolari interessati, al fine di prevenirne l’ipotrofia e la conseguente instabilità articolare (16). Fase subacuta o cronica Le principali tecniche che saranno considerate nella definizione del programma riabilitativo comprendono la mobilizzazione articolare, il rinforzo muscolare, l’esercizio fisico aerobico, l’educazione gestuale ed i principi di economia articolare. Il trattamento con mezzi fisici può trovare indicazione anche in questa fase, purché non sia fine a sé stesso ma rientri nell’ambito di un programma più articolato con lo scopo di facilitare il raggiungimento degli obiettivi individuati come desiderabili. 1. Mobilizzazione articolare Il programma riabilitativo comprenderà esercizi isotonici attivi assistiti ed attivi per il mantenimento dell’escursione articolare. La mobilizzazione articolare non dovrebbe indurre dolore; se ciò succede è consigliabile non forzare il movimento angolare cercando invece di migliorare lo scorrimento delle superfici articolari, ad esempio applicando una trazione e movimenti traslatori nella direzione del restringimento della rima articolare (decoaptazione articolare). 2. Rinforzo muscolare L’ipotrofia e l’ipostenia muscolare sono di comune riscontro nei pazienti artritici e sono imputabili alla diminuzione della contrazione attiva per evitare il dolore (atteggiamenti antalgici), alla terapia farmacologia (ad es miopatia steroidea) e, talora, al diretto coinvolgimento del muscolo striato nei processi fisiopatologici alla base dell’AR (17). Il coinvolgimento muscolare in corso di AR, sebbene abbia importanti ripercussioni sull’evoluzione della malattia e sull’instaurarsi delle deformità articolari, è spesso sottovalutato e non adeguatamente trattato (18). Ciò comporta l’instaurarsi di un cir- colo vizioso che determina una progressiva riduzione dell’attività fisica, responsabile del decondizionamento dei pazienti artritici (19, 20). La scarsa forma fisica, a sua volta, peggiora molti dei sintomi caratteristici sia dell’AR, sia di altre patologie reumatiche frequentemente concomitanti nei pazienti artritici come, ad esempio, la fibromialgia (21). Per interrompere questo circolo vizioso è indispensabile inserire, nel programma riabilitativo, un’attività fisica controllata allo scopo di mantenere un adeguato “fitness”. Le possibilità di intervento sono molteplici, ed i risultati ottenuti sono stati valutati in numerosi studi controllati. a) Attività fisica Con questo termine ci riferiamo ad “ogni movimento corporeo prodotto dall’attività muscolare che determina un dispendio calorico” (attività che mantiene o migliora lo stato di salute). La finalità dell’attività fisica è essenzialmente quella di migliorare la capacità aerobica, definita come il consumo massimo di ossigeno (VO2); tanto più il soggetto è allenato, tanto maggiore è il suo VO2 e quindi la sua capacità di effettuare lavoro aerobico. Definiremo esercizio aerobico un’attività fisica di intensità tale per cui i muscoli utilizzano ossigeno, carboidrati e grassi per produrre lavoro (nuoto, cyclette, cammino, danza aerobica a basso impatto). Gli effetti benefici di una regolare attività fisica sono stati confermati da numerosi studi prospettici (22). È noto che effettuare un’attività fisica regolare riduce il rischio di sviluppare malattie cardiovascolari; a tal fine l’American Heart Association e l’American College of Sports Medicine raccomandano 30 minuti di attività fisica moderata 5 giorni alla settimana (23). La riluttanza ad inserire queste attività nel progetto riabilitativo per i pazienti artritici, negli anni passati, era giustificata dal timore di indurre una riacutizzazione della malattia o di peggiorare i danni morfostrutturali a carico delle articolazioni coinvolte. Diversi studi randomizzati controllati (RCTs) hanno tuttavia dimostrato che l’attività aerobica induce un miglioramento in diverse aree dello stato di salute dei pazienti artritici (affaticabilità, deambulazione, forza di presa, tensione, ansia, depressione, dolore) senza peggiorare l’attività di malattia (24-29). Negli ultimi anni, inoltre, è emerso il ruolo della flogosi persistente in corso di AR nell’indurre aterosclerosi accelerata e patologie cardiovascolari che sarebbero alla base della maggiore mortalità Nell’artrite reumatoide osservata in questi pazienti rispetto alla popolazione di controllo. Le raccomandazioni per prevenire patologie cardiovascolari nei pazienti affetti da AR sono sovrapponibili a quelle formulate dall’American Heart Association (30 minuti/die di attività fisica moderata 5 giorni alla settimana o esercizio fisico intenso tre volte alla settimana) (30). b) Esercizio fisico Con tale termine definiamo una sottocategoria dell’attività fisica che è pianificata, strutturata, ripetitiva e che determina il miglioramento o il mantenimento di uno o più aspetti della forma fisica. Gli obiettivi che si vogliono raggiungere con l’esecuzione dell’esercizio fisico nei pazienti artritici sono il miglioramento della motilità articolare, della forza muscolare e della forma fisica (capacità aerobica). Per raggiungere questi diversi obiettivi dovremo utilizzare diverse tipologie di esercizio, da inserire progressivamente nel programma riabilitativo in relazione alle condizioni del paziente e dello stadio anatomo-funzionale della malattia (31, 32). Numerosi studi RCTs hanno dimostrato un miglioramento della capacità aerobica, della forza muscolare, della motilità articolare, e delle attività di vita quotidiana nei pazienti artritici sottoposti ad un programma di esercizio fisico dinamico; deve inoltre essere sottolineato come in nessuno di essi sia stato osservato un peggioramento dell’attività di malattia rispetto ai controlli (33-36). Anche la progressione radiologica della malattia non sembra essere influenzata negativamente dall’esecuzione di un programma di esercizi dinamici (37-39). Una volta superati i dubbi circa la sicurezza e dopo la conferma dell’efficacia di questo approccio riabilitativo nei pazienti artritici, negli ultimi anni, sono comparsi in letteratura alcuni studi RCTs sull’efficacia degli esercizi di potenziamento (sia isotonici, sia isocinetici) in corso di AR (40, 41). Anche con questo tipo di approccio si sono osservati miglioramenti significativi, nei gruppi trattati rispetto ai controlli, in molteplici aspetti della malattia e nella qualità della vita, senza che fosse indotto un peggioramento dell’attività di malattia (42, 43). Recentemente è stata dimostrata un’azione sinergica tra esercizio fisico e terapia con farmaci biologici nel recupero funzionale degli arti superiori in pazienti artritici (44). 221 Terapie fisiche Nonostante l’estesissimo utilizzo di questo approccio terapeutico nella pratica clinica il giudizio circa l’efficacia delle terapie fisiche (TF) non è unanime, permanendo ancora molti dubbi circa la loro utilità nel trattamento delle patologie dell’apparato muscoloscheletrico in generale e dell’AR in particolare (45-54). Nonostante questi limiti l’esperienza clinica supporta l’utilità di alcune TF, soprattutto se esse sono inserite in un programma riabilitativo organico con lo scopo di facilitare l’esecuzione dell’esercizio terapeutico. Utilizzo di ortesi, splints e tutori Le ortesi sono apparecchiature applicate esternamente che supportano un’articolazione o ne migliorano la funzione. Nell’AR, le ortesi sono utilizzate per stabilizzare le articolazioni, ridurre il dolore, prevenire le deformità e migliorare la funzione (55). L’ortesi più utilizzata nell’AR è lo splint statico polso-mano. Questo splint aiuta a ridurre l’infiammazione ed il dolore mantenendo in una posizione corretta le molteplici articolazioni del polso e della mano. I materiali preferiti per fabbricarlo sono quelli termoplastici a bassa temperatura poiché sono facili da lavorare, poco costosi e duraturi (56). Zoeckler e coll hanno dimostrato che il 63 % dei pazienti riferiva una riduzione significativa del dolore e della rigidità mattutina utilizzando splints durante le ore di riposo notturno (57). Biddulph, applicando uno splint statico polso-mano per 10 giorni in 22 pazienti affetti da AR, ha osservato un miglioramento del 24% della forza di presa, un miglioramento nell’eseguire le attività di vita quotidiana e una riduzione del dolore (58). Utilizzando gli splints statici occorre comunque ricordare che ogni articolazione ha una sua posizione di riposo, in cui la capsula articolare è più rilassata, ed è pertanto possibile la maggior escursione articolare. Lo splint di riposo ideale mantiene il polso in estensione di 5-10 gradi con l’ulnar drift corretto radialmente, sostiene l’arco palmare e mantiene le articolazioni interfalangee prossimali flesse di circa 10-15 gradi. Lo splint dovrebbe estendersi prossimalmente ai 2/3 dell’avambraccio e distalmente non oltre le metacarpofalangee, per permettere alle interfalangee prossimali di flettersi. È inoltre importante che il sistema di fissaggio, generalmente ottenuto tramite strisce di velcro, permetta al paziente di applicare e rimuovere lo splint senza difficoltà. 222 M. Cazzola Economia articolare Può essere definita come un insieme di misure che mirano a ridurre le sollecitazioni subite dall’apparato locomotore nel corso delle attività (59). Negli stadi iniziali della malattia la finalità dell’economia articolare è quella di prevenire l’insorgenza di deformità evitando sollecitazioni eccessive a carico delle strutture capsulo-legamentose delle articolazioni infiammate; negli stadi più avanzati assume anche il significato di compenso ad una disabilità. L’economia articolare si basa sull’educazione gestuale, con apprendimento di nuove norme di igiene di vita, e sull’adattamento dell’ambiente esterno con ausili tecnici. CONCLUSIONI Nonostante il miglioramento del management dell’AR da quando si utilizzano i farmaci biologici la riabilitazione mantiene un ruolo di fondamentale importanza e dovrebbe essere intrapresa nel momento stesso della formulazione diagnostica. Le strategie di intervento non farmacologico sono molteplici ed assumono un ruolo sinergico ai farmaci. L’educazione del paziente circa la propria malattia, il supporto psicologico e la facilitazione di strategie di coping adattative sono solo alcuni esempi di come un intervento precoce possa migliorare l’aderenza e la persistenza al trattamento farmacologico, premessa fondamentale per garantirne l’efficacia. Nell’era dei farmaci biologici la metodica riabilitativa con le maggiori prove d’efficacia, oltre all’educazione ed alla terapia cognitivo-comportamentale, è rappresentata dall’attività fisica e dall’esercizio fisico nelle sue diverse tipologie (60). Tali strategie terapeutiche, se correttamente utilizzate e personalizzate sulle caratteristiche del singolo paziente, sono in grado di ridurne la disabilità e di migliorarne la qualità della vita (61). BIBLIOGRAFIA 1. Hallert E, Husberg M, Skogh T. Costs and course of disease and function in early rheumatoid arthritis: a 3-year follow-up (the Swedish TIRA project). Rheumatology 2006; 45: 325-31. 2. Cazzola M, Brusini E, Monti G, Locati M, Saccardo F. Disabilità, handicap e danno estetico nelle malattie reumatiche. Atti del XXXVII Congresso della Società Italiana di Reumatologia. Milano, 15-18 Novembre 2000. 3. Rudenstan NG, Holmberg L. 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MADDALI BONGI Dipartimento di Medicina Clinica e Sperimentale, Università degli Studi di Firenze La Sclerosi sistemica (SSc) è una malattia sistemica del tessuto connettivo caratterizzata da alterazioni vascolari che progressivamente producono fibrosi a livello della cute e di numerosi organi e apparati. Pertanto il trattamento medico viene effettuato da un équipe multidisciplinare di specialisti coordinata dal reumatologo. Allo stesso modo, la compromissione degli apparati muscolo-scheletrico, cutaneo e respiratorio richiede una terapia riabilitativa effettuata da un team multidisciplinare (fisiatra, fisioterapista, podologo, terapista occupazionale, ecc) (1); il reumatologo esplica un ruolo centrale nella presa in carico e nella gestione del malato con SSc anche nei percorsi riabilitativi, parimenti a quanto viene raccomandato per la Spondilite anchilosante (2). Secondo il Piano di indirizzo per la Riabilitazione del Ministero della Salute del 2011, il paziente reumatico può essere definito una persona ad alta complessità in quanto affetto da malattia cronica, spesso associata a compromissione sistemica, comorbidità e complicazioni (3). La riabilitazione di questi pazienti risulta pertanto, oltre che complessa, anche estremamente necessaria. Tuttavia, sebbene sia raccomandato l’utilizzo di programmi di riabilitazione e di fisiochinesiterapia per prevenire e ridurre le disabilità derivate dal coinvolgimento cutaneo e muscolo-scheletrico della SSc, pochi studi sono pubblicati sull’argomento (4); la terapia riabilitativa non è compresa nelle raccomandazioni EULAR sulla gestione dei malati di SSc (5) e pochissimi sono i Centri di riabilitazione in Italia dove venga effettuato un corretto trattamento da parte di fisioterapisti esperti della malattia. ALTERAZIONI DELLE MANI E DEL VOLTO Le alterazioni delle mani e del volto in corso di SSc, dovute principalmente all’impegno cutaneo, sono gravemente disabilitanti. Da un’indagine osservazionale longitudinale effettuata su 745 pazienti del registro del Canadian Scleroderma Research Group risulta che in corso di SSc i maggiori predittori di disabilità sono la gravità dei problemi respiratori e il subset SSc cutanea diffusa (6). Nella casistica di 1250 pazienti della Scleroderma Clinic dell’Università di Pittsburg l’HAQ era direttamente correlato con il coinvolgimento cutaneo, le deformità delle mani, la forza muscolare e l’impegno cardiaco o renale (7). La compromissione della cute è presente in tutti i pazienti con SSc ed ha un andamento centripeto, interessando precocemente ed elettivamente le mani ed il volto; successivamente tutte le altre sedi cutanee possono essere interessate. Il coinvolgimento cutaneo può essere diviso in tre fasi successive: edematosa, sclerotica e atrofica. Nella patogenesi della fase edematosa ha un ruolo importante la microangiopatia dei vasi linfatici, contemporanea a quella dei capillari sanguigni, che produce la fuoriuscita di liquido e macromolecole nell’interstizio cutaneo (8); in questa fase l’edema limita il movimento delle dita e la funzionalità delle mani. All’edema consegue la fibrosi della cute che aumenta di consistenza divenendo poco elastica, non sollevabile in pliche, lucida, tesa e aderente al sottocute il quale, retraendosi, determina le deformità delle mani e del volto. Nella successiva fase atrofica la cute si assottiglia per riduzione di spessore del derma. La progressiva sclerosi cutanea provoca a livello delle mani l’irrigidimento in flessione delle dita fino alla disabilitante deformità delle “mani ad artiglio” con riduzione della flesso-estensione dei polsi, anchilosi in flessione delle articolazioni interfalangee prossimali e distali, perdita della flessione delle articolazioni metacarpo-falangee e della mobilità del pollice, bloccato in adduzione e flessione. Nella fase atrofica i movimenti delle mani e dei polsi si riducono ulteriormente, soprattutto riguardo alla prono-supinazione. Il volto sclerodermico in fase sclerotica presenta 226 S. Maddali Bongi numerose deformità, quali la microstomia, la presenza di pieghe radiali intorno alla bocca, la microcheilia, il naso affilato, lo spianamento delle rughe e l’amimia che provocano importante disabilità nella masticazione, nell’alimentazione, nell’eloquio, difficoltà nell’igiene orale e nei trattamenti odontoiatrici e conseguentemente problemi estetici e peggioramento della qualità della vita (9). Oltre che dalla fibrosi e dalla retrazione cutanea, le alterazioni anatomiche e funzionali delle mani e del volto sono provocate e aggravate dalla compromissione dell’apparato muscolo-scheletrico e del microcircolo, responsabile del fenomeno di Raynaud e delle ulcerazioni delle parti distali delle dita, del naso e delle orecchie che possono condurre alla perdita di tessuto fino all’autoamputazione (10). A livello dell’articolazione temporo-mandibolare (ATM) il riassorbimento osseo può causare osteolisi dei condili, dei rami e degli angoli della mandibola e la compromissione articolare genera una grave disfunzione dolorosa con riduzione dei movimenti della mandibola e, quindi, ridotta apertura della bocca. La salute orale è ulteriormente compromessa dalla xerostomia, dovuta alla frequente sindrome di Sjogren secondaria, dalle alterazioni dentali, paradentali, dalla retrazione del palato e dalla fibrosi del frenulo linguale (11-13). DISABILITÀ E QUALITÀ DI VITA Recentemente, mediante l’utilizzo di un questionario che valuta l’impatto funzionale, sociale e psicologico della malattia a livello orale (Oral Health Impact Profile – OHIP), Baron e coll. hanno rilevato nei pazienti con SSc della casistica del registro del Canadian Scleroderma Research Group condizioni orali peggiori e qualità di vita riferita alla salute orale (OHRQoL) molto ridotta rispetto ai controlli sani (14, 15). La compromissione cutanea delle mani e del volto comporta la riduzione dei rapporti interpersonali, delle funzioni psicosociali e dell’autostima, tanto da essere tra i fattori correlati ad una grave insoddisfazione legata all'immagine, addirittura superiore rispetto a quella dei pazienti con ustioni cutanee estese (16, 17). Nell’indagine di Paquette e Falanga su 303 pazienti con SSc il maggior disagio dei pazienti rispetto alle alterazioni cutanee del volto riguardava le labbra sottili (73%), le rughe intorno alla bocca (80%), la facies amimica (68%) e la bocca piccola (77%). Tale disagio era addirittura statisticamente superiore a quello della compromissione “ad artiglio” delle mani (18). Nostri recenti studi hanno dimostrato in una casistica di 119 pazienti che le disabilità locali delle mani e del volto, misurate con scale specifiche [Cochin Hand Function disability Scale - CHFDS, Hand Mobility in Scleroderma scale - HAMIS e Mouth Handicap in SSc Scale - MHISS, validate in italiano dal nostro gruppo per la valutazione rispettivamente della disabilità manuale e della OHRQoL in corso di SSc (19, 20), sono correlate ad aumentata disabilità globale (HAQ) ed a riduzione della qualità di vita (SF36) (21). Queste risultano maggiormente compromesse nel subset diffuso della SSc, rispetto al subset limitato. Inoltre le disabilità locali e globale incidono sul benessere psicologico, influenzando la depressione e l’ansia, sintomi molto frequenti in questi pazienti (22). Per quanto riguarda la qualità di vita, un recentissimo lavoro del nostro gruppo ne ha studiato le determinanti indipendenti in 14 uomini e 105 donne affetti da SSc, valutando le caratteristiche cliniche, le disabilità delle mani e del volto (mediante HAMIS, CHFDS, misurazioni della chiusura della mano a pugno e dell’apertura della bocca e MHISS), la disabilità globale (HAQ), l’affaticabilità (FACIT) e le variabili psicologiche stimate con le scale HADS-A, HADS-D, Rosemberg Self-esteeem questionnaire (RSES) e Coping Orientation to Problems Experienced-New Italian Version (COPENIV). Le determinanti indipendenti significative di SPI (componente fisica di SF36) sono risultate FACIT e HAMIS. Le determinanti indipendenti di SMI (componemte mentale di SF36) sono FACITF, COPE-NIV e in maniera rilevante HADS-A, le cui determinanti indipendenti (disabilità orale, autostima e sostegno sociale delle strategie di coping) sono state incluse nel modello di SMI. Quindi la disabilità delle mani è risultata un’importante determinante della qualità di vita nei pazienti con SSc per quanto riguarda la componente fisica, mentre la disabilità orale è una significativa determinante dell’ansia che a sua volta influisce sulla componente mentale della qualità di vita (23). Per quanto riguarda la disabilità, nella casistica di 30 donne affette da SSc indagata da Sandqvist e coll., le difficoltà nelle attività della vita quotidiana (ADL) sono riferite principalmente alla compromissione funzionale delle mani, in particolare alla rigidità e alla riduzione della forza di presa e della destrezza (24). In un altro studio una casistica di donne affette da SSc variante limitata ha una La riabilitazione della SSC riduzione della capacità lavorativa del 50% correlata con la disabilità nelle ADL e con la percezione di benessere (25). Il dolore, l’affaticabilità e la compromissione della funzione manuale confermano di avere un impatto dominante sulla disabilità lavorativa anche in una successiva indagine degli stessi Autori in una casistica di 57 pazienti (26). TERAPIA RIABILITATIVA Nonostante la loro alta frequenza e l’importante disabilità che ne consegue, le alterazioni delle mani e del volto dei pazienti affetti da SSc sono sottovalutate e non esaurientemente studiate e curate, probabilmente perché offuscate dai concomitanti e spesso gravi sintomi sistemici (5). La compromissione delle mani e del volto in corso di SSc poco risente della terapia farmacologica che può agire sul microcircolo e sulla flogosi articolare. Al contrario, il trattamento riabilitativo è efficace nel prevenire e ridurre il progressivo coinvolgimento dei tessuti cutanei e periarticolari che conducono alle deformità gravemente disabilitanti e alla riduzione della qualità di vita. Per quanto riguarda la riabilitazione delle mani, gli obiettivi del trattamento nei pazienti con SSc sono il miglioramento del movimento, della funzionalità e della forza delle mani, nonché l’incremento della partecipazione alle ADL, come la cura di sé, la gestione domestica, il tempo libero e il lavoro e, quindi, il miglioramento della qualità di vita. Uno studio giapponese ha dimostrato che un programma di esercizi di stretching, autogestito dagli stessi pazienti per 1 mese, induceva un miglioramento della funzione delle dita che si manteneva per 1 anno (27). Alcuni studi hanno associato la mobilizzazione delle dita alla termoterapia effettuata mediante applicazione locale di paraffina. Nel primo studio pilota controllato di Sanqvist et al. miglioravano significativamente la mobilità delle mani, la sensazione di rigidità e l’elasticità cutanea (28). Nel lavoro di Mancuso e Poole le tre donne trattate, valutate secondo i parametri dell’ICF (International Classification of Functioning, Disability and Health) riportavano un maggiore beneficio nelle misure della struttura/funzione delle mani rispetto a quelle della funzione delle mani in relazione a attività/partecipazione (29). Un solo lavoro ha valutato l’utilizzo di splint costruiti con lo scopo di mantenere o aumentare il range di movimento. Splint dinamici, che applica- 227 no una forza costante di streching sulle articolazioni, non hanno dimostrato di essere efficaci nel mantenere o migliorare l'estensione delle articolazioni interfalangee prossimali in pazienti con SSc (30). L’uso di splint è inoltre controverso anche perché genera attrito sulla cute e può contribuire a provocare ulcerazioni cutanee. Il nostro gruppo ha effettuato 2 studi randomizzati e controllati sulla riabilitazione delle mani sclerodermiche, applicando metodiche diverse secondo la fase della malattia, edematosa o sclerotica. Il primo studio riguardava la fase iniziale della malattia ed ha valutato l'efficacia del drenaggio linfatico manuale, metodica Vodder, eseguito per 5 settimane sulle mani edematose di pazienti con SSc rispetto ad un gruppo di controllo. Il linfodrenaggio manuale ha ridotto significativamente il volume della mano e ne ha migliorato la funzione (valutata con HAMIS), il dolore e la percezione di edema e la loro interferenza nelle ADL; anche la disabilità globale (HAQ) e la qualità di vita (PSI e MSI di SR36) sono significativamente migliorati con tutti i risultati (tranne MSI) mantenuti al follow up di 9 settimane (31). Per le mani in fase sclerotica abbiamo utilizzato un approccio riabilitativo, specificamente concepito, che utilizzava per 9 settimane diverse tecniche in combinazione: il massaggio connettivale, le manipolazioni di Mc Mennell ed un programma di esercizi domiciliari giornalieri personalizzati per i singoli pazienti; il gruppo di controllo effettuava solamente il programma di esercizi domiciliari. Nel gruppo sperimentale alla fine del trattamento miglioravano significativamente la chiusura a pugno e la funzione della mano (HAMIS e CHFDS) e anche la disabilità globale (HAQ) e la qualità della vita (PSI, MSI) rispetto al gruppo di controllo. Tutti i risultati, tranne MSI e PSI, si mantenevano nel follow up di altre 9 settimane. Nel gruppo di controllo il programma di esercizi domiciliari migliorava solo la chiusura della mano a pugno alla fine del trattamento (32). La riabilitazione del volto ha come obiettivi il miglioramento della funzioni orali (apertura buccale, masticazione, deglutizione), il recupero dell’espressività mimica faciale, delle escursioni del rachide cervicale e dell’allineamento della testa in relazione a tronco e arti, sovente anch’esso alterato dalla retrazione tissutale. Un programma di esercizi domiciliari di stretching è stato utilizzato anche per migliorare l'apertura della bocca. Gli esercizi comprendevano l’esagerazione dei consueti movimenti facciali, lo stret- 228 S. Maddali Bongi ching manuale della bocca, eseguito con i pollici, ed esercizi di potenziamento muscolare con l’ausilio dell’abbassalingua. Tre studi hanno mostrato un significativo impatto di questi esercizi sull’aumento dell’apertura della bocca (33-35). Questi esercizi auto-gestiti, migliorando la funzione orale, possono aiutare a mangiare, a parlare, ad effettuare l’igiene dentale e, quindi, a migliorare la OHRQoL. Uno lavoro del nostro gruppo ha esaminato l'efficacia di un altro programma di combinazione realizzato per il volto dei pazienti con SSc in fase sclerotica comprendente il massaggio connettivale, la tecnica di Kabat (metodica di facilitazione propriocettiva neuromuscolare), esercizi di chinesiterapia e un programma di esercizi domiciliari personalizzati. Il gruppo sperimentale ha mostrato un significativo miglioramento dell’apertura della bocca, dello skin score e della disabilità orale misurata con MHISS, mentre il gruppo di controllo, che eseguiva il programma di esercizi domiciliari quotidiani, riportava solo un notevole miglioramento dell’apertura della bocca (36). Nei pazienti sclerodermici con notevoli difficoltà orali, tuttavia, la riabilitazione del volto sclerodermico deve essere completata dalla valutazione e dal trattamento dell’ATM, la cui disfunzione non permette il recupero delle disabilità orali, soprattutto di quelle legate all’alimentazione. Su tale casistica è attualmente in corso uno studio sperimentale randomizzato e controllato del nostro gruppo nel quale vengono eseguiti 2 protocolli riabilitativi a confronto, uno dei quali comprende, oltre alla combinazione di metodiche utilizzate per la riabilitazione del volto, anche tecniche manuali dell’ATM (manipolazioni intra ed extraorali, stretching e mobilizzazioni del distretto cranio-cervicale). I risultati preliminari dimostrano che l’Helkimo Index (37), che valuta la disfunzione articolare, migliora in tutte le sue componenti (indice anamnestico, indice di disfunzione e punteggio occlusale) solamente nel gruppo che esegue il protocollo completo, così come la MHISS e la motilità del rachide cervicale (38). La riabilitazione dei malati con SSc, al pari di quella delle altre affezioni reumatiche, deve comprendere, oltre ai trattamenti rivolti alle maggiori alterazioni distrettuali, da svolgersi precocemente allo scopo di ridurre il dolore e prevenire il danno e la deformità articolare nel settore maggiormente compromesso, anche un programma riabilitativo globale per migliorare la