Capitolo 4

4. Tumori ginecologici
Coordinatori
Luigi Pirtoli (Siena)
Angiolo Gadducci (Pisa)
Comitato di redazione
Monica Crociani (Siena)
Partecipanti che hanno collaborato alla stesura
Nome Cognome
Ente di appartenenza
Nome Cognome
Ente di appartenenza
Giacomo
ALLEGRINI
Pisa USL 5
GRECO
AO Pisa
Domenico
AMOROSO
Versilia USL 12
Luciana
LASTRUCCI
Arezzo USL8
Lorenzo
LIVI
AOUC Firenze
Marcello
Editta
BALDINI
Lucca USL 2
Paolo
BASTIANI
AS Firenze
Carmelo
BENGALA
Grosseto USL 9
Luciana
BISCARI
Nottola - SI - USL 7
Manrico
BOSIO
Livorno USL6
Maurizio
CANTORE
Carrara USL1
CARITI
Arezzo USL8
CENCINI
Nottola - SI - USL 7
CERBONESCHI
Lucca USL 2
Giuseppe
Marco
Valentino
Claudia
Giovanni Paolo
Caterina
Carlo
Valerio
NARDONE
AOUS Siena
Giulia
ORLANDINI
AOUS Siena
PECI
Lucca USL 2
PETRAGLIA
AOUS Siena
ROSSI
AS Firenze
Vieri
SCOTTI
AOUC Firenze
Gianluigi
Francesco
CIANCI
AO Pisa
TADDEI
AOUC Firenze
CIMA
Versilia USL 12
Angiolo
TAGLIAGAMBE
Carrara USL1
Stefano
TAMBURO
Grosseto USL 9
TUCCI
Grosseto USL 9
VEZZANI
Pistoia USL3
AMOROSO
Versilia USL12
Lucca USL 2
AO Pisa
Amalia
FALZETTA
Campostaggi - SI .USL7
Massimiliano
FAMBRINI
AOUC Firenze
FILIPPESCHI
Empoli USL11
FIORETTO
AS Firenze
Luisa
Pistoia USL3
Elisa
COLOSIMO
Marco
Lucca USL 2
MORINI
Felice
FABRINI
Mariagrazia
MIGNOGNA
Silvano
Enrico
Enola Maria
Domenico
Tumori ginecologici
147
Tumori ginecologici
4.1.2. Inquadramento diagnostico
4.1.2.1. Screening
4.1. Carcinoma endometriale
4.1.1. Introduzione
I tumori endometriali derivano dalle cellule ghiandolari di derivazione mulleriana e sono
state descritte due varianti anatomo-cliniche di questa neoplasia, secondo il modello dualistico
di carcinogenesi endometriale proposto, nel 1983, da Bokhman, sulla base di osservazioni
clinico-patologiche: Tipo I e Tipo II.
Tipo I:comprende l’adenocarcinoma endometrioide, che rappresenta l’80% dei casi, è
estrogeno-dipendente, insorge frequentemente su una iperplasia endometriale ed ha una
prognosi generalmente favorevole.
Tipo II: comprende l’adenocarcinoma sieroso-papillifero (<10% dei casi) e l’adenocarcinoma
a cellule chiare (2-4% dei casi), non sono estrogeno-dipendenti, insorgono su un endometrio
atrofico, possono spesso associarsi ad una lesione superficiale dell'endometrio detta
“carcinoma sieroso intraepiteliale”, colpiscono soggetti più anziani ed hanno una aggressività
biologica elevata con una prognosi sfavorevole. Anche la patogenesi molecolare di queste
neoplasie è molto diversa.
Tutto questo può essere schematizzato nella seguente tabella:
TIPO I
TIPO II
Età
Pre e perimenopausa
Postmenopausa
Iperestrogenismo
Presente
Assente
Precursori iperplasia
Presenti
Assenti
Grado
Basso
Alto
Invasione miometriale
Superficiale
Profonda
Tipo istologico
Endometrioide
Sieroso
a cell.chiare
squamoso
indifferenziato
Prognosi
Favorevole
Sfavorevole
Anormalità molecolari
Instabilità dei microsatelliti
Alterazione di p53
Mutazione PTEN e K- RAS
Perdita dell’eterozigosi e di
vari loci
Accumulo di ß-catenina
nucleare
Non vi è alcuna indicazione ad uno screening del carcinoma endometriale nella popolazione
generale. Un monitoraggio isteroscopico può essere preso in considerazione solo in donne
con sindrome di Lynch di tipo II. Le donne con carcinoma mammario in trattamento
adiuvante con tamoxifene mostrano frequentemente all’ecografia endovaginale un apparente
ispessimento degli echi endometriali, con aspetti di disomogeneità (microcistici, fibrosi) che
potrebbero essere suggestivi di carcinoma endometriale. La verifica a tappeto di questi quadri
mediante isteroscopia o revisioni di cavità ha dimostrato che nella stragrande maggioranza
si tratta di quadri atrofici, con un ispessimento e ipertrofia del connettivo subendometriale,
assolutamente privi di significato patologico. In definitiva il tamoxifene induce quadri ecografici
falsi positivi, che possono portare ad un elevato tasso di accertamenti invasivi inutili. Non
è pertanto logico uno screening ecografico per il carcinoma endometriale nei soggetti in
trattamento con tamoxifene, che dovrebbero sottoporsi ad accertamenti solo in caso di
stillicidio ematico.
4.1.2.2. Diagnosi e terapia
Presentazione Clinica
Work Up
Visita Ginecologica
Anamnesi Personale e Familiare
Perdite ematiche vaginali
Esame obiettivo con Visita Ginecologica
Visita Ginecologica
Biopsia della lesione
Esami ematochimici
Rx Torace
TC Addomino-pelvica
Cistoscopia e Rettoscopia (*)
RM Addomino-pelvica(opzionale) (**)
(*) Cistoscopia e rettoscopia dovrebbero essere riservate alla pazienti con sospetto clinico eo radiologico di estensione alla
vescica ed al retto;
(**) La RM addome è specialmente utile per valutare l’invasione miometriale e la diffusione cervicale;
4.1.2.3. Anatomia patologica
La classificazione istologica del carcinoma endometriale deve seguire la classificazione
WHO. Sul pezzo operatorio il patologo deve specificare il tipo istologico, il grado istologico,
l’invasione miometriale, l’invasione degli spazi vascolo-linfatici, il coinvolgimento cervicale, il
coinvolgimento degli annessi, lo stato linfonodale (se eseguita la linfadenectomia), la natura
delle eventuali lesioni peritoneali (se biopsiate o asportate).
