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Effetti cardiovascolari dell`Insulina
Il cuore diabetico Sofferenza miocardica : quanto di patologico, quanto di iatrogeno Fabrizio Celeste Centro Cardiologico Monzino IRCCS Milano Il cuore diabetico Esiste il cuore diabetico ? La cardiopatia diabetica è definita come una malattia del miocardio in pazienti con diabete che non può essere attribuita a ipertensione, malattia coronarica e altra cardiopatia nota Giornate diabetologiche Luinesi, 20 Aprile 2011 Il cuore diabetico Disfunzione diastolica VS (26-75% ) Disfunzione sistolica longitudinale (TDI) Giornate diabetologiche Luinesi, 20 Aprile 2011 Il cuore diabetico : scompenso diastolico Il cuore diabetico Scompenso cardiaco ( DM prevalenza doppia) Scompenso cardiaco con preservata funzione sistolica del VS Cardiomiopatia ischemica ( DM e scompenso post IMA ) Giornate diabetologiche Luinesi, 20 Aprile 2011 Il cuore diabetico Giornate diabetologiche Luinesi, 20 Aprile 2011 Il cuore diabetico Cardiopatia specifica del diabete (Fisher e Frier , 1990 ) Giornate diabetologiche Luinesi, 20 Aprile 2011 Effetti cardiovascolari dell’Insulina Giornate diabetologiche Luinesi, 20 Aprile 2011 Effetti cardiovascolari dell’Insulina Giornate diabetologiche Luinesi, 20 Aprile 2011 Effetti cardiovascolari dell’Insulina Giornate diabetologiche Luinesi, 20 Aprile 2011 Effetti cardiovascolari dell’Insulino resistenza IPERTENSIONE Giornate diabetologiche Luinesi, 20 Aprile 2011 Effetti cardiovascolari dell’Insulino resistenza Nell’uomo con insulino resistenza metabolica si verifica simultanea riduzione della vasodilatazione indotta da insulina. • Obesità • DM tipo 1 • DM tipo 2 • Sindrome dell’ovaio policistico • Ipertensione essenziale • Angina microvascolare • Scompenso cardiaco Giornate diabetologiche Luinesi, 20 Aprile 2011 Effetti dell’ipoglicemia : ACCORD Giornate diabetologiche Luinesi, 20 Aprile 2011 Effetti dell’ipoglicemia : ADVANCE Giornate diabetologiche Luinesi, 20 Aprile 2011 Effetti dell’ipoglicemia : ADVANCE Giornate diabetologiche Luinesi, 20 Aprile 2011 Effetti dell’ipoglicemia : NICE-SUGAR Giornate diabetologiche Luinesi, 20 Aprile 2011 Effetti dell’ipoglicemia : NICE-SUGAR Giornate diabetologiche Luinesi, 20 Aprile 2011 Effetti dell’ipoglicemia Giornate diabetologiche Luinesi, 20 Aprile 2011 Fisiopatologia dell’ipoglicemia • Mantenere apporto di glucosio al cervello • Promuovere la produzione epatica di glucosio • Variazioni distrettuali di flusso ematico • (+) miocardio, splancnico, cervello • (-) milza, cute • Attivazione autonomica neuro-ormonale : • attivazione sistema simpato-adrenergico • (+) adrenalina • (+) endotelina da Fisher BM et al, Diabetologia 1987;30:841 Giornate diabetologiche Luinesi, 20 Aprile 2011 Fisiopatologia dell’ipoglicemia Egeli et al Giornate diabetologiche Luinesi, 20 Aprile 2011 Effetti dell’ipoglicemia : complicanze vascolari Giornate diabetologiche Luinesi, 20 Aprile 2011 Fisiopatologia dell’ipoglicemia • Suscettibilità ad ARITMIA CARDIACA aumentata da precedenti ipoglicemie • Effetto di ipoglicemia ripetuta nel ridurre la sensibilità del riflesso barorecettoriale cardiaco vagale e nel ridurre la risposta simpatica a ipotensione farmaco-indotta • Ipoglicemia in pazienti coronaropatici può determinare ischemia ed aritmie • Aritmie (FA, TV ) : ipokaliemia, aumento tono simpatico, allungamento QT • Rischio di morte improvvisa aritmica ? Giornate diabetologiche Luinesi, 20 Aprile 2011 Effetti dell’ipoglicemia nello STEMI Da CLARITY-TIMI 28 Study, Am J Cardiology 2008;101:303-07 Giornate diabetologiche Luinesi, 20 Aprile 2011 BIGUANIDI E ACIDOSI LATTICA FENFORMINA : 40-64 casi / 100000 persone/anno METFORMINA : 0.8 – 4 casi / 100000 persone /anno Scompenso cardiaco Insufficienza renale Insufficienza epatica Pneumopatia cronica : ipossia Uso di mezzo di contrasto radiologico Fenformina sospesa dal mercato USA nel 1977. • Riduce fosforilazione ossidativa nel fegato aumentando la produzione di lattati