postura, la respirazione, la forza muscolare e lo stato generale di salute. L’ap- parato locomotore deve essere, infatti, trattato nella sua interezza allo scopo di evitare l’aggravamento delle compromissioni in altre sedi e prevenire i danni secondari a distanza dovuti agli aggiustamenti posturali e gestuali di compenso. Un’accurata valutazione clinica e clinimetrica del paziente a livello distrettuale e globale da parte del reumatologo e del team riabilitativo permette la stesura di un progetto riabilitativo globale personalizzato e centrato sulla sua situazione non solo fisica, ma anche psico-sociale (39). È stato rilevato che l’effettuazione di esercizi aerobici di intensità progressivamente crescente (40), anche associati ad esercizi di potenziamento muscolare (41), migliora la capacità aerobica e la forza muscolare in pazienti con SSc senza coinvolgimento polmonare. Questi risultati vanno considerati con cautela in quanto eseguiti su piccoli gruppi di pazienti con malattia in remissione. In corso di SSc, a causa del coinvolgimento di organi interni e del sistema muscolo-scheletrico, nell’effettuazione dell’attività aerobica e degli esercizi di rafforzamento, deve essere rispettata la soglia dell’affaticabilità e quella del dolore; pertanto il livello e l'intensità degli esercizi devono essere adattate e personalizzate per ogni paziente (39). Recentemente è stata valutata l'efficacia di protocolli globali e multidisciplinari. Uno studio ha valutato in 16 pazienti l'efficacia di un programma personalizzato di esercizi in palestra comprendenti esercizi respiratori e stretching, terapie fisiche e esercizi domiciliari. Al termine di 4 mesi, sono stati osservati miglioramenti della qualità della vita, della mobilità delle mani e della resistenza all’esercizio fisico (42). Un nostro lavoro randomizzato e controllato ha valutato, in 40 pazienti affetti da SSc (20 nel gruppo sperimentale e 20 nel gruppo di controllo) l'efficacia di un programma riabilitativo complesso multidisciplinare personalizzato, eseguito da numerosi fisioterapisti, ognuno dei quali specializzato in una diversa metodica, che comprendeva la riabilitazione combinata specifica del volto (massaggio connettivale, Kabat, chinesiterapia, chinesiterapia) e delle mani (massaggio connettivale, e manipolazioni di Mc Mennell nella fase sclerotica, linfodrenaggio manuale nella fase edematosa) e la riabilitazione globale personalizzata. Questa consisteva in idrochinesiterapia con esercizi personalizzati di respirazione, potenziamento muscolare e streching per i pazienti che non presentavano ulcerazioni cutanee e non avevano problemi psicologici con l’acqua o esercizi individualizzati in pa- La riabilitazione della SSC lestra, comprendenti esercizi respiratori, stretching e consapevolezza corporea [secondo le metodiche Yoga terapeutico e Metodo Resseguier (43). Alla fine del trattamento, eseguito 2 volte la settimana per 9 settimane, i pazienti del gruppo sperimentale erano migliorati in modo significativo nei parametri della salute generale (PSI e MSI di SF36, HAQ) oltre che in quelli delle mani (HAMIS, CHFDS, chiusura della mano) e del volto (apertura della bocca e questionario sulla disabilità del volto). Al follow-up di 2 mesi i risultati sono stati mantenuti per il test di HAMIS e l’apertura della bocca, ma non per gli altri parametri. Nessuna variazione è stata osservata nel gruppo di controllo che aveva seguito solo un programma educazionale (44). I risultati di tale studio sottolineano la necessità della personalizzazione e differenziazione dei percorsi riabilitativi anche in corso di SSc, associando più metodiche sia segmentarie che globali per perseguire scopi specifici, nei diversi distretti e in fasi diverse della malattia. C o n f e r m a n o , inoltre, che nella riabilitazione dei malati reumatici sono raccomandazioni altrettanto importanti la multidisciplinarietà e la globalità dell’approccio (39). A tale proposito è utile sottolineare che nello studio tutti gli esercizi, compresi quelli respiratori, erano basati sulla consapevolezza corporea, cardine delle terapie mente-corpo, dato che i fisioterapisti che hanno seguito i pazienti sono docenti in Yoga terapeutico e Metodo Résseguier. Le terapie mente-corpo, integrando le componenti fisiche a quelle mentali ed emotive, permettono al paziente di compiere un processo di affinamento della percezione e della consapevolezza corporea che gli consente di avere un ruolo attivo e centrale nel suo percorso di rieducazione globale (45). La gestione di una malattia cronica complessa come la SSc richiede, infatti, il totale coinvolgimento e la collaborazione e partecipazione del paziente per aumentare la compliance sia al trattamento farmacologico che non farmacologico. L’efficacia del Metodo Résseguier sulla qualità di vita dei pazienti con SSc è dimostrata in un nostro studio pilota, nel quale migliorava anche la qualità del sonno e del movimento e riduceva il dolore, dimostrandosi utile anche quando altre metodiche fisioterapiche presentano difficoltà nell’applicazione per le condizioni debilitate del paziente (46). L’opportunità dell’introduzione delle metodiche mente-corpo nei percorsi riabilitativi dei pazienti con SSc può essere avvalorata anche dalla mancanza di miglioramento dei parametri di salute generale (Checklist Individual Strength 20 - CIS-20, 229 HAQ e SF-36) in un altro studio multidisciplinare nel quale la riabilitazione applicata ai pazienti consisteva nell’effettuazione dei comuni esercizi fisici che, peraltro, hanno provocato eventi avversi in 2 pazienti, costringendoli ad abbandonare il trattamento (1). Il nostro studio (44) conferma la necessità della supervisione continuativa di fisioterapisti competenti nei percorsi riabilitativi, come dimostra anche un recentissimo studio italiano che confronta i risultati ottenuti effettuando esercizi alle mani senza e con controllo telematico di un fisioterapista (47). A questo proposito, la nostra esperienza ci induce anche a sconsigliare in corso di SSc l’utilizzo di attrezzature che potrebbero provocare lesioni e danni anche gravi e irreversibili, essendo meno sensibili delle mani di un fisioterapista esperto che effettua il trattamento utilizzando come guide la soglia del dolore e dell’affaticabilità del paziente. Infine la rapida riduzione dopo la fine del trattamento dell’efficacia delle metodiche praticate avvalora la necessità della continuità del trattamento riabilitativo alla pari di quello farmacologico nelle affezioni reumatiche croniche. È pertanto consigliabile programmare ripetuti cicli di terapia, che alternino sedute individuali a corsi in gruppo, supervisionati dal fisioterapista, esercizi domiciliari personalizzati somministrati al paziente e lo svolgimento costante di attività fisica, compatibilmente con la fase e lo stato di malattia (39). Nonostante che molti studi sul trattamento riabilitativo in corso di SSc coinvolgano campioni di piccole dimensioni e senza gruppi di controllo, da essi, tuttavia, emerge chiaramente la notevole efficacia della riabilitazione, che, peraltro, se effettuata da fisioterapisti esperti, è un trattamento sicuro, privo di importanti effetti collaterali, diversamente dalle terapie farmacologiche. Anche in corso di SSc, come nelle altre malattie reumatiche, sono necessari studi controllati randomizzati di alta qualità che confermino l’efficacia di protocolli riabilitativi personalizzati. BIBLIOGRAFIA 1. 1. Schouffoer AA1, Ninaber MK, Beaart-van de Voorde LJ et al. Randomized comparison of a multidisciplinary team care program with usual care in patients with systemic sclerosis. Arthritis Care Res 2011; 63: 909-17. 2. Braun J, van den Berg R, Baraliakos X et al. 2010 update of the ASAS/EULAR recommendations for the management of ankylosing spondylitis. Ann Rheum Dis 2011; 70: 896-904 230 S. 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Il danno fondamentale delle MR è quindi costituito da una compromissione della funzione motoria che assume aspetti diversi a seconda del tipo di patologia, della localizzazione, dell’entità e della durata del processo morboso. Il programma terapeutico di queste affezioni non può quindi esaurirsi nella sola terapia farmacologica che, seppure correttamente condotta, non è in grado di contenere il loro potenziale invalidante. Al trattamento farmacologico vanno quindi affiancati in maniera razionale e coordinata tutti quei provvedimenti complementari, di natura non farmacologica che possono contribuire in maniera determinante a ridurre l’evoluzione verso la disabilità e l’handicap. Nell’ambito di tali trattamenti un posto di assoluta rilevanza occupa la Riabilitazione; come enfatizzato infatti dall’Organizzazione Mondiale della Sanità “La Riabilitazione è la gestione multidisciplinare della salute e della funzione del paziente” (1). A torto, la riabilitazione è stata ritenuta in passato una terapia palliativa o, peggio ancora, un ultimo tentativo cui ricorrere quando tutti gli altri interventi hanno fallito. Oggi appare chiara invece l’importanza di tale tipo di approccio che deve essere considerato sin dalle prime fasi della malattia, ovvero non appena posta una diagnosi di certezza. Tale assunto appare quanto mai pertinente qualora si considerino gli obiettivi fondamentali della riabilitazione nelle MR rappresentati dal controllo del dolore, dalla prevenzione delle deformità articolari, dal recupero della funzione articolare, del tono e del trofismo muscolare e dal reinserimento del paziente nel proprio ambito familiare, sociale e lavorativo (2). A tal fine la medicina riabilitativa può ricorrere a metodiche fisiche, chinesiologiche, occupazionali, ad interventi di economia articolare e gestuale, alla realizzazione di au- sili od ortesi (2, 3). Nell’ambito delle diverse tecniche riabilitative per il malato reumatico trovano una giusta collocazione le cure termali per le caratteristiche e le proprietà stesse dei mezzi crenoterapici. I MEZZI DI CURA TERMALI L’impiego degli agenti termali ha sempre riscosso un notevole successo nel trattamento di alcune MR, per il carattere cronico di queste patologie, per i problemi legati all’uso di farmaci spesso gravati da importanti effetti collaterali e la mancanza talora di valide strategie terapeutiche. Hanno sicuramente contribuito alla fortuna di tali terapie anche una tradizione più che millenaria e la particolare ricchezza di stazioni termali di molti Paesi Europei. In Italia, il successo del termalismo è testimoniato dalle richieste di prestazioni per MR che, al momento attuale, si collocano al secondo posto subito dopo le malattie dell’apparato respiratorio (dati Federterme, 2010). Tali dati sono passibili di ulteriore incremento in rapporto al graduale aumento delle patologie reumatiche a carattere cronicodegenerativo. I mezzi di cura termali più utilizzati nel trattamento del paziente reumatologico sono rappresentati dalla balneoterapia e dalla fangoterapia, spesso associate tra loro. La balneoterapia deve essere distinta dalla Idroterapia (bagno in semplice acqua potabile) poiché in essa si utilizzano a fini curativi, acque minerali calde o riscaldate artificialmente (4). Si attua con tutte le acque, dalle oligominerali alle solfuree, carboniche, salse, salso-bromoiodiche, arsenicali ferruginose e radioattive. La balneoterapia può essere praticata in piscina termale o in vasche singole come le vasche a farfalla consentendo varie possibilità di movimento e di trattamento (individuale o di gruppo, assistito o non dal terapista della riabilitazione) adattabili alle condizioni del singolo paziente. Riabilitazione termale 233 Tabella I Malattie reumatiche con indicazione primaria al trattamento termale Osteoartrosi primaria e secondaria Reumatismi extra-articolari Sindrome del tunnel carpale Polientesopatia iperostosante dismetabolica Artropatie da microcristalli Malattie reumatiche con indicazione secondaria al trattamento termale Spondiloartriti sieronegative I meccanismi d’azione attraverso i quali i mezzi crenoterapici esplicano i loro benefici effetti nel trattamento delle principali affezioni reumatiche non sono ancora oggi completamente conosciuti. Con molta probabilità le acque ed i fanghi termali esercitano le loro azioni curative attraverso una serie di meccanismi combinati di tipo meccanico, fisico e chimico (5, 6). In base ai dati bibliografici relativi agli studi di base ed alla sperimentazione clinica, le cure termali trovano un’indicazione primaria nelle patologie reumatologiche a carattere prevalentemente degenerativo, come l’osteoartrosi primitiva e secondaria, nei reumatismi extra-articolari e nelle artropatie da microcristalli in fase cronica e di quiescenza clinica (7). Le azioni per certi versi contrastanti dei mezzi crenoterapici sulla flogosi ne limitano invece la prescrizione nelle affezioni di carattere infiammatorio (7, 8). Una “guida pratica” all’uso delle terapie termali in Reumatologia è illustrata nella Tabella I. RIABILITAZIONE TERMALE Dal connubio tra il mezzo di cura termale e la medicina riabilitativa nasce la Riabilitazione Termale, ovvero tutto ciò che concorre in un determinato presidio termale, al maggior recupero possibile del paziente al fine di portarlo al punto minimo della sua incapacità ed al limite massimo delle sue possibilità funzionali presenti e future. La Riabilitazione Termale offre due diverse opportunità: la Riabilitazione in Ambiente Termale e la Riabilitazione con il Mezzo termale (7) (Tab. II). Nel primo caso si viene a realizzare un trasporto passivo delle varie tecniche della medicina fisica e riabilitativa nella stazione termale, mentre nel secondo caso si prospetta un intervento integrato tra il mezzo di cura termale (acque minerali, fanghi) e le tecniche chinesiterapiche, al fine di sfruttare il sinergismo terapeutico tra il fattore termale ed il fattore riabilitativo. Un tipico esempio è rappre- Malattie reumatiche con indicazione dubbia al trattamento termale Artrite Reumatoide Tabella II RIABILITAZIONE TERMALE A)Trasporto passivo delle varie tecniche riabilitative in ambiente termale B)Interventi integrati crenochinesiterapici sentato dalla Balneokinesiterapia che beneficia al contempo degli effetti fisici e chimici dell’acqua minerale e degli effetti dell’esercizio terapeutico in acqua (9). L’esercizio fisico condotto in piscine alimentate da acque termali opportunamente attrezzate consente di ottenere una riduzione del peso corporeo ed un lavoro in scarico poco traumatico permettendo l’utilizzazione anche delle articolazioni dolenti. L’alta temperatura dell’acqua ha un’azione vasodilatatrice, miorilassante e, complessivamente, quindi, analgesica. La pressione e la temperatura dell’acqua a contatto della cute inducono un effetto analgesico in accordo alla “gate theory” di Melzack (10). L’alta temperatura delle acque minerali induce inoltre una rapida iperemia di superficie con iniziale decongestione profonda, seguita da un’iperemia attiva dei tessuti profondi, tra cui quelli periarticolari (capsule, legamenti). Le conseguenze più importanti dell’iperemia e dell’aumento della velocità del circolo sono rappresentate dall’allontanamento dei mediatori flogistici e nocicettivi, dalla riduzione dell’ipertono muscolare e dell’imbibizione dei tessuti periarticolari (5). Tra le altre azioni benefiche del calore si include l’aumentata estensibilità dei tessuti ricchi di collagene, come i tendini, le fasce e la capsula articolare, che può spiegare il maggior grado del range di escursione articolare indotto dalla balneoterapia a livello delle articolazioni colpite dai vari processi patologici (5). Gli effetti descritti consentono di interrompere il circolo vizioso dolore-contrattura muscolare- alterata dinamica articolare-dolore che caratterizza molte artropatie croniche. La riduzione del tono muscolare e il miglior utilizzo delle articolazioni rappresentano alcuni tra i più importanti elementi per spiegare gli effetti benefici a medio e lungo ter- 234 A. Fioravanti, et al. mine documentati in vari studi clinici sulla balneoterapia nelle MR soprattutto a carattere degenerativo (11-15). Lo stress termico determina, l’attivazione di una serie di reazioni neuro-endocrine. In particolare, l’aumento del calore stimola la liberazione di ACTH e di cortisolo, di prolattina e del GH pur non modificando il ritmo circadiano di questi ormoni (16, 17). L’effetto dello stress calorico sull’asse ipotalamo-ipofisi-surrene, appare di particolare importanza per le azioni antiedemigene ed antiflogistiche dei corticosteroidi, nonché per la frequente alterazione di tale asse nel corso di alcune affezioni reumatiche (18). L’aumento della beta-endorfina è responsabile dell’effetto analgesico e miorilassante ed assume particolare importanza nei pazienti in cui il sintomo dolore è dominante. A tali vantaggi vanno poi aggiunte le proprietà intrinseche delle acque minerali, legate alle azioni specifiche degli ioni in esse disciolti. Tra gli aspetti positivi della riabilitazione termale devono essere considerati anche i risvolti di natura psicologica; il periodico soggiorno in ambiente termale può aiutare a far conoscere ed a gestire meglio la propria la malattia ad un paziente sfiduciato ed umiliato dalla propria invalidità, favorendo il processo di accettazione dell’handicap che non significa passiva rassegnazione, ma serena convivenza con un nuovo modo di essere. L’ambiente termale, quindi, può essere il luogo ideale dove realizzare quei centri di recupero psico-fisico in grado di condurre il paziente reumatico ad un graduale reinserimento nella vita sociale, e talora, lavorativa. Il sinergismo tra cure termali e riabilitative si rivela, quindi, di particolare valore terapeutico nelle patologie dell’apparato locomotore, trovando un’indicazione nell’osteoartrosi primitiva e secondaria, nella fibromialgia, nelle periartriti di spalla e d’anca, nell’artrite reumatoide in fase di quiescenza clinica e laboratoristica, nonché nei postumi di interventi chirurgico-ortopedici ed, in particolare dopo protesizzazione (19-20). Recentemente due sperimentazioni Italiane (21, 22) hanno evidenziato i benefici dell’approccio riabilitativo termale combinato con terapia anti TNF-alfa in pazienti con spondiloartriti. Come noto le spondiloartriti sono un gruppo di artropatie infiammatorie croniche caratterizzate da un coinvolgimento della membrana sinoviale e delle entesi, sia a livello della colonna vertebrale che delle sedi articolari periferiche. Le spondiloartriti ad interessamento assiale si manifestano clinicamente con una rachialgia di tipo infiammatorio più frequente nella parte lombo-sacrale ma che può interessare anche gli altri segmenti, con tendenza spesso anchilotica e caratterizzate dal frequente instaurarsi di deficit funzionale, conseguenza dell’irrigidimento su base organica della colonna vertebrale e del marcato quadro algico. Nonostante i recenti progressi della terapia medica farmacologica sui sintomi e sul processo flogistico caratteristico delle spondiloartriti, molteplici evidenze testimoniano che il processo di neoformazione ossea non viene arrestato dai nuovi farmaci biologici e che la tendenza anchilotica appare soltanto rallentata. Per questi motivi tutte le linee guida considerano sempre fondamentale un adeguato esercizio fisico motorio che contrasti la tendenza anchilotica, e in questo contesto le terapie termali continuano a rappresentare una concreta opzione, chiaramente in parallelo al trattamento farmacologico (21, 22). PROBLEMI ORGANIZZATIVI La realizzazione di idonei programmi di riabilitazione presuppone tuttavia anche una qualificata organizzazione o ri-organizzazione dei centri termali sotto il profilo ambientale e sanitario. Una particolare attenzione deve essere rivolta alla struttura architettonica dell’ambiente termale che deve essere accessibile e/o dotato di una serie di ausili che ne permettano la fruibilità da parte anche del paziente disabile. L’intervento riabilitativo nella struttura termale per essere efficace deve possedere le caratteristiche della interdisciplinarietà e non può dunque prescindere dalla presenza e cooperazione di un team di specialisti medici e paramedici qualificati ed in grado di razionalizzare e sfruttare le potenzialità terapeutiche del mezzo di cura termale e riabilitativo. La formulazione di un programma di riabilitazione dovrebbe infatti essere il più possibile personalizzata ed adeguata al singolo paziente. Ne consegue l’importanza di seguire un preciso iter diagnostico-terapeutico che inizia dalla corretta individuazione della patologia, del suo stadio ed attività, dalla scelta accurata dei mezzi crenoterapici e riabilitativi ed, infine dal monitoraggio durante ed al termine della terapia. In questa nuova ottica la stazione termale non può naturalmente prescindere da un collegamento con le altre strutture sanitarie e sociali per garantire un’assistenza completa e qualificata al malato. Un altro punto fondamentale è rappresentato dalla durata del trattamento che, poiché diretto spesso al recu- Riabilitazione termale pero di un paziente portatore di patologie croniche, dovrebbe rispondere alle esigenze del singolo caso e non penalizzato dai limiti di tempo imposti dal legislatore. Tali problematiche di natura medica ed organizzativa ribadiscono la necessità di un intervento immediato nel settore della medicina termale al fine di privilegiarne l’aspetto assistenziale e sanitario. Una nuova qualificazione e alta specializzazione dei presidi termali potrebbe tra l’altro condurre non solo ad una più razionale utilizzazione degli stessi, ma anche ad un loro inserimento tra le strutture sanitarie accreditate all’erogazione dei trattamenti riabilitativi. Ciò contribuirebbe a decongestionare i servizi di recupero e di rieducazione funzionale delle strutture sanitarie pubbliche, riducendo i tempi di attesa spesso quantificabili in termini di mesi rendendo quindi spesso vano l’intervento terapeutico. Il ministero della salute, valutando la positiva esperienza della Germania e le sperimentazioni effettuate dall’INAIL che dimostrano come la idrokinesiterapia dia indubbi vantaggi in termini clinici ed economici, nel 2012 ha istituito un tavolo tecnico per la valutazione dell’utilizzo delle strutture termali come sedi ideali per la riabilitazione. Quarantaquattro centri termali del territorio nazionale sono stati selezionati in base al possesso dei requisiti necessari e d’intesa con l’Istituto Superiore di Sanità è stato costituito un gruppo di studio sulla medicina termale con compiti di ricerca scientifica sulle tematiche relative alla riabilitazione. Condividendo tali obiettivi ministeriali in ordine alla gestione delle risorse pubbliche la FORST, Fondazione per la Ricerca Scientifica Termale, ha recentemente emanato un Bando Internazionale dedicato alla riabilitazione in ambito Termale, finanziando 2 progetti attualmente in corso nel territorio nazionale. Questi progetti hanno l’obiettivo principale di valutare, in pazienti affetti da spondiloartriti o artrosi, l’efficacia e la applicabilità dei mezzi termali nelle procedure di riabilitazione e la possibilità che la idrokinesiterapia praticata presso i centri termali possa diventare uno standard ottimale; i risultati che si otterranno potranno pertanto fornire elementi utili per scelte di politica sanitaria nazionale. CONCLUSIONI La riabilitazione termale trova un’ indicazione elettiva in varie malattie reumatiche ed è parte integrante di un razionale e ben articolato programma 235 terapeutico. Il contemporaneo ed armonico utilizzo dei mezzi curativi riabilitativi e termali permette di sfruttare e potenziare gli effetti dei singoli interventi. Le caratteristiche ambientali delle stazioni termali costituiscono, inoltre, una fonte di sollecitazioni fisiche e psichiche capaci di indurre una condizione mentale positiva nei confronti della salute da recuperare. Esistono quindi una serie di valide premesse che individuano nella riabilitazione termale un ausilio da affiancare alle terapie farmacologiche nel trattamento di varie affezioni reumatiche o dei loro postumi, tuttavia non si possono dimenticare alcune carenze di natura sia organizzativa che legislativa e soprattutto la necessità di nuovi studi clinici deputati a validare e conferire una nuova scientificità a questo tipo di approccio terapeutico. BIBLIOGRAFIA 1. World Health Organization World Report on Disability. Accessed October 2011 at http://www.who.int/disabilities/ world_report/2011/en/index.html 2. Maddali Bongi S. 