Il patologo provvederà alle seguenti fasi:
descrizione macroscopica del materiale di exeresi chirurgica
148
1. campionamento che preveda i seguenti prelievi
a ) ovaio destro, ovaio sinistro con le tube
b ) parete anteriore a tutto spessore (dall’endometrio alla sierosa)
c ) parete posteriore a tutto spessore (dall’endometrio alla sierosa)
d ) parete laterale sinistra a tutto spessore (dall’endometrio alla sierosa)
e ) parete laterale destra a tutto spessore (dall’endometrio alla sierosa)
f ) egione istmica
g ) cervice (eso- ed endocollo)
h ) margine di resezione vaginale quando presente
i ) tutti i linfonodi inviati
2. diagnosi istopatologica con indicazione del
a ) tipo istologico
b ) grado di differenziazione
c ) presenza o assenza di invasione delle strutture linfo/ematiche miometriali
d ) massima invasione miometriale espressa in percentuale
e ) presenza o assenza di infiltrazione cervicale
f ) presenza o assenza di invasione metastatica linfonodale
g ) presenza o assenza di invasione metastatica annessiale
Indicatore ITT 1
Numero di pazienti con refertazione istopatologica completa
Numeratore: n° di pazienti con refertazione istopatologica completa
Denominatore: n° di pazienti totale
4.1.2.4. Protocollo diagnostico
La diagnosi di carcinoma endometriale deve essere eseguita istologicamente su prelievo
bioptico sotto isteroscopia o, qualora non sia possibile eseguire l’isteroscopia, su materiale
raccolto con raschiamento frazionato della cavità uterina. L’ecografia transvaginale permette
una valutazione accurata della rima endometriale e può evidenziare segni sospetti per la presenza
di un carcinoma, quali l’aumento di spessore, la perdita di ecogenicità e la vacuolizzazione
dell’endometrio, ovvero la scomparsa o l’interruzione dell’alone periendometriale. Se lo
spessore dell’endometrio è inferiore a 4 millimetri, il rischio di lesioni iperplastiche o neoplastiche
è molto basso; tuttavia nelle pazienti sintomatiche in postmenopausa l’esame ecografico non
può sostituire l’isteroscopia poiché vi è la possibilità che un carcinoma endometriale di tipo II
insorga su un endometrio atrofico.
4.1.2.5. Protocollo stadiativo
Per quanto riguarda il work-up preoperatorio, la paziente deve eseguire un RX torace
e una ecografia addomino-pelvica per escludere i rari casi di pazienti con evidenza clinica
di diffusione a distanza (Stadio IV clinico). La TC e/o la RMN possono essere utilizzate per
valutare l’infiltrazione miometriale, l’interessamento cervicale, lo stato linfonodale e l’eventuale
Tumori ginecologici
presenza di malattia peritoneale ed epatica. La RMN si è dimostrata più affidabile della TC
soprattutto per quanto riguarda la valutazione dell’infiltrazione miometriale. Il ricorso a queste
indagini è comunque opzionale. Ulteriori indagini (cistoscopia, colonscopia, ect) sono eseguiti
su indicazione clinica.
Il sistema di stadiazione anatomo-chirurgica del carcinoma endometriale attualmente
utilizzato è quello FIGO 2009
Pertanto, le pazienti con carcinoma endometriale devono essere sottoposte a terapia
primaria chirurgica, ad eccezione di quelle che presentano alla valutazione iniziale una
diffusione istologicamente confermata alla vescica e/o al retto (stadio IV) o presentano
metastasi a distanza.
In un numero piccolo di casi, le pazienti con carcinoma endometriale non possono essere
sottoposte a trattamento chirurgico neppure per via vaginale per l’età o le scadenti condizioni
generali e vengono quindi indirizzate ad un trattamento radiante con intento radicale o
palliativo.
4.1.3. Carcinoma endometriale di tipo I - Terapia
4.1.3.1. Chirurgia
Le pazienti devono essere sottoposte a laparotomia, washing peritoneale con esame
citologico, isterectomia totale extrafasciale, annessiectomia bilaterale ed eventuale exeresi
149
di linfonodi pelvici e lombo-aortici. (LdE IA). In caso di sospetto o evidente interessamento
cervicale, la chirurgia dovrebbe consistere nell’isterectomia radicale classe B1/B2 di QuerleuMorrow (LdE IVB). L’intervento in mani esperte può essere eseguito per via laparoscopica
o robotica. La sicurezza e la fattibilità dell’approccio mini-invasivo sono ormai accertati nella
malattia in stadio iniziale (LdE IB), mentre il suo utilizzo è controindicato negli stadi avanzati,
La chirurgia robotica è particolarmente utile per il trattamento delle pazienti obese (LdE
V B).
È riconosciuto il valore prognostico dello stato linfonodale, mentre è ancora incerto il
ruolo terapeutico della linfadenectomia. Pertanto vi è ancora discussione in letteratura sui
criteri in base ai quali viene posta indicazione alla linfadenectomia e sul tipo da praticare. La
linfadenectomia può essere sistematica (almeno 25 linfonodi pelvici e 15 lombo-aortici) o
selettiva (con asportazione di linfonodi sospetti alle indagini di imaging preoperatorio o alla
valutazione intraoperatoria).
Due recenti trial clinici randomizzati non hanno evidenziato alcun vantaggio in termini
di sopravvivenza per le pazienti con carcinoma endometriale sottoposte a linfadenectomia
pelvica sistematica rispetto a quelle trattate con sola isterectomia totale con annessiectomia
bilaterale (LdE IC). Tuttavia entrambi gli studi non sono esenti da bias, e, in particolare,
nessuno di essi ha valutato il ruolo della linfadenectomia lombo-aortica.
