Cellule squamose atipiche di significato indeterminato, AS-CUS

SEZIONE SCIENTIFICA - Patologia in pillole
PATOLOGIA IN PILLOLE
Nr. 64
S. Crippa, L. Bronz
Fig. 1
Storia clinica
Una donna di 30 anni giunge alla visita ginecologica di routine riferendo
leucorrea e prurito; la paziente si è
sempre sottoposta a controlli regolari
biennali, durante i quali ha eseguito
regolarmente Pap test, sempre negativi per lesioni squamose del collo uterino. Si sottopone nuovamente a Pap
test che mostra la presenza di alcune
ife fungine e di alcune cellule atipiche, con aumento del rapporto
nucleo-citoplasmatico (Figura 1), talvolta binucleate (Figura 2), con
nucleo a cromatina regolare e citoplasma denso od orangiofilo, (Figura 3).
Fig. 2
Fig. 3
Indica la diagnosi corretta:
a
b
c
d
Cellule reattive
Cellule squamose atipiche di significato indeterminato, ASC-US
Lesione squamosa intraepiteliale di basso grado, LSIL
Cellule squamose atipiche, non si esclude una lesione intraepiteliale di alto
grado, ASC-H
e Carcinoma squamocellulare
Cosa consigliereste per ognuna delle diagnosi?
a
b
c
d
e
Test HPV
Colposcopia
Ripetizione del Pap test una settimana dopo terapia antimicotica
Ripetizione del Pap test entro 6 mesi
Conizzazione
76 OTTOBRE 2011
TRIBUNA MEDICA TICINESE
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SEZIONE SCIENTIFICA - Patologia in pillole
Diagnosi
Cellule squamose atipiche di significato indeterminato, ASC-US
Commento
Un Pap test anormale può prevedere
diverse soluzioni che dipendono dal
contesto in cui il ginecologo ed il
patologo si trovano ad operare.
Tuttavia, indipendentemente dalle
linee guida adottate, la diagnostica e
la gestione delle displasie del collo
uterino richiedono un approccio integrato.
Se è vero che la quasi totalità delle
displasie cervicali siano determinate
dall’infezione da HPV come evento
iniziale, è altrettanto vero che solo
una parte delle infezioni portano ad
una displasia con potenziale di progressione; in questo senso parlare di
displasie, al plurale, può essere più
indicato che definire la displasia
come un'unica entità.
Il sistema Bethesda, rivisto nel 2001,
ha puntualizzato le definizione di
“Atypical Squamous Cell (ASC)” per i
quadri citologici non negativi ma non
chiaramente displastici. L’ASC è stato
suddiviso in:
- ASC-US per i quadri di atipie
che entrano in diagnosi differenziale con una displasia di
basso grado (“Atypical squamous cell of undetermined
significance”)
- ASC-H, per i quadri di atipie che
entrano in diagnosi differenziale
con una displasia di alto grado
(“Atypical squamous cells, cannot exclude high grade intraepithelial lesion”)
Qui ci preme sottolineare la gestione
di pazienti con ASC-US.
Fino a pochi anni fa tutte le pazienti
con questo inquadramento diagnostico al Pap test erano destinate alla
colposcopia, e ciò ha certamente
portato ad un aumento delle colposcopie “negative” o “evitabili”. Negli
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ultimi anni la letteratura scientifica si
è arricchita di molti studi sull’uso del
test HPV per la valutazione di queste
pazienti e sulla validazione di differenti metodiche per la realizzazione
dello stesso test. In particolare, si
riconoscono a) metodiche mirate
all’identificazione di categorie ad alto
e basso rischio, b) metodiche mirate
all’identificazione di categorie ad alto
rischio, c) metodiche mirate all’identificazione solo di alcuni tipi ad alto
rischio (16, 18), d) metodiche di genotipizzazione completa.
L’infezione acuta da HPV coinvolge le
cellule superficiali dell’epitelio cervicale e determina una displasia che
nella maggior parte dei casi regredisce. Al contrario, nella displasia di
alto grado, si assiste all’integrazione
del genoma virale con quello delle
cellule epiteliali degli strati basali,
cioè più immature. In particolare si
assiste al legame di due proteine virali, E6 ed E7, rispettivamente con due
proteine cellulari, p53 e pRb, preposte al controllo del ciclo cellulare.
L’affinità di legame è maggiore nel
caso di virus ad alto rischio rispetto a
virus a basso rischio. Tale legame
conduce alla perdita del controllo cellulare e alla progressione da displasia
a neoplasia.
L’uso del test HPV, ed in particolare la
ricerca dei tipi ad alto rischio, è complementare alla diagnosi citomorfologica fornendo informazioni sul tipo di
infezione alla base del processo displastico.
Da un punto di vista clinico permette
di meglio inquadrare il rischio della
paziente di sviluppare una displasia di
alto grado e trova applicazione
innanzitutto nella gestione clinica
dell’ASC-US selezionando i casi che
devono essere sottoposti alla colposcopia (test HPV positivo per tipi ad
alto rischio) da quelli differibili al controllo citologico (test HPV negativo
per tipi ad alto rischio).
76 OTTOBRE 2011
Le ulteriori indicazioni del test HPV
sono di seguito riportate.