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GALLI Milano Non pervenuto INFEZIONI POLMONARI F. ATZENI, R. TALOTTA, L. BOCCASSINI, P. SARZI-PUTTINI Unità di Reumatologia, Ospedale L. Sacco Polo Universitario, Milano INTRODUZIONE Il miglioramento progressivo delle conoscenze sulla patogenesi dell’AR, e l’individuazione delle citochine prodotte dalle cellule T CD4+ autoreattive, hanno permesso all’industria farmaceutica di produrre farmaci “cosidetti biologici o biotecnologici” in grado di eliminare queste cellule o di bloccarne le citochine effettrici (1, 2). Questi farmaci sono dotati di attività anti-infiammatoria, mediata dalla neutralizzazione di importanti citochine proinfiammatorie quali l’interleuchina-1 (IL-1), IL6 e il TNF-, dall’ interferenza sulla co-stimolazione linfocitaria o dall’ induzione della lisi di cellule reattive e presentano alcuni importanti vantaggi rispetto ai DMARDs, ma possono favorire la comparsa di effetti collaterali quali infezioni e/o neoplasie (2, 3). Farmaci anti-TNF Il TNF- media una miriade di attività biologiche che rivestono un ruolo principale nella difesa dell’ospite. Di conseguenza, le infezioni batteriche e virali sono frequenti durante il trattamento con i farmaci anti-TNF, ma quando si affronta questo argomento occorre ricordare che nei trials clinici, a causa dei criteri di inclusione e di esclusione piuttosto rigidi, il numero delle infezioni descritte è basso e che la maggior parte dei dati deriva dagli studi post-marketing (Registri), i quali presentano i seguenti limiti: a) gli studi post-marketing non sono studi randomizzati- controllati e con periodo di follow-up spesso non preciso; b) quando si parla di infezione occorre suddividerle in infezioni lievi e severe; c) la definizione di infezione severe non è la stessa in tutti i lavori scientifici (3). I Registri hanno permesso di conoscere il rischio di sviluppo di infezioni associato all’utilizzo dei farmaci anti-TNF, non solo poiché il numero dei pazienti inclusi è piuttosto elevato, ma soprattutto perché valutano i pazienti della pratica clinica quotidiana che sono affetti da diverse co-morbidità e da una marcata disabilità (3). I pazienti affetti da AR hanno un maggior rischio di infezioni rispetto alla popolazione generale, sia per fattori intrinseci alla malattia, sia per l’utilizzo dei farmaci immunosoppressori (4), ma i dati dei Registri mostrano un importante incremento del rischio di infezioni opportunistiche severe nel corso dei primi 6 mesi di trattamento con i farmaci anti-TNF; sebbene questo dato sia soprattutto vero per gli anticorpi monoclonali rispetto all’etanercept (5, 6). L’infezione opportunistica la cui incidenza sembra aumentare maggiormente è quella tubercolare (TB) (7). Questa, nella maggior parte dei casi, è secondaria alla riattivazione di un’infezione pregressa e/o latente (risultato di uno sbilanciamento tra la virulenza del patogeno e il sistema immunitario) e nel 50% dei casi si localizza in sede extra-polmonare e/o si presenta in forma disseminata (7, 8). Una recente meta-analisi dei trials clinici randomizzati controllati e degli studi di estensione a lungo termine ha riportato 31 casi di TB durante il trattamento con i farmaci anti-TNF con un odds ratio (OR) of 1,92 (95% CI 0,91, 4,03, P=0,085). L’incidenza era più alta nei pazienti affetti da AR trattati con gli anticorpi monoclonali anti-TNF (307.71, 95% CI 184,79-454,93) rispetto a quelli trattati con etanercept (ETN) (67,58, 95% CI 12,1163,94), e nelle aeree endemiche (9). Tutti i pazienti candidati al trattamento con i farmaci antiTNF devono quindi essere sottoposti a screening per la TB mediante un’accurata anamnesi, esame obiettivo, test cutaneo (PPD test) e radiografia del torace, e qualsiasi forma di TB latente deve essere trattata prima dell’inizio della terapia con i farmaci anti-TNF, in particolare nelle zone endemiche (10). Oltre alla TB i pazienti trattati con i farmaci anti-TNF presentano un incremento delle infezioni a carico delle alte e basse vie respiratorie (polmoniti), della cute e dei tessuti molli, e delle vie urinarie (11). È aumentata anche l’ incidenza di altre infezioni opportunistiche, in particolare quelle fungine (Histoplasma capsulatum, Coccidioides immitis, Pneumocystis carinii), quelle da lieviti (Cryptococcus neoformans e Candidosi) e quelle da muffe (Aspergillosi) (12). L’utilizzo dei farmaci immunosoppressori può favorire l’abbattimento 240 F. Atzeni, et al. degli indici di flogosi ritardando il sospetto diagnostico. Uno studio retrospettivo Americano ha valutato l’incidenza della coccidiomicosi in pazienti affetti da malattie reumatiche trattati con DMARDs convenzionali e biologici e ha riportato 44 casi su 485 pazienti totali; la maggior parte dei quali presentavano manifestazioni polmonari ed erano sottoposti a terapia combinata (13). La sospensione temporanea delle terapie immunosoppressive e l’impiego di agenti antifungini per circa 12 mesi hanno determinato la remissione dei quadri clinici e sierologici. Inoltre, uno studio recente, condotto su 1.165 pazienti trattati con i farmaci anti-TNF, ha mostrato come le infezioni da micobatteri non tubercolari abbiano un’incidenza di 238,2/100.000 casi/anno versus 747,7 /100.000 casi/anno di quelle tubercolari, si localizzino prevalentemente al polmone e coinvolgano soprattutto i soggetti anziani e di sesso femminile (14). Queste infezioni, tuttavia, sembrano rispondere ad un’appropriata terapia antimicrobica e la maggior parte di esse non sono particolarmente gravi. Sulla base di queste osservazioni, tutti i pazienti devono essere sottoposti a screening per tutte le malattie infettive, che rappresentano una controindicazione al trattamento con i farmaci anti-TNF. L’interstiziopatia polmonare inoltre è spesso associata all’AR e potrebbe rappresentare un substrato favorevole allo sviluppo di infezioni (15). Anche la presenza di bronchiectasie può favorire lo sviluppo di infezioni polmonari ricorrenti, in particolare nei pazienti affetti da AR trattati con methotrexate (MTX) (16). In tal caso cicli periodici con antibiotici (es. con azitromicina) potrebbero rappresentare una misura preventiva durante il trattamento con farmaci biologici. Abatacecpt, rituximab e tocilizumab L’inibizione della costimolazione promossa da altri agenti biologici come abatacept, determina un potenziamento della tolleranza periferica e, di conseguenza, lo sviluppo di cellule linfocitarie e monocitarie areattive nei confronti di microrganismi patogeni. L’utilizzo dell’abatacept si associa ad un aumento dell’incidenza di infezioni severe, tra le quali spiccano le polmoniti e le infezioni batteriche da piogeni, sebbene anche l’aspergillosi e la TB siano state riportate (17). Altri farmaci biologici, come tocilizumab e rituximab, interferendo con la maturazione e la sopravvivenza delle cellule B, potrebbero determinare una risposta anticorpale insufficiente in corso di infezioni nonché un’alterazione dei meccanismi di presentazione antigenica. In particolare, rituximab determinando una rapida e duratura deplezione dei linfociti B CD20+ causa un incremento delle infezioni opportunistiche. Diverse infezioni opportunistiche sono state riportate nei primi 3-6 mesi post-trattamento con RTX tra le quali spiccano TB, polmonite da P. jiroveci e CMV, in particolare in associazione con altri farmaci immunossopressori (18). Gli effetti collaterali più frequenti nei pazienti trattati con tocilizumab sono le alterazioni dei parametri di laboratorio (es. neutropenia ecc.) e le infezioni. Le infezioni emerse dai trials clinici più frequentemente riportate sono le polmoniti, le infezioni della cute e dei tessuti molli. I fattori di rischio associato allo sviluppo di infezioni sono l’età avanzata, l’associazione con i corticosteroidi, il previo utilizzo di farmaci biologici quali i farmaci anti-TNF e l’interstiziopatia polmonare. Casi di TB e di infezioni opportunistiche sono ugualmente descritti (19). Dal momento che le infezioni rappresentano il più importante effetto collaterale osservabile nei pazienti trattati con i farmaci biologici, i pazienti dovrebbero essere adeguatamente informati circa questo effetto collaterale e i medici dovrebbero prestare particolare attenzione alla comparsa di questa complicanza. I pazienti dovrebbero essere sottoposti a screening per tutte le malattie infettive, che rappresentano una controindicazione al trattamento con i farmaci biologici. La vaccinazione anti-influenzale e anti-pneumococcica rappresentano degli ottimi presidi nella limitazione del tasso di infezioni polmonari e di ospedalizzazioni nei pazienti in trattamento con agenti biologici. Tuttavia, l’immunosoppressione derivante dall’impiego dei farmaci biologici e DMARDs, sembrerebbe ridurre l’entità del titolo anticorpale post-vaccinazione che resterebbe comunque protettivo nella maggioranza dei casi (20). BIBLIOGRAFIA 1. Caporali R, Pallavicini FB, Filippini M, et al. 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GHIO DIMI Reumatologia, Dipartimento di Medicina Interna, Università di Genova INTRODUZIONE Il possibile ruolo dell'infiammazione nello sviluppo delle neoplasie è stato ipotizzato già nel 1863 da Rudolf Virchow, tuttavia, il complesso ruolo dell'infiammazione cronica nella carcinogenesi è stato indagato e documentato solo nel corso degli ultimi decenni (1). L’infiammazione acuta è una risposta utile ad contrastare ed eliminare gli agenti patogeni ripristinando, in ultima analisi, l’omeostasi dei tessuti; tuttavia la cronicizzazione di tali processi può, con il condizionamento di fattori concomitanti, indurre trasformazione cellulare maligna nel tessuto circostante (Fig. 1) (2-23). In generale, il 15-20% delle patologie infiammatorie croniche (compresa l'epatite cronica, mammella e prostata con iperplasia benigna, bronchite cronica, ecc.), in presenza di altri fattori di rischio, possono indirizzarsi verso lo sviluppo di neoplasie (24). Tra i meccanismi indagati in tale senso vi è Figura 1 - L’infiammazione acuta è una risposta utile ad contrastare ed eliminare gli agenti patogeni ripristinando l’omeostasi dei tessuti; tuttavia la cronicizzazione di tali processi può indurre trasformazione cellulare maligna, con il condizionamento di fattori concomitanti quali ad esempio mutazioni, sovra-produzione di fattori di crescita, alterazione dei processi apoptotici, neo angiogenesi, dis-regolazione ormonale ed alterazioni epigenetiche, ecc. certamente il ruolo svolto dai metaboliti degli estrogeni che spostando l'equilibrio cellulare redox verso lo stress ossidativo ed inducendo un aumento della neo-angiogenesi e dell’endotelina 1, favoriscono la proliferazione cellulare specialmente se in sinergia con diversi fattori di crescita, quali TGF, EGF, PDGF, bFGF, insulina, ecc., comunemente riscontrabili nei tessuti sede d’infiammazione cronica (25, 26). Ulteriori contributi del microambiente infiammatorio alla trasformazione a carattere neoplastico possono essere considerati la transizione endoteliale/epiteliale a cellula mesenchimale (EMT) (Fig. II), l’azione di una vasta gamma di citochine proinfiammatorie, prostaglandine, prodotti di ossido di azoto e proteine della matrice cellulare così come possibili alterazioni nella trascrizione di geni che codificano per tali mediatori di infiammazione (27, 28). Tale possibile induzione d’instabilità genomica e la de-regolazione del controllo epigenetico sull'espressione genica cellulare, sembrano rappresentare gli eventi molecolari chiave di collegamento tra infiammazione e cancro (29). Altri processi biochimici che sono alterati durante l'infiammazione cronica e che sono implicati nella progressione neoplastica sono sintetizzati nella Figura 2, compresa la transizione da macrofagi attivati (M1) in polarizzati (M2), quindi a macrofagi associati al tumore (TAM) (30). Anomalie di alcune chinasi e del relativo “signaling” intracellulare, nonché anomalie di regolazione post-trascrizionale da parte di specifici micro-RNA (miRNA) che appaiono condizioni altrettanto importanti come base molecolare per la transizione infiammazione cronica-neoplasia (31, 32). Per concludere, è estremamente interessante notare anche ulteriori tratti comuni tra malattia oncologica e malattia infiammatoria immuno-mediata quali, per esempio, la correlazione tra gravità clinica, la produzione periferica di metaboliti degli estrogeni e/o le concentrazioni sieriche di vitami- Infiammazione cronica - cancro Figura 2 - A) Come conseguenza di un danno tissutale acuto o di un’infezione, la risposta immunitaria comporta la produzione di mediatori pro infiammatori, come TNF, IL-6 ed IL-8 da macrofagi e neutrofili. B) Queste citochine possono alterare la barriera epiteliale (A), inducono le specie reattive dell'ossigeno e di ossido di azoto (RONs) e possono favorire l'infiltrazione di altre cellule infiammatorie. Nella infiammazione cronica, le citochine pro infiammatorie quali TNF, possono indurre danni al DNA attraverso i RONs con potenzialità onco-genetiche. C) Il TGF insieme all’endotelina-1 (ET-1) può favorire la trasformazione maligna attraverso la transizione da cellule epiteliali / endoteliali in cellule mesenchimali (EMT). Le citochine derivate da linfociti Th1/Th17, quali IFN, IL-10 ed IL-17, possono alterare ulteriormente la barriera epiteliale, nonché indurre la transizione da macrofagi attivati (M1) in polarizzati (M2), quindi a macrofagi associati al tumore (TAM). (D) Oltre a concorrere alla patogenesi della malattia neoplastica, il milieu citochinico della infiammazione cronica può concorrere alla cosiddetta “tumorescape” (es: IL10 e TGF) ed alla metastatizzazione (es: VEGF, CXCL12,IL-8) D) Macrofagi tumore associati (TAM), linfociti infiltranti il tumore (TIL), e infine fibroblasti associati al cancro (CAF), miofibroblasti che esprimono la alfa-smouth muscle actin (ASMA), e che secernono diversi fattori quali l’epatocyte growth factor (HGF), la periostina, le proteine extracellulari (cioè tenascina-c) e metalloproteinasi 2 (cioè MMP-2). na D (33-39). Infine, anche il fatto che il successo del trattamento terapeutico delle malattie immuno-mediate/infiammatorie croniche sia spesso ottenuto utilizzando farmaci inizialmente sviluppati per l'uso in oncologia, come i farmaci anti-proliferativi (ad esempio metotrexato, ciclofosfamide, azatioprina ecc.), alcuni farmaci biologici ed anche l'uso parallelo di glucocorticoidi a basso dosaggio, evidenzia ulteriormente i legami infiammazione cronica e malattia neoplastica (40). POSSIBILE RUOLO DEGLI ESTROGENI E LORO METABOLITI NELLA PROGRESSIONE DA INFIAMMAZIONE CRONICA A MALATTIA NEOPLASTICA Il ruolo che gli estrogeni svolgono nella proliferazione cellulare, sia malattie immuno-mediate e sia nella proliferazione cellulare, nonché nella possi- 245 bilità di trasformazione neoplastica, rappresenta un percorso complesso e progressivamente integrato che necessita rilevante considerazione (41). A tale proposito, uno studio epidemiologico molto recente e di grande potenza statistica, ha dimostrato che solo l’associazione di tre componenti quali “ormoni sessuali”, "insulino-resistenza/sindrome metabolica" e “fattori d’infiammazione”, sostiene lo sviluppo di cancro endometriale in post menopausa (42). Inoltre, nelle malattie immuno-mediate, in particolare nel LES, è stato dimostrato un importante ruolo degli estrogeni nella selezione dei miRNA non codificanti a singolo filamento; di quest’ultimi è stato dimostrato il ruolo nella modulazione di vari oncogeni (43-45). Anche la recente, l'identificazione di autoanticorpi (agonisti) che riconoscono i recettori per gli estrogeni ed il loro possibile ruolo patogenetico nell’ambito dell’autoimmunità e dell’oncologia, hanno aperto un nuovo possibile collegamento, se pur indiretto, tra estrogeni, malattie immuno-mediate e neoplasie (46). Nell’insieme, queste premesse, potrebbero rappresentare uno dei processi di evoluzione cancerosa di malattie croniche immuno-mediate con “squilibrio” estrogenico cronico. Ulteriori modalità, grazie alle quali gli estrogeni possono avere un ruolo onco-patogenetico, sono rappresentate dalla possibilità di arrecare gravi danni al DNA tramite i propri metaboliti. Tali danni possono essere arrecati sia direttamente, in particolare dalle molecole “catecolaminoestrogeniche” capaci di formare addotti di DNA stabili e/o di depurinazione di basi azotate (47-49), che indirettamente attraverso la produzione di radicali liberi conseguentemente alla ossidazione enzimatica e non enzimatica di estrogeni in metaboliti (50). L’uso di estrogeni (contraccettivi orali, terapia sostitutiva con estrogeni, trattamento della sterilità, ecc.) dovrebbe essere evitato nei pazienti affetto da malattie immuno-mediate croniche attive, al fine di non peggiorarne la clinica evitandone al contempo, alla luce di quanto appena detto, un possibile ruolo a favore dello sviluppo di neoplasie (51). Al contrario, la terapia androgeno-sostitutiva ha indotto miglioramenti clinici nei pazienti maschi affetti da AR ed in casi selezionati di pazienti affetti da LES (52-54). Anche nel contesto della tematica malattia immuno-mediata cronica ed evoluzione oncologica, la supplementazione androgenica potrebbe essere 246 M. Cutolo, et al. vantaggiosa poiché quest’ultimi sembrano esercitare effetti inibitori sui livelli di aromatasi. Infatti, come evidenziato da recenti studi su linee cellulari di neoplasia mammaria, studiando l'interazione funzionale tra gli androgeni, il proprio recettore ed il recettore nucleare orfano DAX-1 si è osservato come ciò comporti l’inibizione dell’espressione dell’aromatasi, antagonizzando funzionalmente l’azione degli estrogeni (55). Questo dato è di ancor maggior importanza nelle neoplasie mammarie positive per i recettori estrogenici, in ragione del controllo trascrizionale esercitato dall’aromatasi sulla formazione locale di estrogeni e conseguente progressione della neoplasia (56). Per contro, nel contesto dell’ipertrofia prostatica benigna (BPH), è attualmente difficile precisare il ruolo di estrogeni endogeni ed esogeni nella regolazione della crescita prostatica. Infatti, se da un lato gli estrogeni promuovono la proliferazione della stessa, dall’altro lato i modulatori selettivi del recettore dell’estrogeno (SERM) ne inibiscono tale effetto; è tuttavia però incontrovertibile il risultato di studi epidemiologici e sperimentali che hanno individuato il ruolo chiave degli estrogeni nello sviluppo e progressione del carcinoma prostatico, forse anche in virtù degli effetti genotossici locali degli estrogeni (57-59). Un ulteriore dato a favore dell’influenza ormonale nello sviluppo di BHP e neoplasie prostatiche è correlabile all’invecchiamento, infatti i livelli sierici di testosterone negli uomini scendono circa del 35%-40% nell’intervallo di età compresa tra i 21 e gli 85 anni, mentre i livelli di estradiolo (prodotto perifericamente dopo la menopausa) rimangono costanti o aumentano sovvertendo il rapporto androgeni/estrogeni a favore di questi ultimi con la conseguente aumentata espressione di aromatasi (60, 61). POSSIBILE RUOLO DELLA VITAMINA D (“ORMONE D”) NELLA PROGRESSIONE DA INFIAMMAZIONE CRONICA A MALATTIA NEOPLASTICA Oltre al suo ruolo critico nella omeostasi del calcio, sono piuttosto recenti gli studi inerenti l’importante funzione svolta dalla vitamina D nella modulazione della risposta immunitaria e dell’infiammazione mediante regolazione della produzione di citochine infiammatorie ed inibizione della proliferazione di cellule infiammatorie (Fig. 3) (62). In effetti, è riscontrabile una correlazione tra le concentrazioni di vitamina D nel siero ed alcuni marcatori infiammatori nella popolazione generale adulta (63). L’ipovitaminosi 25OH-D (<20 ng/mL) è presente in percentuali significative di pazienti affetti da malattie immuno-mediate croniche come sclerosi multipla, diabete tipo 1, LES o RA, ma è spesso riscontrabile con uguali valori patologici anche in pazienti affetti da neoplasie (64). Di importante valore è il fatto che il calcitriolo (1,25 (OH) D3), metabolita finale della vitamina D è considerato un vero ormone steroideo (ormone D) (64). Come dimostrato in alcuni tessuti neoplastici (65), il calcitriolo svolge un ruolo di primo piano nella regolazione del metabolismo periferico degli estrogeni poiché diminuisce l’espressione di aromatasi che, come abbiamo visto prima, possono incrementare la conversione “paracrina - in situ” aromatasi-mediata dei precursori androgeni in estrogeni (56, 66-68). Esso infatti modula la trascrizione dell’aromatasi inibendone il promoter II. Questo avviene sia con inibizione diretta sia indi- Figura 3 - Gli estrogeni ed i relativi metaboliti possono avere un ruolo onco-patogenetico potendo arrecare danni al DNA. Tali danni possono essere arrecati sia direttamente, in particolare dalle molecole “catecolamino-estrogeniche” capaci di formare addotti di DNA stabili e/o di depurinazione di basi azotate, sia indirettamente attraverso la produzione di radicali liberi conseguentemente alla ossidazione enzimatica e non enzimatica di estrogeni in metaboliti. Una possibile azione di modulazione può essere svolta dal calcitriolo (1,25 (OH) D3), metabolita finale della vitamina D. Esso è considerato un vero ormone steroideo (ormone D) che diminuisce l’espressione delle aromatasi tessutali le quali possono incrementare la conversione “paracrina - in situ” aromatasi-mediata dei precursori androgeni in estrogeni. Infine, sta emergendo l’importanza dei micro RNA (miRNA) anche nell’ambito delle malattie croniche immunomediate e poiché i miRNA, come mediatori degli effetti epigenetici, sono stati recentemente riconosciuti quali potenti regolatori di numerosi geni coinvolti nella patogenesi delle neoplasie, sorge l’obiettivo mandatorio di identificare le alterazioni dei miRNA che possano essere indicative del rischio di transizione da infiammazione cronica a malattia neoplastica. Infiammazione cronica - cancro retta, cioè tramite riduzione dei livelli di prostaglandine, in particolar modo di PGE2, che sono importanti stimolatori di tale promoter (69). È stato per esempio recentemente dimostrato che il calcitriolo diminuisce l'espressione degli ER e quindi riduce ulteriormente lo stimolo proliferativo fornito dagli estrogeni alle cellule di neoplasia mammaria umana (70). Infine, mentre gli inibitori dell'aromatasi usati nel trattamento del cancro al seno inibiscono l'attività enzimatica, il calcitriolo ne riduce l'espressione; la recente associazione in esperimenti in vitro ha evidenziato una positiva sinergia di azione anti-proliferativa (69). Nell’insieme, questi nuovi importanti risultati suggeriscono che gli effetti anti-infiammatori del calcitriolo nonché la sua azione d’inibizione della sintesi degli estrogeni, potrebbero svolgere un ruolo importante nell'utilizzo di calcitriolo per la prevenzione e/o trattamento delle neoplasie mammarie (71). Dal punto di vista clinico, quindi le conseguenze negative di bassi livelli sierici di 25 (OH) D sembrano supportare per la vitamina D ruolo protettivo nel cancro (72). Un’analisi combinata di due studi con 880 casi e 880 controlli ha dimostrato che gli individui con livelli sierici di 25 (OH) D3 di circa 52 ng /ml presentavano un rischio inferiore del 50% di cancro al seno rispetto a quelli con livelli di 13 ng/ml (73). Inoltre, un ampio studio caso-controllo su 1.394 pazienti affetti da cancro al seno dopo la menopausa e 1.365 controlli, ha confermato che il livello sierico del 25 (OH) D è risultato significativamente associato con un minor rischio di cancro al seno, in particolare a livelli superiori a 20 ng /ml (74). Altri studi clinici evidenziano l’importanza della posologia d’integrazione vitaminica e la durata (4 anni) della diminuzione di rischio oncologico nel braccio opportunamente trattato con vitamina D (75, 76). Infine dati tratti dal “16th Vitamin D Workshop”, indicano che uno dei co-fattori favorenti lo sviluppo di neoplasie nei pazienti affetti da malattie infiammatorie croniche intestinali, sia proprio nella “mancata” azione della vitamina D. Più esattamente, le citochine pro-infiammatorie IL6 e TNF, riscontrabili in grandi quantità in tali situazioni cliniche compromettono l’attivazione dell’1,25-D3 (calcitriolo o ormone D appunto), limitando pertanto la sua azione anti-infiammatoria (77). Questo dato in vitro, conferma le precedenti segnalazioni ex vivo sul ruolo della vitamina D nella prevenzione/suscettibilità al tumore del colonretto nei pazienti già affetti da malattia infiammatoria intestinale (78, 79). 247 POSSIBILE RUOLO DEI MICRO-RNA NELLA PROGRESSIONE DA INFIAMMAZIONE CRONICA A MALATTIA NEOPLASTICA Per la trasformazione neoplastica delle cellule normali sono assolutamente necessarie alterazioni genetiche ed epigenetiche (80). I cosiddetti mi-RNA, sono piccoli RNA non codificanti che in genere inibiscono la traduzione e la stabilità degli RNA messaggero (mRNA), che, a sua volta, controlla i geni coinvolti in processi cellulari come l'infiammazione cronica, regolazione del ciclo cellulare, risposta allo stress, differenziazione, apoptosi, e migrazione cellulare (81). I miRNA, come mediatori degli effetti epigenetici, sono stati recentemente riconosciuti quali potenti regolatori di numerosi geni e percorsi nella patogenesi delle malattie infiammatorie e autoimmuni croniche e la loro dis-regolazione ha dimostrato di svolgere un ruolo essenziale nello sviluppo e nella progressione del cancro (80, 82). Tra i vari miRNA studiati, miR-181b è ritenuto essere d’importanza critica nei processi che portano dall’infiammazione cronica allo sviluppo di malattia neoplastica, tanto da avere anche un grande potenziale come biomarcatore predittivo e prognostico (83). Analogamente, sta emergendo l’importanza degli miRNA anche nell’ambito delle malattie croniche immuno-mediate (84). E di recente segnalazione l’aumento di espressione di miRNA-323-3p nei fibroblasti sinoviali di pazienti affetti da RA. Il gene che codifica miR323-3p, che è un biomarcatore di risposte immunitarie e infiammatorie, si verifica in un cluster di miRNA nella regione cromosomica 14q32.31 e potrebbe essere un nuovo marker potenziale di RA (85). Un numero crescente di studi ha rivelato che i miRNA sono coinvolti nella patogenesi di numerose malattie autoimmuni quali LES, Sjogren e sclerosi sistemica (Fig. 3) (86, 87). In particolare, nei tessuti cutanei di pazienti affetti da sclerosi sistemica, diversamente dai controlli sani, è riscontrabile un pattern di miRNA con proprietà pro fibrotiche. I livelli sierici di tali miRNA sono associati con l'attività e la gravità della malattia sclerodermica e lo sviluppo di neoplasia in tali pazienti (88, 89). Tra le altre malattie infiammatorie croniche, l’espressione di miRNA alterati è stata recentemente riscontrata ed indicata come elemento oncopatogenetico anche nelle cellule di mucosa ileale di pazienti adulti con malattia di Crohn attiva o colite ulcerosa cosi come in pazienti con bronco 248 M. Cutolo, et al. pneumopatia cronica ostruttiva e cancro del polmone (90-92). Per capire il ruolo dei miRNA nella progressione da infiammazione cronica a malattia neoplastica, un concetto deve essere riconosciuto, e cioè che il danno e riparazione del DNA sono cruciali ed in quest’ambito i continui riscontri di alterazione d’espressione di miRNA nelle malattie infiammatorie croniche, in sinergia con le specie reattive dell'ossigeno e di ossido di azoto (Röns) prodotti dalle cellule infiammatorie nei siti di reazione infiammatoria, comportano un aumento dei danni al DNA, l'incapacità di riparare tali danni e la possibile progressione verso il cancro (Fig. 3) (92-95). Pertanto, sono stati identificati miRNA che possono essere considerati come senescenza-associati, infiammazione associati e cancro-associati (96). L'obiettivo mandatorio è ora quello di identificare le alterazioni di miRNA che possano essere indicative del rischio di transizione da infiammazione cronica a malattia neoplastica (97). CONCLUSIONI È interessante notare che, considerando come oggi il successo del trattamento di malattie immunitarie / infiammatorie croniche sia ottenuto utilizzando farmaci inizialmente sviluppati per l'uso in oncologia, quali i farmaci anti proliferativi (ad esempio metotrexato, ciclofosfamide, azatioprina ecc.), farmaci biologici come anticorpi monoclonali anti cellule B (CD19, CD20), così come l'uso parallelo di glucocorticoidi a basso dosaggio, i collegamenti con la possibile progressione in cancro appaiono sostenibili (40). Inoltre, la presenza di fattori di rischio come perturbazioni epigenetiche, rendono il tutto meglio prevedibile (40). In questo senso, la cronoterapia delle malattie reumatiche autoimmuni, specialmente con basse dosi di glucocorticoidi a breve vita e di farmaci anti proliferativi, dovrebbe maggiormente essere concentrata sulla loro biodisponibilità notturna (chronotherapy), dal momento che i ritmi circadiani della reazione immunitaria/infiammatoria, e la disponibilità bioenergetica, sono allo zenit in ore precoci notturne precoce (97-99). Allo stesso tempo, la sintesi di steroidi endogeni (antinfiammatori ed immunosoppressivi) come glucocorticoidi e testosterone è invece inferiore (100). Il concomitante aumento circadiano di fattori di crescita durante la tarda notte, in corso di infiam- mazione cronica e nei pazienti oncologici, così come la presenza di alcuni meccanismi circadiani regolati dagli estrogeni stessi, suggeriscono ulteriori importanti somiglianze tra le due condizioni patologiche e meritano importanti valutazioni cliniche (101, 102). BIBLIOGRAFIA 1. 