Una meta-analisi pubblicata nel 2012 riporta che la linfadenectomia sistematica (definite
come rimozione di > 10 linfonodi), non migliora l’outcome clinico delle pazienti con carcinoma
endometriale a basso rischio, mentre sembra in grado di aumentare la sopravvivenza globale
delle pazienti con carcinoma endometriale a rischio intermedio-alto (LdE IA).
Tumori ginecologici
Il valore terapeutico della dissezione linfonodale nel carcinoma endometriale è pertanto
ancora dibattuto. Questa procedura chirurgica puo’ essere sicuramente evitata nei casi di
tumore < 2cm, istotipo endometrioide , grado G1 o G2, con invasione miometriale <50% e
assenza di linfonodi sospetti all’imaging e alla palpazione intra-operatoria di secondarismi.
La citoriduzione chirurgica sembra di beneficio nelle pazienti con carcinoma endometriale
avanzato e, in particolare, un debulking ottimale, con raggiungimento di una malattia residua
<1 cm, sembra essere un fattore prognostico indipendente di sopravvivenza associato ad una
morbidità accettabile (LdE IVB).
In pazienti giudicate non operabili neppure per via mini invasiva (obesità o patologie
associate) ovvero in pazienti anziane con prolasso utero-vaginale l’intervento chirurgico può
essere rappresentato dalla colpoisterectomia totale con annessiectomia bilaterale.
Indicatore ITT 2
Percentuale di casi di Carcinoma endometrioide ad alto rischio (Stadio > IB G3)
sottoposte a linfoadenectomia
Numeratore: n° di pazienti con Stadio > IB G3 sottoposte a linfoadenectomia
Denominatore: n° di pazienti con Stadio > IB G3 sottoposte a chirurgia
Indicatore ITT 3
Percentuale di casi di Carcinoma endometrioide con coinvolgimento cervicale
sottoposte ad isterectomia radicale
Numeratore: n° di pazienti con Carcinoma endometrioide con coinvolgimento cervicale
sottoposte ad isterectomia radicale
Denominatore: n° di pazienti con Carcinoma endometrioide con coinvolgimento cervicale
trattate chirurgicamente
4.1.3.2. Terapia adiuvante
Secondo le linee guida della Società Italiana di Oncologia Ginecologica (SIOG) i fattori
prognostici sui quali decidere il trattamento adiuvante in pazienti con malattia apparentemente
confinata al corpo uterino comprendono l’età, il PS, la patologia concomitante, il grado
istologico, l’invasione miometriale e lo stato linfonodale. La citologia peritoneale di per sé non
viene mai considerata come un elemento sul quale decidere un trattamento adiuvante.
La radioterapia esterna con alte energie sulla pelvi è stato il trattamento adiuvante più
utilizzato, in grado di ridurre le recidive loco-regionali, senza tuttavia migliorare significativamente
la sopravvivenza globale, come emerge dalle meta-analisi degli studi randomizzati disponibili
in letteratura (LdE 1A). Questo trattamento sembra essere addirittura detrimentale per
il carcinoma endometriale a basso rischio (stadio IA, grado 1-2) (OR per la sopravvivenza
globale = 0.71; IC 95% =0.52-0.96), non influenza la sopravvivenza globale nella malattia
a rischio intermedio (stadio IB grado 1 o 2 ovvero stadio Ia grado 3) (OR= 0.97; IC 95% =
0.69-1.35) e offre un vantaggio significativo soltanto nelle pazienti ad alto rischio (stadio IB G3)
(OR = 1.76; IC 95% 1.07-2.89) La radioterapia adiuvante sulla pelvi con alte energie prevede
una dose totale di focolaio di 45-50 Gy in 5-7 settimane con frazionamento convenzionale.
L’irradiazione dell’area lombo-aortica può essere presa in considerazione in pazienti con
positività linfonodale pelvica, specie se plurima, o lombo-aortica.
Il ruolo della brachiterapia esclusiva adiuvante è stato a lungo discusso. Lo studio
PORTEC-2, che ha randomizzato 427 pazienti in stadio I/IIA a rischio intermedio-alto a ricevere
radioterapia esterna pelvica (46 Gy) versus brachiterapia esclusiva vaginale (21 Gy con HDR
o 30 Gy con LDR), ha dimostrato che a parità di recidive vaginali, DFS e OS, la qualità di vita
era significativamente migliore nel braccio di brachiterapia, soprattutto per quanto riguardava
la tossicità intestinale (LdE IIB). Alcuni autori sostengono che la brachiterapia dovrebbe
essere utilizzata al posto della radioterapia esterna pelvica nelle pazienti a rischio intermedio
soprattutto se con linfonodi istologicamente negativi dopo linfadenectomia sistematica.
La brachiterapia endocavitaria sulla cupola vaginale può anche essere somministrata
dopo la radioterapia esterna pelvica in casi selezionati di pazienti con diffusione istmica o in
stadio II o III.
In pazienti non operabili, la brachiterapia endocavitaria può essere utilizzata come
trattamento esclusivo oppure associata alla radioterapia esterna pelvica (dosi personalizzate
in rapporto all’intento del trattamento).
L’efficacia della chemioterapia adiuvante nel carcinoma endometriale di tipo I non è
stata ancora ben definita. Hoghberg e coll. hanno analizzato due trials clinici randomizzati,
condotti su pazienti con carcinoma endometriale ad alto rischio: lo studio ILIADE III (che
arruolava pazienti con carcinoma endometriode in stadio IIIA-IIIC) e lo studio NSGO-9501/
EORTC-55991 (che arruolava pazienti con carcinoma endometroide giudicate a rischio
elevato per stadio, invasione miometriale, grado istologico o ploidia del DNA o con istologia
sfavorevole, indipendentemente da altri fattori di rischio). Questa analisi cumulativa ha 150
dimostrato che l’utilizzo sequenziale di chemioterapia a base di platino e di radioterapia
esterna pelvica migliorava significativamente la sopravvivenza libera da progressione (HR di
recidiva = 0.63, 95% IC= 0.44-0.89, p=0.009) e dava un vantaggio in termini di sopravvivenza
(HR di morte = 0.69, 95% IC= 0.46-1.03, p=0.07) rispetto alla radioterapia da sola (LdE II B).