per via anerobica Metformina • Inibisce la gluconeogenesi epatica senza alterare il turnover o la ossidazione di lattati Giornate diabetologiche Luinesi, 20 Aprile 2011 BIGUANIDI E ACIDOSI LATTICA Giornate diabetologiche Luinesi, 20 Aprile 2011 METFORMINA e SCOMPENSO CARDIACO METFORMINA : controindicazione a CHF rimossa in USA nel 2007 Giornate diabetologiche Luinesi, 20 Aprile 2011 Effetti della METFORMINA METFORMINA : • migliora funzione vascolare • effetto favorevole su metabolismo lipidico • riduce ipercoagulabilità • riduce reattività piastrinica da Kirpichinov et al Ann Intern Med 2002 Giornate diabetologiche Luinesi, 20 Aprile 2011 SULFANILUREE e MORTALITA’ CARDIOVASCOLARE UGDP (1970 ) : TOLBUTAMIDE aumenta mortalità BEDFORD (1982 ) : no differenza tra sulfaniluree e DIETA DIGAMI (1995) : post IMA > mortalità SU rispetto INSULINA UKPDS ( 1998) : no differenza tra SU e INSULINA (pts a basso rischio ) Giornate diabetologiche Luinesi, 20 Aprile 2011 SULFANILUREE e CANALI K+ ATP-dipendenti Β-cellule pancreas SUR1 Cardiomiociti SUR2A Cell musc liscia vasi SUR2B Giornate diabetologiche Luinesi, 20 Aprile 2011 SULFANILUREE e CANALI K+ ATP-dipendenti Canali K+ ATP-dipendenti a livello cardiaco e vascolare sono CHIUSI in condizioni fisiologiche. In corso di IPOSSIA o ISCHEMIA : APERTURA dei canali con fuoriuscita di K+ e iperpolarizzazione di membrana ( inibisce influsso di Ca++) . Determina accorciamento del PDA del miocita con prolungamento della sopravvivenza dei miociti ( - contrattilità, - consumo energetico, + vasodilatazione ). PRECONDIZIONAMENTO ISCHEMICO Brevi e ripetuti episodi di ischemia miocardica seguiti da riperfusione limitano le dimensioni dell’area infartuale in corso di occlusione coronarica. Giornate diabetologiche Luinesi, 20 Aprile 2011 SULFANILUREE e CANALI K+ ATP-dipendenti SUR 1 SUR 2A TOLBUTAMIDE SI NO GLICLAZIDE SI NO GLIBENCLAMIDE SI SI GLIMEPIRIDE SI SI / NO Giornate diabetologiche Luinesi, 20 Aprile 2011 SULFANILUREE e MORTALITA’ CARDIOVASCOLARE Giornate diabetologiche Luinesi, 20 Aprile 2011 SULFANILUREE e MORTALITA’ CARDIOVASCOLARE Giornate diabetologiche Luinesi, 20 Aprile 2011 SULFANILUREE e MORTALITA’ CARDIOVASCOLARE Giornate diabetologiche Luinesi, 20 Aprile 2011 GLINIDI : EFFETTI CARDIOVASCOLARI MECCANISMO D’AZIONE Blocco dei canali K+ ATP dipendenti (come sulfaniluree) Possibile interferenza con precondizionamento ischemico Giornate diabetologiche Luinesi, 20 Aprile 2011 GLITAZONICI : EFFETTI CARDIOVASCOLARI Ritenzione di fluidi Edema periferico : 5% monoterapia 15% + insulina MECCANISMI : • effetto calcio-antagonista ( simile diidropiridinici) • con insulina : vasodilatazione e ritenzione renale di sodio • aumentata attività simpatica • aumentata espressione vascular endothelial GF ( alterata permeabilità vascolare ) Giornate diabetologiche Luinesi, 20 Aprile 2011 GLITAZONICI : EFFETTI CARDIOVASCOLARI SCOMPENSO CARDIACO • Edema periferico • Scompenso cardiaco • Edema polmonare MECCANISMI • ritenzione di fluidi • non effetto inotropo negativo •RACCOMANDAZIONI • Valutare storia clinica del paziente e fattori predisponenti allo scompenso di circolo ( pregresso IMA, valvulopatia, CMP etc ) • Esclusione dei pazienti in classe NYHA III-IV • Attento monitoraggio clinico ( peso corporeo, edemi, sintomi ) Giornate diabetologiche Luinesi, 20 Aprile 2011 ROSIGLITAZONE : SOSPESO DAL 2010 Giornate diabetologiche Luinesi, 20 Aprile 2011 INIBITORI ALFA GLUCOSIDASI : EFFETTI CARDIOVASCOLARI STOP-NIDDM trial ( Lancet 2002) 714 pazienti con IGT trattati con ACARBOSIO • - 25 % RR di sviluppo DMT2 • - 34 % RR di nuovi casi di IPERTENSIONE • - 49% RR di EVENTI CARDIOVASCOLARI Giornate diabetologiche Luinesi, 20 Aprile 2011 INCRETINE : EFFETTI CARDIOVASCOLARI ANALOGHI GLP-1 • Exenatide • Liraglutide INIBITORI DPP-4 • Sitagliptin • Saxagliptin • Vildagliptin • Linagliptin Giornate diabetologiche Luinesi, 20 Aprile 2011 Il cuore diabetico : terapia personalizzata Giornate diabetologiche Luinesi, 20 Aprile 2011