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CECCARELLI, C. PERRICONE, A. FINUCCI, A. GATTAMELATA, V. IORGOVEANU, G. VALESINI, A. IAGNOCCO Roma LA MALATTIA DA DEPOSITO DI PIROFOSFATO DI CALCIO: DEFINIZIONE DI NUOVI CRITERI ECOGRAFICI PER LA DIAGNOSI A. ADINOLFI1, G. FILIPPOU1, C.A. SCIRE2, M.A. CIMMINO3, A. DELLE SEDIE4, E. FILIPPUCCI5, A. IAGNOCCO6, L.M. SCONFIENZA7, I. BERTOLDI1, B.M. BOCCI1, V. DI SABATINO1, V. PICERNO1, M. GALEAZZI1, B. FREDIANI1 1 Siena, 2Milano, 3Genova, 4Pisa, 5Jesi, AN, 6Roma, 7San Donato Milanese, MI RUOLO DELL’ECOGRAFIA MUSCOLO-SCHELETRICA NEL MONITORAGGIO DEI PAZIENTI AFFETTI DA POLIMIALGIA REUMATICA ALL’ESORDIO I.M. RUTIGLIANO, M. GERARDI, F. CECCARELLI, G. VALESINI, A. IAGNOCCO Roma TAVOLA ROTONDA: L'IMPIEGO OFF-LABEL DEI FARMACI R. Perricone (Roma) M. Marchione (Roma) G. Arcudi (Roma) L. Frunzio (Napoli) USO OFF-LABEL DEI FARMACI BIOLOGICI IN REUMATOLOGIA R. PERRICONE, E. BALLANTI Reumatologia, Allergologia e Immunologia Clinica; Dipartimento di Medicina Interna, Università di Roma Tor Vergata, Roma Si definisce “off-label” l’impiego nella pratica clinica di farmaci già registrati, ma usati in maniera non conforme a quanto previsto dal riassunto delle caratteristiche del prodotto autorizzato. L’uso off-label riguarda molecole per le quali le evidenze scientifiche suggeriscono un razionale d’impiego anche in situazioni cliniche non approvate da un punto di vista regolatorio, vale a dire in quelle circostanze in cui il medico, in mancanza di alternative terapeutiche migliori, ritenga necessario somministrare un medicinale al di fuori delle indicazioni o delle modalità d’uso autorizzate. In reumatologia, la rarità di alcune manifestazioni e la refrattarietà di alcune patologie al trattamento convenzionale hanno implementato l’impiego di farmaci “off-label” negli ultimi anni, soprattutto da quando la disponibilità degli agenti biologici (farmaci selettivi con un potenziale d’efficacia promettente e in parte inesplorato), ha messo in luce nuovi orizzonti terapeutici. Nella tabella I sono riassunti gli agenti biologici attualmente approvati per il trattamento delle patologie reumatologiche nel nostro paese. Tra i biologici impiegati off-label in reumatologia, il rituximab occupa un posto di primo piano. Il suo uso off-label nel LES non ha portato a risultati soddisfacenti nei trials clinici controllati randomizzati (RCT) condotti fino ad oggi. Tanto nello studio LUNAR quanto nello studio EXPLORER, che valutavano l’efficacia del farmaco rispettivamente nella nefrite lupica e nel LES severo senza impegno renale, il braccio trattato con rituximab non mostrava vantaggi in termini di efficacia rispetto al gruppo di controllo (1, 2). Al contrario, dagli studi osservazionali non controllati emergono dati incoraggianti in relazione all’impiego del farmaco nelle diverse manifestazioni di malattia (sistemica, renale, ematologica, neuropsichiatrica, articolare, muco-cutanea) (3). Le raccomandazioni della SIR del 2011 per l’impiego off-label dei farmaci biologici prevedono l’uso di rituximab in caso di LES attivo (con o sen- za nefrite) refrattario al trattamento convenzionale, nella nefrite lupica associata ad insufficienza renale e come terapia aggiuntiva in caso di trombocitopenia, anemia emolitica, neuroles o manifestazioni muco-cutanea resistenti agli immunosoppressori convenzionali (4). Nella Sindrome di Sjögren l’uso off-label di rituximab è giustificato, secondo le evidenze, in pazienti con manifestazioni extraghiandolari resistenti alla terapia convenzionale o in caso di SS associata a linfoma (5,6). L’efficacia sulla sindrome sicca è tuttora oggetto di dibattito, dal momento che i pochi RCT effettuati hanno mostrato risultati contrastanti (7, 8). L’anticorpo anti-CD20 si è dimostrato efficace nel migliorare alcuni parametri di funzionalità respiratoria in pazienti con sclerodermia e interstiziopatia (9). In questa patologia l’efficacia sulla sclerosi cutanea, riportata in alcuni studi, necessita di essere confermata in ulteriori RCT (10). Nei pazienti con miopatie infiammatorie l’impiego di rituximab è stato scarsamente studiato nel contesto di RCT, ma negli studi aperti non randomizzati e nei casi riportati in letteratura i risultanti sono incoraggianti sia in riferimento alla riduzione della miocitolisi sia al miglioramento dell’interstiziopatia polmonare (11, 12). Di recente il farmaco ha ricevuto approvazione per l’induzione della remissione nelle vasculiti ANCA-associate, ed in particolare nella granulomatosi con poliangite (GPA) e nella micropoliangite di grado severo. Nel caso della vasculite crioglobulinemica, gli studi dimostrano efficacia del farmaco nella crioglobulinemia mista HCV-correlata, sia in associazione ad antivirali, sia nei pazienti in cui la terapia con antivirali è risultata inefficace o controindicata (13). Il farmaco ha mostrato buoni risultati anche nelle forme non correlate ad infezione. In questo ultimo gruppo di pazienti si è osservato però un significativo incremento degli eventi infettivi che deve indirizzare verso un uso mirato e prudente del 259 Uso off-label dei farmaci biologici in reumatologia Tabella I - Impiego in-label dei farmaci biologici in reumatologia, secondo le indicazioni dell’AIFA. Farmaco biologico Infliximab Tipo Target Ab chimerico TNF Etanercept Proteina di fusione recettoriale Ab umano TNF Frammento Fab peghilato di Ab umanizzato Ab umano Proteina di fusione recettoriale TNF AR, PsA, SA, SpA NR TNF CD80/86 Recettore IL-6 Cellule B CD20+ Adalimumab Certolizumab pegol Golimumab Abatacept TNF Indicazioni AIFA AR, PsA, PsO, SA, MC, RCU AR, PsA, PsO, SA, AIG AR, PsA, PsO, SA, MC, AIG (payment by result per SpA NR e RCU) AR sc Dose nelle malattie reumatologiche AR: 3 mg/kg a 0,2,6 sett poi ogni 8 sett PsA, SA: 5 mg/kg 0,2,6 sett poi ogni 6-8 sett 50 mg/sett sc AR, PsA, SA, AIG: 40 mg/2 sett sc AR: 400 mg alle sett 0, 2 e 4, poi 200 mg ogni 2 settimane AR, PsA, SA AR, AIG AR, PsA, SA AR, AIG sc ev o sc AR AR ec 50 mg/mese AR: ev: 500-1000 mg/mese secondo p.c. a 0,2,4, sett poi ogni 4 sett; sc: carico ev 500-1000mg, poi 125 mg sc entro un giorno dalla dose di carico e a seguire ogni 7 giorni AIG: 10 mg/kg ev (fino 75 Kg p.c.) 0,2,4 sett poi ogni 4 sett 8 mg/Kg ogni 4 sett AR, LNH, LLC, GPA, MPA ev AR: 1000 mg a 0 e 2 sett, ritrattamento ogni 6 mesi GPA, MPA: 375 mg/m2 sup. corp. a sett per 4 sett sc 100 mg/die 150 mg per p.c. > 40 kg o 2 mg/kg per p.c > 15 kg e < 40 kg ogni 8 sett 10 mg/kg giorno 0, 14 e 28, poi ad intervalli di 4 sett 45 mg a 0 e 4 sett poi ogni 12 sett AR, PsA, PsO, SA, AIG AR, PsA, PsO, SA, MC, RCU, AIG, SpA NR Rimborsabilità AR, PsA, PsO, SA, MC, RCU Via di somm ev Tocilizumab Ab umanizzato Rituximab Ab chimerico Anakinra Recettore IL-1 IL-1 beta AR, CAPS Canakinumab Antagonista recettoriale Ab umano AR, LNH, LLC, GPA, MPA (crioglobulinemia rimborso secondo L. 648/96) AR CAPS CAPS sc Belimumab Ab umano BlyS LES LES ev Ustekinumab Ab umano p40 di IL-12/23 PsO, PsA PsO, PsA sc AIG, artrite idiopatica giovanile; AR, Artrite Reumatoide; CAPS, sindromi periodiche associate a criopirina; GPA, granulomatosi con poliangite; LES, lupus eritematoso sistemico; LLC, leucemia linfatica cronica; LNH, linfoma non-Hodgkin; MC, morbo di Crohn; MPA, poliangite microscopica; p.c., peso corporeo; PsA, Artrite Psoriasica; PsO, psoriasi; RCU, rettocolite ulcerosa; SA, spondilite anchilosante; sett, settimana/e; somm., somministrazione; sup.corp., superficie corporea; SpA NR, spondiloartrite non radiografica. Dati aggiornati al 31 Luglio 2014. farmaco biologico (13). I buoni risultati emersi dagli studi clinici sulla crioglobulinemia hanno fatto sì che l’Agenzia Italiana del Farmaco (AIFA) inserisse il farmaco negli elenchi speciali (L.648/96). La normativa implica il trattamento a carico del SSN in caso di crioglobulinemia mista HCV-correlata refrattaria alla terapia antivirale, crioglobulinemia mista HCV-correlata con gravi manifestazioni sistemiche e crioglobulinemia HCV-negativa. Il pannello delle indicazioni degli agenti anti-tumor necrosis factor(TNF) si è considerevolmente am- pliato negli ultimi anni, fino a comprendere, nel caso dell’adalimumab e del certolizumab, anche le spondiloartriti non radiografiche. Per quanto riguarda l’uso nelle uveiti, è attesa una loro approvazione anche in questo ambito, considerato l’impatto positivo soprattutto di adalimumab e infliximab sia nelle forme sporadiche, che in quelle associate a spondiloartriti, artrite idiopatica giovanile (AIG) o malattia di Behçet (14, 15). In quest’ultima patologia l’impiego degli anti-TNF può essere considerato, in caso di refrattarietà alle terapie 260 R. Perricone, et al. convenzionali, non solo per l’impegno oculare, ma anche per altre manifestazioni come quelle mucocutanee, gastrointestinali, neurologiche (16). I dati a disposizione arrivano prevalentemente da studi non controllati, ma indicano una percentuale di successo pari all’85% con un profilo di sicurezza analogo a quello osservato nelle artriti infiammatorie e nelle malattie infiammatorie intestinali (16). L’esperienza al momento è più consolidata con infliximab, sebbene l’unico RCT condotto ad oggi abbia impiegato etanercept (17). Un’analisi generale delle evidenze attuali nella malattia di Behçet mette in luce un alto rischio di recidiva al momento della sospensione degli anti-TNF, in linea con le altre patologie in cui tali farmaci sono già impiegati (16). Le evidenze circa l’efficacia degli anti-TNF nelle vasculiti dei grandi vasi sono scarse e di incerta interpretazione. Un isolato RCT condotto con infliximab ha mostrato inefficacia del farmaco (18). Alcuni studi in aperto hanno evidenziato un buon tasso di risposta clinica ad infliximab nelle vasculiti ANCA-associate, mentre gli altri anti-TNF non sono risultati altrettanto promettenti (19). In uno studio prospettico in aperto l’aggiunta di adalimumab al trattamento convenzionale con ciclofosfamide e steroidi non comportava differenze in termini di efficacia né di sicurezza rispetto alla terapia standard, ma solo un decremento nelle dosi di steroide richieste (20). L’unico RCT che impiegava etanercept non mostrava differenze rispetto ai controlli in termini di outcome clinico, a dispetto di un incremento di insorgenza di neoplasie solide (21). Per il suo ruolo nella regolazione della costimolazione B-T, abatacept è stato studiato come possibile nuova strategia nel trattamento del LES, ma nessuno dei tre RCT ad oggi condotti ha soddisfatto i requisiti di efficacia prefissati (22-24). L’Anakinra, antagonista recettoriale dell’IL-1, già impiegato nel trattamento dell’Artrite Reumatoide, ha mostrato un ottimo profilo di efficacia nelle patologie autoinfiammatorie, ed in particolare nella sindromi periodiche associate a criopirina (CAPS), per il cui trattamento è stato recentemente approvato dall’AIFA, sulla scia dell’approvazione già concessa da FDA (Food and Drug Administration) ed EMEA (European Medicines Agency), tuttavia è ancora attesa la rimborsabilità. Inoltre, in diversi studi, il farmaco si è dimostrato efficace in prima linea in pazienti affetti da AIG refrattaria (25). Un suo impiego off-label può essere preso in considerazione anche nella malattia di Still dell’adul- to resistente al trattamento con steroidi e DMARDs convenzionali. In questo ambito, diversi farmaci biologici sono stati impiegati con successo. Gli anti-TNF sembrano efficaci soprattutto sulla componente articolare della patologia. Sebbene non esistano confronti testa a testa tra i diversi farmaci, in questa patologia infliximab sembra garantire una maggiore probabilità di remissione rispetto ad etanercept (26, 27). In letteratura sono inoltre riportati, nel complesso, 40 casi di pazienti con malattia di Still dell’adulto trattata con tocilizumab. Il farmaco anti-recettore dell’IL-6 esplica un effetto prevalente sulla componente articolare della patologia, ma anche i sintomi sistemici di accompagnamento migliorano durante il trattamento. A ciò si associa un risparmio della dose di steroidi richiesta e un buon profilo di tollerabilità (27). Gli RCT condotti finora lasciano intravedere ottime prospettive di impiego di tocilizumab anche nell’AIG. Anche in questo caso il farmaco sembra agire sia sulle manifestazioni sistemiche (come la febbre) che su quelle articolari della patologia. Il beneficio della terapia deve però essere considerato in rapporto all’aumentata incidenza degli eventi avversi, che includono, come è noto, neutropenia, infezioni ed alterazione degli indici di funzionalità epatica (28). Considerato il ruolo pleiotropico dell’IL-6, tocilizumab promette possibilità di applicazione in numerose condizioni di interesse reumatologico. Altre patologie in cui l’impiego offlabel è stato studiato con vivo interesse includono sclerosi sistemica, vasculiti dei grandi vasi, polimialgia reumatica, ma l’esperienza è attualmente limitata a piccoli studi in aperto e a casistiche ristrette, mentre i pochi RCT sono ancora in fase preliminare. Tra le modalità di impiego off-label dei farmaci, oltre al’uso con indicazione diversa da quelle registrate, si annovera anche l’uso con modalità differenti da quelle riportate dalla scheda tecnica. Nel caso dei biologici, l’uso intra-articolare rappresenta una possibile modalità di impiego off-label. I pochi RCT condotti fino ad ora con gli anti-TNF non hanno fornito evidenze sufficienti per raccomandarne l’uso intra-articolare nelle artriti infiammatorie refrattarie a terapia convenzionale, tuttavia diversi gruppi hanno riportato esperienze positive di trattamento intra-articolare in singoli pazienti o in piccole casistiche (29, 30). Sulla base dell’esperienza maturata in questi ultimi decenni, ci aspettiamo che l’impiego off-label dei farmaci biologici già approvati in reumatologia Uso off-label dei farmaci biologici in reumatologia esiti negli anni a venire in un ampliamento delle loro indicazioni e nell’individuazione di terapie mirate anche in patologie attualmente “orfane” di trattamenti innovativi. BIBLIOGRAFIA 1. Merrill JT, Neuwelt CM, Wallace DJ, et al. Efficacy and safety of rituximab in moderately-to-severely active systemic lupus erythematosus: the randomized, double-blind, phase II/III systemic lupus erythematosus evaluation of rituximab trial. Arthritis Rheum 2010; 62: 222-33. 2. Rovin BH, Furie R, Latinis K, et al; LUNAR Investigator Group. Efficacy and safety of rituximab in patients with active proliferative lupus nephritis: the Lupus Nephritis Assessment with Rituximab study. Arthritis Rheum 2012; 64: 1215-26. 3. Condon MB, Ashby D, Pepper RJ, et al. 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ARCUDI Direttore dell’Istituto di Medicina Legale dell’Università di Roma “Tor Vergata” L’impiego dei farmaci al di fuori delle indicazioni, delle vie o modalità di somministrazione o dalle utilizzazioni autorizzate dal Ministero della Salute, costituisce sicuramente una questione che necessita una riflessione approfondita. La materia presenta una rilevanza notevole soprattutto in considerazione del fatto che la prescrizione farmaci in off-label rappresenta una prassi diffusa tra i medici e che, in alcuni casi, le molecole utilizzate si sono rivelate una valida alternativa terapeutica per patologie non rispondenti a terapie correnti. In ambito normativo è evidente come la produzione di leggi e norme in questo contesto sia legata solo in parte all’esigenza di tutelare il diritto alla salute, emergendo, nel corso degli anni, una serie di problematiche di tipo amministrativo e di economia sanitaria che hanno portato il legislatore ad un interessamento, in materia off-label, legato al contenimento della spesa sanitaria piuttosto che alla tutela della salute del paziente o della posizione del medico. Alla luce di tale situazione, è evidente la necessità di una riflessione che si ponga come obiettivo quello di fare chiarezza sulle modalità e i limiti della prescrizione off-label e su quelli che possono essere i profili i responsabilità del medico in questi casi. A tal fine si esaminerà, sinteticamente e in via preliminare, la normativa vigente e la sua evoluzione nel corso del tempo al fine di dimostrarne la natura puramente amministrativa e la necessità di affrontare la problematica esclusivamente dal punto di vista del rapporto tra medico e paziente, con tutto ciò che da questo deriva sia sul piano penale che civile. Il nostro ordinamento fa riferimento ad un principio generale per il quale la prescrizione e la somministrazione delle specialità medicinali da parte del medico esigono che “il farmaco sia stato preventivamente autorizzato all’immissione in commercio dal Ministero della salute, ovvero, alternativamente, dall’Agenzia europea di valutazione dei medicinali (EMEA) ai sensi del Regolamento CEE n. 2309/1993” (art. 8 d.lgs. 178/1991). Tale principio generale è espressamente sancito dall’art. 3 comma 1 del d.l. 23/1998, convertito nella legge 94/1998 (c.d. “Legge Di Bella”), il quale recita che “fatto salvo il disposto dei commi 2 e 3, il medico, nel prescrivere una specialità medicinale o altro medicinale prodotto industrialmente, si attiene alle indicazioni terapeutiche, alle vie e alle modalità di somministrazione previste dall’autorizzazione all’immissione in commercio rilasciata dal Ministero della Sanità”. La “Legge Di Bella”, tuttavia, oltre a ribadire in via preliminare quale sia il presupposto normativo al quale è subordinata l’attività di prescrizione di farmaci, prevede anche una deroga a questo principio generale. Il comma 2 dispone, infatti, che “in singoli casi il medico può, sotto la sua diretta responsabilità e previa informazione del paziente e acquisizione del consenso dello stesso, impiegare il medicinale prodotto industrialmente per un’indicazione o una via di somministrazione o una modalità di somministrazione o di utilizzazione diversa da quella autorizzata, ovvero riconosciuta agli effetti dell’applicazione dell’art. 1, comma 4, del d.l. 21 ottobre 1996, n. 536, convertito dalla legge 23 dicembre 1996, n. 648, qualora il medico stesso ritenga, in base a dati documentabili, che il paziente non possa essere utilmente trattato con medicinali per i quali sia già approvata quella indicazione terapeutica o quella via o modalità di somministrazione e purché tale impiego sia noto e conforme a lavori apparsi su pubblicazioni scientifiche accreditate in campo internazionale”. Si delineano quindi chiaramente gli ambiti entro cui può legittimamente collocarsi la cosiddetta prescrizione off-label dei farmaci, individuando le condizioni cui deve essere subordinata la sua attuazione. Pur prevedendola, la prescrizione degli off-label è infatti circoscritta dalla “legge Di Bella” alle seguenti ipotesi: qualora il medico ritenga che il pa- 270 G. Arcudi ziente non possa essere utilmente trattato con medicinali per i quali sia già stata approvata un’indicazione terapeutica; quando l’utilizzo fuori indicazione sia noto e conforme alle pubblicazioni scientifiche apparse su riviste internazionali e vi sia il consenso espresso del paziente. L’uso off-label è previsto dalla “Legge Di Bella”, in ultima analisi, come extrema ratio. Tale orientamento è stato confermato anche dalla successiva l. 27 dicembre 2006, n. 296, la Finanziaria 2007, con la quale il legislatore ha vietato, nelle strutture pubbliche, applicazioni farmacologiche diverse da quelle autorizzate a carico del Ssn ad eccezione di quelle che avvenivano nell’ambito delle sperimentazioni quando esse assumevano un carattere diffuso e sistematico divenendo, così, una sorta di “alternativa” terapeutica per patologie per le quali fossero già presenti farmaci autorizzati ad hoc. Ulteriore intervento è stato apportato dalla legge 24 dicembre 2007, n. 244, la Finanziaria del 2008, la quale supera il criterio della sufficienza dell’avvallo della letteratura scientifica internazionale in materia, stabilendo che la prescrizione di un offlabel non possa in nessun caso avvenire quando il farmaco non è collocato nella seconda fase di sperimentazione accreditata, ovvero non è dimostrato che sia plausibile, sicuro ed efficace. Significativa è, infine, la disposizione del D.L. 36/2014, noto come D.D.L. Lorenzin, che si inserisce nella discussione modificando una delle condizioni alla quale era subordinata la prescrizione dei farmaci off-label. Il D.D.L. Lorenzin, pur avendo come obiettivo quello di tutelare le casse dello Stato da distorsioni del mercato, sembra di fatto aumentare la discrezionalità del medico in ambito prescrizionale, consentendo l’uso di off-label anche in presenza di alternative terapeutiche on-label, “purché tale indicazione sia nota e conforme a ricerche condotte nell’ ambito della comunità medico-scientifica nazionale e internazionale, secondo parametri di economicità ed appropriatezza”. Tale impianto normativo, mentre da una parte non v’è dubbio che debba rappresentare un riferimento per il medico nella normale attività di prescrizione dei farmaci specie per le conseguenze sanzionatorie amministrative, dall’altra non sembra stendere sul medico alcun ombrello cautelativo a fronte di ipotesi di responsabilità, sia civilisticamente che penalmente connotata. Il tema della colpa medica a seguito della prescrizione di farmaci off-label deve dunque essere di- scusso facendo riferimento non tanto in via esclusiva alle norme specificamente indirizzate, quanto ai principi generali che regolano la responsabilità professionale del medico. La scelta di utilizzare farmaci off-label, infatti, se pur caratterizzata da alcuni aspetti peculiari, non può che essere considerata, in generale, come atto medico che, come tale, trova la sua legittimazione e i suoi limiti nell’ambito del contratto di cura. Dalla costituzione di questo contratto discendono una serie di specifiche obbligazioni che ricadono in particolare sul medico: la prima che consiste nell’acquisizione del consenso e la seconda che si sostanzia nell’eseguire la prestazione professionale correttamente e con diligenza attraverso il ricorso alla migliore medicina in materia. Nel contratto di cura il consenso informato è principio fondamentale in materia di tutela della salute e viene a rappresentare, con riferimento all’inviolabile principio del rispetto della libertà dell’individuo, un mezzo per il perseguimento degli interessi del paziente, che consiste, non solo nella facoltà di rifiutare la terapia, ma soprattutto nello scegliere il trattamento medico tra le diverse opzioni concretamente prospettabili. Dal contratto di cura discende, inoltre, uno degli aspetti fondamentali della professione medica, rappresentato dal principio dall’autonomia del medico nelle sue scelte operative. La libertà operativa del medico trova ampio e decisivo riscontro nell’intima connotazione empatica dell’esercizio della professione, scandita dall’assoluta determinazione individuale, priva di condizionamenti o di limiti, trovando unico e valido fondamento nella posizione di garanzia cui il medico è preposto in funzione della sua qualifica di esercente un servizio di pubblica necessità. L’assunzione della posizione di garanzia comporta, infatti, che il fine di ultimo di tutte le attività poste in atto dal medico deve essere la tutela della salute del paziente contro qualsivoglia pericolo che ne minacci l’integrità. Alla luce di quanto emerso, è evidente che l’impiego di farmaci off-label non può riscontrare condizionamenti in produzioni di norme regolamentari scaturite da esigenze diverse, partitamente di natura economica amministrativa; al contrario esso è espressione autentica della libertà operativa del medico che riconosce suoi limiti esclusivi nel contratto di cura, fermo restando i noti confini della responsabilità professionale. In virtù quindi dell’autonomia decisionale il me- L’opinione del medico legale dico può scegliere una terapia anche al di fuori delle indicazioni, delle vie o modalità di somministrazione o dalle utilizzazioni autorizzate dal Ministero della Salute, purché tale scelta sia basata non solo su evidenze scientifiche e sperimentali accertate ma anche su un rapporto costi/beneficio che sia ovviamente accettabile. Questi due ultimi aspetti rientrano, come si diceva, nella posizione di garanzia che il medico deve assumere rispetto alla salute del paziente: solo la verifica della plausibilità dell’uso del farmaco e l’attenta valutazione del rapporto rischio/beneficio possono garantire che la scelta terapeutica è operata avendo come obiettivo esclusivo la adeguatezza della cura per quel singolo paziente. Alla luce di questi aspetti si deve evidenziare, tuttavia, che la pratica di prescrivere in off-label, proprio per la natura di questi farmaci, presenta degli aspetti peculiari. Il fatto che il medico scelga liberamente di sottoporre un paziente ad una terapia al di fuori delle indicazioni autorizzate, anche se tale impiego è noto e conforme ad evidenze scientifiche accreditate, presuppone inevitabilmente che lo stesso medico si faccia carico di tutti i rischi che tale terapia comporta e che potranno essere, con buona probabilità, maggiori o comunque meno noti rispetto ad una terapia convenzionale. Tenuto conto di questi presupposti fondamentali che possono risultare dirimenti in ambito penale, si deve sottolineare come in ambito civilistico le problematiche di responsabilità professionale a seguito della prescrizione off-label risultano indubbiamente più complesse. In ambito penale infatti, come anche confermato da una recente pronuncia della Suprema Corte, si individua quale limite al quale il medico deve attenersi nella prescrizione off-label l’osservanza del bilancio costo/beneficio: il superamento di tale limite costituisce fondamento per la responsabilità penale a titolo di colpa. Per quanto riguarda invece l’ambito civilistico, il problema fondamentale è relativo all’obbligo di dimostrare l’adempimento contrattuale da parte del medico. In questo senso è necessario ricordare che la responsabilità contrattuale è ravvisabile non solo nel caso in cui il paziente abbia subito un peggioramento rispetto alla condizione precedente l’avvio della terapia, ma anche quando non sia stata soddisfatta l’aspettativa di miglioramento della propria condizione. Assume rilievo, quindi, sia l’ipotesi che dalla terapia farmacologica possa derivare un evento lesivo, sia la possibilità di di- 271 mostrare che tale terapia non abbia indotto dei vantaggi reali. Ne consegue, in linea generale, che il medico possa ritenere di aver adempiuto all’obbligazione contrattuale quando può fornire inconfutabile prova di essersi attenuto alla “migliore medicina”. Tutto ciò proprio perché, allo stato, l’orientamento consolidato del Giudice di legittimità è quello di una piena contrattualizzazione del rapporto assistenziale; anche se bisogna dire che una recentissima sentenza di merito del Tribunale di Milano sembra aver determinato qualche crepa nell’indirizzo giurisprudenziale. Sono dunque evidenti le problematiche che emergono dalla prescrizione off-label: come può essere considerato “migliore medicina” un farmaco impiegato fuori dalle indicazioni, dalle modalità di somministrazione o dalle utilizzazioni autorizzate dal Ministero della Salute e quindi al di fuori delle linee guida? È evidente, in questo senso, come possa risultare più semplice per un paziente che non abbia avuto un miglioramento o abbia subito un danno, dimostrare il nesso causale con una condotta terapeutica che può considerarsi in via presuntiva non idonea per il solo fatto di essere utilizzata al di fuori delle indicazioni ufficiali. Nel caso di una terapia utilizzata secondo le indicazioni ministeriali il medico può far riferimento a linee guida e pratiche mediche consolidate al fine di dimostrare la correttezza della sua scelta, nel caso degli off-label questo può risultare complesso. La scelta prescrittiva del medico, in questo caso, non solo non può invocare la copertura esimente che scaturisce dal giudizio ministeriale, ma può inoltre risultare aggravata da un rischio potenziale, derivante dall’assenza di un’adeguata verifica statistica delle problematiche di un farmaco per il quale ancora non vi è la indicazione ministeriale. Alla luce di quanto evidenziato, la problematica appare ancora aperta e soggetta alle alterne vicende interpretative dalle quali, in questi casi, può ovviamente scaturire una valutazione negativa dell’operato del medico. Una soluzione auspicabile, in questo contesto così complesso, sembra poter essere individuata in una interpretazione alternativa, ma scientificamente accettata, della terapia off-label. Come si è affermato precedentemente, la difficoltà fondamentale è quella individuare nella prescrizione di un farmaco off- label quella “migliore medicina” che consente al medico di dimostrare il corretto adempimento contrattuale verso il suo pa- 272 G. Arcudi ziente per il quale la terapia con un farmaco offlabel non rappresenta la migliore terapia in assoluto, ma sicuramente la migliore terapia per lui. A seguito degli obblighi che scaturiscono dal rapporto fiduciario, permeato da empatia, il medico sceglie per il suo paziente di utilizzare un off-label, in considerazione della specificità del caso, ritenendo quel farmaco maggiormente indicato nella specie, anche confortato dai risultati presenti in