La chemioterapia esclusiva può essere utilizzata nelle pazienti con massiva diffusione
linfonodale lombo-aortica (stadio IIIC2) per l’alto rischio di micro diffusione sistemica.
Un studio statunitense ha dimostrato che l’aggiunta del taxolo alla combinazione
doxorubicina + cisplatino migliora significativamente la percentuale di RO, DFS e OS di
pazienti con carcinoma endometriale avanzato, al prezzo di una maggior tossicità soprattutto
neurologica (LdE IIB). È attualmente in corso un trial randomizzato del GOG che confronta
questo regime a tre farmaci con la combinazione di carboplatino + taxolo nelle pazienti con
malattia avanzata o recidivante.
L’ormonoterapia adiuvante, in base ad un’analisi cumulativa di 4.351 pazienti incluse in 6
studi clinici, non ha alcuna indicazione quale trattamento adiuvante (LdE 1A), non aumentando
significativamente DFS e DSS e riducendo l’OS.
Indicatore ITT 4
4.1.4.2. Trattamento adiuvante
Percentuale di casi di Carcinoma endometrioide ad alto rischio (Stadio > IB G3)
sottoposte a trattamento adiuvante post-operatorio
Numeratore: pazienti con Carcinoma endometrioide ad alto rischio sottoposte a
trattamento adiuvante post-operatorio
Denominatore: pazienti con Carcinoma endometrioide ad alto rischio
Terapia negli stadi avanzati IVA - IVB
Le pazienti con neoplasia endometriale infiltrante la vescica e/o il retto (stadio IVA)
vengono trattate con radioterapia esterna pelvica + brachiterapia, eventualmente
preceduta da 3 cicli di chemioterapia neoadiuvante. La chirurgia eviscerativa (exenteratio
anteriore, posteriore o totale) può essere presa in considerazione in casi accuratamente
selezionati di pazienti con recidiva/persistenza pelvica centrale dopo radioterapia, in
assenza di metastasi linfonodali pelviche plurime o lombo-aortiche o metastasi a distanza.
Pazienti in stadio IVB devono essere trattate inizialmente con chemioterapia; in caso
di risposta, può essere presa in considerazione l’isterectomia totale con annessiectomia
bilaterale a scopo palliativo. La radioterapia può essere praticata su specifica indicazione
clinica a scopo palliativo. La ormonoterapia può essere utilizzata in pazienti con positività
dei recettori steroidei.
4.1.4. Carcinoma endometriale di tipo II - Terapia
4.1.4.1. Chirurgia
Le pazienti devono essere sottoposte a laparotomia, washing peritoneale con esame
citologico, isterectomia totale con annessiectomia bilaterale, preferibilmente associata a
stadiazione chirurgica intensiva comprendente exeresi di linfonodi pelvici e lombo-aortici,
omentectomia e biopsie peritoneali multiple.
Quando trattato da laparoscopisti o chirurghi robotici esperti, il carcinoma endometriale di
tipo II non rappresenta una controindicazione all’approccio mini invasivo in donne con malattia
apparentemente in stadio iniziale (LdE VI B).
In presenza di malattia peritoneale macroscopica, è indicata, quando possibile, una
citoriduzione chirurgica (LdE IVB).
Indicatore ITT 5
Percentuale di casi di carcinoma di tipo II sottoposte a stadiazione chirurgica
adeguata
Numeratore: n° di pazienti con carcinoma di tipo II sottoposte a stadiazione chirurgica
adeguata
Denominatore: n° di pazienti con carcinoma di tipo II
Tumori ginecologici
Una chemioterapia adiuvante a base di platino è indicata in tutte le pazienti con
carcinoma endometriale di tipo II, con la possibile eccezione di quelle in stadio IA
senza invasione miometriale (LdE IVA). Una radioterapia esterna può essere presa in
considerazione sequenzialmente alla chemioterapia in casi accuratamente selezionati.
Indicatore ITT 6
Percentuale di casi di carcinoma di tipo II sottoposte a chemioterapia post-operatoria
a base di platino
Numeratore: n° di pazienti con carcinoma di tipo II sottoposte a chemioterapia postoperatoria a base di platino
Denominatore: n° di pazienti con carcinoma di tipo II
4.1.5. Terapia delle recidive del Carcinoma Endometriale di tipo I e tipo II
La terapia delle recidive dipende dalla sede e dal precedente trattamento, oltre che dall’età
e dal PS.
In pazienti non precedentemente sottoposte a radioterapia adiuvante, la recidiva vaginale
isolata viene trattata con percentuali di cura soddisfacenti con la radioterapia esterna pelvica,
seguita da brachiterapia endocavitaria o interstiziale, mentre la recidiva pelvica centrale o
laterale può essere trattata con limitate possibilità di controllo con la radioterapia esterna 151
pelvica, eventualmente preceduta da chemioterapia a base di platino. La chirurgia eviscerativa
può rappresentare l’unica opzione terapeutica per pazienti accuratamente selezionate
con recidiva pelvica centrale isolata, che hanno esaurito le altre modalità di trattamento.
Tuttavia questa chirurgia ultraradicale può essere presa in considerazione molto raramente
per pazienti anziane, per l’habitus costituzionale, il PS e le patologie associate. La chirurgia
eviscerativa deve essere effettuata in centri di riferimento specializzati, che dispongano di
idonee competenze chirurgiche anche per la fase ricostruttiva (quali ad esempio l’anastomosi
colo-rettale bassa con suturatrici meccaniche, diversioni urinarie continenti con reservoir
colico, impiego di lembi miocutanei). Le pazienti candidate alla chirurgia eviscerativa possono
ricevere anche un trattamento chemioterapico neoadiuvante o adiuvante.
Le pazienti con recidiva a distanza devono ricevere chemioterapia a base di platino. I
progestinici possono rappresentare una valida alternativa terapeutica in pazienti con carcinoma
endometrioide ben differenziato, ad alto contenuto di RPg e con lungo intervallo libero da
malattia. La chirurgia può essere presa in considerazione in casi accuratamente selezionati di
metastasi isolate (metastasi linfonodali o polmonari). La radioterapia, in queste pazienti, può
essere usata a scopo palliativo/sintomatico.