Follow-up dopo colposcopia con
biopsia negativa, effettuata in
seguito a diagnosi di ASC-US, ASC-H
o LSIL al Pap test. In questo caso un
test HPV positivo determina il controllo a 6 mesi, mentre un test HPV
negativo consente di portare la
paziente al controllo annuale.
Follow-up dopo conizzazione o
LEEP (procedura di taglio elettrochirurgica ad ansa). È consigliabile
non effettuarlo prima di sei mesi dall’intervento e preferibilmente associarlo al Pap test. Se entrambi i test
sono negativi il controllo può essere
rinviato a 12 mesi e poi ogni 24 mesi.
LSIL in menopausa. In genere non è
consigliabile effettuare il test HPV
alle donne con LSIL per l’alta percentuale di positività (circa 75%); fanno
eccezione donne in menopausa tra le
quali si assiste ad una significativa
diminuzione della prevalenza di infezione.
In queste pazienti, se il test HPV risulta positivo per tipi ad alto rischio, è
ragionevole considerare l’ipotesi
della conizzazione; se il test HPV
risulta positivo per tipi a basso rischio
viene indicato il controllo a 6 mesi.
Screening in donne sopra i 30
anni. È consigliabile associarlo al Pap
test (Co-testing). Se entrambi sono
negativi si suggerisce di procrastinare
il successivo controllo a tre anni. Se il
Pap test è negativo ma il test HPV è
positivo per tipi ad alto rischio si consiglia di anticipare il controllo a 1
anno. In tutti i casi di HPV persistente è indicata la colposcopia.
In questa situazione è particolarmente evidente il ruolo di modulazione
dei controlli clinici e, pertanto, il valore aggiunto offerto dall’utilizzo del
test HPV nella gestione clinica delle
pazienti.
SEZIONE SCIENTIFICA - Patologia in pillole
Uno studio multinazionale europeo ha
dimostrato che il rischio di displasia
squamocellulare importante CIN3 a 6
anni con Co-test negativo è inferiore al
rischio di CIN3 a 3 anni di fronte al solo
Pap test negativo (0,28% vs 0,51%).
Tuttavia, di fronte a questi dati incoraggianti, non è possibile dimenticare
che il test HPV è certamente sensibile
ma poco specifico, cioè non è in
grado in molti casi di discernere le
pazienti in cui l’infezione sarebbe irrilevante sul piano clinico. Alcuni lavori scientifici hanno dimostrato la
bassa specificità di alcuni tipi di test
HPV e l’irrilevante impatto clinico
apportato dall’identificazione “troppo accurata” del virus.
A ciò va aggiunto il sensibile aumento dei costi sanitari legati sia all’effettuazione del test HPV che ai trattamenti sanitari che ne possono conseguire (visite più frequenti, colposcopie, biopsie, ecc ecc).
Come fare per cercare di ovviare a
questa bassa specificità? Esistono
altre indagini complementari al Pap
test e al test HPV in grado di aiutare
il patologo nella diagnostica cito-istologica e il ginecologo nella gestione
delle pazienti? La risposta a questo
quesito e le possibili conclusioni ipotizzabili su questo stimolante argomento vengono rimandate al prossimo numero di tribuna medica.
Decorso
In base ad accordi preventivi con il
ginecologo, è stato eseguito il test
HPV sullo stesso campione in fase
liquida che aveva prodotto la diagnosi di ASC-US (reflex test). Sarebbero
stati giustificati sia un atteggiamento
attendista (wait and see), che avrebbe previsto un doppio controllo citologico a 6 e 12 mesi, o l’esecuzione
diretta della colposcopia.
Nel nostro caso, l’analisi di biologia
molecolare effettuata tramite ampli-
ficazione con PCR per l’accertamento
della presenza di infezione da HPV e
relativa tipizzazione, ha identificato la
presenza di HPV tipo 16 (ad alto
rischio). La diagnosi citologica conclusiva è stata pertanto la seguente.
Campione soddisfacente per la
valutazione
Cellule squamose atipiche di
significato indeterminato,
ASC-US
Presenza di ife fungine.
Analisi di biologia molecolare
(tipizzazione HPV):
presenza di infezione, tipo 16
L'associazione tra ASC-US e questo
tipo di HPV ad alto rischio è congruente con interpretazione di lesione squamosa intraepiteliale di basso
grado, LSIL. Consigliata colposcopia.
La paziente è stata sottoposta a colposcopia, che ha mostrato una zona di
trasformazione anormale. Presenza di
epitelio bianco e sbocchi ghiandolari
(Figura 4) sede di biopsie mirate.
La diagnosi istologica è stata la
seguente.
Displasia squamocellulare lieve
(CIN 1)
La paziente ha effettuato un Pap test
a 6 mesi, risultato negativo, ed è in
attesa di un secondo controllo citologico a 12 mesi come previsto dalle
linee guida.
S. Crippa
Istituto Cantonale di Patologia, Locarno
L. Bronz
Ginecologia e Ostetricia
Ospedale S Giovanni, Bellinzona
Bibliografia
1 ACOG Practice Bulletin No. 99: Management of abnormal cervical cytology and
histology. Obstet Gynecol. 2008 Dec;112
(6):1419-44
2 ACOG Practice Bulletin no. 109: Cervical
cytology screening. Obstet Gynecol. 2009
Dec;114(6):1409-20.
Fig. 4
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