letteratura scientifica internazionale. Risulta auspicabile, quindi, che in via interpretativa il giudice possa cogliere questi aspetti peculiari del rapporto medico paziente ritenendo valido e ascrivibile alla “migliore medicina” quel trattamento farmacologico off-label, ovviamente sperimentato e documentato anche da qualificata letteratura internazionale, scelto dal medico sulla base una personale ed aderente valutazione del proprio paziente. Potremmo parlare, dunque, di una “migliore terapia personalizzata” che trova la sua legittimazione nel rapporto fiduciario di natura contrattuale stipulato tra il medico e quel determinato paziente. Solo con una valutazione di questo tipo, accanto al costante rispetto degli obblighi contrattuali sia del medico che del paziente, si potrebbe trovare una efficace forma di dialogo al fine di risolvere problematiche complesse relative alla colpa medica civilistica e di rendere la prescrizione off-label non solo sicura per la salute del malato ma anche per il sereno esercizio della professione medica; condizione, questa, che in ultima analisi, si traduce in un ulteriore beneficio per il malato. BIBLIOGRAFIA Arcudi G. Medicina Legale - Ed. Universitalia 2008; p. 42-45 e 65-72. Arcudi G, Anselmi E. Riflessioni sui confini dell’attività terapeutica. Medicina Legale-Quaderni Camerti, 1995; Anno XVII, f. n**. Bona M, Castelnuovo A. II “caso Di Bella” e le nuove frontiere del diritto costituzionale alla salute: quali limiti al cd “diritto alla libertà terapeutica”?. Giurisprudenza Italiana, 1148 (nota a ordinanza Pretura di Torino, 31 gennaio 1998). Guerra G. La commercializzazione dei farmaci a confronto con gli usi off-label: il difficile bilanciamento tra tutela della salute e concorrenza. Politiche sanitarie, 2014; vol. 15 n. 2, 99-108. Massimo F. La prescrizione dei farmaci “off label”: adempimento, obblighi e responsabilità del medico. Danno e responsabilità, 2003; n. 10, 925-937. Querci A: Farmaci off label e nuove frontiere della responsabilità civile, Rassegna di diritto farmaceutico, 2009; 40 (1): 1-18. Giurisprudenza Corte di Cassazione, Sezione IV Penale, Sentenza 24 giugno 2008 (dep. 30 ottobre 2008), n. 37077. Corte di Cassazione, Sezione IV Penale, Sentenza 12 settembre 2006, n. 30057. Corte di Cassazione, Sezione III civile, Sentenza 19 maggio 2011, n. 11005. Corte di Cassazione, Sezione IV Penale, Sentenza 10 aprile 2012, n. 37962. Tribunale di Milano, Sezione I Civile, Sentenza 17 luglio 2014. L’OPINIONE DEL MAGISTRATO L. FRUNZIO Napoli POSTERS P1:01 LABORATORY ABNORMALITIES IN PATIENTS WITH PSORIATIC ARTHRITIS RECEIVING APREMILAST, AN ORAL PHOSPHODIESTERASE 4 INHIBITOR: POOLED SAFETY ANALYSIS OF THREE PHASE 3, RANDOMIZED, CONTROLLED TRIALS M. Cutolo1, P.J. Mease2, A. Kavanaugh3, A.O. Adebajo4, J.J. Gomez-Reino5, J. Wollenhaupt6, D. Gladman7, G. Schett8, E. Lespessailles9, K. Shah10, C. Hu10, R.M. Stevens10, C.J. Edwards11, C.A. Birbara12 1 Genova, 2Seattle - WA, 3San Diego - CA, 4Sheffield - UK, 5Santiago - ES, 6Hamburg - DE, 7Toronto - CA, 8Erlangen, DE, 9Orleans - FR, 10 Warren - MI, 11South Hampton - UK, 12Worcester - MA P1:02 LONG-TERM (52-WEEK) RESULTS OF A PHASE 3, RANDOMIZED, CONTROLLED TRIAL OF APREMILAST, AN ORAL PHOSPHODIESTERASE 4 INHIBITOR, IN PATIENTS WITH PSORIATIC ARTHRITIS (PALACE 2) M. Cutolo1, F. Diaz-Gonzalez2, G.E. Myerson3, R. Fleishmann4, F. Liotè5, F. Van den Bosch6, H. Marzo-Ortega7, E. Feist8, K. Shah9, C. Hu9, R.M. Stevens9, A. Poder10 1 Genova, 2La Laguna - ES, 3Atlanta - GA, 4Dallas - TX, 5Paris - FR, 6Gent - BE, 7Leeds - UK, 8Berlin - DE, 9Warren - US, 10Tartu - EE P1:03 QUALE ANTI-TNF DOPO IL PRIMO? UNA DOMANDA INSOLUTA NELLE SPONDILOARTRITI S. Parisi1, F. Lumetti2, E. Fusaro1, F. Abate2, M. Scarati1, F. Mozzani2, M. Priora1, G. Delsante2, C.L. Peroni1, A. Ariani2 Torino, 2Parma 1 P1:04 INFLUENZA DEGLI DMARDS SULLA RETENTION RATE DEI FARMACI ANTI TNF ALPHA NELLE SPONDILOARTRITI M. Fabbroni1, L. Cantarini1, F. Caso2, L. Costa3, V.A. Pagano4, B. Frediani1, S. Manganelli1, M. Galeazzi1 Siena, 2Padova, 3Napoli, 4Roma 1 P1:05 IL TRATTAMENTO A BREVE TERMINE CON PREDNISONE A RILASCIO MODIFICATO E A BASSO DOSAGGIO È PIÙ EFFICACE NELLE SPONDILITI MOLTO ATTIVE E DI LUNGA DURATA E IN ASSOCIAZIONE ALLA TERAPIA CON DMARDS F. Bandinelli1, F. Scazzariello1, E. Pimenta De Fonseca2, G. Piemonte1, B. Laura1, F. Guidi1, R. De Luca1, S. Guiducci1, M.B. Santiago2, M. Matucci Cerinic1 1 Firenze, 2Salvador Bahia - BR P1:06 OTTIMIZZAZIONE DEI PERCORSI DIAGNOSTICI E TERAPEUTICI DEL “LOW BACK PAIN”: PROGRAMMA PER LA RICERCA, L’INNOVAZIONE E L’HEALTH TECHNOLOGY ASSESSMENT (PRIHTA) DELLA REGIONE VENETO D. Gatti1, L. Punzi2, M. Lagni3, M. Celebrano1, O. Viapiana1, S. Adami1, M. Rossini1 1 Verona, 2Padova, 3Vicenza P1:07 DISTINGUERE LE PATOLOGIE DEL RACHIDE DALLA SPONDILITE NEI PAZIENTI PSORIASICI: LE PRESTAZIONI DELLA DEFINIZIONE ASAS DI RACHIALGIA INFIAMMATORIA IN UNA SERIE MONO-CENTRICA G. De Marco1, A. Cattaneo2, N. Battafarano2, C.G. Carrera2, A. Marchesoni2 1 Padova, 2Milano 276 Posters P1:08 VALIDITÀ DI COSTRUTTO E RESPONSIVITÀ DELLA VERSIONE SEMPLIFICATA DELL’ANKYLOSING SPONDYLITIS DISEASE ACTIVITY SCORE (SASDAS) NELLA VALUTAZIONE DELL’ATTIVITÀ DI MALATTIA NELLE SPONDILOARTRITI AD IMPEGNO ASSIALE A. Ciapetti1, S. Gasparini1, G. Citera2, M. Carotti1, M. Di Carlo1, A. Bruno1, M. Gutierrez1, F. Salaffi1 Jesi, AN, 2Buenos Aires - AR 1 P1:09 INDICI DI ATTIVITÀ DI MALATTIA NEL COINVOLGIMENTO PERIFERICO IN CORSO DI ARTRITE PSORIASICA: CAPACITÀ DISCRIMINANTE E VALIDITÀ DI COSTRUTTO DEGLI INDICI COMPOSITI NELLA PRATICA CLINICA M. Di Carlo, A. Ciapetti, S. Gasparini, M. Carotti, L. Bugatti, M. Gutierrez, F. Salaffi Jesi, AN P1:10 UTILITÀ DI UN QUESTIONARIO AUTOSOMMINISTRATO COME STRUMENTO DI SCREENING PER L’INTERESSAMENTO ARTICOLARE IN CORSO DI PSORIASI G. Sandri, F. Gisondi, C. Lasagni, V. Cestelli, G. Pellacani, M.T. Mascia Modena P2:11 VALUTAZIONE DELL’ATEROSCLEROSI PRE-CLINICA ATTRAVERSO GLI INDICI DI RESISTENZA CAROTIDEI NEI PAZIENTI AFFETTI DA SPONDILITE ANCHILOSANTE A. Carboni1, F.M. Perrotta1, M. Montepaone1, E. Lubrano2, A. Scarno1, A. Spadaro1 Roma, 2Campobasso 1 P2:12 PREVALENZA DELLE LESIONI INFIAMMATORIE E STRUTTURALI ALLA RMN DEL RACHIDE E DELLE SACROILIACHE IN PAZIENTI CON DOLORE LOMBARE CRONICO DI <2 ANNI NELLO STUDIO “SPACE”: CORRELAZIONE CLINICA E STRUMENTALE IN UN SINGOLO CENTRO M. Lorenzin1, L. Punzi1, S. Vio1, F. Angelini1, P. Frallonardo1, A. Ortolan1, R. Van Den Berg2, M. De Hooge2, D. Van Der Heijde2, R. Ramonda1 1 Padova, 2Leiden - NL P2:13 SARCOIDOSI IN SPONDILOARTRITE SIERONEGATIVA: ASSOCIAZIONE O COINCIDENZA? M. Lorenzin, P. Frallonardo, A. Ortolan, S. Vio, L. Punzi, R. Ramonda Padova P2:14 FIBROSI RETROPERITONEALE ED ETANERCEPT: DESCRIZIONE DI UN CASO CLINICO S. Manganelli, C. Giannitti, F. Bellisai, M. Galeazzi Siena P2:15 TERAPIA CON TOCILIZUMAB IN UN CASO DI ARTRITE PSORIASICA COMPLICATA DA AMILOIDOSI AA L. Dinoia, R. Fanizzi, S. Bello, L. Serafino, F. Iannone, G. Lapadula Bari P2:16 EFFICACIA DI ADALIMUMAB SULL’ARRESTO DELLA PROGRESSIONE DEL DANNO OSSEO IN PAZIENTE PEDIATRICO CON SPONDILOARTRITE SIERONEGATIVA E RETTOCOLITE ULCEROSA A. Vitale, G. Conti, A. Fede, C. Fede Messina P2:17 A LATE ONSET OF AXIAL ANKYLOSING SPONDILYTIS WITHOUT SACROILIAC JOINT INVOLVEMENT S. Calvisi, P. Onorati, S. Piras, M.A. Pinna, M.A. Bifulco, C. Napodano, A. Soddu, R. Delias, D. Chessa, A. Ferriani, F. Flumene Alghero Posters 277 P2:18 ARTRITE ATLANTOASSIALE ISOLATA AD ESORDIO TARDIVO: CASE REPORT S. Bello, C. Bonali, L. Serafino, G. Lapadula Bari P2:19 UNA CAUSA INUSUALE DI DOLORE LOMBARE R. Bagnati, L. Albani, L. Nobili, L. Ferretti, A. Gabrielli, G. Moroncini Ancona P3:20 EFFICACIA DI KETOPROFENE VS IBUPROFENE E DICLOFENAC NEL TRATTAMENTO DEL DOLORE IN PAZIENTI CON ARTRITE REUMATOIDE: REVISIONE SISTEMATICA DELLA LETTERATURA E META-ANALISI F. Atzeni, A. Monguzzi, E. Grillo, L. Lanata, P. Sarzi-Puttini Milano P3:21 ASSUNZIONE DI FANS IN PAZIENTI AFFETTI DA ARTRITE REUMATOIDE (AR) G. Bianchi1, G. Bagnato3, E. Califano3, A.C. Cozzolongo3, L. Di Matteo3, G. Migliaretti2, A. Migliore3, M. Muratore3, G. Novoli3, C. Rigon3, V. Modena3 1 Genova, 2Torino, 3Gruppo Osservatorio Corticosteroidi nella AR (OSCAR) P3:22 UTILIZZO DELLO STEROIDE NELLA PRATICA CLINICA IN UN GRUPPO DI PAZIENTI AFFETTI DA ARTRITE REUMATOIDE (AR) G. Bianchi1, E. Califano3, G. D’Avola3, R. De Luca Bossa3, L. Di Matteo3, G. Migliaretti2, A. Migliore3, M. Muratore3, C. Rigon3, S. Stisi3, V. Modena3 1 Genova, 2Torino, 3Gruppo Osservatorio Corticosteroidi nella AR (OSCAR) P3:23 PRESCRIZIONI DI DMARDS E DI FARMACI BIOLOGICI NELLA PRATICA CLINICA IN UN GRUPPO DI PAZIENTI AFFETTI DA ARTRITE REUMATOIDE (AR) IN TRATTAMENTO STEROIDEO G. Bianchi1, E. Califano3, C. Cimino3, L. Di Matteo3, G. Migliaretti2, M. Mennella3, A. Migliore3, M. Muratore3, C. Rigon3, A. Semeraro3, V. Modena 1 Genova, 2Torino, 3Gruppo Osservatorio Corticosteroidi nella AR (OSCAR) P3:24 STUDIO “DAR”: EFFETTI DELLA SUPPLEMENTAZIONE CON VITAMINA D DI PAZIENTI AFFETTI DA ARTRITE REUMATOIDE O. Viapiana, M. Muratore, M. Varenna, A. Del Puente, L. Bogliolo, N. Malavolta, Q. Mela, V. Ravagnani, O. Di Munno, R. Ramonda, M. Atteritano, R. Foti, F.P. Cantatore, G.M. D’Avola, A. Iagnocco, S. Maddali Bongi, M. Caminiti, L. Abdi Ali, G. Minisola, M. Rossini Gruppo di studio SIR per lo Studio delle Malattie Metaboliche dello Scheletro, Verona P3:25 ATTIVITÀ DI MALATTIA NEI PAZIENTI CON ARTRITE LONG-STANDING NON RESPONDERS AI TRATTAMENTI: STUDIO ECOGRAFICO V. Picerno, G. Filippou, A. Adinolfi, V. Di Sabatino, I. Bertoldi, B.M. Bocci, M. Galeazzi, B. Frediani Siena P3:26 FOLLOW-UP CLINICO ED ECOGRAFICO DI UNA COORTE DI PAZIENTI AFFETTI DA ARTRITE REUMATOIDE IN REMISSIONE CLINICA DOPO SOSPENSIONE DELLA TERAPIA BIOLOGICA A. Batticciotto, M. Antivalle, V. Varisco, D. Ventura, M.C. Ditto, R. Talotta, F. Rigamonti, M. Battellino, F. Atzeni, P. Sarzi-Puttini Milano P3:27 SCORING MRI OF THE RHEUMATOID ARTHRITIS HAND WITH RAMRIS: A SHORT TRAINING IMPROVES THE PERFORMANCE OF INEXPERIENCED READERS F. Barbieri, V. Tomatis, C. Cosso, E. Aleo, V. Prono, S. Migone, M. Cutolo, M.A. Cimmino Genova 278 Posters P3:28 USE OF BIOLOGIC DRUGS AS MONOTHERAPY OR IN COMBINATION WITH DISEASE-MODIFYING ANTIRHEUMATIC DRUGS IN PATIENTS WITH RHEUMATOID ARTHRITIS: AN ITALIAN OBSERVATIONAL STUDY (ARMONIA) R. Caporali1, G. La Montagna2, M. Galeazzi3, O.M. Epis4, M. Govoni5, L. Bianchino6, A. Avitabile6, G. Mariano Pagano7, 8 4 A. Gabrielli , P. Sarzi-Puttini 1 Pavia, 2Napoli, 3Siena, 4Milano, 5Ferrara, 6Monza, 7Reggio Calabria, 8Ancona P3:29 STRATEGIE TERAPEUTICHE PER IL MANTENIMENTO DELLA REMISSIONE CLINICA NEL PAZIENTE IN TERAPIA CON FARMACI BIOLOGICI G. Zampogna, M.A. Cimmino, S. Beltramini, M.A. Grassi, A. Sulli, M. Cutolo, C. Ferrone, C. Pizzorni, A. Brega Genova P3:30 ESISTONO FATTORI PREDITTIVI CHE INFLUENZANO LA RETENTION RATE DEI FARMACI BIOTECNOLOGICI NEI PAZIENTI AFFETTI DA ARTRITE REUMATOIDE? V. Cestelli, S. Andreani, A. Spinella, F. Lumetti, F. Campomori, G. Sandri, C. Ferri Modena P3:31 FATTORI INFLUENZANTI IL CONSEGUIMENTO DI UNO STATO CLINICO ACCETTABILE IN PAZIENTI CON ARTRITE REUMATOIDE TRATTATA CON FARMACI BIOLOGICI: STUDIO PRELIMINARE F. Abate, F. Lumetti, L. Barone, C. Alfieri, G. Delsante, A. Ariani Parma P3:32 DETERMINANTI DELLA SCELTA DEL BIOLOGICO IN PRIMA LINEA NELL’ARTRITE REUMATOIDE M. Antivalle, M. Battellino, A. Batticciotto, M.C. Ditto, F. Rigamonti, V. Varisco, S. Bongiovanni, F. Atzeni, P. Sarzi-Puttini Milano P3:33 INTERRUZIONE DELLA TERAPIA CON FARMACI BIOLOGICI IN PAZIENTI CON ARTRITE REUMATOIDE G. Carlino1, L. Chanroux2, J. Casellas2 Casarano, LE, 2London - UK 1 P4:34 SURVIVAL ON TREATMENT WITH SECOND-THIRD BIOLOGIC THERAPY: SWITCHING VS SWAPPING S. Parisi1, F. Lumetti2, E. Fusaro1, F. Abate2, M. Scarati1, D. Santilli2, C.L. Peroni1, G. Delsante2, M. Priora1, A. Ariani2 1 Torino, 2Parma P4:35 L’INDUZIONE DELLA REMISSIONE PRECOCE NEI PAZIENTI CON ARTRITE REUMATOIDE PUÒ INFLUENZARE L’OUTCOME A LUNGO TERMINE? ANALISI RETROSPETTIVA DI UNA COORTE DI PAZIENTI TRATTATI CON FARMACI ANTI-TNF V. Foschi, A. Lo Monaco, F. Bergossi, M. Govoni Ferrara P4:36 I FARMACI ANTI-TNF POSSONO ESSERE EFFICACI PER TRATTARE LE TENDINOPATIE IN CORSO DI ARTRITE REUMATOIDE? R. Talotta, A. Batticciotto, F. Rigamonti, V. Varisco, C.A. Sciré, G. Carrara, F. Atzeni, P. Sarzi-Puttini Milano P4:37 ANTI-TNFALPHA DRUGS IN PREGNANCY. EXPERIENCE OF THREE CENTRES. A. Hoxha1, A. Calligaro1, T. Del Ross1, M. Favaro1, R. Ramonda1, E. Di Poi2, B. Raffeiner3, A. Ruffatti1, L. Punzi1 Padova, 2Udine, 3Bolzano 1 Posters 279 P4:38 VALUTAZIONE DELLA RISPOSTA AL TRATTAMENTO CON ANTI-TNF IN PAZIENTI NAÏVE AFFETTI DA ARTRITE REUMATOIDE MODERATA: STUDIO MULTICENTRICO PROSPETTICO IN UNA COORTE ITALIANA (STUDIO MODERATE) F. Ceccarelli1, U. Massafra1, C. Perricone1, S. Adami2, R. Giacomelli3, G. Valentini4, R. Russo4, G. Pistone5, A. Zullo6, V. Marino1, A. Migliore1, G. Valesini1 1 Roma, 2Verona, 3L’aquila, 4Napoli, 5Palermo, 6Modena P4:39 STUDIO GO.A.RE.L. (GOLIMUMAB IN APULIAN REAL-LIFE): DATI PRELIMINARI. ESPERIENZA MULTICENTRICA PUGLIESE IN PAZIENTI AFFETTI DA POLIARTRITE TRATTATI CON GOLIMUMAB. A. Semeraro1, L. Santo2, C. Zuccaro3, M.G. Anelli4, R. Bucci5, G. D’Alessandro5, G. Carlino6, O. Casilli7, F. Cacciapaglia8, L. Quarta7, P.C.F. Falappone9, L. Serafino4, F. Iannone4 1 Martina Franca, TA, 2Barletta, BT, 3Brindisi, 4Bari, 5Foggia, 6Casarano, LE, 7Lecce, 8San Pietro Vernotico, BR, 9Mesagne, BR P4:40 EFFICACIA E RAPIDITÀ D’AZIONE DI CERTOLIZUMAB PEGOL IN UNA POPOLAZIONE ETEROGENEA AFFETTA DA ARTRITE REUMATOIDE A. Semeraro1, L. Santo2 1 Martina Franca, TA, 2Barletta, BT P4:41 ERI (EARLY RESPONSE INDICATOR) È IN GRADO DI PREDIRE PRECOCEMENTE LA RISPOSTA CLINICA A CERTOLIZUMAB IN PAZIENTI AFFETTI DA ARTRITE REUMATOIDE M. Cazzato, L. Bazzichi, C. Giacomelli, C. Stagnaro, C. Ferrari, S. Bombardieri Pisa P4:42 USO DEL CERTOLIZUMAB PEGOL IN PRIMA LINEA IN PAZIENTI CON ARTRITE REUMATOIDE: ESPERIENZA PUGLIESE G. Carlino1, C. Scioscia2, L. Santo3, A. Cozzolongo1, A. Semeraro4, F. Cacciapaglia5, L. Quarta6, A. Marsico7, A.M. Gaudio8, C. Zuccaro9, F. Iannone2, G. Lapadula2 1 Casarano, LE, 2Bari, 3Barletta, BT, 4Martina Franca, TA, 5San Pietro Vernotico, BR, 6Lecce, 7Taranto, 8Foggia, 9Brindisi P4:43 BARICITINIB, UN INIBITORE ORALE DELLA JANUS CHINASI, NEL TRATTAMENTO DELL’ARTRITE REUMATOIDE: SICUREZZA ED EFFICACIA IN UNO STUDIO IN APERTO, DI ESTENSIONE A LUNGO TERMINE V. Rogai1, P. Taylor2, M. Genovese3, E. Keystone4, D. Schlichting5, S. Beattie5, W. Macias5 Sesto Fiorentino, FI, 2Oxford - UK, 3Palo Alto - CA, 4Toronto - CA, 5Indianapolis - IN 1 P4:44 STUDIO MULTICENTRICO SU UNA COORTE DI PAZIENTI AFFETTI DA ARTRITE REUMATOIDE IN TRATTAMENTO CON RITUXIMAB: SOPRAVVIVENZA IN TERAPIA A. Batticciotto1, M. Covelli2, A. Rinaldi2, S. Giacuzzo3, M. Govoni3, D. Biasi4, I. Dal Forno4, M. Benucci5, F. Li Gobbi5, R. Caporali6, M. Todoerti6, M.A. Cimmino7, G. Zampogna7, A. Marchesoni1, P. Gibertini1, R. Pellerito8, R. Vitetta1, S. De Vita9, L. Quartuccio9, G. Paolazzi10, P. Sarzi-Puttini1 1 Milano, 2Bari, 3Ferrara, 4Verona, 5Firenze, 6Pavia, 7Genova, 8Torino, 9Udine, 10Trento P4:45 VALUTAZIONE DEL RISCHIO DI SIEROREVERSIONE INVERSA IN PAZIENTI CON EPATITE B OCCULTA AFFETTI DA ARTRITE REUMATOIDE IN CORSO DI TERAPIA CON RITUXIMAB V. Varisco1, M. Viganò1, A. Batticciotto1, P. Lampertico1, A. Marchesoni1, P. Gibertini1, R. Pellerito2, G. Rovera2, R. Caporali3, M. Todoerti3, M. Covelli4, A. Notarnicola4 1 Milano, 2Torino, 3Pavia, 4Bari P4:46 RIDUZIONE DELLE CELLULE T CD3+CD4+ CIRCOLANTI IN PAZIENTI CON ARTRITE REUMATOIDE RESPONSIVI A RITUXIMAB S. Piantoni1,2, M. Scarsi2, A. Tincani2, P. Airò2 Pavia, 2Brescia 1 280 Posters P5:47 IL NUMERO DI CELLULE T CD8+ EFFETTRICI-MEMORIA AL BASALE PUÒ PREDIRE LA RISPOSTA CLINICA E LA DURATA DI EFFICACIA AD ABATACEPT IN PAZIENTI CON ARTRITE REUMATOIDE M. Scarsi, E. Colombo, S. Piantoni, A. Tincani, P. Airò Brescia P5:48 EFFICACIA DELLA FORMULAZIONE SOTTOCUTANEA DI ABATACEPT/ORENCIA NELL’ARTRITE REUMATOIDE R. Reggia1,2, F. Franceschini2, A. Tincani2, I. Cavazzana2 1 Pavia, 2Brescia P5:49 SICUREZZA ED EFFICACIA DI ABATACEPT IN ARTRITE REUMATOIDE CON INFEZIONE CRONICA DA VIRUS DELL’EPATITE B M. Padovan1, E. Lanciano2, E. Bruschi3, O.M. Epis3, P. Garau4, A. Mathieu4, E. Celletti5, L. Giani6, G. Erba7, P. Tomietto8, 3 3 1 F. Atzeni , S. Bongiovanni , M. Govoni 1 Ferrara, 2Bari, 3Milano, 4Cagliari, 5Chieti, 6Legnano, MI, 7Monza, 8Trieste P5:50 ABATACEPT IN PAZIENTI CON ELDERLY-ONSET RHEUMATOID ARTHRITIS: ESPERIENZA DI UN CENTRO R. Minonne, M. Inglese, F. Molinaro, M. Bernal, P. Piscitelli, S. De Cosmo, A. De Cata San Giovanni Rotondo, FG P5:51 DATI PRELIMINARI SU ABATACEPT SOTTOCUTE IN PAZIENTI CON ARTRITE REUMATOIDE: ESPERIENZA MONOCENTRICA S. Breda, S. Monti, M. Todoerti, V. Grosso, F. De Nard, S. Rossi, C. Montecucco, R. Caporali Pavia P5:52 RISCHIO DI RIATTIVAZIONE DI HBV IN PAZIENTI POTENZIALI PORTATORI OCCULTI TRATTATI CON ABATACEPT M. Filippini, E. Colombo, P. Airò, M. Scarsi, A. Tincani Brescia P5:53 EFFICACIA E SICUREZZA DI ABATACEPT E TOCILIZUMAB NELL’ARTRITE REUMATOIDE SEVERA NON RESPONSIVA ALLA TERAPIA CON FARMACI ANTI-TNF-ALFA. ESPERIENZA SU 74 PAZIENTI. F. Ometto, L. Veclani, K. Botsios, L. Bernardi, B. Raffeiner, L. Punzi Padova P5:54 PERSISTENZA DELLA TERAPIA CON FARMACI BIOLOGICI DOPO FALLIMENTO DEL PRIMO INIBITORE DEL TNF: COMPARAZIONE DI TOCILIZUMAB, ABATACEPT E INIBITORI DEL TNF V. Grosso, M. Todoerti, F. De Nard, S. Rossi, R. Caporali, C. Montecucco Pavia P5:55 RISCHIO DI RIATTIVAZIONE DEL VIRUS DELL’EPATITE B IN PAZIENTI AFFETTI DA ARTRITE REUMATOIDE TRATTATI CON TOCILIZUMAB E ABATACEPT: ANALISI RETROSPETTIVA MONOCENTRICA NELLA ‘REAL-LIFE’ F. De Nard, M. Todoerti, V. Grosso, S. Rossi, R. Caporali, C. Montecucco Pavia P5:56 INTOLLERANZA DI TIPO ALLERGICO A TOCILIZUMAB: REALIZZAZIONE TEST DIAGNOSTICO CUTANEO E TERAPIA DESENSIBILIZZANTE G. Cortellini, M.C. Focherini, F. Mascella, B. Alessandra, A. Santucci, M. Simoncelli, A. Tarroni, A. Corvetta Rimini Posters P5:57 TOCILIZUMAB A DOSAGGIO RIDOTTO IN PAZIENTI CON ARTRITE REUMATOIDE IN PERSISTENTE REMISSIONE: VALUTAZIONE CLINICA ED ECOGRAFICA E. Bruschi, L. Belloli, C. Casu, D. Filippini, M. Muscara, E. Paresce, L. Pisoni, E. Schito, O.M. Epis Milano P5:58 BASELINE CHARACTERISTICS AND PATTERN OF TOCILIZUMAB USE IN PATIENTS WITH RHEUMATOID ARTHRITIS: INTERIM RESULTS FROM THE MULTINATIONAL, OBSERVATIONAL ACT-UP STUDY R. Caporali1, G. Casado2, E. Theander3, L. Czirjak4, A. Taylor5, P. Button6, L. Hinsch Gylvin6, B. Haraoui7 1 Pavia, 2Buenos Aires - AR, 3Lund - SE, 4Pecs - HU, 5Perth - AU, 6Basel - CH, 7Montreal - CA P5:59 CORRELAZIONE FRA LA VALUTAZIONE CLINIMETRICA E IL GERMAN US 7 SCORE NEI PAZIENTI AR IN TERAPIA CON TOCILIZUMAB G. Santoboni, R. Terenzi, A. Alunno, F. Luccioli, E. Bartoloni Bocci, G. Mirabelli, F. Cannarile, V. Valentini, G. La Paglia, E. Valentini, R. Gerli Perugia P6:60 ANALISI DEL PROFILO METABOLOMICO PER IDENTIFICARE BIOMARCATORI PREDITTIVI DI RISPOSTA A FARMACI BIOLOGICI NEL SIERO DI PAZIENTI CON ARTRITE REUMATOIDE R. Scrivo, R. Priori, M. Valerio, L. Casadei, C. Manetti, G. Valesini Roma P6:61 PHARMACOLOGICAL MODULATION IN PATIENTS WITH RHEUMATOID ARTHRITIS REVEALS A ROLE OF HUMAN TNFA IN THE ACTIVATION OF PLATELETS N. Maugeri, M. Baldini, E. Baldisera, G. Peretti, A. Maseri, M.G. Sabbadini, A.A. Manfredi Milano P6:62 CXCL13 COME BIOMARCATORE DI ATTIVITÀ E SEVERITÀ DI MALATTIA NELL’ARTRITE REUMATOIDE: CONFRONTO CON GLI INDICI DI FLOGOSI TRADIZIONALI E IL PROFILO AUTOANTICORPALE S. Bugatti, B. Vitolo, F. Benaglio, E. Binda, M. Scarabelli, R. Caporali, A. Manzo, C. Montecucco Pavia P6:63 ASSOCIAZIONE GENERE-DIPENDENTE TRA IL POLIMORFISMO 14BP INSERZIONE/DELEZIONE DEL GENE HLA-G E LO SVILUPPO DI ARTRITE REUMATOIDE IN PAZIENTI ITALIANI M. Rubini, E. Bonomo Roversi, V. Aiello, E. Galuppi, I. Farina, M. Govoni Ferrara P6:64 LOCALIZZAZIONE SPECIFICA E STABILE IN SEDE INTRA-ARTICOLARE DI UN BIOPOLIMERO A BASE DI CHITOSANO E LATTILOLO IN CORSO DI ARTRITE SPERIMENTALE. DIMOSTRAZIONE IN VIVO DELLA DURATA DEL LEGAME E DELL’ASSENZA DI EFFETTI MODIFICANTI IL DECORSO DELLA MALATTIA. F. Fischetti, P. Macor, P. Durigutto, E. Marsich, S. Biffi, D. De Nardo, R. Marzari Trieste P6:65 RISPOSTE DEI LINFOCITI T CD8+ CONTRO GLI ANTIGENI SELF-APOPTOTICI NELL’ARTRITE REUMATOIDE A. Citro, I. Prevete, H. Martini, C. Martire, A. Iuliano, G.D. Sebastiani, G. Minisola, V. Barnaba Roma 281 282 Posters P6:66 MODULAZIONE DEL FENOTIPO E DELLA FUNZIONALITÀ DEI MONOCITI DA PARTE DEL LIQUIDO SINOVIALE DI PAZIENTI AFFETTI DA ARTRITE REUMATOIDE M.S. Chimenti, A. Bergamini, E. Baffari, E. Ballanti, P. Conigliaro, G. Gigliucci, R. Perricone Roma P6:67 VARIAZIONI DEI LIVELLI SIERICI DI NPY IN PAZIENTI AFFETTI DA “EARLY RHEUMATOID ARTHRITIS”: POSSIBILE RUOLO NELLA MODULAZIONE DEL DOLORE E DELL’INFIAMMAZIONE A. Di Lollo, M.P. Guzzo, M.C. Gerardi, C. Iannuccelli, C. Alessandri, G. Valesini, M. Di Franco Roma P6:68 FOCUS SULL’ARTRITE ALL’ESORDIO: CARATTERISTICHE CLINICO-IMMUNOLOGICHE DELLE UPIA E DELLE VERA L. Petricca, A.L. Fedele, S. Alivernini, E. Gremese, S. Canestri, C. Di Mario, B. Tolusso, G. Ferraccioli Roma P6:69 CARATTERISTICHE DI MALATTIA, RISPOSTA AL TRATTAMENTO E REMISSIONE IN UNA COORTE PROSPETTICA DI EARLY RHEUMATOID ARTHRITIS: QUANTO SONO INFLUENZATE DALLA POSITIVITÀ AUTOANTICORPALE? A.L. Fedele, E. Gremese, S.L. Bosello, F. Cianci, A. Carbonella, M.R. Gigante, S. Canestri, B. Tolusso, G. Ferraccioli Roma P6:70 INCREMENTO DEL NUMERO DI NUOVE DIAGNOSI E MIGLIORAMENTO NELLA PRECOCITÀ DELLA DIAGNOSI IN UNA COORTE DI PAZIENTI CON “EARLY INFLAMMATORY ARTHRITIS” (EIA): ESPERIENZA DI SETTE ANNI DI FOLLOW-UP M.G. Anelli, C. Scioscia, C. Rotondo, N. Lascaro, S. Perniola, E. Praino, L. Coladonato, M. Nivuori, G. Laselva, L. Serafino, F. Iannone, M. Covelli, G. Lapadula Bari P6:71 SETTE ANNI DI FOLLOW-UP IN UNA COORTE DI PAZIENTI CON “EARLY INFLAMMATORY POLYARTHRITIS”: L’ESPERIENZA DI BARI M.G. Anelli, C. Rotondo, C. Scioscia, S. Lopriore, N. Lascaro, A. Rinaldi, M. Giannini, L. Serafino, M. Covelli, F. Iannone, G. Lapadula Bari P6:72 UTILIZZO DEI CRITERI CLASSIFICATIVI PER ARTRITE REUMATOIDE COME GUIDA PER IL TRATTAMENTO DI PAZIENTI CON ‘EARLY ARTHRITIS’: I CRITERI ACR/EULAR 2010 CONDUCONO PIÙ SPESSO ALLA REMISSIONE CLINICA S. Balduzzi, C.A. Sciré, G. Sakellariou, C. Fusetti, S. Bugatti, F. Benaglio, C. Montecucco, R. Caporali Pavia P7:73 DRUG SURVIVAL E FATTORI PREDITTIVI DI SOSPENSIONE DEL TRATTAMENTO IN UNA COORTE DI 363 PAZIENTI AFFETTI DA ARTRITE IDIOPATICA GIOVANILE. 13 ANNI DI ESPERIENZA M. Romano, I. Pontikaki, I. Ardoino, S. Lodi-Rizzini, M. Gattinara, P. Boracchi, P.L. Meroni, V. Gerloni Milano P7:74 FATTORI PREDITTIVI DI REMISSIONE CLINICA IN UNA COORTE DI 363 PAZIENTI AFFETTI DA ARTRITE IDIOPATICA GIOVANILE. TREDICI ANNI DI ESPERIENZA M. Romano, I. Pontikaki, I. Ardoino, S. Lodi-Rizzini, M. Gattinara, P. Boracchi, P.L. Meroni, V. Gerloni Milano Posters 283 P7:75 QUALI EVENTI AVVERSI IN CORSO DI TERAPIA CON FARMACI BIOLOGICI HANNO PORTATO ALL’INTERRUZIONE DEL TRATTAMENTO IN UNA COORTE DI 377 PAZIENTI AFFETTI DA ARTRITE IDIOPATICA GIOVANILE RISPETTO A 1115 AFFETTI DA ARTRITE REUMATOIDE, SPONDILITE ANCHILOSANTE ED ARTRITE PSORIASICA I. Pontikaki, E.G. Favalli, M. Biggioggero, M. Romano, M. Gattinara, P.L. Meroni, V. Gerloni Milano P7:76 FATTORI DI RISCHIO DI SVILUPPO DI UVEITE IN UNA CASISTICA DI 108 BAMBINI AFFETTI DA ARTRITE IDIOPATICA GIOVANILE G. Conti, F. Porcaro, I. Castagna, A. Vitale, C. Fede, A. La Mazza, M. Cirillo, D. De Vivo, A. Alibrandi, F. Carmelo Messina P7:77 TRANSITION CARE: IL LINK TRA REUMATOLOGIA PEDIATRICA E REUMATOLOGIA DELL’ADULTO: DATI DALL’ESPERIENZA DELL’AMBULATORIO GIOVANI ADULTI DELLA REUMATOLOGIA DI FIRENZE F. Falcini, F. Bertini, G. Lepri, A. Radicati, M. Matucci Cerinic Firenze P7:78 ORMONE ANTI-MULLERIANO E RISERVA OVARICA IN UNA COORTE DI PAZIENTI ADULTE AFFETTE DA ARTRITE IDIOPATICA GIOVANILE M.C. Miceli, L. Messuti, A. Barini, S. Canestri, M.R. Gigante, B. Tolusso, E. Gremese, G. Ferraccioli Roma P7:79 ANSIA E DEPRESSIONE IN PAZIENTI CON ARTRITE REUMATOIDE TRATTATI CON FARMACI BIOLOGICI: FREQUENZA E RELAZIONE CON L’ATTIVITÀ DI MALATTIA V. Grosso, F. De Nard, M. Todoerti, S. Breda, S. Monti, S. Rossi, R. Caporali, C. Montecucco Pavia P7:80 LA FATIGUE IN UNA COORTE DI PAZIENTI CON ARTRITE REUMATOIDE: CORRELAZIONE CON ATTIVITÀ DI MALATTIA E ALTRE VARIABILI F. Iebba, W. Leti, F. Di Sora, F. Corea, T. Montella, F. Montella Roma P7:81 COINVOLGIMENTO POLMONARE IN CORSO DI ARTRITE REUMATOIDE VALUTATO MEDIANTE TOMOGRAFIA COMPUTERIZZATA F. Cianci, A.L. Fedele, E. Gremese, A. Carbonella, G. Marino, B. Tolusso, S. Canestri, G. Ferraccioli Roma P7:82 VALUTAZIONE DELLO STATO DI SALUTE NELL’ ARTRITE REUMATOIDE: DIFFERENZA FRA PAZIENTI E LORO CONVIVENTI M.C. Ditto1, M. Antivalle1, S. Parisi2, V. Varisco1, D. Ventura1, R. Talotta1, M. Battellino1, A. Batticciotto1, E. Fusaro2, P. Sarzi-Puttini1 1 Milano, 2Torino P7:83 SHORT-LASTING MINOR FLARES E QUALITÀ DI VITA IN PAZIENTI CON ARTRITE REUMATOIDE IN REMISSIONE SECONDO I NUOVI CRITERI ACR/EULAR L. Bernardi1, F. Ometto1, K. Botsios1, B. Raffeiner1,2, L. Punzi1, A. Doria1 Padova, 2Bolzano 1 P7:84 PARAMETRI VASCOLARI IN UOMINI E DONNE AFFETTI DA ARTRITE REUMATOIDE DI NUOVA DIAGNOSI A. Lo Gullo, G. Mandraffino, E. Imbalzano, F. Mamone, M.A. Sardo, R. Lo Gullo, G. Bagnato, A. Saitta Messina 284 Posters P7:85 ASSOCIAZIONE TRA TITOLO ANTICORPALE E VOLUME PIASTRINICO MEDIO NELL’ARTRITE REUMATOIDE C. Bruno, C. Tripolino, M. Calabria, F. Ursini, S. Naty, R.D. Grembiale Catanzaro P8:86 POLMONITE EOSINOFILA E ARTRITE REUMATOIDE: UN CASO CLINICO M. Priora, S. Parisi, M. Scarati, C. Centanaro Di Vittorio, E. Fusaro Torino P8:87 UN CASO DI ARTRITE REUMATOIDE IN PAZIENTE CON IMMUNODEFICIENZA COMUNE VARIABILE R. Minonne, M. Inglese, F. Molinaro, M. Bernal, P. Piscitelli, S. De Cosmo, A. De Cata San Giovanni Rotondo, FG P8:88 ARTRITE REUMATOIDE ASSOCIATA A NEUTROPENIA. DIAGNOSI DIFFERENZIALE FRA SINDROME DI FELTY E LARGE GRANULARE LYMPHOCYTE LEUKAEMIA: SERIE DI CASI F. Mascella, A. Bezzi, M.C. Focherini, C. Pari, A. Corvetta Rimini P8:89 CASE REPORT: LEPTOMENINGITE QUALE LOCALIZZAZIONE NEUROLOGICA CENTRALE DI ARTRITE REUMATOIDE L. Paolini, C. Gelardi, V. Ramazzotti, P. Di Bella, F. Logullo, M.G. Danieli Ancona P8:90 DUE CASI DI MALATTIA DI STILL DELL’ADULTO TRATTATI CON TOCILIZUMAB. LA NOSTRA ESPERIENZA CLINICA I. Savore, S. Gambini, V. Pedini, R. Morariu, M.G. Danieli Ancona P8:91 L’ETANERCEPT RAPPRESENTA UNA STRATEGIA TERAPEUTICA BEN TOLLERATA PER IL CONTROLLO DEL’ATTIVITÀ DI MALATTIA NELLE PAZIENTI CON ARTRITE REUMATOIDE DURANTE LA GRAVIDANZA: UN CASO CLINICO E LA RIVISITAZIONE DELLA LETTERATURA V. Canti, E. Baldissera, A. Guarano, M.G. Sabbadini, M.T. Castiglioni, P. Rovere-Querini Milano P8:92 EFFICACIA E SAFETY DELLA TERAPIA B DEPLETIVA SELETTIVA CON ANTICORPO MONOCLONALE ANTI CD 20 (RITUXIMAB) IN PAZIENTI CON ARTRITE REUMATOIDE (AR) IN OVERLAP CON LUPUS ERITEMATOSO SISTEMICO (LES) E SINDROME DI SJÖGREN (SS): CASE SERIES DI 5 PAZIENTI D. Lubrano, S. Montalbano, E. Tirri, S.M. Corsaro Napoli P8:93 UTILIZZO DEL RITUXIMAB IN UN CASO DI AR E PROTEINOSI ALVEOLARE: INTEGRAZIONE TERAPEUTICA DI DUE DIVERSE ENTITÀ CLINICHE M. Muratore, E. Quarta, L. Quarta, D. Costanza, A. Grimaldi Lecce P8:94 COME RACCOGLIERE I PATIENT-REPORTED OUTCOMES (PROS) IN AR: CONFRONTO TRA UN INNOVATIVO ED INTERATTIVO SISTEMA COMPUTERIZZATO TOUCH-SCREEN ED IL TRADIZIONALE SISTEMA CARTACEO, ALL’INTERNO DELLO STUDIO MULTICENTRICO OSSERVAZIONALE ACTION F. Salaffi1, A. Ciapetti1, S. Gasparini1, M. Galeazzi2, M. Le Bars3, A. Bellatreccia4 Jesi, AN, 2Siena, 3Rueil-Malmaison - FR, 4Roma 1 Posters P8:95 IL CASE MANAGER IN REUMATOLOGIA, FIGURA STRATEGICA PER L’APPROCCIO INTEGRATO AL PAZIENTE REUMATICO IN TRATTAMENTO CON “FARMACI