Tumori ginecologici
• Algoritmo 61. Carcinoma Endometriale di tipo I - Trattamento di malattia apparentemente confinata all’utero (stadio III)
Inoperabile per condizioni mediche(1)
RT radicale o palliativa
(valutare Terapia Ormonale)
Operabile
Isterectomia totale(2) con ovaro-salpingectomia bilaterale,
washing Peritoneale, +Dissezione linfonodale Pelvica ±
aortica(3)
Malattia limitata
all’utero
Vedi
Follow-Up
Vedi
Terapia
Adiuvante
(1) Secondo parere presso un centro di riferimento con expertise in chirurgia mini-invasiva.
(2) In caso di sospetto o evidente interessamento cervicale (biopsia o RMN), la chirurgia dovrebbe consistere nell’isterectomia radicale classe B1/B2 di Querleu-Morrow
(3) La linfoadenectomia può essere evitata nei casi di tumore < 2cm, istotipo endometrioide , grado G1 o G2, con invasione miometriale <50% e assenza di linfonodi sospetti all’imaging e alla palpazione intra-operatoria di secondarismi.
• Algoritmo 62. Carcinoma Endometriale di tipo I - Trattamento di malattia ad estensione extra-uterina (stadio III-IV)
Malattia ad
Estensione
Extra-Uterina
Ca-125
(opzionale)
RM/TC
Negativo
Chirurgia come per malattia limitata
all’utero
Malattia
Intra-addominale(1)
Isterectomia totale con ovarosalpingectomia bilaterale, Washing
Peritoneale, Debulking Chirurgico,
Dissezione Linfonodale
Terapia Adiuvante
EBRT + Brachiterapia, ± Chemioterapia
±
Chirurgia
Follow-up
Chemioterapia
±
RT palliativa
±
Ormonoterapia
±
Chirurgia Palliativa
Follow-up
Malattia extrauterina ad estensione
pelvica inizialmente non
resecabile(2)
(IIIB/IVA)
Malattia a diffusione extraaddominale/
Metastasi Epatiche
(1) Malattia a diffusione intra-addominale comprende l’ascite neoplastica, le metastasi all’omento, ai linfonodi, agli annessi o al peritoneo.
(2) Malattia a diffusione extrauterina pelvica comprende l’estensione alla vagina e/o ai parametri (IIIB) - alla vescica e/o al retto (IVA)
In caso di infiltrazione di vagina e/o parametri (Stadio IIIB) si consiglia chemioterapia neoadiuvante seguita da EBRT + Brachiterapia o da chirurgia personalizzata.
In caso di infiltrazione di vescica o retto (Stadio IVA) si consiglia EBRT Radicale ± Brachiterapia, o in alternativa chemioterapia neoadiuvante seguita da EBR T ± Brachiterapia o chirurgia eviscerativa in casi altamente selezionati.
152
• Algoritmo 63. Carcinoma Endometriale di tipo I - Terapia adiuvante negli stadi iniziali (FIGO
2009)
Stadio
Fattori di
Rischio (1)
IA
Invasione miometriale
<50%
Non Presenti
Presenti
IB
Invasione miometriale
>50%
II
Infiltrazione stromale
confinata all’utero
Grado Istologico
G1
Osservazione
Osservazione
o
Brachiterapia
Vaginale
G2
G3
Osservazione
Osservazione
o
Brachiterapia
Vaginale
Osservazione
o
Brachiterapia
Vaginale
e/o
EBRT pelvica
se non
completamente
stadiati
chirurgicamente
Osservazione
o
Brachiterapia
Vaginale
e/o
EBRT Pelvica
Osservazione
o
Brachiterapia
Vaginale
Osservazione
o
Brachiterapia
Vaginale
EBRT Pelvica
e/o
Brachiterapia
Vaginale
Presenti
Osservazione
o
Brachiterapia
Vaginale
e/o
EBRT Pelvica
Osservazione
o
Brachiterapia
Vaginale
e/o
EBRT Pelvica
EBRT Pelvica
e/o
Brachiterapia
Vaginale(2)
Indifferenti
Brachiterapia
Vaginale
e/o
EBRT Pelvica
EBRT Pelvica
e/o
Brachiterapia
Vaginale
EBRT pelvica
e/o
Brachiterapia
Vaginale(2)
Non presenti
(1)Fattori di rischio aggiuntivi: età, invasione degli spazi vascolo-linfatici, diametro del tumore, interessamento del segmento
uterino inferiore.
(2) In questo caso, come trattamento sperimentale, si può usare anche la chemioterapia adiuvante a base di platino seguita
dalla radioterapia (in attesa dei risultati degli studi clinici GOG 249 e PORTEC 3. (Raccomandazione di categoria IIB).
Tumori ginecologici
• Algoritmo 64. Carcinoma Endometriale di tipo I - Terapia adiuvante negli stadi avanzati
(FIGO 2009)
Stadio
Terapia Adiuvante
IIIA
Chemioterapia ± EBRT(1)
o
EBRT Pelvica ± Brachiterapia Vaginale
IIIB
Chemioterapia + EBRT(1) ± brachiterapia vaginale
e/o
EBRT ± brachiterapia vaginale
IIIC
Chemioterapia(1)
e/o
EBRT pelvica e/o aortica
153
IVA
IVB
Chemioterapia
±
RT
(dopo chirurgia debulking)
(1) RT e Chemioterapia sembrano garantire una maggiore sopravvivenza libera da malattia se integrate; allo stato attuale il
timing delle due metodiche è ancora in discussione.