BIOLOGICI” A. Bezzi, N. Volanti, F. Mascella, M.C. Focherini, A. Corvetta Rimini P8:96 TRE ANNI DI ESPERIENZA CON IL PROGRAMMA SUSTAIN, UN SERVIZIO DI SOMMINISTRAZIONE EXTRA-OSPEDALIERO PER PAZIENTI CON ARTRITE REUMATOIDE (AR) IN TRATTAMENTO CON ABATACEPT U. Massafra1, G. Vicario1, L. Quarta2, B. Capuano3, C. Scioscia4, F. Sensi1, A. Gattamelata1, B. Kroegler1, A. Afeltra1, 1 G. Minisola 2 1 Roma, Lecce, 3Foggia, 4Bari P8:97 APPROCCIO DI TERAPIA OCCUPAZIONALE- ANALISI DEL SELF CARE NEL PAZIENTE CON ARTRITE REUMATOIDE LONG-STANDING F. Casalgrande, A. Spinella, V. Cestelli, S. Andreani, G. Sandri, M.T. Mascia Modena P8:98 COSTI TERAPIA IN 152 CASI CON ARTRITE REUMATOIDE, SPONDILITE ANCHILOSANTE E ARTRITE PSORIASICA TRATTATI CON FARMACI BIOLOGICI APPLICANDO UNA STRATEGIA TREAT TO TARGET E TIGHT CONTROL K. Botsios, A. Lo Nigro, V. Modesti, M.P. Agostinetto, M. Ragazzi, E. De Menis Montebelluna, TV P9:99 LA SINDROME METABOLICA NEL LUPUS ERITEMATOSO SISTEMICO: UNA PERICOLOSA EPIDEMIA M. Zen, M. Gatto, L. Palma, E. Borella, L. Iaccarino, L. Punzi, A. Doria Padova P9:100 IL DANNO D’ORGANO CARDIOVASCOLARE NON DIFFERISCE TRA DONNE CON LES IN ETÀ PREMENOPAUSALE E CONTROLLI C. Donini, L. Andreoli, M. Salvetti, F. Dall’Ara, S. Piantoni, A. Paini, D. Stassaldi, C. Agabiti Rosei, F. Bertacchini, E. Agabiti Rosei, A. Tincani, M.L. Muiesan Brescia P9:101 PROLONGED REMISSION AND DAMAGE ACCRUAL IN SYSTEMIC LUPUS ERYTHEMATOSUS: RESULTS FROM A COHORT OF 224 CAUCASIAN PATIENTS M. Zen, E. Borella, L. Palma, S. Bettio, L. Nalotto, M. Gatto, L. Iaccarino, L. Punzi, A. Doria Padova P9:102 VALUTAZIONE DELLA FATICA IN UNA COORTE DI PAZIENTI AFFETTI DA LUPUS ERITEMATOSO SISTEMICO: CORRELAZIONE CON LO STATO DI SALUTE GENERALE V. Pacucci, F. Ceccarelli, F.R. Spinelli, C. Perricone, F. Miranda, S. Truglia, C. Alessandri, G. Valesini, F. Conti Roma P9:103 COLONIZZAZIONE NASALE DA STAPHYLOCOCCUS AUREUS IN PAZIENTI AFFETTI DA LUPUS ERITEMATOSO SISTEMICO E ATTIVITÀ DI MALATTIA: CAUSA O EFFETTO? F. Ceccarelli, G. Iaiani, F. Miranda, A. Giordano, F.R. Spinelli, C. Perricone, S. Truglia, C. Alessandri, F. Conti, G. Valesini Roma 285 286 Posters P9:104 ANALISI COMBINATA IMMUNOLOGICA E VIROLOGICA IN 2 GRUPPI DI PAZIENTI IMMUNOCOMPROMESSI: CONFRONTO TRA LUPUS ERITEMATOSO SISTEMICO E TRAPIANTO DI RENE L. Cavagna, R. Caporali, A. Chiesa, G. Comolli, P. Esposito, F. Locatelli, F. Baldanti, C. Montecucco Pavia P9:105 RECETTORI A2A DELL’ADENOSINA: STUDIO PILOTA SUL RUOLO NEL LUPUS ERITEMATOSO SISTEMICO A. Bortoluzzi, M. Padovan, F. Vincenzi, M. Targa, K. Varani, M. Govoni Ferrara P9:106 L’ULTRASONOGRAFIA AD ALTA FREQUENZA È UTILE NELLA VALUTAZIONE DEI TOPI MRL/LPR R. Luisetto, S. Brocco, N. Bassi, A. Ghirardello, M. Gatto, D. Sacerdoti, L. Punzi, A. Doria Padova P9:107 MANIFESTAZIONI MUSCOLOSCHELETRICHE IN PAZIENTI AFFETTI DA LES: STUDIO PROSPETTICO CLINICO ED ULTRASONOGRAFICO A 50 MESI F. Figus, M. Piga, A. Gabba, M. Congia, V. Ibba, P. Garau, A. Vacca, A. Cauli, A. Mathieu Cagliari P9:108 GENDER BIAS E LUPUS ERITEMATOSO SISTEMICO: RUOLO DEI RECETTORI DEGLI ESTROGENI COME POSSIBILI BIOMARCATORI DI MALATTIA F. Spinelli, C. Alessandri, M. Pierdominici, E. Ortona, A. Maselli, M. Vomero, F. Ceccarelli, G. Valesini, F. Conti Roma P9:109 CARATTERISTICHE CLINICHE E SIEROLOGICHE DEL LUPUS ERITEMATOSO SISTEMICO AD ESORDIO GIOVANILE IN UN CENTRO TERZIARIO DI REUMATOLOGIA DELL’ETÀ EVOLUTIVA I. Pontikaki, A. Becciolini, M. Gattinara, M. Gerosa, S. Zeni, P.L. Meroni, V. Gerloni Milano P9:110 CONFRONTO TRA I VALORI DI MASSA E QUALITÀ OSSEA IN ADOLESCENTI E GIOVANI ADULTI AFFETTI DA ARTRITE IDIOPATICA GIOVANILE (AIG) E LUPUS ERITEMATOSO SISTEMICO (LES) F. Falcini, L. Cavalli, F. Bertini, M. Matucci Cerinic, M. De Martino, M.L. Brandi, S. Stagi Firenze P10:111 PREOGENITORI ENDOTELIALI CIRCOLANTI NEL LUPUS ERITEMATOSO SISTEMICO: STUDIO PILOTA SULL’EFFETTO DELLA TERAPIA CON BELIMUMAB F.R. Spinelli, C. Barbati, L. Massaro, F. Ceccarelli, F. Morello, F. Miranda, S. Truglia, C. Perricone, V. Orefice, C. Alessandri, F. Conti, G. Valesini Roma P10:112 EFFETTO A BREVE TERMINE DELLA TERAPIA CON BELIMUMAB SULLA QUALITÀ DELLA VITA, VALUTATA MEDIANTE LUPUSQOL, IN PAZIENTI AFFETTI DA LUPUS ERITEMATOSO SISTEMICO F. Morello, F. Ceccarelli, F.R. Spinelli, L. Massaro, C. Perricone, S. Truglia, F. Miranda, C. Alessandri, F. Conti, G. Valesini Roma P10:113 DESCRIZIONE DI UNA CASISTICA DI PAZIENTI AFFETTI DA LUPUS ERITEMATOSO SISTEMICO TRATTATI CON BELIMUMAB NELLA REAL LIFE G. De Marchi1, L. Quartuccio1, F. Zuliani1, L. Corazza1, E. Mansutti2, S. De Vita1 Udine, 2Latisana, UD 1 Posters 287 P10:114 SICUREZZA ED EFFICACIA DEL RITUXIMAB NELLA TERAPIA DEL LUPUS ERITEMATOSO SISTEMICO A. Iuliano, I. Prevete, G.D. Sebastiani, G. Minisola Roma P10:115 SICUREZZA E SOPRAVVIVENZA DEL TRATTAMENTO CON RITUXIMAB IN UN PERIODO DI OSSERVAZIONE DI 10 ANNI: LUPUS ERITEMATOSO SISTEMICO VERSUS ARTRITE REUMATOIDE F. Ceccarelli, F.R. Spinelli, C. Alessandri, F. Morello, L. Massaro, F. Martinelli, C. Perricone, A. Spadaro, G. Valesini, F. Conti Roma P10:116 THE EFFECT S OF DRUG REGIMEN ON SURVIVAL IN SLE M. Fredi1,2, Y. El Masri2, N. Martinazzi2, I. Cavazzana2, A. Tincani2, F. Franceschini2 1 Pavia, 2Brescia P10:117 STUDIO PROSPETTICO DEGLI EFFETTI DELLA VITAMINA D SUL FENOTIPO DELLE CELLULE T CIRCOLANTI IN PAZIENTI CON LUPUS ERITEMATOSO SISTEMICO TRATTATE CON DUE DIFFERENTI REGIMI DI SUPPLEMENTAZIONE. VALUTAZIONE DOPO 12 E 24 MESI DI TERAPIA. S. Piantoni1,2, L. Andreoli2, F. Dall’Ara1,2, M. Scarsi2, A. Tincani2 Pavia, 2Brescia 1 P10:118 EFFICACY AND SAFETY OF TWO DIFFERENT REGIMENS OF VITAMIN D SUPPLEMENTATION IN PRE-MENOPAUSAL WOMEN WITH SYSTEMIC LUPUS ERYTHEMATOSUS: A 24-MONTHS PROSPECTIVE STUDY L. Andreoli, F. Dall’Ara, S. Piantoni, N. Piva, A. Zanola, A. Tincani Brescia P10:119 SOSPENSIONE DEI GLUCOCORTICOIDI IN PAZIENTI AFFETTI DA LUPUS ERITEMATOSO SISTEMICO: DESCRIZIONE DI UNA COORTE MONOCENTRICA F.R. Spinelli, F. Ceccarelli, F. Miranda, C. Perricone, S. Truglia, F. Martinelli, C. Mazzuca, L. Massaro, C. Alessandri, G. Valesini, F. Conti Roma P10:120 FLARES IN UNA CASISTICA MONOCENTRICA DI PAZIENTI CON LUPUS ERITEMATOSO SISTEMICO: INCIDENZA, CARATTERISTICHE CLINICHE, FATTORI ASSOCIATI E APPROCCIO TERAPEUTICO A. Floris, M. Piga, L. Massa, S. Vacca, M. Dessì, A. Vacca, V. Ibba, P. Garau, A. Cauli, A. Mathieu Cagliari P10:121 FATTORI DI RISCHIO PER IL DETERMINARSI DI FLARES A CARICO DELL’APPARATO MUSCOLOSCHELETRICO IN PAZIENTI AFFETTI DA LES: STUDIO PROSPETTICO A 6 MESI M. Congia, M. Piga, A. Gabba, F. Figus, V. Ibba, P. Garau, A. Vacca, A. Cauli, A. Mathieu Cagliari P10:122 OSPEDALIZZAZIONE IN PAZIENTI AFFETTI DA LUPUS ERITEMATOSO SISTEMICO: CAUSE, FREQUENZA E STAGIONALITÀ L. Massaro, F. Ceccarelli, F.R. Spinelli, C. Alessandri, F. Conti, G. Valesini Roma P11:123 OUTCOME A LUNGO TERMINE DEI FIGLI DI DONNE AFFETTE DA LUPUS ERITEMATOSO SISTEMICO E SINDROME DA ANTICORPI ANTIFOSFOLIPIDI C. Nalli, A. Iodice, L. Andreoli, A. Lojacono, M. Motta, E. Fazzi, A. Tincani Brescia 288 Posters P11:124 EFFETTI DELLA TERAPIA DI PROFILASSI ANTITROMBOTICA SU ETÀ GESTAZIONALE AL PARTO E SUI PARAMETRI DI FUNZIONALITÀ E CRESCITA DEL NEONATO IN DONNE AFFETTE DA STATO TROMBOFILICO ACQUISITO SU BASE AUTOIMMUNE. ANALISI RETROSPETTIVA OSSERVAZIONALE PRESSO CENTRO DI RIFERIMENTO SPECIALISTICO. F. Fischetti, S. Cecco, G. Maso, M. Tropea, D. De Nardo, S. Alberico Trieste P11:125 EFFICACIA DELLA PLASMAFERESI NELLA RIMOZIONE DEGLI ANTICORPI MATERNI ANTI-SSA/RO ANTI-SSB/LA NEL BLOCCO CARDIACO CONGENITO AUTOIMMUNE M. Tonello, M. Favaro, A. Calligaro, T. Del Ross, P. Marson, T. Tison, A. Hoxha, A. Ruffatti, L. Punzi Padova P11:126 GRAVIDANZA IN PAZIENTI CON NEFRITE LUPICA: STUDIO PROSPETTICO OSSERVAZIONALE MULTICENTRICO DI 62 GRAVIDANZE C. Tani1, A. Doria2, A. Tincani3, E. Giglio4, M. Zen2, P. Ravani5, G. Cabiddu6, M. Limardo7, M. Castellana4, C. Izzo8, F. Catapano9, F. Strigini10, A. Del Giudice11, E. Imbasciati4, P. Messa1, M. Mosca1, G. Moroni4 1 Pisa, 2Padova, 3Brescia, 4Milano, 5Calgary - CA, 6Cagliari, 7Lecco, 8Alessandria, 9Bologna, 10Pisa, 11San Giovanni Rotondo, FG P11:127 IMPATTO DEL LUPUS ERITEMATOSO SISTEMICO SULLA PIANIFICAZIONE FAMILIARE: REPORT DI UNA INDAGINE CONDOTTA SU 93 PAZIENTI E. Caltavuturo, C. Tani, L. Carli, S. Vagnani, G. Gallo, C. Stagnaro, C. Ferrari, S. Bombardieri, M. Mosca Pisa P11:128 STUDIO DI UNA COORTE MONOCENTRICA DI PAZIENTI AFFETTI DA SINDROME DA ANTICORPI ANTIFOSFOLIPIDI SIERONEGATIVA S. Truglia, C. Alessandri, A. Capozzi, A. Longo, R. Misasi, F.R. Spinelli, F. Ceccarelli, C. Perricone, F. Miranda, M. Sorice, G. Valesini, F. Conti Roma P11:129 THE EFFECT OF CLINICALLY SIGNIFICANT ANTIPHOSPHOLIPID ANTIBODY POSITIVITY ON ORGAN DAMAGE IN SYSTEMIC LUPUS ERYTHEMATOSUS M. Taraborelli1, L. Leuenberger2, W. Zhang2, A. Tincani1, J. Salmon2, D. Erkan2 1 Brescia, 2New York City - US P11:130 PERFORMANCE DI UN TEST IMMUNOENZIMATICO BASATO SULLA CHEMILUMINESCENZA NEL RILEVAMENTO DEGLI ANTICORPI ANTI-CARDIOLIPINA ED ANTI-BETA2 GLICOPROTEINA I. CONFRONTO CON UN ELISA HOME-MADE. L. Meneghel, A. Ruffatti, S. Gavasso, M. Tonello, E. Mattia, A. Hoxha, M. Fedrigo, P. Simioni, L. Punzi Padova P11:131 CONFRONTO TRA FLUORESCENCE ENZYME IMMUNOASSAY ED ELISA NELLA DETERMINAZIONE DEGLI ANTICORPI ANTI-CARDIOLIPINA ED ANTI-BETA2 GLICOPROTEINA I E. Mattia, A. Ruffatti, L. Meneghel, M. Tonello, D. Faggian, A. Hoxha, M. Fedrigo, M. Plebani, L. Punzi Padova P11:132 SINDROME DA ANTICORPI ANTIFOSFOLIPIDI SIERONEGATIVA: UTILITÀ DIAGNOSTICA DEGLI ANTICORPI ANTIVIMENTINA/CARDIOLIPINA IN CORSO DI EVENTO ACUTO S. Gandolfo, L. Quartuccio, G. De Marchi, F. Zuliani, S. De Vita Udine P11:133 PERCORSI DIAGNOSTICI RIPARTITI PER SESSO IN MALATTIE CARDIOVASCOLARI: NUOVI BIOMARCATORI ESOTERICI P. Sabatini, R. Cafiero, N. D’Amato, C. Bruno, A. Sorrentino, A. Vitagliano, P. Amato Salerno Posters 289 P11:134 UN RARO CASO DI SINDROME DA ANTICORPI ANTIFOSFOLIPIDI NEONATALE IN PRESENZA DI MUTAZIONE OMOZIGOTE PER METILTETRAIDROFOLATO REDUTTASI 677C>T F. Miranda, E. Marocchi, M. Perlal, C. Alessandri, F. Ceccarelli, F.R. Spinelli, C. Perricone, S. Truglia, G. Valesini, F. Conti Roma P12:135 SINDROME EXTRAPIRAMIDALE DI TIPO ATETOSICO IN RECIDIVA DI LUPUS ERITEMATOSO SISTEMICO S. Simeoni, S. Lombardi, C. Bonetti, G. Tositti, L. Gammaro, C. Capra San Bonifacio, VR P12:136 UN CASO DI LUPUS ERITEMATOSO SISTEMICO (LES) E MYASTHENIA GRAVIS (MG) F. Scanzi, A. Massone, C. Esposito, L. Ricevuti, E.M. Merlo, C.M.V. Colla, M. Mendozza, E. Vetrugno, G. Speroni, L. Capretti, G.A. Scanzi Codogno, LO P12:137 POLINEUROPATIA INFIAMMATORIA CRONICA DEMIELINIZZANTE (CIDP) ALL’ESORDIO DI LUPUS ERITEMATOSO SISTEMICO: DESCRIZIONE DI UN CASO E REVISIONE DELLA LETTERATURA G.A. Ramirez, C. Salmaggi, J. Olivetti, G. Pagliula, M. Tresoldi, L. Praderio, M.G. Sabbadini Milano P12:138 BATTERIEMIA PERSISTENTE DA STAPHYLOCOCCUS AUREUS IN PAZIENTE AFFETTO DA LUPUS ERITEMATOSO SISTEMICO M.E. Pipita, B. Marigliano, F. Basta, P. Alemanno, D. Margiotta, E.M. Zardi, A. Afeltra Roma P12:139 L’ALVEOLITE DIFFUSA POLMONARE: UNA SINDROME SEVERA CHE RICHIEDE UN APPROCCIO TERAPEUTICO COMBINATO B. Marigliano, F. Basta, M.E. Pipita, P. Alemanno, D. Margiotta, E.M. Zardi, A. Afeltra Roma P12:140 UN CASO DI VASCULITE INTESTINALE IN UNA PAZIENTE CON SINDROME RHUPUS S. Lopriore, N. Lascaro, G. Laselva, S. Perniola, M. Covelli, G. Lapadula, F. Iannone Bari P12:141 UN CASO DI LES CON FLARE NEFRITICO SEVERO E ALVEOLITE EMORRAGICA TRATTATO CON SUCCESSO CON RITUXIMAB L. Messuti, L. Petricca, E. Gremese, G. Ferraccioli Roma P12:142 MUTAZIONE DNASE1L3: IL PRIMO CASO ITALIANO DI LES/HUVS (HYPOCOMPLEMENTEMIC URTICARIAL VASCULITIS SYNDROME) FAMILIARE A. Carbonella1, G. Mancano1, G. Marino1, F. Cianci1, E. Gremese1, F.S. Alkuraya2, N. Patel2, F. Gurrieri1, G. Ferraccioli1 1 Roma, 2Riyadh - SA P12:143 EFFICACE APPROCCIO TERAPEUTICO IN UN CASO SEVERO DI SHRINKING LUNG SYNDROME, RARA COMPLICANZA DEL LES M. Muratore, E. Quarta, L. Quarta, D. Costanza, L. Raho, A. Grimaldi Lecce 290 Posters P12:144 ALVEOLITE EMORRAGICA E IMPEGNO DEL MICROCIRCOLO CUTANEO IN UN PAZIENTE CON SINDROME DA ANTIFOSFOLIPIDI S. Cuffaro, T. Del Ross, M. Facchinetti, A. Calligaro, E. Zanatta, A. Ruffatti, L. Punzi Padova P12:145 LES E MANIFESTAZIONI NEUROLOGICHE: UN DIFFICILE CASO CLINICO P. Volpe1, M. Di Penta2, C. Lauriti2, L. Di Battista2, R. Zicolella2, M. Gabini2, L. Di Matteo2 Chieti, 2Pescara 1 P12:146 DISPNEA IN PAZIENTI CON LES: QUANDO SOSPETTARE L’ATTIVITÀ DI MALATTIA? DAL LETTO DEL MALATO ALLA LETTERATURA R. Vagelli, C. Lodato, C. Tani, L. Carli, R. Talarico, S. Bombardieri, M. Mosca Pisa P13:147 MALATTIE AUTOIMMUNI E CANCRO: RISULTATI DA UNA COORTE RETROSPETTIVA D. Sola, M. Bellan, E. Boggio, L. Rossi, M. Gentile, E. Merlotti, M. Pirisi, P.P. Sainaghi Novara P13:148 SURVEY SU MALATTIE REUMATICHE E CONTRACCEZIONE. RISULTATI PRELIMINARI M. Padovan, S. Giacuzzo, V. Foschi, A. Bortoluzzi, I. Farina, V. Bagnari, F. Furini, M. Govoni Ferrara P13:149 ANTICORPI ANTINUCLEO E INFERTILITÀ: UNA ASSOCIAZIONE POCO NOTA L. Nobili, G.P. Martino, L. Albani, A. Gabrielli, A. Ciavattini, N. Montik, G. Moroncini Ancona P13:150 OUTCOME OSTETRICO IN GRAVIDANZE ESPOSTE A FARMACI BIOTECNOLOGICI: STUDIO MONOCENTRICO S. Giacuzzo, M. Padovan, R. Capucci, M.G. Barbieri, M. Govoni Ferrara P13:151 RUOLO DEL VACCINO ANTI-INFLUENZALE STAGIONALE IN CORSO DI TERAPIA CON ANTI-TNF: UNA REALE NECESSITÀ? A. Spinella, V. Cestelli, F. Campomori, F. Lumetti, G. Sandri, C. Ferri Modena P13:152 TERAPIA CON FARMACI BIOLOGICI E REMISSIONE CLINICA: QUALI OPZIONI? E. Celletti, E. Sabatini, M. Donio, M. Toscano, F. Cipollone Chieti P13:153 MONOTERAPIA CON FARMACO BIOLOGICO IN PAZIENTI AFFETTI DA ARTROPATIA INFIAMMATORIA: L’ESPERIENZA DEL NOSTRO CENTRO E. Sabatini, E. Celletti, M. Toscano, F. Cipollone Chieti P13:154 VALUTAZIONE DEL PROFILO DI IMMUNOGENICITÀ DI ADALIMUMAB IN FUNZIONE DELLE RISPOSTE CLINICA E BIOCHIMICA AL TRATTAMENTO G. Lombardi, S. Perego, V. Sansoni, M. Diani, G. Altomare Milano Posters 291 P13:155 SINDROMI MUSCOLO-SCHELETRICHE IN CORSO DI TERAPIA CON INIBITORI DELL’AROMATASI: VALUTAZIONE CLINICA E LABORATORISTICA M. Lo Vullo, M. Vadacca, A. Rigon, L. Arcarese, G. Sambataro, L. Navarini, F. Pignataro, L. D’Onofrio, D. Santini, A. Afeltra Roma P13:156 IMPIEGO DELL’ECOGRAFIA MUSCOLOSCHELETRICA REUMATOLOGICA IN UNA STRUTTURA UNIVERSITARIA SPECIALISTICA F. Ceccarelli, A. Finucci, A. Gattamelata, C. Perricone, V. Iorgoveanu, E. Ricci, I.M. Rutigliano, C. Scirocco, G. Valesini, I. Iagnocco Roma P13:157 INSUFFICIENZA E DEFICIT DI VITAMINA D IN DUE COORTI EUROPEE DI PAZIENTI AFFETTI DA REUMATISMI INFIAMMATORI ARTICOLARI A. Vacca1, G. Porru1, G. Desole1, A. Floris1, A. Mathieu1, C. Cormier2, Y. Fulla2, A. Kahan2, Y. Allanore2 Cagliari, 2Paris - FR 1 P14:158 ARTRITE IDIOPATICA GIOVANILE O PROGRESSIVE PSEUDORHEUMATOID DYSPLASIA (PPRD)? M. Romano, S. Lodi-Rizzini, R. Andracco, M. Gattinara, I. Pontikaki, P.L. Meroni, V. Gerloni Milano P14:159 VERSAMENTO PLEURO-PERICARDICO FEBBRILE COME MANIFESTAZIONE DI FEBBRE MEDITERRANEA FAMILIARE A. Mele, A. Marucci, V. Di Bello, A. Tiso, F.P. Cantatore Foggia P14:160 DA PANDAS A PANS: UN’ENTITÀ NOSOGRAFICA IN EVOLUZIONE ATTRAVERSO L’ANALISI DESCRITTIVA DI UNA COORTE DI 103 BAMBINI E ADOLESCENTI ITALIANI F. Falcini1, G. Lepri1, F. Bertini1, M. Matucci Cerinic1, D. Rigante2 1 Firenze, 2Roma P14:161 ANALISI DEI LIVELLI DI VITAMINA D ED EFFETTI DELLA SUPPLEMENTAZIONE VITAMINICA NEI BAMBINI CON FEBBRE PERIODICA, STOMATITE AFTOSA, FARINGITE E ADENITE CERVICALE (PFAPA) F. Falcini1, S. Stagi1, F. Bertini1, D. Rigante2 Firenze, 2Roma 1 P14:162 MIOPATIA ASSOCIATA A FEBBRE MEDITERRANEA FAMILIARE P. Rossini, S. Canazza, M. Corradini, N. Farinato, M. Manfredini, G. Bernardi, G. Arioli Mantova P14:163 INIBIZIONE DELL’IL-1 NEI PAZIENTI AFFETTI DA MALATTIA DI BEHÇET NON RESPONSIVA ALLA TERAPIA CONVENZIONALE A. Vitale1, P. Scalini2, C.A. Dinarello3, D. Rigante4, R. Franceschini1, G. Simonini2, G. Borsari1, F. Caso1,5, O.M. Lucherini1, B. Frediani1, I. Bertoldi1, L. Punzi5, M. Galeazzi1, R. Cimaz2, L. Cantarini1 1 Siena, 2Firenze, 3Denver - CO, 4Roma, 5Padova P14:164 POLMONITE CRIPTOGENETICA IN VIA DI ORGANIZZAZIONE E POLIMIALGIA REUMATICA: UNA RARA ASSOCIAZIONE E. Sabatini, E. Celletti, D. Cicolini, M. Toscano, F. Cipollone Chieti 292 Posters P14:165 VARIAZIONI DI PATIENT REPORTED OUTCOMES E INDICI DI FLOGOSI IN PAZIENTI AFFETTI DA POLIMIALGIA REUMATICA TRATTATI CON PREDNISONE E PREDNISONE A RILASCIO MODIFICATO M. Betelli, E. Allevi, S. Barbarossa, F. Bonomi, G. Erba, G. Grosso, M. Ricci, M. Riva, C. Valena, M.R. Pozzi Monza P14:166 PERSISTE REMISSIONE CLINICA IN 3 PAZIENTI CON MALATTIA DI STILL DELL’ADULTO TRATTATI CON TOCILIZUMAB A. Piscitelli, M. Inglese, F. Molinaro, M. Bernal, R. Minonne, S. De Cosmo, A. De Cata San Giovanni Rotondo, FG P14:167 POSSIBILE COINVOLGIMENTO MIOCARDICO VALUTATO MEDIANTE DOSAGGIO DELLA TROPONINA NELLA MALATTIA DI STILL DELL’ADULTO C. Manzini, A. Spinella, L. Brugioni, C. Ferri Modena P14:168 MIOCARDITE FULMINANTE IN MALATTIA DI STILL DELL’ADULTO INSORTA DOPO TRAUMA CHIRUGICO M. Facchinetti, I. Pivetta Botta, M. Favaro, M. Ciprian, M. Rampudda, S. Cuffaro, A. Ruffatti, L. Punzi Padova P15:169 SINDROME POLIMIALGICA E AORTITE COME MANIFESTAZIONE CLINICA D’ESORDIO DELLA MALATTIA DI ERDHEIM CHESTER L. Picco, S. Sacco, C. Avellini, F. Giacomuzzi, L. Quartuccio, S. De Vita Udine P15:170 PACHIDERMODATTILIA, UNA RARA FIBROMATOSI CUTANEA: CASO CLINICO M.C. Gerardi, M. Montepaone, F.M. Perrotta, F. Cantoresi, G. Valesini, A. Spadaro Roma P15:171 EFFICACY AND SAFETY OF COLCHICINE IN PATIENTS WITH MULTIPLE RECURRENCES OF PERICARDITIS: RESULTS OF A MULTICENTER, DOUBLE-BLIND, PLACEBO-CONTROLLED, RANDOMIZED STUDY (CORP-2 TRIAL) S. Maestroni1, D. Cumetti1, A. Valenti1, P.R. Di Corato1, A.L. Brucato1, M. Imazio2 1 Bergamo, 2Torino P15:172 LA SINDROME DI SHARP: DESCRIZIONE DI UN CASO CLINICO A. Lo Gullo, A. Fortiguerra, C. De Leo, T. Crea, A.G. Versace, M. Cinquegrani, A. Saitta Messina P15:173 FENOMENO DI RAYNAUD NELLA SINDROME RETT: UN’ANALISI CAPILLAROSCOPICA M. Bardelli, G.M. Guidelli, C. De Felice, J. Hayek, S. Tenti, M. Galeazzi, A. Fioravanti Siena P15:174 ARTRITE CRONICA EROSIVA SIMIL-REUMATOIDE IN CORSO DI NEUROFIBROMATOSI TIPO I. LA NOSTRA ESPERIENZA CLINICA L. Paolini, V. Pedini, P. Cardinaletti, L. Marinangeli, M.G. Danieli Ancona Posters P15:175 BLAU SYNDROME AND INFLAMMATORY PATHWAYS OTHER THAN NF-KB PATHWAY P. Galozzi1, O. Negm2, P. Tighe2, P. Sfriso1, F. Caso1, I. Todd2, L. Punzi1 1 Padova, 2Nottingham - UK P15:176 KIKUCHI FUJIMOTO DISEASE: CASO CLINICO A PRESENTAZIONE CUTANEA E LINFONODALE IN PAZIENTE CON TIROIDITE AUTOIMMUNE P.L. Colombelli, A. Belotti Masserini, V. Galimberti, P.F. Della Mussia, D. Corti, E. Pezzica, C. Ercole, M. Destro Treviglio, BG P15:177 SACROILEITE SETTICA DA ROTHIA MUCILAGINOSA: CASE REPORT R. Fanizzi, S. Bello, C. Bonali, L. Serafino, L. Dinoia, F. Iannone, G. Lapadula Bari P15:178 ULCERE ACRALI E OSTEOLISI DELLE FALANGI DISTALI IN PAZIENTE CON BLOCCO TOTALE DI CONDUZIONE DEL NERVO MEDIANO F. Mozzani Parma P15:179 MIOPATIA IMMUNO-MEDIATA INDOTTA DA ATORVASTATINA: ESPERIENZA DI UN CASO A. Soriano1, A. Watad2, H. Vaknine3, Y. Shoenfeld2, H. Amital2 Roma, 2Tel Hashomer - IL, 3Holon - IL 1 P16:180 VALUTAZIONE DELLO STATO NUTRIZIONALE IN PAZIENTI AFFETTI DA LUPUS ERITEMATOSO SISTEMICO (LES) E SCLEROSI SISTEMICA (SSC) S. Vagnani1, C. Tani1, L. Carli1, F. Querci1, A. Della Rossa1, A. D’Ascanio1, I. Ermini2, M. Ceroti2, D. Palli2, S. Bombardieri2, M. Mosca1 1 Pisa, 2Firenze P16:181 DANNO ENDOTELIALE IN PAZIENTI CON SCLEROSI SISTEMICA VALUTATO ATTRAVERSO LA DILATAZIONE FLUSSO MEDIATA S. Tropea, M.I. De Andres, A. Russo, P. Santonocito, E. Battaglia Catania P16:182 UTILIZZO DELLA MELATONINA 2 MG COME ADD ON AL TRATTAMENTO RIABILITATIVO IN 30 PAZIENTI AFFETTE DA CONNETTIVITE INDIFFERENZIATA: NOSTRI RISULTATI PRELIMINARI C. Marrese, P. Scolieri, E. Grimaldi, E. Bove, G. Sanseverino, V. Bruzzese Roma P16:183 METHOTREXATE PER IL MANTENIMENTO DELLA REMISSIONE INDOTTA DA STEROIDI NELLA MALATTIA IgG4-CORRELATA E. Della Torre, C. Campochiaro, A. Berti, G. Cavalli, G.A. Ramirez, V. Canti, E. Bozzolo, L. Dagna, P. Rovere Querini, M.G. Sabbadini Milano P16:184 PANCREATITE IN MALATTIA DA IPER IgG4 M. Cannata, M. Rossi, C. Nalli, M. Lazzaroni, G.P. Damiani, G. Montani, P. Airò, A. Salvi Brescia 293 294 Posters P16:185 QUALITÀ DELLA VITA E CONNETTIVITI IN RAPPORTO ALLE CARATTERISTICHE CLINICHE E BIOLOGICHE R. Colia, A. Corrado, F.P. Cantatore Foggia P16:186 MONOPARESI DELL’IPOGLOSSO IN UNA PAZIENTE CON SINDROME DI SJÖGREN E SCLEROSI SISTEMICA M. De Santis1,2, S. Sperber3, E. Generali1, C. Mandelli2, G. Colturani3, M. Riva3, M. Massarotti1 1 Rozzano, MI, 2Milano, 3Lodi P16:187 INFONDERE ILOPROST CON UN NUOVO DEVICE: SICUREZZA E TOLLERABILITÀ G. Italiano Caserta P16:188 EFFETTO DEL TRATTAMENTO CON BUTIRRATO DI SODIO SU PROLIFERAZIONE, DIFFERENZIAMENTO ED ESPRESSIONE DEL FENOTIPO PRO-INFIAMMATORIO IN LINEE CELLULARI DI OSTEOSARCOMA: POSSIBILE RUOLO NELLA REGOLAZIONE DELL’OSTEOLISI V. Sansoni, S. Perego, G. Banfi, G. Lombardi Milano P16:189 TRATTAMENTO INTRARTICOLARE CON ACIDO IALURONICO PER LA LIGAMENTIZZAZIONE IN TRAPIANTO OMOLOGO IN CHIRURGIA SOSTITUTIVA DELLO LCA I. Capparucci1, C. Bartolucci1, I. Testa2, V. Vita1 1 Urbino, 2Aquila P16:190 INDUZIONE DI MALATTIA REUMATICA CARDIACA MEDIANTE IL TRASFERIMENTO PASSIVO DI ANTICORPI REATTIVI CROSS-REATTIVI ANTI-STREPTOCCOCO/VIMENTINA IN UN MODELLO SPERIMENTALE MURINO C. Perricone1, C. Alessandri1, S. Rinkevich-Shop2, M. Blank2, F. Delunardo1, V. Scalzi1, N. Landa-Rouben2, F. Conti1, Y. Shoenfeld2, E. Ortona1, J. Leor2, G. Valesini2 1 Roma, 2Tel-Hashomer - IL P17:191 PREVALENZA, COMORBIDITÀ E DETERMINANTI DI ANSIA E DEPRESSIONE IN PAZIENTI FIBROMIALGICI S. Mikhaylova, A. Del Rosso, S. Maddali Bongi, M. Matucci Cerinic Firenze P17:192 LA SINDROME FIBROMIALGICA: IL RUOLO DELLE VARIABILI PSICOLOGICHE ANSIA, DEPRESSIONE, RIMUGINIO E RUMINAZIONE RABBIOSA A. Ricci1, S. Bonini1, M. Continanza1, M.T. Turano1, E.M. Puliti, A. Finocchietti1,2, D. Bertolucci3 1 Firenze, 2Milano, 3Lido di Camaiore, LU P17:193 DISTURBI DEL SONNO E SINDROME FIBROMIALGICA: QUALI CORRELAZIONI? V. Di Sabatino, G. Biasi, N. Belardinelli, S. Visconti, M. Galeazzi Siena P17:194 IL GRUPPO DI AUTO-AIUTO COME TERAPIA NON-FARMACOLOGICA AGGIUNTIVA NEL TRATTAMENTO DELLA FIBROMIALGIA. ESPERIENZA CLINICA IN 12 CASI. G. Cassisi, L. Sperandio, A. Casagrande Belluno Posters 295 P17:195 UTILIZZO DI TAPE NEUROMUSCOLARE IN PAZIENTI AFFETTI DA FIBROMIALGIA C. Giacomelli, A. Santagati, A. Consensi, S. Bombardieri, L. Bazzichi Pisa P17:196 SICUREZZA E EFFICACIA DELLA COMBINAZIONE TERIPARATIDE + ANTITNFA IN UNA POPOLAZIONE ANZIANA DI PAZIENTI AFFETTI DA ARTRITE REUMATOIDE: PROOF OF CONCEPT I. Bertoldi, A. Adinolfi, B.M. Bocci, V. Picerno, V. Di Sabatino, S. Pierguidi, A. Nicosia, G. Filippou, M. Galeazzi, B. Frediani Siena P17:197 PAZIENTI AD ELEVATO RISCHIO DI FRATTURE DA FRAGILITÀ E TERIPARATIDE: PERCORSO DIAGNOSTICO-TERAPEUTICO IN UN CENTRO REUMATOLOGICO DI TERZO LIVELLO V. Bagnari, A. Bortoluzzi, R. La Corte, M. Govoni Ferrara P17:198 INTRAVENOUS NERIDRONATE IN PATIENTS WITH OSTEOGENESIS IMPERFECTA G. Orsolini, O. Viapiana, E. Fracassi, I. Piazza, S. Troplini, L. Idolazzi, D. Gatti, M. Rossini, S. Adami Verona P17:199 DXA BONE MINERAL DENSITY IN MALES: RETROSPECTIVE STUDY IN REAL LIFE C. Caimmi, D. Gatti, O. Viapiana, L. Idolazzi, E. Fracassi, M. Rossini, S. Adami Verona P17:200 QUS FRAGILITY SCORE (FS) VS DXA: UN PARAMETRO INNOVATIVO OTTENUTO CON LA QUS VERTEBRALE PER L’IDENTIFICAZIONE DEI PAZIENTI OSTEOPOROTICI AD ALTO RISCHIO FRATTURATIVO M. Muratore, P. Pisani, A. Greco, F. Chiriacò, M.D. Renna, F. Conversano, E. Casciaro, L. Quarta, D. Costanza, A. Grimaldi, E. Quarta, S. Casciaro Lecce P17:201 ESPERIENZA SULL’UTILIZZO DELL’ULTRASONOGRAFIA FALANGEA NELL’ESECUZIONE DELL’ALGORITMO DEFRA L. Wolenski Cesena, FC P17:202 STUDIO EPIDEMIOLOGICO RETROSPETTIVO SUI VALORI SIERICI DELLA VITAMINA D IN LOMBARDIA, IN PARTICOLARE NELLA AZIENDA SANITARIA LOCALE DELLA PROVINCIA DI MILANO1 (A.S.L. MI1) A. Lurati, A. Laria, K.A. Re, M.G. Marrazza, D. Mazzocchi, M. Scarpellini Magenta, MI P17:203 CORRELAZIONE TRA LIVELLI DI 25OHVITAMINA D E ARTROMIALGIE IN DONNE CON CARCINOMA DELLA MAMMELLA IN TERAPIA CON INIBITORI DELLE AROMATASI E. Bruschi, L. Belloli, C. Casu, O.M. Epis Milano P17:204 PRESENTAZIONE ATIPICA DI ARTROPATIA OCRONOTICA: DESCRIZIONE DI UN CASO CLINICO N. Romeo, C. Serraino, F. Serale, G. Seminara, G. Pettiti, G. Gollé Cuneo P17:205 OSTEOMALACIA IPOFOSFATEMICA CAUSATA DA SINDROME DI FANCONI INDOTTA DA ADEFOVIR DIPIVOXIL G. Cassisi Belluno 296 Posters P17:206 RARA COMPLICANZA DELLA GRAVIDANZA AD EZIOLOGIA SCONOSCIUTA: CASO CLINICO W. Capeci, L. Albani, A. Balloni, M. Rossini, D. Benfaremo, G.P. Martino, L. Nobili, M.M. Luchetti Ancona P17:207 OSTEONECROSI DELLE TESTE FEMORALI ED OMERALI TRATTATA CON ALENDRONATO E COLECALCIFEROLO: DESCRIZIONE DI UN CASO CLINICO F. Cannarile, G. Mirabelli, G. Santoboni, A. Alunno, R. Terenzi, V. Valentini, E. Bartoloni Bocci, R. Gerli Perugia P17:208 UN RARO CASO DI OSTEOPECILIA M. Di Penta1, P. Volpe2, L. Di Battista1, C. Lauriti1, M. Gabini1, L. Di Matteo1 Pescara, 2Chieti-Pescara 1 P18:209 ANAKINRA IN PAZIENTI CON GOTTA E DIABETE MELLITO DI TIPO 2 A. Vitale1, D. Rigante2, M. Bardelli1, M. Galeazzi1, L. Cantarini1 1 Siena, 2Roma P18:210 EFFETTO DEI MICROCRISTALLI SULLA PRODUZIONE DI CITOCHINE PRO- E ANTI-INFIAMMATORIE NELLE DIVERSE POPOLAZIONI LEUCOCITARIE A. Scanu1, F. Oliviero1, R. Luisetto1, P. Frallonardo1, R. Ramonda1, J.M. Dayer2, L. Punzi1 Padova, 2Ginevra - CH 1 P18:211 L’EPIGALLOCATECHINA-3-GALLATO INIBISCE LA RISPOSTA INFIAMMATORIA INDOTTA DAI CRISTALLI DI URATO NEL MODELLO MURINO DI PERITONITE F. Oliviero, R. Luisetto, A. Scanu, P. Sfriso, M. Facco, C. Agostini, P. Spinella, L. Punzi Padova P18:212 INTERNATIONAL CONSENSUS FOR ULTRASOUND LESIONS IN GOUT. RESULTS OF DELPHI PROCESS AND WEB-RELIABILITY EXERCISE M. Gutierrez1, W.A. Schmidt2, R. Thiele3, H. Keen4, G. Kaeley5, E. Naredo6, A. Iagnocco7, G. Bruyn8, P. Balint9, E. Filippucci1, 10 11 12 13 14 1 1 15 P. Mandl , D. Kane , C. Pineda , A. Delle Sedie , H. Berner Hammer , E. Di Donato , A. Di Matteo , M.A. D’Agostino , 16 L. Terslev 1 Jesi - AN, 2Berlin - DE, 3Rochester - NY, 4Perth - AU, 5Florida - FL, 6Madrid - ES, 7Roma, 8Lelystad - NL, 9Budapest - HU, 10 Vienna - AT, 11Dublin - IE, 12Mexico City - MX, 13Pisa, 14Oslo - NO, 15Paris - FR, 16Copenhagen DK P18:213 MRI BONE MARROW OEDEMA IS A COMMON FEATURE OF GOUT C. Cosso, F. Barbieri, A. Fraconeri, R. Piccazzo, E. Fabbro, B. Seriolo, G. Garlaschi, M. Cutolo, M.A. Cimmino Genova P18:214 CORRELAZIONE TRA ACIDO URICO SIERICO E IPERTROFIA VENTRICOLARE SINISTRA C. Bentivenga, E.R. Rinaldi, E.R. Cosentino, M. Rosticci, A.F.G. Cicero, G. Gardini, N. Malavolta, I. Ricci Iamino, C. Marulli, C. Borghi Bologna P18:215 POSSIBILE EFFETTO CONDROPROTETTIVO DEL CANAKINUMAB: UNO STUDIO IN VITRO SU CONDROCITI UMANI OSTEOARTROSICI S. Cheleschi, L. Cantarini, N.A. Pascarelli, G. Collodel, S. Tenti, O.M. Lucherini, G.M. Guidelli, M. Galeazzi, A. Fioravanti Siena Posters 297 P18:216 PATTERN DI ALCUNE ADIPOCITOCHINE NELLA POLIENTESOPATIA IPEROSTOSANTE DISMETABOLICA S. Tenti, S. Cheleschi, N.A. Pascarelli, G.M. Guidelli, A. Simpatico, N. Giordano, M. Galeazzi, A. Fioravanti Siena P18:217 MECCANISMI COINVOLTI NELL’INIBIZIONE DELL’INFIAMMAZIONE IN CELLULE THP-1 DA PARTE DEL DERIVATO ESADECILAMMIDICO DELL’ACIDO IALURONICO F. Oliviero1, A. Scanu1, R. Ramonda1, P. Frallonardo1, P. Sfriso1, J.M. Dayer2, L. Punzi1 1 Padova, 2Geneva - CH P18:218 CARATTERISTICHE DELL’INFIAMMAZIONE SINOVIALE E DELLA PATOLOGIA INTRA-ARTICOLARE ASSOCIATA IN UNA COORTE DI PAZIENTI SOTTOPOSTI A MENISCECTOMIA PER LESIONE MENISCALE M. Favero1, G. Trisolino2, A. Lazzaro1, M.B. Goldring3, S.R. Goldring3, E. Assirelli2, C. Iacobellis1, A. Cigolotti1, A. Pozzuoli1, A. Fassina1, E. Martucci2, L. Punzi1, A. Facchini2, E. Olivotto2 1 Padova, 2Bologna, 3New York - US P18:219 EFFICACIA TERAPIA SEQUENZIALE DI INFILTRAZIONE INTRARTICOLARE DI GEL PIASTRINICO E AC. IALURONICO SOTTO GUIDA ECOGRAFICA IN COXOARTROSI SINTOMATICA RISPETTO AI SINGOLI TRATTAMENTI G.M. D’Avola, S. Tropea, M. Bentivegna, A. Petralia Catania P18:220 STUDIO OSSERVAZIONALE RETROSPETTIVO SULL’EFFICACIA DELLA FANGOTERAPIA TERMALE SULFUREA IN CORSO DI OSTEOARTROSI EROSIVA DELLE MANI C. Marrese, D. Baroni, P. Scolieri, E. Grimaldi, V. Bruzzese Roma P18:221 EFFICACIA DELLE INFILTRAZIONI IA DELLE ARTICOLAZIONI TRAPEZIO-METACARPALI IN PAZIENTI CON ARTROSI: UNO STUDIO ECOGRAFICO A. Adinolfi, G. Filippou, I. Bertoldi, B.M. Bocci, V. Di Sabatino, V. Picerno, M. Galeazzi, B. Frediani Siena P18:222 TRATTAMENTO TOPICO CON ACIDI GRASSI CETILATI IN SOGGETTI AFFETTI DA GONARTROSI: ESPERIENZA DI UN SINGOLO CENTRO A. Ariani, F. Magalini, M. Basagliia, G. Lucchini Parma P18:223 TRATTAMENTO DELLA GONARTROSI CON N-ACETILGLUCOSAMINA PER VIA INTRAARTICOLARE: STUDIO PRELIMINARE E. Battisti, A. Albanese, L. Bianciardi, C. Corallo, N. Giordano Siena P18:224 ESISTONO DIFFERENZE DI GENERE NELLA COXARTROSI SINTOMATICA? E. Bizzi, U. Massafra, F. Vacca, F. Giovannangeli, M. Cassol, A. Migliore Roma P18:225 OCRONOSI: QUALI SONO LE ALTERAZIONI ECOGRAFICHE PIÙ FREQUENTI? V. Di Sabatino, G. Filippou, A. Adinolfi, V. Picerno, I. Bertoldi, B. Frediani, M. Galeazzi Siena 298 Posters P19:226 STRESS ACUTO: FATTORE DI RISCHIO NELLA PATOGENESI DELLA SCLEROSI SISTEMICA? M. Vasile, I. Sciarra, K. Stefanantoni, N. Iannace, V. Riccieri Roma P19:227 DOLORE CRONICO E SCLEROSI SISTEMICA. IL RUOLO DELL’ASSE IPOTALAMO-IPOFISI-SURRENE R. Talotta1, A. Matucci2, F. Li Gobbi2, M. Benucci2, M. Manfredi2, M. Infantino2, F. Meacci2, T. Vago1, D. Dell’Acqua1, G. Baldi1, S. Stisi3, P. Sarzi-Puttini1, F. Atzeni1 1 Milano, 2Firenze, 3Benevento P19:228 RNA POLIMERASI III: NON SOLO UN MARKER DI CRISI RENALE M. Lazzaroni1,2, I. Cavazzana2, F. Franceschini2, A. Tincani2, P. Airò2 1 Pavia, 2Brescia P19:229 VALIDAZIONE DELLA PREALBUMINA SIERICA COME MARCATORE PROGNOSTICO NELLA SCLEROSI SISTEMICA V. Codullo, E. Cereda, C. Klersy, R. Caccialanza, I. Cavazzana, C. Alpini, R. Caporali, C. Montecucco Pavia P19:230 ASSOCIAZIONE TRA ISPESSIMENTO CUTANEO E DANNO RENALE NELLA SCLERODERMIA C. Bruni, C. Tripolino, S. Mazzuca, M. Calabria, F. Ursini, S. Naty, R.D. Grembiale Catanzaro P19:231 SKIN OXIDATIVE STRESS IN SYSTEMIC SCLEROSIS: A PRELIMINARY STUDY K. Bourji1, A. Meyer2, E. Chatelus2, E. Pigatto1, B. Geny2, J.E. Gottenberg2, L. Punzi1, F. Cozzi1, J. Sibilia2 Padova, 2Strasbourg - FR 1 P19:232 CORRELAZIONE TRA CONCENTRAZIONE SERICA DI PEPTIDE NATRIURETICO DI TIPO B (NT-PROBNP) E PRESSIONE ARTERIOSA POLMONARE IN PAZIENTI AFFETTI DA SCLEROSI SISTEMICA ANTICENTROMERO POSITIVA. OSSERVAZIONE DELLA CASISTICA PERSONALE. A. Belotti Masserini, P.L. Colombelli, G. Dognini, F. Cagnoni, C. Ercole, M. Destro Treviglio P19:233 ASSOCIATION OF ANTI-PM/SCL ANTIBODY WITH RISK OF MALIGNANCY IN SCLERODERMA C. Bruni1, A. Lages2, H. Patel3, J. Harvey3, V. Ong3, M. Matucci Cerinic1, E.C. Derrett-Smith3, C.P. Denton3 1 Firenze, 2Braga - PT, 3London - UK P19:234 IPERTENSIONE ARTERIOSA POLMONARE NELLA SCLEROSI SISTEMICA: È POSSIBILE EFFETTUARE UNA DIAGNOSI TEMPESTIVA E MANTENERE IL PAZIENTE IN CLASSE FUNZIONALE II WHO? F. Dall’Ara1,2, M. Scarsi2, S. Zingarelli2, M. Rossi2, A. Tincani2, P. Airò2 1 Pavia, 2Brescia P19:235 LA VALUTAZIONE DELLA QUALITÀ DELLA VITA NEI PAZIENTI CON SCLEROSI SISTEMICA: CONFRONTO CON SOGGETTI AFFETTI DA FENOMENO DI RAYNAUD PRIMARIO ED UN CAMPIONE SELEZIONATO DI CONTROLLI SANI R. De Angelis1, F. Salaffi1, R. Gualtierotti2, A. Ciapetti1, F. Ingegnoli2 Ancona, 2Milano 1 P19:236 DISTURBI DEL SONNO IN PAZIENTI AFFETTI DA SCLEROSI SISTEMICA: STUDIO COMPARATIVO CON L’ARTRITE REUMATOIDE E. Visalli, M. Atteritano, G. Bagnato, S. Sorbara, D. Sangari, C. Arcuri, A. Russo, E. Verduci, N. Marino, G. Corallo, D. Sciortino, A. Fiorenza, G. Bagnato Messina Posters 299 P19:237 DUE CASE REPORT DI ASSOCIAZIONE SCLEROSI SISTEMICA-M. DI CROHN A. Iuliano, F. Ceralli, G. Minisola Roma P19:238 ESUBERANTE CALCINOSI DELLE SPALLE IN PAZIENTE CON SCLEROSI SISTEMICA MISCONOSCIUTA FINO A 80 ANNI M. Frigato, V. Ravagnani, R. Frizzelli Mantova P19:239 CORRELAZIONE TRA TRE DIVERSE METODICHE PER VALUTARE LO SPESSORE CUTANEO NEI PAZIENTI CON SCLEROSI SISTEMICA E. Alessandri, A. Sulli, B. Ruaro, E. Bernero, M. Cutolo Genova P20:240 DETERMINAZIONE QUALITATIVA E QUANTITATIVA DEL COINVOLGIMENTO POLMONARE NELLA SCLEROSI SISTEMICA MEDIANTE SCORE RADIOLOGICO DI WELLS E SUOI RAPPORTI CON ATTIVITÀ DI MALATTIA G. Sambataro1, D. Sambataro1, V. Rossi3, M. Gallazzi1, W. Maglione1, E. Zaccara1, A. Afeltra2, C. Vitali3, N. Del Papa1 1 Milano, 2Roma, 3Anzano Del Parco, CO P20:241 ECOGRAFIA TORACICA NELLA VALUTAZIONE DELL’INTERSTIZIOPATIA POLMONARE IN PAZIENTI CON SCLEROSI SISTEMICA: CONFRONTO TRA QUADRI TC DI HONEYCOMBING E GROUND GLASS C. Rotondo, C. Bonali, M. Nivuori, E. Praino, S. Bello, L. Serafino, M. Giannini, S. Perniola, S. Lopriore, R. Fanizzi, M. Covelli, F. Iannone, G. Lapadula Bari P20:242 VALUTAZIONE NON INVASIVA DELLA FIBROSI EPATICA IN PAZIENTI AFFETTI DA SCLEROSI SISTEMICA A.M. Devigus, A. Vacca, A. Civolani, L. Fadda, A. Floris, G. Porru, P. Garau, V. Ibba, O. Sorbello, L. Demelia, A. Mathieu Cagliari P20:243 INDICAZIONE AL CATETERISMO CARDIACO DESTRO IN PAZIENTI CON SCLEROSI SISTEMICA: CONFRONTO TRA L’ALGORITMO DETECT, LE LINEE GUIDA ESC/ERS ED IL PUNTEGGIO DEL COCHIN PER LA PREDIZIONE DEL RISCHIO A. Ariani, V. Serra, G. Lucchini Parma P20:244 VALUTAZIONE DEL COINVOLGIMENTO DELLE VIE AEREE PERIFERICHE MEDIANTE OSCILLOMETRIA IN SOGGETTI AFFETTI DA SCLEROSI SISTEMICA A. Kafyeke, P. Fraticelli, M. Bonifazi, S. Gasparini, A. Gabrielli Ancona P20:245 CORRELAZIONE TRA VASCULAR DELETION SCORE, RIGIDITÀ CUTANEA E PRESSIONE ARTERIOSA POLMONARE NEI PAZIENTI AFFETTI DA SCLERODERMIA C. Bruno, C. Tripolino, S. Mazzuca, M. Calabria, F. Ursini, S. Naty, R.D. Grembiale Catanzaro 300 Posters P20:246 LA RIDOTTA CAPACITÀ DI DIFFUSIONE POLMONARE PUO’ ESSERE INDICATORE DI DESATURAZIONE OSSIEMOGLOBINICA IN PAZIENTI AFFETTI DA SCLEROSI SISTEMICA CON INTERESSAMENTO INTERSTIZIALEPOLMONARE? M. Rizzi, F. Atzeni, M. Battellino, L. Boccassini, M. Antivalle, P. Sarzi-Puttini Milano P20:247 FOLLOW-UP OF DIGITAL ULCERS PERFUSION WITH LASER SPECKLE CONTRAST ANALYSIS TECHNIQUE IN SYSTEMIC SCLEROSIS PATIENTS G. Ferrari, B. Ruaro, T. Cannavale, A. Sulli, E. Alessandri, B. Seriolo, M.A. Cimmino, M. Cutolo Genova P20:248 CONFRONTO TRA LE ANOMALIE CAPILLAROSCOPICHE ED IL FLUSSO MISURATO CON LASER DOPPLER IMAGING (LDI) IN CORSO DI ULCERE DIGITALI TRATTATE CON BOSENTAN C. Pintaudi, R. Cimino, S. Giancotti, E. Falbo, M. Conte, G. Muccari, A. Costantino, S. Mazzuca Catanzaro P20:249 REALIZZAZIONE DI UN PROTOCOLLO AZIENDALE PER PREVENZIONE E CURA DELLE ULCERE SCLERODERMICHE N. Romeo, G. Seminara, F. Serale, E. Priola, E. Bistolfi, S. Kolmorgen, G. Erica, P. Rachino Cuneo P20:250 ULCERE DIGITALI SCLERODERMICHE: ESPERIENZA DELL’AMBULATORIO DEDICATO M. Priora, M. Scarati, S. Parisi, C.L. Peroni, G. Marincheva, F. Lo Bue, E. Fusaro Torino P20:251 GUARIGIONE DELLE ULCERE DIGITALI SCLERODERMICHE: RUOLO FAVORENTE DEL BOSENTAN E OPPONENTE DELLA FIBROSI CUTANEA DIGITALE A. Piscitelli, M. Inglese, F. Molinaro, M. Bernal, R. Minonne, S. De Cosmo, A. De Cata San Giovanni Rotondo, FG P21:252 FENOMENO DI RAYNAUD PRIMARIO E VIDEOCAPILLAROSCOPIA PERIUNGUEALE: ALTERAZIONI ETÀ CORRELATE NELLA MORFOLOGIA CAPILLARE C. Pizzorni1, F. Ravera1, V. Smith2, A. Sulli1, G. Ferrari1, M. Cutolo1 Genova, 2Ghent - BE 1 P21:253 ANALISI DI CONCORDANZA TRA CAPILLAROSCOPIA E PATTERN ANTICORPALE IN UNA MINICOORTE DI PAZIENTI CON FENOMENO DI RAYNAUD G. Italiano, M. Raimondo Caserta P21:254 SCLEROSI SISTEMICA CON CAPILLAROSCOPIA PERIUNGUEALE NON SPECIFICA PER SCLERODERMA PATTERN. PREVALENZA E CARATTERISTICHE CLINICHE E DEMOGRAFICHE DELLA MALATTIA IN RELAZIONE AL QUADRO CAPILLAROSCOPICO. C. Ghizzoni, M. Sebastiani, A. Manfredi, M. Colaci, C.U. Manzini, V. Cestelli, D. Giuggioli, A. Spinella, C. Ferri Modena P21:255 LE ANOMALIE DELLA CAPILLAROSCOPIA PERIUNGUEALE PREDITTIVE DELLA MORTALITÀ NEI PAZIENTI CON SCLEROSI SISTEMICA R. Cimino, S. Giancotti, C. Pintaudi, E. Falbo, S. Riccio, G. Muccari, G. Clericò, S. Mazzuca Catanzaro Posters P21:256 VIDEOCAPILLAROSCOPIA PERIUNGUEALE QUANTITATIVA IN PAZIENTI CON FIBROSI POLMONARE SECONDARIA A SCLEROSI SISTEMICA G. Lucchini1, M. Saracco2, E. Bravi3, M. Silva1, N. Sverzallati1, R. Pellerito2, D. Imberti3, G. Delsante1, A. Ariani1 Parma, 2Torino, 3Piacenza 1 P21:257 ASSOCIAZIONE TRA PEGGIORAMENTO MICROVASCOLARE E SODDISFAZIONE DEI CRITERI CLASSIFICATIVI ACR/EULAR 2013 PER LA SCLEROSI SISTEMICA IN PAZIENTI CON VERY EARLY SYSTEMIC SCLEROSIS (VEDOSS) C. Bruni, S. Guiducci, S. Bellando Randone, G. Lepri, J. Blagojevic, M. Manetti, A. Radicati, M. Matucci Cerinic Careggi, FI P21:258 I NUOVI CRITERI CLASSIFICATIVI EULAR/ACR 2013 PER LA SCLEROSI SISTEMICA: APPLICAZIONE NELLA PRATICA CLINICA K. Stefanantoni, N. Iannace, I. Sciarra, M. Vasile, M. Caucci, M.C. Saturno, G. Valesini, V. Riccieri Roma P21:259 APPLICAZIONE DELL’ALGORITMO DETECT IN UNA CASISTICA MONOCENTRICA DI PAZIENTI AFFETTI DA SCLEROSI SISTEMICA L. Fadda, A. Vacca, M. Piga, P. Garau, G. Decandia, R. Pirisi, G. Lai, A.M. Devigus, A. Floris, A. Mathieu Cagliari P21:260 DETECT VS ESC/ERS: STUDIO RETROSPETTIVO DI UNA COORTE DI PAZIENTI AFFETTI DA SCLEROSI SISTEMICA S. Parisi, M. Scarati, M. Priora, C.L. Peroni, W. Grosso Marra, D. Libertucci, E. Fusaro Torino P21:261 ATEROSCLEROSI SUBCLINICA IN PAZIENTI AFFETTI DA SCLEROSI SISTEMICA: STUDIO CASO-CONTROLLO I. Sciarra, M. Caucci, A. Carboni, F. Cardini, G.M. Annibali, M. Vasile, K. Stefanantoni, M.C. Saturno, A.G. Scarno, G. Valesini, V. Riccieri Roma P21:262 PAZIENTI CON SCLEROSI SISTEMICA: FREQUENZA DI TUMORI IN UN CENTRO DEL NORD ITALIA E. De Stefani, S. Bonazzi, V. Bagnari, F. Furini, R. La Corte, A. Lo Monaco, M. Govoni Cona, FE P21:263 ONCOMARKERS IN PAZIENTI CON SCLEROSI SISTEMICA ED IMPEGNO POLMONARE: CORRELAZIONE CON FUNZIONALITÀ POLMONARE E RISCHIO ONCOLOGICO F. Parisi, G. De Luca, S.L. Bosello, G. Berardi, M. Rucco, G. Canestrari, M. Correra, F. Forni, C. Di Mario, G. Ferraccioli Roma P21:264 SCLEROSI SISTEMICA E POLIABORTIVITÀ: POSSIBILE RUOLO DEL PROFILO AUTOANTICORPALE E DEL DANNO MICROVASCOLARE A. Corrado, A. Neve, A. Marucci, R. Colia, V. Di Bello, F.P. Cantatore Foggia 301 302 Posters P22:265 TERAPIA CON MICOFENOLATO DELL’INTERSTIZIOPATIA POLMONARE ASSOCIATA A SCLEROSI SISTEMICA. ESPERIENZA MONOCENTRICA. E. Pigatto, P. Polito, P. Miatton, S. Cardarelli, E. Zanatta, M. Tonello, K. Bourji, L. Punzi, F. Cozzi Padova P22:266 ESPERIENZA DI TRATTAMENTO CON MICOFENOLATO MOFETILE IN UNA COORTE MONOCENTRICA DI 19 PAZIENTI AFFETTI DA SCLEROSI SISTEMICA F. Furini, V. Bagnari, E. De Stefani, A. Lo Monaco, R. La Corte, M. Govoni Ferrara P22:267 TERAPIA CON TOCILIZUMAB NELLA SCLEROSI SISTEMICA C. Pintaudi, R. Cimino, S. Giancotti, E. Falbo, G. Muccari, D. Frontera, S. Mazzuca Catanzaro P22:268 EFFICACIA E SICUREZZA DEI BOLI DI STEROIDE NEL TRATTAMENTO DELLA SCLEROSI SISTEMICA DI RECENTE INSORGENZA: IL RISCHIO DI CRISI RENALE NEL PAZIENTE SCLERODERMICO G. Berardi, M. Rucco, G. De Luca, F. Parisi, G. Canestrari, S.L. Bosello, G. Ferraccioli Roma P22:269 GESTIONE FARMACOLOGICA DELLA CRISI RENALE SCLERODERMICA: SVILUPPO DI RARI EVENTI AVVERSI ALLA TERAPIA TRADIZIONALE G. Crepaldi, V. Codullo, F. Mangione, S. Breda, C. Montecucco, R. Caporali Pavia P22:270 IMATINIB E SCLEROSI SISTEMICA A COINVOLGIMENTO CUTANEO DIFFUSO: ESPERIENZA SU TRE PAZIENTI S. Bonazzi, E. De Stefani, R. La Corte, M. Govoni Ferrara P22:271 MICOFENOLATO (MMF) VERSUS AZATIOPRINA (AZA) DOPO CICLOFOSFAMIDE (CYC) NELLA TERAPIA DI MANTENIMENTO DELL’INTERSTIZIOPATIA POLMONARE (ILD) ASSOCIATA A SCLEROSI SISTEMICA (SSC) S. Cappelli1, S. Bellando Randone1, J. Blagojevic1, S. Guiducci1, S. Cardarelli2, F. Cozzi2, M.O. Becker3, G. Riemekasten2, 1 M. Matucci Cerinic 1 Firenze, 2Padova, 3Berlin - DE P22:272 TAPING NEUROMUSCOLARE NELLA SCLEROSI SISTEMICA: CONFERME DI EFFICACIA S. Parisi, M. Scarati, M. Priora, A. Laganà, E. Fusaro Torino P22:273 LA TERAPIA OCCUPAZIONALE NELLA SCLEROSI SISTEMICA RISULTATI DI UNO STUDIO PRELIMINARE E. Zanatta, M. Rizzo, F. Rodeghiero, I. Benetton, P. Miatton, P. Polito, M. Favaro, L. Punzi, F. Cozzi Padova P22:274 VALUTAZIONE DELL’EFFICACIA DEL TRATTAMENTO RIABILITATIVO DELL’ARTICOLAZIONE TEMPOROMANDIBOLARE (ATM) IN PAZIENTI CON SCLEROSI SISTEMICA (SSC) MEDIANTE ESAME ECOGRAFICO (EE). DATI PRELIMINARI. D. Melchiorre, S. Maddali Bongi, A. Del Rosso, M. Passalacqua, G. Landi, C. Defraia, M. Maresca, M. Matucci Cerinic Firenze Posters 303 P22:275 RIABILITAZIONE DELL’ARTICOLAZIONE TEMPOROMANDIBOLARE (ATM) IN PAZIENTI CON SCLEROSI SISTEMICA (SSC): CONFRONTO TRA DUE PROTOCOLLI. RISULTATI PRELIMINARI A. Del Rosso, S. Maddali Bongi, M. Passalacqua, G. Landi, C. Defraia, D. Melchiorre, M. Matucci Cerinic Firenze P22:276 PROGRAMMA RIABILITATIVO PER IL VISO BASATO SU ESERCIZI DI MIMICA FACCIALE DEDICATO A PAZIENTI SCLERODERMICI F. Campomori, A. Veratti, A. Spinella, F. Lumetti, V. Cestelli, D. Giuggioli, C. Ferri, M.T. Mascia Modena P22:277 EFFETTI DELLA PET-THERAPY SUL BENESSERE PSICO-FISICO IN PAZIENTI AFFETTI DA SCLEROSI SISTEMICA (SSC) G. Fiori1, F. Bartoli1, F. Peruzzi1, T. Marzi1, E. Corsi1, M. Zolferino1, M. Palomba1, M. Galimberti2, M. Matucci Cerinic1 Firenze, 2Sasso Marconi, BO 1 P23:278 MIGLIORAMENTO DELLA DISFAGIA REFRATTARIA DI PAZIENTI CON MIOPATIE INFIAMMATORIE IDIOPATICHE IN TERAPIA CON IMMUNOGLOBULINE ENDOVENA AD ALTO DOSAGGIO M. Giannini, M.L. Fiorella, S. Perniola, A. Notarnicola, C. Rotondo, G. Lapadula, F. Iannone Bari P23:279 ® IMMUNOGLOBULINE SOTTOCUTE AL 20% (HIZENTRA ) E DISFAGIA: LA NOSTRA ESPERIENZA IN 51 PAZIENTI CON MIOPATIE INFIAMMATORIE C. Gelardi, P. Cardinaletti, L. Paolini, I. Savore, A. Gabrielli, M.G. Danieli Ancona P23:280 MIOPATIE INFIAMMATORIE IDIOPATICHE E ALTERAZIONI ELETTROCARDIOGRAFICHE: ANALISI DI UNA COORTE MONOCENTRICA S. Barsotti, M.A. Morales, A. Tripoli, A.G. Tavoni, A. D’Ascanio, S. Bombardieri, R. Neri Pisa P23:281 ANTICORPI MIOSITE SPECIFICI E MIOSITE ASSOCIATI: CONFRONTO FRA 2 KIT COMMERCIALI E CORRELAZIONE CON CARATTERISTICHE CLINICHE IN UN CAMPIONE DI 43 PAZIENTI DI UNA CASISTICA MONOCENTRICA V. Foschi, F. Furini, A. Giuliani, A. Lo Monaco, R. La Corte, F. Di Virgilio, G. Marcello Ferrara P23:282 CALCINOSIS CUTIS IN POLY-DERMATOMYOSITIS: CLINICAL AND THERAPEUTIC STUDY F. Bartoli2, M. Fredi1,2, I. Cavazzana2, N. Carabellese2, A. Tincani2, F. Franceschini2 1 Pavia, 2Brescia P23:283 POSSIBILE RUOLO DELL’IMAGING IN PET/CT NELLE MIOPATIE INFIAMMATORIE IDIOPATICHE: DESCRIZIONE DI UN CASO CLINICO M. Corraine, M. Piga, M. Congia, P. Garau, V. Ibba, A. Vacca, A. Cauli, A. Mathieu Cagliari P23:284 DERMATOMIOSITE GIOVANILE CON CREATININFOSFOCHINASI NORMALE F. Orlando, L. Timpone, F. Fontana, M. Alessio Napoli 304 Posters P23:285 MORTE CARDIACA IMPROVVISA IN PAZIENTE CON DERMATOMIOSITE TRATTATO CON RITUXIMAB: DESCRIZIONE DI UN CASO CLINICO A. Tripoli, S. Barsotti, S. Bombardieri, A. d’Ascanio, R. Neri Pisa P23:286 RIDOTTI LIVELLI DI MASSA OSSEA IN PAZIENTI AFFETTE DA SCLEROSI SISTEMICA: CORRELAZIONE CON LE CONCENTRAZIONI SIERICHE DI DICKKOPF-1 L(DKK-1) E 25-IDROSSIVITAMINA D B. Seriolo, R. Brizzolara, S. Soldano, A. Casabella, L. Molfetta, S. Paolino, G. Botticella, M. Cutolo Genova P23:287 CORRELAZIONE TRA LE CONCENTRAZIONI DI VITAMINA D E LA DENSITÀ MINERALE OSSEA IN PAZIENTI AFFETTE DA SCLEROSI SISTEMICA S. Paolino, B. Seriolo, L. Molfetta, A. Casabella, A. Sulli, C. Pizzorni, G. Botticella, E. Alessandri, M. Cutolo Genova P23:288 VITAMINA D E COLESTEROLO HDL: NUOVI MODULATORI IMMUNO-VASCOLARI NELLA SCLEROSI SISTEMICA? E. Montabone Orbassano, TO P23:289 L’INSUFFICIENZA DI VITAMINA D3 È CORRELATA CON I PARAMETRI DI MALATTIA IN PAZIENTI AFFETTI DA SCLEROSI SISTEMICA N. Marino, M. Atteritano, G. Bagnato, E. Visalli, D. Sangari, A. Russo, C. Arcuri, D. Sciortino, G. Corallo, E. Verduci, G. Bagnato Messina P24:290 ASSENZA DI ASSOCIAZIONE TRA I POLIMORFISMI DEL GENE DELLA FIBRONECTINA E LO SVILUPPO DI LINFOMA MALT IN PAZIENTI CON SINDROME DI SJÖGREN PRIMARIA M. Fabris, L. Quartuccio, C. Pistis, M. Bertolo, S. Gandolfo, F. Curcio, S. De Vita Udine P24:291 SERUM INTERLEUKIN-17 IN PRIMARY SJÖGREN’S SYNDROME: ASSOCIATION WITH DISEASE DURATION AND PAROTID GLAND SWELLING A. Alunno, O. Bistoni, S. Caterbi, E. Bartoloni Bocci, G. Mirabelli, F. Cannarile, V. Valentini, R. Gerli Perugia P24:292 IL RUOLO DELLA CITOLOGIA NASALE NELLA DIAGNOSI DELLA SINDROME DI SJÖGREN PRIMARIA S. Bonazza, N. Malagutti, A. Faita, V. Iannini, C. Fabbris, F. Morolli, S. Giacuzzo, S. Pelucchi, A. Pastore, M. Govoni Ferrara P24:293 PREVALENZA DEI FATTORI DI RISCHIO TRADIZIONALI E DEGLI EVENTI CARDIOVASCOLARI IN CORSO DI SINDROME DI SJÖGREN PRIMARIA: RISULTATI DI UNO STUDIO MULTICENTRICO E. Bartoloni Bocci1, C. Baldini2, L. Quartuccio3, R. Priori4, F. Carubbi5, V. Bini1, A. Alunno1, S. Sacco3, G. Picarelli4, S. Bombardieri2, S. De Vita3, G. Valesini4, R. Gerli1 1 Perugia, 2Pisa, 3Udine, 4Roma, 5L’Aquila P24:294 SINDROME DI SJÖGREN PRIMITIVA: L’IMPATTO DELLA MALATTIA SULLE STRUTTURE ORO-DENTALI E SULLA QUALITÀ DELLA VITA DEI PAZIENTI C. Baldini, G. Marchi, F. Sernissi, D. Martini, N. Luciano, F. Ferro, C. Tani, M. Miceli, M.R. Giuca, S. Bombardieri Pisa Posters 305 P24:295 SINDROME DI SJÖGREN E MALATTIE AUTOIMMUNI SISTEMICHE: A PROPOSITO DI UN CASO CLINICO COMPLESSO C. Manzo, L. Improta, A. Bizzarro Napoli P24:296 TRATTAMENTO DELLA DISPAREUNIA IN DONNE AFFETTE DA SINDROME DI SJÖGREN M. Muratore, L. Quarta, D. Carati, A. Grimaldi, G. Conversano, D. Costanza, E. Quarta, A. Tinelli Lecce P24:297 UTILIZZO DI UN DISPOSITIVO MEDICO AD USO TOPICO A BASE DI LATTOFERRINA NELLA GESTIONE DEL DISCOMFORT DELLA CUTE DELLE LABBRA IN PAZIENTI AFFETTE DA SINDROME DI SJÖGREN PRIMITIVA: NOSTRI RISULTATI PRELIMINARI C. Marrese, D. Baroni, M. D’Arienzo, A. Rosati, P. Scolieri, V. Bruzzese Roma P24:298 NEUROPATIA PERIFERICA A GENESI VASCULITICA IN CORSO DI SINDORME DI SJÖGREN G. Rovera, C. Lomater, R. Vitetta, A. Russo, R. Pellerito Torino P24:299 LA SINDROME DI SJÖGREN NELLA SCLEROSI SISTEMICA R. Cimino, S. Giancotti, C. Pintaudi, E. Falbo, G. Muccari, G. Clericò, V. Nesticò, D. Frontera, S. Mazzuca Catanzaro P24:300 RUOLO DIAGNOSTICO DELL’ECOGRAFIA DELLE GHIANDOLE SALIVARI MAGGIORI NELLA SINDROME DI SJÖGREN ASSOCIATA ALLA SCLEROSI SISTEMICA N. Luciano, C. Baldini, F. Ferro, E. Elefante, R. Talarico, A. Della Rossa, A. D’ascanio, F. Sernissi, D. Martini, S. Bombardieri Pisa P24:301 FREQUENZA DI ASSOCIAZIONE TRA SCLEROSI SISTEMICA ED ALTRE PATOLOGIE AUTOIMMUNI SU CASISTICA MONOCENTRICA E. De Stefani, S. Bonazzi, V. Bagnari, F. Furini, R. La Corte, A. Lo Monaco, M. Govoni Ferrara P25:302 RIACUTIZZAZIONE DI MALATTIA E PERSISTENT-LOW LEVEL OF DISEASE: OUTCOME A LUNGO TERMINE IN UNA COORTE DI PAZIENTI CON MORBO DI BEHÇET C. Stagnaro, R. Talarico, A. D’Ascanio, E. Elefante, C. Baldini, C. Tani, M. Mosca, S. Bombardieri Pisa P25:303 DISEASE ACTIVITY AND QUALITY OF LIFE IN BEHÇET’S DISEASE: THE ROLE OF PATIENTS REPORTED OUTCOMES E. Elefante, R. Talarico, A. D’Ascanio, C. Stagnaro, C. Baldini, C. Tani, M. Mosca, S. Bombardieri Pisa P25:304 PREVALENZA DELLA SINDROME DI BEHÇET NELLA PROVINCIA DI BRESCIA IN PAZIENTI DI DIVERSA PROVENIENZA GEOGRAFICA S. Cartella, M. Filippini, A. Tincani, P. Airò Brescia 306 Posters P25:305 I SINTOMI A CARICO DEI CINGOLI DEI PAZIENTI CON POLIMIALGIA REUMATICA CORRELANO CON L’INTENSITÀ DELLA CAPTAZIONE DI FDG ALLA PET/TC? D. Camellino, F. Paparo, S. Morbelli, M. Cutolo, G. Sambuceti, M.A. Cimmino Genova P25:306 IDENTIFICAZIONE DI FATTORI PREDITTIVI DI POLIMIALGIA REUMATICA PARANEOPLASTICA M. Bellan, E. Boggio, D. Sola, L. Rossi, M. Gentile, E. Merlotti, F. Nicosia, M. Pirisi, P.P. Sainaghi Novara P25:307 PREDNISONE COMPARED TO METHYL-PREDNISOLONE IN THE POLYMYALGIA RHEUMATICA TREATMENT A. Fassio, O. Viapiana, S. Troplini, E. Fracassi, D. Gatti, L. Idolazzi, V. Kunnathully, M. Rossini, S. Adami Verona P25:308 EFFICACIA DEL METHOTREXATE COME AGENTE STEROID-SPARING NELLA POLIMIALGIA REUMATICA STEROIDO-DIPENDENTE: STUDIO RETROSPETTIVO MONOCENTRICO CONTROLLATO L. Quartuccio, L. Corazza, P. Masolini, S. Sacco, G. De Marchi, E. Di Poi, S. De Vita Udine P25:309 PROTOCOLLO DI ESECUZIONE DELLA BIOPSIA DELL’ARTERIA TEMPORALE CON L’AUSILIO DELL’ESAME ECO-DOPPLER NEI PAZIENTI CON ARTERITE GIGANTO-CELLULARE M. Limonta, E. Lupi, P. Rossi, L. Musaio, V.A. Rossi, F. Ruscitti, A. Cassisi Bergamo P25:310 CHRONIC NECROTISING ASPERGILLOSIS (CNA) IN A CASE OF TEMPORAL ARTERITIS F. Delle Monache, D. Carnevale, M.V. Cesta, S. Di Carlo, F. Narcisi, M. Di Giamberardino, L. De Berardis Teramo P25:311 GRANULOMATOSI CON POLIANGIOITE E TERAPIA CON IMMUNOGLOBULINE EV: ESPERIENZA DI UN SINGOLO CENTRO G. Guidelli, S. Tenti, F. Bellisai, S. Cheleschi, A. Fioravanti, M. Galeazzi Siena P25:312 GRANULOMATOSI CON POLIANGIOITE SIMULANTE PSEUDOTUMORE POLMONARE F. Basta, B. Marigliano, P. Alemanno, M.E. Pipita, D. Margiotta, E.M. Zardi, A. Afeltra Roma P25:313 PNEUMOENCEFALO IN CORSO DI GRANULOMATOSI CON POLIANGIOITE: UN’INEDITA COMPLICANZA DI MALATTIA S. Monti, G. Crepaldi, M. Romano, N. Boffini, L. Magrassi, C. Montecucco, R. Caporali Pavia P25:314 COMPLEMENTARY ROLES OF FDG PET/CT AND MRA IN THE ASSESSMENT OF DISEASE ACTIVITY IN TAKAYASU ARTERITIS E. Tombetti, E. Incerti, A. Salerno, S. Sartorelli, M.C. Di Chio, P. Alongi, F. Fallanca, M. Papa, L. Gianolli, M.G. Sabbadini, A.A. Manfredi, M. Picchio, F. De Cobelli, E. Baldissera Milano P25:315 MALATTIA DI BERGER E PORPORA DI SCHONLEIN HENOCH: VARIANTE BENIGNA E MALIGNA DI GLOMERULOPATIA VASCULITICA B. Marigliano, P. Alemanno, M.E. Pipita, F. Basta, D. Margiotta, E.M. Zardi, A. Afeltra Roma Posters P25:316 UN CASO DI “TROPONINITE” IN UNA PAZIENTE AFFETTA DA VASCULITE CRIOGLOBULINEMICA M. Bellan, D. Sola, L. Rossi, M. Gentile, E. Merlotti, F. Nicosia, M. Pirisi, P.P. Sainaghi Novara P25:317 UN CASO DI ARTERIOPATIA PERIFERICA DI DIFFICILE INTERPRETAZIONE V. Borretta, G. Pettiti, V. Olocco, C. Serraino, G. Gollé, F. Pomero, R. Melchio, F. Serale, G. Seminara, N. Romeo, L. Fenoglio Cuneo P25:318 RITUXIMAB IN EMOFILIA ACQUISITA E SINDROME DI CHURG STRAUSS E. Generali1, F. Meda1, M. De Santis1,2, F. Cavaciocchi1,2, A. Ceribelli1,2, M. Massarotti1, C. Lodigiani1, C. Angelini1, C. Selmi1,2 Rozzano, MI, 2Milano 1 307 INDICE AUTORI 310 Indice autori A ALTOMARE G., 290 ABATE F., 275, 278 ALUNNO A., 54, 88, 106, 156, 281, 296, 304 ABDI ALI L., 277 BAGNATO G., 24, 52, 55, 277, 283, 298, 304 BALDANTI F., 286 ACCORDI B., 62, 153 AMATO P., 288 BALDI G., 298 ADAMI S., 53, 158, 184, 275, 279, AMITAL H., 293 BALDINI C., 54, 74, 157, 304, 305 AMMIRAGLIO E., 54 BALDINI M., 281 ADEBAJO A.O., 275 ANDRACCO R., 291 BALDISSERA E., 52, 281, 284, ADINOLFI A., 30, 134, 157, 255, ANDREANI S., 278, 285 295, 306 277, 295, 297 ANDREOLI L., 135, 137, 285, 287 306 BALDUZZI, S., 53, 282 ANELLI M.G., 135, 156, 279, 282 BALINT P., 296 ANGELINI C., 307 BALLANTI E., 53, 61, 171, 258, 282 AGABITI ROSEI C., 285 ANGELINI F., 156, 276 BALLONI A., 296 AGABITI ROSEI E., 285 ANGIUS A., 166 BANDINELLI F., 153, 275 AGMON-LEVIN N., 51 ANNALORO C., 136 BANFI G., 294 AGOSTI M., 135 ANNIBALI G.M., 301 BARATTONI M.C., 133 AGOSTINETTO M.P., 285 ANTIVALLE M., 277, 278, 283, BARAUSSE G., 55 AFELTRA A., 136, 285, 289, 291, 299, 306 300 AGOSTINI C., 296 BARAUSSE R., 55 AIELLO V., 281 ANZIVINO E., 157 BARBAROSSA S., 292 AIRÒ P., 55, 279, 280, 293, 298, ARCANGELI A., 153 BARBATI C., 52, 286 ARCARESE L., 291 BARBIERI F., 277, 296 AKKOC N., 135, 160 ARCUDI G., 269 BARBIERI M.G., 290 ALBANESE A., 297 ARCURI C., 298, 304 BARDELLI M., 292, 296 ALBANI L., 277, 290, 296 ARDOINO I., 282 BARDIN T., 21 ALBERICO S., 288 ARENA V., 156 BARINI A., 103, 283 ALEMANNO P., 289, 306 ARIANI A., 52, 275, 278, 297, BARNABA V., 281 305 299, 301 BARONE F., 54 ALESSANDRA B., 280 ARIOLI G., 291 BARONE L., 278 ALESSANDRI C., 52, 95, 137, ARRIGONI E., 52 BARONI D., 297, 305 157, 282, 285, 286, 287, 288, ASCOLANI M., 53, 61 BARS M., LE 284 289, 294 ASSIRELLI E., 297 BARSKOVA V., 21 ASTORRI E., 54 BARSOTTI S., 157, 303, 304 ATTERITANO, M., 277, 298, 304 BARTOLI F., 303 ATZENI F., 53, 125, 156, 239, BARTOLONI BOCCI E., 54, 55, ALEO E., 277 ALESSANDRI E., 50, 299, 300, 304 ALESSIO M., 303 ALFIERI C., 278 277, 278, 280, 298, 300 88, 106, 156, 281, 296, 304 ALIBRANDI A., 283 AVELLINI C., 292 BARTOLUCCI C., 294 ALIVERNINI S., 9, 52, 53, 282 AVITABILE A., 278 BASAGLIA M., 297 ALLANORE Y., 291 B BASTA F., 289, 306 ALLEVI E., 292 BAFFARI E., 282 BATTAFARANO N., 275 ALONGI P., 306 BAGNARI V., 290, 295, 301, 302, BATTAGLIA E., 293 ALKURAYA F.S., 289 ALPINI C., 298 ALTAVILLA D., 52 BASSI N., 78, 102, 286 305 BAGNATI R., 277 BATTELLINO M., 277, 278, 283, 300 311 Indice autori BATTICCIOTTO A., 125, 156, 277, 278, 279, 283 BERTOLDI I., 30, 134, 157, 255, 277, 291, 295, 297 BONALI C., 277, 293, 299 BONAZZA S., 304 BATTISTI E., 297 BERTOLO M., 304 BONAZZI S., 301, 302, 305 BAZZANI C., 135 BERTOLUCCI D., 294 BONETTI C., 289 BAZZICHI L., 122, 158, 279, 295 BERZI A., 156 BONGIOVANNI S., 53, 278, 280 BEATTIE S., 279 BETELLI M., 292 BONIFAZI M., 299 BECCE F., 21 BETTIO S., 78, 101, 137, 285 BONINI S., 294 BECCIOLINI A., 53, 191, 286 BEZZI A., 284, 285 BONOMI F., 292 BECKER M.O., 302 BIANCHI G., 153, 190, 277 BONOMO ROVERSI E., 281 BEGGIO M., 78 BIANCHINI E., 157 BORACCHI P., 282 BELARDINELLI N., 294 BIANCHINO L., 278 BORELLA E., 78, 285 BELLAN M., 290, 306, 307 BIANCIARDI L., 297 BORGHI C., 296 BELLANDO RANDONE, S., 50, BIANCONE L., 53, 61 BORGHI M.O., 52 BIASI D., 279 BORGIANI P., 52 BELLATRECCIA, A., 284 BIASI G., 127, 134, 294 BORRETTA V., 307 BELLISAI F., 276, 306 BIAVASCO R., 135 BORSARI G., 291 BELLIZZI A., 157 BIFFI S., 281 BORTOLOTTI R., 53 BELLO S., 276, 277, 293, 299 BIFULCO M.A., 276 BORTOLUZZI A., 137, 286, 290, 295 BELLOLI L., 281, 295 BIGGIOGGERO, M., 49, 53, 283 BOSELLO, S.L., 50, 52, 136, 282, BELOTTI MASSERINI A., 293, BINDA E., 49, 156, 281 136, 301, 302 301, 302 BINI V., 304 BOSO D., 62, 153 BELTRAMINI S., 278 BIRBARA C.A., 275 BOTSIOS K., 280, 283, 285 BENAGLIO F., 49, 156, 281, BISCETTI F., 156 BOTTICELLA G., 304 BISTOLFI E., 300 BOURJI K., 298, 302 BENETTON I., 302 BISTONI O., 54, 88, 156, 304 BOVE E., 293 BENFAREMO D., 296 BITTO A., 52 BOZZOLO E., 52, 293 BENINI C., 52, 53 BIZZARRO A., 305 BRANDI M.L., 286 BENTIVEGNA M., 207, 297 BIZZI E., 297 BRAVI E., 52, 55, 301 BENTIVENGA C., 296 BLAGOJEVIC J., 50, 136, 301, 302 BREDA, S., 49, 53, 280, 283, 302 BENUCCI M., 279, 298 BLANK M., 294 BREGA A., 278 BERARDI G., 50, 136, 301, 302 BOCCASSINI, L., 156, 239, 300 BRIZZOLARA R., 50, 156, 304 BERENBAUM F., 70 BOCCI B.M., 30, 157, 255, 277, BROCCO S., 286 298 282 BERGAMINI A., 282 295, 297 BRUCATO A.L., 292 BERGOSSI F., 278 BOCCI M., 50 BRUGIONI L., 292 BERNAL M., 280, 284, 292, 300 BODINI F.C., 52 BRUNI C., 50, 298, 301 BERNARDI G., 291 BOFFINI N., 306 BRUNO A., 276 BERNARDI L., 280, 283 BOGGIO E., 290, 306 BRUNO C., 284, 288, 299 BERNER HAMMER H., 296 BOGLIOLO L., 277 BRUSCHI E., 153, 280, 281, 295 BERNERO E., 50, 299 BOMBARDIERI M., 54, 156 BRUYN G., 296 BERTACCHINI F., 285 BOMBARDIERI S., 50, 54, 157, BRUZZESE V., 293, 297, 305 BERTI A., 52, 135, 293 158, 279, 288, 290, 293, 295, BRUZZONE M., 54 BERTINI F., 283, 286, 291 303, 304, 305 BUCCI R., 279 312 Indice autori BUGATTI L., 276 CANTORESI F., 292 CASCIARO E., 295 BUGATTI S., 49, 156, 281, 282 CAPACCI A., 50 CASCIARO S., 295 BUTTON P., 281 CAPECI W., 296 CASELLAS J., 278 CAPORALI R., 14, 49, 53, 55, CASILLI O., 279 