Tumori ginecologici
• Algoritmo 65. Carcinoma endometriale di tipo II (carcinoma papillare sieroso, carcinoma a cellule chiare) + carcinosarcoma - Terapia
Work-up addizionale
Ca-125
TC/RM su
indicazione clinica
Ulteriori
accertamenti su
indicazione clinica
Trattamento primario
Staging
Isterectomia totale
con ovaro-salpingectomia bilaterale
washing peritoneale
dissezione linfonodale pelvica e
para-aortica
omentectomia
biopsie peritoneali
debulking chirurgico massimale
(in caso di diffusione addominale)
Terapia adiuvante*
IA
(senza invasione miometriale)
Osservazione
o Chemioterapia
IA
(con invasione miometriale)
IB - II
Chemioterapia
±
EBRT pelvica
III - IV
Con adeguato debulking chirurgico
Chemioterapia
±
EBRT pelvica
III - IV
Senza adeguato debulking chirurgico
Chemioterapia
• Algoritmo 66. Carcinoma Endometriale di tipo I e di tipo II - Terapia delle recidive
Presentazione Clinica
Recidiva
Loco-Regionale
Metastasi Isolata
Recidiva
Sistemica
154
Terapia
Chirurgia e/o EBRT e/o Brachiterapia e/o Chemioterapia(1)
Exeresi chirurgica ± RT
Chemioterapia e/o ormonoterapia e/o RT palliativa
(1) La scelta ottimale per la terapia della recidiva loco-regionale dipende dal tipo di trattamento adiuvante effettuato
precedentemente e dall’estensione della recidiva.
4.1.6. Schemi di chemioterapia
4.1.6.1. Carcinoma endometriale di tipo I e di tipo II (Carcinoma sieroso - carcinoma a
cellule chiare)
TEP EP Taxolo Taxolo 175 mg/mq g2 + Epirubicina 80 mg/m2 g.1° + CDDP 75 mg/mq g2 ogni
3 settimane
Epirubicina 80 mg/m2 g.1° + CDDP 75 mg/mq g2 ogni 3 settimane (in pazienti
con ipersensibilità ai taxani)
175 mg/mq g 1° + Carboplatino AUC 5-6 g 1° ogni 3 settimane
4.1.6.2. Carcinosarcoma
Taxolo IP 175 mg/mq g 1° + Carboplatino AUC 5-6 g 1° ogni 3 settimane
Ifosfamide 5000 mg/mq g1 + mesna mg/mq g1 + CDDP 75 mg/mq g1 ogni 3
settimane ogni 3 settimane
4.1.7. Follow-up del Carcinoma Endometriale di tipo I e tipo II
Non c’è nessun accordo in letteratura sugli esami da eseguire nella sorveglianza delle pazienti
con carcinoma endometriale. Alcuni lavori hanno recentemente analizzato una grande quantità
di informazioni sul follow-up e sulla diagnosi di recidiva nelle pazienti con malattia clinicamente
iniziale; le percentuali di recidiva variavano dall’11% al 19% circa e la maggior parte delle
ricadute interessavano sedi a distanza e si sviluppavano entro due-tre anni dal trattamento
primario. Un programma di follow-up intensivo non sembra migliorare la sopravvivenza delle
pazienti con carcinoma endometriale, poiché le recidive sono prevalentemente a distanza e
quindi generalmente non recuperabili dalla terapia di salvataggio (LdE IVB).
Pertanto il programma di follow-up dovrebbe essere modulato in base al rischio di recidiva.
Il disaggio del CA125 e l’impiego della TC dovrebbe essere limitate alle pazienti ad alto
intermedio di ricaduta. È attualmente in corso uno studio nazionale (TOTEM), che confronta
un follow-up di tipo minimalista verso un follow-up intensivo in pazienti con carcinoma
endometriale.
Il programma di follow-up deve essere modulato in base al rischio di recidiva.
• Pazienti con neoplasia a basso rischio (carcinoma endometrioide stadio IA grado G1-G2
o in stadio IB G1):
primi due anni: ogni sei mesi
successivamente ogni anno
con - Accurata Anamnesi – E.O. generale – Visita Ginecologica
- PAP test annuale
- Rx Torace e annuale per i primi tre anni
- Ecografia addominale ogni 6 mesi nei primi due anni, poi annualmente
- Ulteriori indagini devono essere eseguite su indicazione clinica
Tumori ginecologici
• Pazienti con neoplasia a rischio intermedio-alto (carcinoma endometrioide stadio IA
grado G3 o in stadio IB G2-3 - IIA) o negli stadi IIB/IV indipendentemente dal grado o nel
carcinoma endometrioide tipo II, indipendentemente dallo stadio:
primi due anni: ogni quattro mesi
dal terzo al quinto anno: ogni sei mesi
annuale successivamente
con - Accurata Anamnesi – E.O. generale – Visita Ginecologica
- PAP test (annuale)
- Ecografia addominale ad ogni controllo (eccetto quando viene esguita la TAC)
- Dosaggio del CA125
- Rx Torace annuale per i primi 3 anni
- TAC una volta all’anno per i primi 3 anni
- Ulteriori indagini devono essere eseguite su indicazione clinica
4.1.8. Bibliografia
1. NCCN Clinical practice guidelines in oncology, Version III/2012, Uterine Neoplasms
NCCN.org;
2. AJCC Cancer Staging Manual, VII Edition (2010), published by Springer Science and
Business Media;
3. Basi scientifiche per la definizione di linee-guida in ambito clinico per le Patologie 155
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lymphadenectomy in early-stage endometrial carcinoma: randomized clinical trial. J Natl
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surgery in morbidly obese patient with endometrial cancer compared to laparotomy. Int J
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9. Fader AN, Seamon LG, Escobar PF. Minimally invasive surgery versus laparotomy in
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10. Gadducci A, Greco C. The evolving role of adjuvant therapy in endometrial cancer. Crit
Rev Oncol Hematol. 2011; 78: 79-91
Tumori ginecologici
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open surgery for apparent early stage endometrial cancer: Results from a randomised
controlled trial. Eur J Cancer. 2012 ;48:1147-53.
17. Palomba S, Ghezzi F, Falbo A, Mandato VD, Annunziata G, Lucia E, Cromi A, Abrate M,
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chemotherapy and radiotherapy in endometrial cancer--results from two randomised
studies. Eur J Cancer. 2010 ;46:2422-31.
4.2. Carcinoma della cervice uterina
4.2.1. Introduzione
Il carcinoma della cervice uterina è la prima neoplasia ad essere riconosciuta dall’OMS
come totalmente riconducibile ad un agente infettivo, il papilloma virus umano (HPV).
Da qui l’importanza dello screening: attualmente i programmi di screening determinano
una diminuzione dell’incidenza del tumore ristretta alle donne in età compresa tra i 30 e i 70
anni, lasciando i tassi relativamente invariati nelle donne più giovani o più vecchie.
I dati della letteratura scientifica mostrano che, nelle donne con età superiore ai 30 anni, le
infezioni persistenti con HPV ad alto rischio oncogeno hanno un ruolo critico nella predizione
del rischio di sviluppare neoplasie della cervice uterina.
Nelle ultime decadi, nuove tecniche di biologia molecolare hanno permesso di ottenere
una comprensione più accurata dei pathway molecolari coinvolti nella patogenesi del
carcinoma della cervice uterina e di porre le basi per un più ampio impiego dei risultati della
caratterizzazione molecolare a livello diagnostico e prognostico.
Un recente studio prospettico condotto su 1418 donne, volto a valutare l’accuratezza del
HPV DNA Test e della valutazione dell’mRNA di E6/E7 (test HPV APTIMA) nell’identificazione
di displasie cervicali di grado moderato-severo, ha riportato livelli comparabili di sensibilità per
le due metodiche, ma con una superiorità in termini di specificità nell’identificare lesioni CIN
2+ a favore del test APTIMA.
Un’altra novità rispetto al 2005 riguarda la nuova stadiazione FIGO pubblicata all’inizio del
2009, con la divisione dello stadio IIA in sottogruppi IIA1 e IIA2, tenendo conto degli stessi
criteri dimensionali del tumore, già usati nella suddivisione dello stadio IB.
La definizione della prognosi nel carcinoma della cervice gioca un ruolo fondamentale nella
strategia terapeutica.
I fattori prognostici possono essere correlati direttamente al tumore (stadio, istotipo, grado
di differenziazione), al paziente (età, genere, etnia) e alla disponibilità di strutture di riferimento
per patologia.
Lo stadio di malattia è comunque ancora considerato il principale fattore prognostico,
con molti studi che confermano una differenza in termini di sopravvivenza nei vari stadi e
156
sottostadi.
Diversi Autori hanno poi suggerito la possibilità di valutare altri fattori prognostici, clinici e
istopatologici, per meglio definire la possibilità di controllare la malattia a livello loco regionale
e di prevedere la sopravvivenza libera da recidive.
A tal proposito è importante sottolineare la correlazione fra l’invasione degli spazi
linfovascolari (LVSI) e la prognosi, anche se può essere considerata soltanto nelle pazienti
trattate chirurgicamente.
Riassumendo si può affermare che i fattori prognostici essenziali comprendono lo stadio e
le dimensioni della neoplasia, la presenza di metastasi linfonodali e le condizioni generali della
paziente. Tra i fattori aggiuntivi, che possono essere considerati per definire la necessità di una
terapia adiuvante, sono da prendere in considerazione l’invasione parametriale, la profondità
di invasione stromale, la presenza di LVSI e la positività dei margini chirurgici.
4.2.2. Diagnosi
La stadiazione del carcinoma della cervice si basa essenzialmente sulla valutazione clinica,
anche se, negli ultimi anni, la diffusa applicazione delle metodiche di diagnostica per immagini
e l’ampio riconoscimento del contributo diagnostico da esse fornito, hanno fatto sì che le
Linee Guida Internazionali, quali quelle fornite dal NCCN, abbiano incluso negli stadi ≥ IB, oltre
alla radiografia del torace, la TC, la RM e la PET/TC.
La stadiazione strumentale che ne deriva consente un’accurata pianificazione di trattamento
sia per l’approccio chirurgico, con possibilità della conservazione della fertilità nello stadio
IA1, che per la terapia neoadiuvante o per il trattamento radioterapico o radiochemioterapico
esclusivo nelle forme più avanzate.
Oltre ai parametri morfologici, le metodiche di diagnostica per immagini sono in grado di
fornire anche parametri anatomici, utili per la pianificazione chirurgica e funzionali, vascolari e
metabolici, che sono oggetto di studio per un loro eventuale significato prognostico.
La TC riveste un ruolo nella valutazione della diffusione a distanza, come guida per biopsie
di lesioni sospette e per la valutazione dei linfonodi.
La RM è attualmente riconosciuta come la metodica ottimale per la valutazione del
carcinoma della cervice, consentendo una visualizzazione del tumore con un’accuratezza
pari al 93% ed una discrepanza di circa 5 mm rispetto al dato istopatologico, nel predire
l’invasione parametriale, del terzo inferiore della vagina e l’infiltrazione della parete pelvica.
La PET/TC con 18F-FDG rappresenta un esame diagnostico funzionale in grado di valutare
l’estensione globale e l’attività metabolica della malattia, con il limite dei tumori di dimensioni
< 7 mm, che risultano negativi alla valutazione metabolica e delle aree di necrosi o raccolte
fluide/emorragiche/purulente che non captano l’FDG.
Inoltre la PET potrà svolgere nei prossimi anni un ruolo importante nella definizione dei
volumi del tumore e dei piani di trattamento delle pazienti candidate alla radioterapia, come
già ha dimostrato di fornire informazioni aggiuntive per la pianificazione dei piani di trattamento
della brachiterapia.
Studi recenti hanno dimostrato che l’ecografia trans-vaginale ha un’elevata accuratezza
nella diagnosi del tumore primitivo ed una buona correlazione con il dato istopatologico, sia
per quanto riguarda il diametro tumorale sia il grado di infiltrazione stromale.