156, 278, 279, 280, 281, 282, C CABIDDU G., 288 283, 286, 298, 302, 306 CASO F., 51, 62, 152, 153, 275, 291, 293 CACCIALANZA R., 298 CAPOZZI A., 288 CASSISI A., 306 CACCIAPAGLIA F., 135, 156, CAPPARUCCI I., 294 CASSISI G., 294, 295 CAPPELLI S., 302 CASSOL M., 297 CADDEO M.D., 166 CAPRA C., 289 CASSONE G., 52 CAFIERO R., 288 CAPRETTI L., 289 CASSOTTA A., 63 CAGNONI F., 298 CAPRIOLI M., 49 CASTAGNA I., 283 CAGNOTTO G., 17 CAPUANO B., 285 CASTALDO S., 196 CAIMMI C., 295 CAPUCCI R., 290 CASTANEDA S., 55 CALABRESE E., 53, 61 CARABELLESE N., 303 CASTELLANA M., 288 CALABRIA M., 284, 298, 299 CARAMASCHI P., 52 CASTIGLIONI M.T., 284 CALIFANO E., 206, 277 CARATI D., 305 CASU C., 281, 295 CALLIGARO A., 278, 288, 290 CARBONELLA A., 282, 283, 289 CATAPANO F., 288 CALTAVUTURO E., 288 CARBONI A., 276, 301 CATERBI S., 54, 88, 156, 304 CALVISI S., 276 CARCANGIU L., 166 CATTANEO A., 275 CAMELLINO D., 306 CARDARELLI S., 302 CAUCCI M., 301 CAMINITI M., 277 CARDINALETTI P., 292, 303 CAULI A., 51, 63, 286, 287, 303 CAMPOCHIARO C., 52, 135, 293 CARDINI F., 301 CAVACIOCCHI F., 18, 307 CAMPOMORI F., 135, 278, 290, CARLI L., 50, 288, 290, 293 CAVAGNA L., 55, 286 CARLINO G., 278, 279 CAVALIERI S., 136 CAMPOS J., 54 CARMELO F., 283 CAVALLI G., 52, 135, 293 CANAZZA S., 291 CARNEVALE D., 306 CAVALLI L., 286 CANEPARO V., 54, 156 CAROTTI M., 276 CAVAZZANA I., 55, 137, 280, CANESTRARI G., 50, 136, 301, CARRARA G., 17, 49, 54, 278 279 303 302 287, 298, 303 CARRERA C.G., 275 CAZZATO M., 279 CARRIERO A., 135 CAZZATO S., 200 CARRU C., 166 CAZZOLA M., 219 CANGEMI I., 87 CARRUTHERS M., 51 CECCARELLI F., 52, 95, 137, 254, CANNARILE F., 88, 281, 296, 304 CARTA S., 30 256, 279, 285, 286, 287, 288, CANNATA M., 293 CARTELLA S., 137, 305 289, 291 CANNAVALE T., 300 CARUBBI F., 54; 304 CECCO S., 288 CANTARINI L., 51, 152, 275, 291, CASABELLA, A., 304 CELEBRANO M., 275 CASADEI L., 281 CELLETTI E., 280, 290, 291 CASADIO B., 133 CENTANARO DI VITTORIO C., CANESTRI S., 49, 52, 87, 103, 153, 282, 283 296 CANTATORE F.P., 277, 291, 294, 301 CASADO G., 281 54, 284 CANTI V., 52, 284, 293 CASAGRANDE A., 294 CERALLI F., 299 CANTINI F., 142 CASALGRANDE F., 285 CEREDA E., 298 313 Indice autori CERIBELLI, A., 18, 307 CLERICO G., 300, 305 CORTI D., 293 CEROTI M., 293 COBELLI F., DE 306 CORVETTA A., 280, 284, 285 CERRI S., 135, 200 COCCONCELLI E., 135 COSENTINO E.R., 296 CESANA L., 52 CODULLO V., 298, 302 COSSO C., 277, 296 CESTA M.V., 306 COLACI M., 52, 135, 300 COSTA L., 62, 153, 275 CESTELLI V., 276, 278, 285, 290, COLADONATO L., 136, 137, 282 COSTANTINO A., 300 COLIA R., 294, 301 COSTANZA D., 284, 289, 295, 300, 303 CHANROUX L., 278 COLINA M., 133 CHATELUS E., 298 COLLA C.M.V., 289 COSTANZO A., 150 CHELESCHI S., 296, 297, 306 COLLALTI G., 53, 61 COVELLI M., 14, 136, 156, 279, CHESSA D., 276 COLLODEL G., 296 CHESSA E., 51 COLOMBELLI P.L., 293, 298 COYFISH M., 21 CHIESA A., 286 COLOMBO E., 280 COZZI F., 298, 302 CHIGHIZOLA C., 52 COLTURANI G., 294 COZZOLONGO A.C., 277, 279 CHIMENTI M.S., 53, 61, 282 COMOLLI G., 286 CREA T., 292 CHIRIACO F., 295 CONGIA M., 286, 287, 303 CREPALDI G., 49, 302, 306 CHUNG R., 51 CONIGLIARO, P., 53, 61, 282 CROIA C., 54 CIAFFI J., 53 CONSENSI A., 158, 295 CUFFARO S., 290, 292 CIANCI F., 282, 283, 289 CONTE M., 300 CUMETTI D., 292 CIAPETTI A., 276, 284, 298 CONTI F., 14, 52, 95, 137, 157, CURCIO F., 304 CIAVATTINI A., 290 285, 286, 287, 288, 289, 294 305 282, 289, 299 CUTOLO M., 50, 136, 156, 244, CICCACCI C., 52 CONTI G., 276, 283 275, 277, 278, 296, 299, 300, CICCIA F., 154 CONTI M., 133 304, 306 CICERO A.F.G., 296 CONTINANZA M., 294 CICOLINI D., 291 CONTINI P., 156 CIGOLOTTI A., 297 CONVERSANO F., 295 D CIMAROSTI R., 165 CONVERSANO G., 305 D’AGOSTINO M.A., 296 CIMAZ, R., 51, 291 CORALLO C., 297 D’ALESSANDRO G., 279 CIMINO C., 277 CORALLO G., 24, 298, 304 D’AMATO N., 288 CIMINO R., 300, 302, 305 CORAZZA L., 157, 165, 286, 306 D’ANGELO S., 135, 160, 213 CIMMINO M.A., 30, 255277, 278, COREA F., 283 D’ARIENZO M., 305 CORMIER C., 291 D’ASCANIO A., 157, 293, 303, 279, 296, 300, 306 CZIRJAK L., 48, 281 CINQUEGRANI M., 292 CORRADINI M., 291 CIOFFI E., 50 CORRADO A., 294, 301 D’AVOLA G.M., 277, 297 CIPOLLONE F., 290, 291 CORRAINE M., 303 DA VALLE Y., 158 CIPRIAN M., 292 CORRERA M., 50, 53, 301 DAGNA L., 52, 135, 293 CIPRIANO E., 52, 137 CORSARO S.M., 284 DAL FORNO I., 279 CIREGIA F., 158 CORSI E., 303 DALL’ARA F., 285, 287, 298 CIRILLO M., 283 CORTE R., LA 295, 301, 302, 303, DAMIANI G.P., 293 CITERA G., 276 305 304, 305 DANIELI M.G., 284, 292, 303 CITRO A., 281 CORTELEZZI A., 136 DARTIZIO C., 53 CIVOLANI A., 299 CORTELLINI G., 280 DAYER J.M., 62, 153, 296, 297 314 Indice autori DE ANDRES M.I., 293 DELUNARDO F., 294 DOHERTY M., 21 DE ANGELIS R., 298 DEMELIA L., 299 DOMENEGHETTI M., 101 DE BERARDIS L., 306 DENTON C.P., 298 DONATI V., 54 DE CATA A., 280, 284, 292, 300 DERRETT-SMITH E.C., 298 DONG X., 170 DE COSMO S., 280, 284, 292, 300 DESHPANDE V., 51 DONINI C., 114, 285 DE FELICE C., 292 DESOLE G., 291 DONIO M., 290 DE GIOVANNI R., 54 DESSI M., 287 DORIA A., 78, 101, 102, 137, 169, DE HOOGE M., 276 DESSOLE G., 63 DE LEO C., 292 DESTRO M., 293, 298 DOUGADOS M., 49 DE LUCA BOSSA R., 277 DEVIGUS A.M., 299, 301 DURIGUTTO P., 281 DE LUCA G., 50, 52. 136, 301, DI BATTISTA L., 290, 296 283, 285, 286, 288 DI BELLA P., 284 E DE LUCA R., 275 DI BELLO S., 135, 160 EDWARDS C.J., 275 DE MARCHI G., 286, 288, 306 DI BELLO V., 291, 301 EL MASRI Y., 137, 287 DE MARTINO M., 286 DI BERNARDO A., 54 ELEFANTE E., 305 DE MENIS E., 285 DI CARLO M., 276 EMMI G., 51 DE NARD F., 49, 53, 280, 283 DI CARLO S., 306 EPIS O.M., 153, 278, 280, 281, DE NARDO D., 281, 288 DI CHIO M.C., 306 DE SANTIS M., 18, 294, 307 DI CICCO M., 156 ERBA G., 280, 292 DE STEFANI E., 301, 302, 305 DI CORATO P.R., 292 ERCOLE C., 293, 298 DE VITA S., 153, 157, 137, 279, DI DONATO E., 296 ERICA G., 300 286, 288, 292, 304, 306 302 295 DI FRANCO M., 157 ERKAN D., 288 DE VIVO D., 283 DI FUSCO D., 52 ERMINI I., 293 DECANDIA G., 301 DI GIAMBERARDINO M., 306 ERRE G., 166 DEFRAIA C., 302, 303 DI LASCIO N., 157 ESPOSITO C., 289 DEGENNARO F., 52 DI MARIO C., 49, 52, 87, 282, ESPOSITO P., 286 DEL GIUDICE A., 288 301 DEL PAPA N., 54, 82, 136, 299 DI MATTEO A., 296 F DEL PRETE D., 102 DI MATTEO L., 277, 290, 296 FABBRIS C., 304 DEL PUENTE A., 277 DI MUNNO O., 277 FABBRO E., 296 DEL ROSS T., 278, 288, 290 DI PENTA M., 290, 296 FABBRONI M., 275 DEL ROSSO A., 294, 302, 303 DI POI E., 278, 306 FABRIS M., 304 DELIAS R., 276 DI SABATINO V., 30, 127, 134, FACCHINETTI M., 290, 292 DELL’ACQUA D., 298 157, 255, 277, 294, 295, 297 FACCHINI A., 297 DELLA CASA G., 135 DI SORA F., 283 FACCO M., 62, 153, 296 DELLA MUSSIA P.F., 293 DI VIRGILIO F., 303 FADDA L., 299, 301 DELLA ROSSA A., 293, 305 DIANI M., 290 FAGGIAN D., 288 DELLA TORRE E., 51, 52, 293 DIAZ-GONZALEZ F., 275 FAITA A., 304 DELLE MONACHE F., 306 DINARELLO C.A., 291 FALAPPONE P.C.F., 279 DELLE SEDIE A., 50, 157, 255, DINOIA L., 276, 293 FALBO E., 300, 302, 305 DITTO M.C., 277, 278, 283 FALCINI F., 283, 286, 291 DOGNINI G., 298 FALLANCA F., 306 296 DELSANTE G., 52, 275, 278, 301 315 Indice autori FANIZZI R., 276, 293, 299 FARINA I., 133, 281, 290 FIORAVANTI A., 232, 292, 296, 297, 306 G GABBA A., 286, 287 FARINATO N., 291 FIORELLA M.L., 303 GABINI M., 290, 296 FASSINA A., 297 FIORENZA A., 298 GABRIELLI A., 157, 277, 278, FASSIO A., 306 FIORI G., 303 FAVALLI E.G., 49, 53, 283 FIORILLO M.T., 63 FAVARO M., 278, 288, 292, 302 FISCHETTI F., 281, 288 137, 152, 157, 232, 255, 275, FAVERO M., 297 FLEISHMANN R., 275 276, 277, 278, 284, 291, 292, FAZZI E., 287 FLEX A., 156 294, 295, 296, 297, 306 FEDE A., 276 FLORIS A., 51, 287, 291, 299, 301 GALIMBERTI M., 303 FEDE C., 276, 283 FLUMENE F., 276 GALIMBERTI V., 293 FEDELE A.L., 49, 282, 283 FOCHERINI M.C., 280, 284, 285 GALLAZZI M., 299 FEDRIGO M., 137, 288 FONTANA F., 303 GALLI M., 157, 165, 238 FEENEY E., 51 FORNI F., 301 GALLO G., 288 FEIST E., 275 FORTIGUERRA A., 292 GALOZZI P., 51, 293 FELICETTI M., 62, 153 FOSCHI V., 278, 290, 303 GALUPPI E., 281 FENOGLIO L., 307 FOTI R., 277 GAMBINI S., 284 FERRACCIOLI G., 9, 49, 50, 52, FRACASSI E., 53, 158, 184, 295, GAMMARO L., 289 53, 87, 103, 104, 136, 137, 306 146, 153, 156, 282, 283, 289, FRACONERI A., 296 301, 302 FRALLONARDO P., 29, 276, 296, FERRARA N., 135, 160 FERRARI G., 50, 156, 157, 279, 288, 300 297 FRANCESCHINI F., 51, 55, 137, 280, 287, 298, 303 290, 299, 303 GALEAZZI M., 30, 51, 127, 134, GANDOLFO S., 288, 304 GARAU P., 51, 280, 286, 287, 299, 301, 303 GARDINI G., 296 GARIGLIO M., 54, 156 GARLASCHI G., 296 FERRARINI M., 135 FRANCESCHINI R., 51, 291 GASPARINI S., 276, 284, 299 FERRATA P., 30 FRANCO M., DI 282 GATTAMELATA A., 54, 254, 285, FERRETTI L., 277 FRASSI M., 137 FERRI C., 52, 135, 157, 165, 278, FRATICELLI P., 157, 165, 299 290, 292, 300, 303 FERRIANI A., 276 FERRO F., 54, 157, 304, 305 FREDI M., 137, 287, 303 FREDIANI B., 30, 51, 134, 157, 255, 275, 277, 291, 295, 297 291 GATTI D., 53. 158, 184, 275, 295, 306 GATTINARA M., 282, 283, 286, 291 FERRONE C., 278 FRIGATO M., 299 GATTO M., 101, 285, 286 FIGUS F., 137, 286, 287 FRIZZELLI R., 299 GAUDIO A.M., 279 FILIPPINI D., 157, 165, 281 FRONTERA D., 302, 305 GAVA A., 51 FILIPPINI M., 53, 280, 305 FRUNZIO L., 273 GAVASSO S., 137, 288 FILIPPOU G., 30, 134, 157, 255, FULLA Y., 291 GELARDI C., 284, 303 FURINI F., 290, 301, 302, 303, GELPI M., 135 277, 295, 297 FILIPPUCCI E., 157, 255, 296 FINESCHI I., 137 FINOCCHIETTI A., 294 FINUCCI A., 54, 254, 291 FIOCCO U., 62, 153 305 FUSARO E., 52, 53, 54, 55, 157, GENERALI E., 18, 64, 294, 307 GENOVESE M., 279 275, 278, 283, 284, 300, 301, GENTILE M., 290, 306, 307 302 GENY B., 298 FUSETTI C., 53, 282 GERARDI M.C., 157, 256, 282, 292 316 GERLI R., 54, 88, 106, 137, 156, 281, 296, 304 Indice autori GONZALEZ-GAY M.A., 55 I GORLA R., 53, 135, 143 IACCARINO L., 78, 101, 102, GERLONI V., 282, 283, 286, 291 GOTTENBERG J.E., 298 GEROSA M., 286 GOVONI M., 14, 55, 133, 137, 278, 279, 280, 281, 286, 290, GHIADONI L., 111 137, 285 IACOBELLIS C., 297 IAGNOCCO A., 54, 157, 254, 255, 295, 301, 302, 304, 305 GHIO M., 244 256, 277, 291, 296 GRASSI M.A., 278 IAIANI G., 285 GRECO A., 295 IANNACE N., 298, 301 GHIZZONI C., 300 GRECO E., 51 IANNINI V., 304 GIACOMELLI C., 122, 158, 279, GREMBIALE R.D., 284, 298, 299 IANNONE F., 51, 135, 136, 156, GREMESE E., 9, 49, 53, 87, 103, 276, 279, 282, 289, 293, 299, GHIRARDELLO A., 78, 101, 102, 286 295 104, 146, 153, 156, 165, 282, GIACOMELLI R., 279 283, 289, GIACOMUZZI F., 292 303 IANNUCCELLI C., 282 GIACUZZO S., 279, 290, 304 GRIFONI F., 136 IBBA MANNESCHI L., 153 GIANCOTTI S., 300, 302, 305 GRILLO E., 277 IBBA V., 51, 63, 286, 287, 299, GIANI L., 280 GRIMALDI A., 284, 289, 295, 305 GIANNINI M., 282, 299, 303 303 IDOLAZZI L., 52, 53, 158, 184, GIANNITTI C., 276 GRIMALDI E., 293, 297 GIANOLLI L., 306 GROSSO G., 292 IEBBA F., 283 GIBERTINI P., 279 GROSSO MARRA W., 301 IERVOLINO S., 135 GIGANTE M.R., 49, 52, 103, 104, GROSSO V., 49, 53, 280, 283 IMAZIO M., 292 GUALTIEROTTI R., 298 IMBALZANO E., 283, 288 GIGLIO E., 288 GUARANO A., 284 IMBERTI D., 52, 301 GIGLIUCCI G., 282 GUGLIELMI B., 135 IMPROTA L., 305 GILIO M., 135, 160 GUIDELLI G.M., 232, 292, 296, INCERTI E., 306 282, 283 297, 306 GINANNESCHI F., 134 295, 306 INFANTINO M., 298 GIOLLO A., 53 GUIDI F., 275 INGEGNOLI F., 298 GIORDANO A., 285 GUIDUCCI S., 50, 136, 275, 301, INGLESE M., 280, 284, 292, 300 302 GIORDANO N., 297 IODICE A., 287 GIORDANO R., 136 GURRIERI F., 289 IORGOVEANU, V., 54, 254, 291 GIORGIO A., DI 50 GUTIERREZ M., 276, 296 IRRERA N., 52 GIOVANNANGELI F., 297 GUZZO M.P., 282 ITALIANO G., 294, 300 GISONDI F., 276 GYLVIN L., HINSCH 281 IULIANO A., 137, 281, 287, 299 GIUCA M.R., 304 IZZO C., 288 GIUGGIOLI D., 52, 300, 303 H GIULIANI A., 303 HANDS R.E., 156 J GIUSTI L., 158 HARAOUI B., 281 JANSEN T., 21 GLADMAN D., 275 HAYEK J., 292, 298 JANSSENS H., 21 GOLDRING M.B., 297 HMAMOUCHI I., 49 JAWAD A.S.M., 20 GOLDRING S.R., 297 HOXHA A., 137, 278, 288 GOLLE G., 295, 307 HU C., 275 K GOMEZ-REINO J.J., 275 HUMBY F., 156 KAELEY G., 296 317 Indice autori KAFYEKE A., 299 LENZI M., 157 KAHAN A., 291 LEOR J., 294 KANE D., 296 LEPRI, G., 50, 283, 291, 301 LUISETTO R., 102, 286, 296 KAVANAUGH A., 275 LESPESSAILLES E., 275 LUMETTI F., 52, 275, 278, 290, KEEN H., 296 LETI W., 283 LUCIANO N., 54, 157, 304, 305 303 KELLY S., 156 LEUENBERGER L., 288 LUPI E., 306 KEYSTONE E., 279 LI GOBBI F., 279, 298 LUPPI F., 135 KLERSY C., 298 LIBERTUCCI D., 301 LURATI A., 192, 295 KOLMORGEN S., 300 LIMARDO M., 288 KROEGLER B., 285 LIMONTA M., 306 M KULIKOVA M., 51 LIOTE F., 21, 275 MACGREGOR A., 8 KUNNATHULLY V., 306 LO BUE F., 300 MACIAS W., 279 LO GULLO A., 283, 292 MACINO G., 4 L LO GULLO R., 283 MACOR P., 281 LA MAZZA A., 283 LO MONACO A., 278, 301, 302, MADDALI BONGI S., 225, 277, LA MONTAGNA G., 278 303, 305 LA PAGLIA G., 281 LO NIGRO A., 285 L'ABBATE S., 157 LO VULLO M., 291 LAGANÀ A., 157, 302 LOCATELLI F., 55, 286 LAGES A., 298 LODATO C., 50, 290 LAGNI M., 275 LODIGIANI C., 307 LAI G., 301 LODI-RIZZINI S., 282, 291 LAMPERTICO P., 279 LOGULLO F., 284 LANATA L., 277 LOJACONO A., 135, 287 LANCIANO E., 280 LOLLO A., DI 282 LANDA-ROUBEN N., 294 LOMATER C., 305 LANDI G., 302, 303 LOMBARDI G., 290, 294 LANDOLFO,S., 54, 156 LOMBARDI S., 289 LAPADULA G., 51, 135, 136, 156, LONGO A., 288 276, 277, 279, 282, 289, 293, LOPALCO G., 51, 152 299, 303 LOPEZ-LONGO F.J., 55 LARIA A., 192, 295 LOPRIORE S., 282, 289, 299 LASAGNI C., 276 LORENZIN M., 29, 276 LASCARO N., 282, 289 LORENZINI S., 30 LASELVA G., 282, 289 LUBRANO D., 284 LASTRAIOLI E., 153 LUBRANO DI SCORPANIELLO E., LAURA B., 275 216, 276 294, 302, 303 MAESTRONI S., 292 MAGALINI F., 297 MAGLIONE, W., 82, 136, 299 MAGNOTTI F., 51 MAGRASSI L., 306 MAHAJAN V., 51 MAIER A., 153 MALAGUTTI N., 304 MALAVOLTA N., 277, 296 MALLEN C., 21 MAMONE F., 283 MANARA M., 191 MANCANO G., 289 MANDELLI C., 294 MANDL P., 296 MANDRAFFINO G., 283 MANETTI C., 281, 301 MANETTI M., 50, 153, 301 MANFREDI A., 52, 135, 281, 300, 306 MANFREDI M., 298 MANFREDINI M., 291 LAURITI C., 290, 296 LUCACCHINI A., 158 MANGANELLI S., 275, 276 LAZZARIN P., 210 LUCCHINI G., 52, 297, 299, 301 MANGIONE F., 302 LAZZARO A., 297 LUCCIOLI F., 88, 281 MANSUTTI E., 286 LAZZARONI, M.G., 137, 293, 298 LUCHERINI O.M., 51, 291, 296 MANZINI C.U., 292, 300 LECCESE P., 160, 161, 135, 150 LUCHETTI M.M., 296 MANZO C., 305 318 Indice autori MESSUTI L., 53, 103, 104, 153, MANZO A., 11, 49, 156, 281 MASCIA M.T., 276, 285, 303 MARCELLO G., 303 MASELLI A., 286 283, 289 MARCHESINI G., 153 MASERI A., 281 MEYER A., 298 MARCHESONI A., 49, 53, 275, MASO G., 288 MIATTON P., 302 MASOLINI P., 306 MICELI M.C., 53, 153, 28, 304 MARCHI G., 304 MASSA L., 287 MIGLIARETTI G., 277 MARCHIONE M., 263 MASSAFRA U., 279, 285, 297 MIGLIORE A., 23, 277, 279, 297 MARCO G., DE 275 MASSARO L., 286, 287 MIGONE S., 277 MARESCA M., 302 MASSAROTTI M., 18, 294, MIKHAYLOVA, S., 294 279 MARGIOTTA D., 289, 306 307 MARIANI A., 52 MASSONE A., 289 MARIANO PAGANO G., 278 MATHIEU, A., 51, 63, 166, 280, MARIGLIANO B., 289, 306 286, 287, 291, 299, 301, 303 MILIA A.F., 153 MINISOLA G., 277, 281, 285, 287, 299 MINONNE R., 280, 284, 292, 300 MARINANGELI L., 292 MATTIA E., 137, 288 MIRABELLI G., 88, 281, 296, 304 MARINCHEVA G., 300 MATTII L., 54 MIRANDA F., 52, 137, 285, 286, MARINO G., 103, 104, 283, 289 MATTOO H., 51 MARINO N., 24, 298, 304 MATUCCI A., 298 MISASI R., 288 MARINO V., 279 MATUCCI CERINIC M., 50, 136, MODENA V., 277, 285 287, 288, 289 MAROCCHI E., 137, 289 153, 275, 283, 286, 291, 294, MOLFETTA L., 304 MARRANI E., 51 298, 301, 302, 303 MOLINARO F., 280, 284, 292, MARRAZZA M.G., 192, 295 MAUGERI N., 281 300 MARRESE C., 293, 297, 305 MAZZOCCHI D., 192, 295 MONGUZZI A., 277 MARRUCHELLA A., 199 MAZZOTTA C., 50, 136 MONTABONE E., 304 MARSICH E., 281 MAZZOTTA D., 135 MONTAGNA P., 50, 156 MARSICO A., 212, 279 MAZZUCA C., 137, 287 MONTALBANO S., 284 MARSON P., 288 MAZZUCA S., 298, 299, 300, 302, MONTANI G., 293 MARTINAZZI N., 137, 287 305 MONTECUCCO C., 11, 49, 53, 55, MARTINELLI F., 287 MEACCI, F., 298 156, 280, 281, 282, 283, 286, MARTINELLI M., 51 MEASE P.J., 275 298, 302, 306 MARTINI D., 54, 157, 304, 305 MEDA F., 18, 307 MONTELLA F., 283 MARTINI H., 281 MELA Q., 277 MONTELLA T., 283 MARTINI V., 62, 153 MELCHIO R., 307 MONTEPAONE M., 276, 292 MARTINO G.P., 290, 296 MELCHIORRE D., 302, 303 MONTI G., 157, 165 MARTIRE C., 281 MELE A., 291 MONTI S., 49, 53, 280, 283, 306 MARTUCCI E., 297 MENDOZZA M., 289 MONTIK N., 290 MARUCCI A., 291, 301 MENEGHEL L., 137, 288 MORALES M.A., 157, 303 MARULLI C., 296 MENNELLA M., 277 MORARIU R., 284 MARZARI R., 281 MERLO E.M., 289 MORBELLI S., 306 MARZI T., 303 MERLOTTI E., 290, 306, 307 MORELLI E., 156 MARZOCCHI R., 153 MERONI P.L., 46, 49, 52, 53, 282, MORELLO F., 286, 287 MARZO-ORTEGA H., 275 MASCELLA F., 280, 284, 285 283, 286, 291 MESSA P., 288 MOROLLI F., 304 MORONCINI G., 277, 290 319 Indice autori MORONI G., 137, 288 OLIVIERI I., 60, 135, 160, 213 PASANISI E., 157 MOSCA M., 54, 137, 157, 288, OLIVIERO F., 29, 51, 62, 153, PASCARELLI N.A., 296, 297 296, 297 290, 293, 305 PASCUAL E., 21 MOTTA M., 135, 287 OLIVOTTO E., 297 PASSALACQUA M., 302, 303 MOZZANI F., 52, 275, 293 OLOCCO V., 307 PASSIU G., 166 MUCCARI G., 300, 302, 305 OMETTO F., 280, 283 PASTORE A., 304 MUIESAN M.L., 114, 285 ONALI S., 53, 61 PATEL H., 298 MULLER-LADNER U., 71 ONG V., 298 PATEL N., 289 MURA V., 51 ONIDA F., 82, 136 PAZZOLA G., 140 MURATORE F., 140, 162 ONORATI P., 276 PECORINI G., 156 MURATORE M., 277, 284, 289, ORANGES G., 153 PEDINI V., 284, 292 OREFICE V., 286 PEDROCCO L., 54 MUSAIO L., 306 ORLANDO F., 303 PELLACANI G., 276 MUSCARA M., 281 ORSOLINI G., 295 PELLERITO R., 52, 53, 55, 153, MYERSON G.E., 275 ORTEGO-CENTENO N., 55 295, 305 N 279, 301, 305 ORTOLAN A., 29, 276 PELUCCHI S., 304 ORTONA E., 286, 294 PELUSO A., 87 NALLI C., 135, 287, 293 PELUSO G., 53, 87 NALOTTO L., 101, 285 P PENATTI A.E., 49 NAPODANO C., 276 PACUCCI V., 285, 137 PEREGO S., 290, 294 NARCISI F., 306 PADOVAN M., 280, 286, 290 PERETTI G., 281 NAREDO E., 296 PADULA A., 135, 160 PEREZ P., 153 NATY S., 284, 298, 299 PAGANO V.A., 275 PEREZ-RUIZ F., 21 NAVARINI L., 291 PAGLIULA G., 289 PERLAL M., 289 NEGM O., 293 PAINI A., 114, 285 PERNIOLA S., 282, 289, 299, 303 NERI R., 55, 157, 303, 304 PALAZZI C., 135, 160, 213 PERONI C.L., 157, 275, 278, 300, NESTICÒ V., 305 PALLI D., 293 NEVE A., 301 PALLONE F., 53, 61 NG N., 156 PALMA L., 137, 285 NICOSIA A., 295 PALOMBA M., 303 NICOSIA F., 306, 307 PAOLAZZI G., 53, 55, 279 NIVUORI M., 136, 282, 299 PAOLINI L., 284, 292, 303 NOBILI L., 277, 290, 296 PAOLINO S., 156, 304 PERROTTA F.M., 276, 292 NOTARNICOLA A., 279, 303 PAPA M., 306 PERUZZI F., 303 NOVELLI G., 52, 277 PAPARO F., 306 PERUZZO L., 29 NOWIK M., 53, 87, 104, 153 PAPPONE N., 135 PESCATORI M., 166 NUKI G., 21 PARAFIORITI A., 54 PETRALIA A., 297 NUNO L., 55 PARESCE E., 281 PETRICCA L., 104, 282, 289 PARI C., 284 PETRUZZIELLO C., 53, 61 O PARISI F., 50, 136, 301, 302 PETTITI G., 295, 307 OLIVERI E., 153 PARISI S., 52, 54, 55, 275, 278, PEZZICA E., 293 OLIVETTI J., 289 283, 284, 300, 301, 302 301 PERRICONE C., 52, 137, 254, 279, 285, 286, 287, 288, 289, 291, 294 PERRICONE R., 53, 61, 171, 258, 282 PIANTONI S., 279, 280, 285, 287 320 Indice autori PIAZZA I., 295 PLEBANI M., 288 RAMAZZOTTI V., 284 PICARELLI G., 54, 304 PODER A., 275 RAMIREZ G.A., 52, 289, 293 PICCAZZO R., 296 POLITO P., 302 RAMONDA R., 29, 276, 277, 278, PICCHIO M., 306 POLOSA R., 136 PICCO L., 292 POMERO F., 307 RAMPUDDA M., 292 PICERNO V., 30, 134, 157, 255, PONTIKAKI I., 282, 283, 286, 291 RASCHI E., 52 PORCARO F., 283 RAVAGNANI V., 277, 299 PIEMONTE G., 275 PORRU G., 63, 291, 299 RAVANI P., 288 PIERDOMINICI M., 286 POVINO M.R., 158 RAVERA, F., 136, 300 PIERGUIDI S., 295 POZZI M.R., 292 RE K.A., 192, 295 PIETROGRANDE M., 157, 165 POZZUOLI A., 297 REGGIA R., 280 PIETROPAOLO V., 157 PRADERIO L., 289 RENNA M.D., 295 PIGA M., 51, 63, 137, 166, 286, PRAINO E., 136, 282, 299 RICCI A., 294 PREGNOLATO F., 49, 53 RICCI C., 53 PIGATTO E., 298, 302 PREVETE, I., 137, 281, 287 RICCI E., 291 PIGNATARO F., 291 PRIOLA E., 300 RICCI IAMINO I., 296 PILLAI S., 51 PRIORA M., 54, 157, 275, 278, RICCI M., 292 277, 295, 297 287, 301, 303 284, 300, 301, 302 PIMENTA DE FONSECA E., 275 296, 297 RICCIERI V., 157, 298, 301 PIMENTAO J., 21 PRIORI R., 54, 157, 281, 304 RICCIO S., 300 PINA T., 55 PRONO V., 277 RICHELDI, L., 135, 289 PINEDA C., 296 PULITI E.M., 294 RICHETTE P., 21 PINNA M.A., 276 PUNZI L., 21, 29, 51, 62, 78, 101, RIEMEKASTEN G., 302 PINTAUDI C., 300, 302, 305 102, 137, 153, 275, 276, 278, RIENTE L., 50 PIOLTELLI P., 157 280, 283, 285, 286, 288, 290, RIGAMONTI F., 277, 278 PIPITA M.E., 289, 306 291, 292, 293, 296, 297, 298, RIGANTE, D., 51, 152, 291, 296 PIPITONE, N., 52, 140, 163, 165 302 RIGON A., 291 PIRAS M., 166 PIRAS S., 276 PIRISI M., 290, 306, 307 PIRISI R., 301 PISANI P., 295 PISCITELLI A.P., 280, 284, 292, QUARTA E., 284, 289, 295, 305 QUARTA L., 279, 284, 285, 289, 295, 305 QUARTUCCIO L., 55, 153, 157, 165, 279, 286, 288, 292, 304, 300 PISONI L., 281 PISTIS C., 304 RIGON C., 277 Q 306 QUERCI F., 293 RINALDI A., 156, 279, 282 RINALDI E.R., 296 RINKEVICH-SHOP, S., 294 RIVA M., 292, 294, 300 RIZZO D., 156 RIZZO M., 302 ROBERTS W.N., 52 ROCCATELLO D., 137, 157 PISTONE G., 279 R ROCHER V., 156 PITZALIS C., 156 RACHINO P., 300 RODEGHIERO F., 302 PIVA N., 287 RADICATI A., 50, 283, 301 ROGAI V., 279 PIVETTA BOTTA I., 292 RAFFEINER B., 278, 280, 283 ROMANO E., 50, 136 PIWELL T., 21 RAGAZZI M., 285 ROMANO M., 282, 283, 291, 306 PIZZINO G., 52 RAHO L., 289 ROMEO N., 295, 300, 307 PIZZORNI C., 136, 278, 300, 304 RAIMONDO M., 300 ROSATI A., 305 321 Indice autori SCANZI G.A., 289 ROSSI A., 134, 158 SALVARANI C., 52, 140 ROSSI L., 290, 306, 307 SALVETTI, M., 285 SCARABELLI M., 49, 156, 281 ROSSI M., 293, 298 SALVI A., 293 SCARATI M., 54, 157, 275, 278, ROSSI P., 306, 280, 283 SALVIN S., 153 ROSSI S., 49 SAMBATARO D., 54, 136, 299 SCARNO A.G., 276, 301 ROSSI V.A., 299, 306 SAMBATARO G., 136, 291, 299, SCARPA R., 58 ROSSINI M., 53, 158, 184, 275, 277, 295, 296, 306 ROSSINI P., 291 ROSTICCI M., 296 ROTONDO, C., 136, 156, 282, 306 SANDRI G., 135, 276, 278, 285, 290 SANDUZZI ZAMPARELLI A., 196 284, 300, 301, 302 SCARPATO S., 165 SCARPELLINI M., 192, 295 SCARSI M., 279, 280, 287, 298 SCAZZARIELLO F., 275 SCHETT G., 275 299, 303 SANGARI D., 298, 304 SCHITO E., 281 ROVELLI F., 191 SANSEVERINO G., 293 SCHLICHTING D., 279 ROVERA G., 279, 305 SANSONI V., 290, 294 SCHMIDT W.A., 296 ROVERE QUERINI, P., 284, 293 SANSONNO D., 165 SCHNEIDER, M., 66 RUARO B., 50, 136, 299, 300 SANTAGATI A., 295 SCIARRA I., 298, 301 RUBINI, M., 281 SANTIAGO M.B., 275 SCIORTINO D., 298, 304 RUCCO, M., 50, 136, 301, 302 SANTILLI D., 52, 278 SCIOSCIA C., 279, 282, 285 RUFFATTI, A., 137, 278, 288, SANTINI L., D’ONOFRIO, D., SCIRÈ C.A., 17, 49, 53, 54, 55, 64, 290, 292 291 157, 255, 278, 282 RUSCITTI F., 306 SANTO L., 279 SCIROCCO C., 291 RUSSO A., 293, 298, 304, 305 SANTOBONI G., 88, 281, 296 SCOLIERI P., 293, 297, 305 RUSSO R., 279 SANTOLIQUIDO A., 50 SCONFIENZA L.M., 30, 157, 255 RUTIGLIANO I.M., 157, 256 SANTONOCITO P., 293 SCRIVO R., 157, 281 SANTORO P., 30 SEBASTIANI M., 52, 135, 300 S SANTUCCI A., 280 SEBASTIANI G.D., 92, 137, 281, SABATINI E., 290, 291 SAPORITI G., 136 SABATINI P., 288 SARACCO M., 52, 301 SELMI C., 18, 55, 64, 307 SABBADINI M.G., 52, 135, 281, SARDO M.A., 283 SEMERARO A., 277, 279 SARTORELLI S., 306 SEMINARA G., 295, 300, 307 SARZI-PUTTINI P., 53, 125, 156, SENSI F., 285 284, 289, 293, 306 SABBATINI A.R.M., 54 SACCARDO F., 157 239, 277, 278, 279, 283, 298, SACCO S., 153, 292, 304, 306 300 287 SERAFINO L., 276, 277, 279, 282, 293, 299 SACERDOTI D., 286 SASDELLI A.S., 153 SERALE F., 295, 300, 307 SAINAGHI P.P., 290, 306, 307 SATURNO M.C., 301 SERIOLO B., 296, 300, 304 SAITTA A., 52, 283, 292 SAVORE I., 284, 303 SERNISSI F., 54, 157, 158, 304, SAKELLARIOU G., 49, 53, 282 SBRANA F., 157 SAKETKOO L.A., 55 SCAINI P., 157, 165 SERRA V., 299 SALAFFI F., 14, 276, 284, 298 SCALINI P., 291 SERRAINO C., 295, 307 SALERNO A., 306 SCALZI V., 294 SFRISO P., 51, 293, 296, 297 SALMAGGI C., 289 SCANU A., 29, 62, 153, 296, 297 SHAH K., 275 SALMON J., 288 SCANZI F., 51, 289 SHOENFELD, Y., 51, 293, 294 305 322 Indice autori SIBILIA J., 298 STISI S., 277, 298 TISON T., 288 SILVA M., 52, 301 STONE J.H., 51 TODD I., 293 SILVESTRI E., 51 STRIGINI F., 288 TODOERTI M., 11, 49, 53, 279, SIMEONI S., 289 SULLI A., 50, 136, 156, 244, 278, SIMIONI P., 137, 288 299, 300, 304 280, 283 TOLUSSO B., 9, 49, 52, 87, 103, 104, 153, 156, 282, 283 SIMONCELLI M., 280 SUTCLIFFE N., 54 SIMONE D., 53, 153 SVERZELLATI N., 52, 135, 301 TOMATIS V., 277 SIMPATICO A., 297 SZEKANECZ Z., 32 TOMBETTI E., 306 SINIGAGLIA L., 176, 191 SZUCS G., 39 TOMELLERI A., 135 SMITH V., 300 TOMIETTO P., 280 SO A., 21 T TONELLI P., 153 SODDU A., 276 TAGLIAFERRI E., 136 TONELLI R., 135 SOLA D., 290, 306, 307 TAGLIETTI M., 135, 137 TONELLO M., 137, 288, 302 SOLDANO S., 50, 156, 304 TALARICO R., 157, 290, 305 TORRICELLI P., 135 SONNATI M., 153 TALOTTA R., 156, 239, 277, 278, TOSCANO M., 290, 291 SORBARA S., 298 SORBELLO O., 299 SORIANO A., 293 283, 298 TANI C., 137, 288, 290, 293, 304, 305 TOSITTI G., 289 TRABATTONI D., 156 TRESOLDI M., 289 SORICE M., 288 TAPPUNI A., 54 TRIGGIANESE P., 53, 61 SORRENTINO A., 288 TARABORELLI M., 51, 137, 288 TRIPI G., 158 SORRENTINO R., 63 TARGA M., 286 TRIPOLI A., 303, 304 SOTGIA S., 166 TARRONI A., 280 TRIPOLINO C., 284, 298, 299 SPADARO A., 276, 287, 292 TASCHE A.K., 21 TRISOLINO G., 297 SPAGNOLO P., 135 TAVONI A.G., 157, 165, 303 TROPEA M., 288 SPECKER C., 69 TAYLOR A., 281 TROPEA S., 293, 297 SPERANDIO L., 294 TAYLOR P., 279 TROPLINI S., 295, 306 SPERBER S., 294 TENTI S., 232, 292, 296, 297, TRUGLIA S., 52, 37, 285, 286, SPERONI G., 289 SPINELLA A., 278, 285, 290, 292, 300, 303 287, 288, 289 306 TERENZI R., 88, 156, 281, 296 TUBACI F., 21 TERSLEV L., 296 TURANO M.T., 294 SPINELLA P., 296 TESTA I., 294 SPINELLI F.R., 52, 95, 137, 285, THEANDER E., 281 U THIELE R., 296 UHLIG T., 21 SQUADRITO F., 52 THIERRY T., 68 URSINI F., 284, 298, 299 STAGI S., 286, 291 TIGHE P., 293 STAGNARO C., 157, 279, 288, TIMPONE L., 303 V TINCANI A., 51, 135, 137, 279, VACCA A., 51, 63, 286, 287, 291, 286, 287, 288, 289 305 STAGNI E., 153 280, 285, 287, 288, 298, 303, STASSALDI D., 285 305 299, 301, 303 VACCA F., 297 STEFANANTONI K., 298, 301 TINELLI A., 305 VACCA S., 287 STEVENS R.M., 275 TIRRI E., 284 VACCHI C., 135 STIGLIANO E., 156 TISO A., 291 VADACCA M., 291 323 Indice autori VAGELLI R., 290 VETRUGNO E., 289 Z VAGNANI S., 288, 293 VIAPIANA O., 53, 158, 184, 275, ZABOTTI A., 153 277, 295, 306 VAGO T., 298 ZACCARA E., 82, 136, 299 VAKNINE H., 293 VICARIO G., 285 ZAMBARDA C., 158 VALENA C., 292 VIGANO M., 279 ZAMPIERI R., 53 VALENTI A., 292 VILLAGGIO B., 50, 156 ZAMPOGNA G., 278, 279 VALENTINI E., 281 VILLANOVA N., 153 ZANATTA E., 290, 302 VALENTINI G., 279 VINCENZI F., 286 ZANOLA A., 287 VALENTINI V., 88, 281, 296, 304 VIO S., 276 ZARDI E.M., 289, 306 VALERIO M., 281 VISALLI E., 298, 304 ZAVADA J., 21 VALESINI G., 52, 54, 95, 137, VISCONTI S., 294 ZEI S., 286 157, 254, 256, 279, 281, 282, VITA S., DE 165 ZEN M., 101, 285, 288 285, 286, 287, 288, 289, 291, VITA V., 294 ZENG X., 168 VITAGLIANO A., 288 ZENI S., 52 VITALE A., 51, 152, 276, 283, ZHANG W., 21, 288 292, 294, 301, 304 VAN DEN BERG R., 276 VAN DEN BOSCH F., 275 291, 296 ZICOLELLA R., 290 VAN DER HEIJDE D., 276 VITALI C., 54, 136, 299 ZIGNEGO A.L., 157, 165 VANTAGGIATO E., 158 VITETTA R., 279, 305 ZINCARELLI C., 135 VARANI K., 286 VITOLO B., 49, 156, 281 ZINELLU A., 166 VARENNA M., 176, 191, 277 VOLANTI N., 285 ZINGARELLI S., 298 VARISCO V., 277, 278, 279, 283 VOLPE P., 290, 296 ZOLFERINO M., 303 VASILE M., 298, 301 VOMERO M., 286 ZOLI A., 104 ZUCCARO C., 279 VECLANI L., 280 VENERELLI C., 153 W ZULIANI F., 157, 191, 286, 288 VENTURA D., 277, 283 WALLACE Z., 51 ZULLO A., 279 VERATTI A., 303 WATAD A., 293 VERDUCI E., 298, 304 WOLENSKI L., 295 VERSACE A.G., 292 WOLLENHAUPT J., 275