Diagnosi e terapia: approccio generale
Presentazione Clinica
Work Up
Pap-Test
Anamnesi Personale e Familiare
Perdite ematiche vaginali
Esame obiettivo con Visita Ginecologica
Visita ginecologica in narcosi (in casi selezionati)
Visita Ginecologica
Colposcopia e biopsia della lesione
Esami ematochimici
Rx Torace
TC Addome
Conizzazione (*)
RM scavo pelvico
Cistoscopia e Rettoscopia con eventuale biopsia(**)
(*) In presenza di neoplasia non clinicamente evidente o qualora la biopsia non sia in grado di definire l’invasività della lesione;
(**) Cistoscopia e Rettoscopia dovrebbero essere riservate, secondo alcuni autori, solo alle pazienti con sospetto clinico o
radiologico di estensione alla vescica ed al retto
Tumori ginecologici
4.2.3. Anatomia Patologica
La WHO riconosce tre categorie di carcinomi invasivi della cervice uterina: i carcinomi
a cellule squamose, gli adenocarcinomi e gli altri tumori epiteliali (ca adenosquamoso, ca
adenoideo a cellule basali, ca adenoide-cistico, tumori neuroendocrini e i tumori indifferenziati).
Conizzazione
I coni dovrebbero avere i margini inchiostrati e ed essere orientati per quadrante. è molto
importante lo studio istologico dei margini chirurgici, sia del versante endocervicale, sia di
quello esocervicale. Per lo studio della lesione e dei margini è necessario includere l’intero
cono cervicale, previo orientamento. In genere sono sufficienti 12 prelievi ottenuti sezionando il
cono in senso orario. Nel referto isto-patologico devono essere specificati anche la profondità
di infiltrazione stromale, l’estensione orizzontale della neoplasia e lo stato degli spazi vascololinfatici (invasione venosa/linfatica assente, presente, indeterminata).
Pezzo operatorio
L’ esame istopatologico del pezzo operatorio deve riportare una serie di fattori prognostici
a carico del T (entità di invasione dello stroma cervicale, diametro tumorale, stato degli spazi
vascolo-linfatici, diffusione parametriale, diffusione vaginale, margini di resezione chirurgica,
diffusione al corpo uterino) o dei linfonodi, la cui valutazione è essenziale per l’ eventuale scelta
di una terapia adiuvante postoperatoria. Il significato della presenza nei linfonodi regionali di
cellule tumorali isolate o in aggregati di dimensioni < 0,2 mm (isolated tumor cells) identificate
157
con tecniche speciali (valutazione delle citocheratine mediante immunoistochimica o analisi
molecolare) è ancora incerto.
Anatomia Patologica dopo radio-chemioterapia.
Il trattamento radio-chemioterapico causa marcate alterazioni morfologiche sui tessuti
bersaglio; tali modificazioni rendono l’interpretazione di questi preparati estremamente ardua.
Spesso il residuo è assai scarso e difficile da individuare: è necessario quindi procedere ad un
ampio campionamento con l’inclusione in paraffina dell’intera cervice, sezionandola in almeno
12 inclusioni. I fenomeni reattivi riscontrati possono essere massivi e vanno distinti da una
reale persistenza di malattia. La risposta locale alla radiochemioterapia è così valutata:
• pR0: risposta patologica completa - assenza di cellule neoplastiche residue infiltranti lo
stroma cervicale
• pR1: risposta patologica parziale – evidenza microscopica di singoli o multipli aggregati
di cellule neoplastiche residue infiltranti lo stroma cervicale (diametro massimo <0.3 cm)
• pR2: nessuna risposta patologica – evidenza macroscopica di una massa neoplastica
residua (diametro massimo > 0.3 cm)
Indicatore ITT 1
Numero di pazienti con refertazione istopatologica completa
Numeratore: n° di pazienti con refertazione istopatologica completa
Denominatore: n° di pazienti totale
Tumori ginecologici
4.2.4. Terapia in funzione della stadiazione
4.2.4.1. Carcinoma cervicale stadio IB1-IIA
La terapia dipende dall’età, dal performance status (PS), dalla patologia associata e
dall’orientamento di scuola. La paziente deve essere valutata congiuntamente dal ginecologo
e dal radioterapista al momento della diagnosi per meglio stabilire il comportamento più
idoneo nel singolo caso.
La chirurgia radicale e la radioterapia esclusiva ottengono risultati sostanzialmente
sovrapponibili in termini di sopravvivenza, ma si diversificano per le sequele iatrogene (LdE
IIA).
4.2.4.2. Carcinoma cervicale Stadio IB2, IIA > 4 cm, IIB iniziale (interessamento del terzo
mediale del parametrio).
La chemio-radioterapia concomitante è ritenuta il trattamento standard nei paesi
anglosassoni sulla base di una serie di studi randomizzati statunitensi pubblicati nel 1999
(LdE IA). La chemioterapia neoadiuvante seguita dalla chirurgia è stata ampiamente
utilizzata in Argentina ed in Italia con buoni risultati terapeutici (LdE IIA). È in corso uno
studio randomizzato del Gruppo di Ginecologia Oncologica dell’EORTC che confronta
queste due modalità terapeutiche. Al di fuori di trial clinici la paziente deve essere valutata
congiuntamente dal ginecologo e dal radioterapista al momento della diagnosi per meglio
stabilire il comportamento più idoneo nel singolo caso.
4.2.4.3. Carcinoma cervicale in stadio IIB distale, IIB bulky, III.
È indicata una chemio-radioterapia concomitante (EBRT sulla pelvi seguita da boost) (LdE
IIA). Se la presentazione clinica della malattia non consente la realizzazione di una geometria
soddisfacente per il boost brachiterapico, questo può essere eseguito con altra tecnica più
idonea.
4.2.4.4. Carcinoma cervicale stadio IVA.
Valgono le stesse indicazioni dello stadio IIb distale, IIB bulky e III. In casi accuratamente
selezionati può essere presa in considerazione la chirurgia eviscerativa in prima istanza,
eventualmente preceduta da chemioterapia neoadiuvante.
4.2.4.5. Terapia chirurgica
L’isterectomia radicale rappresenta il trattamento più utilizzato nel trattamento delle
neoplasie della cervice uterina in stadio clinicamente iniziale (LdE IIA).
Con l’intento di ridurre il rischio di complicanze, nell’ultimo decennio, è stata rivista la
tecnica chirurgica, nel tentativo di individuare la possibilità di modularne la radicalità e di
preservare le principali vie nervose viscerali; ciò ha condotto alla nuova classificazione
dell’isterectomia radicale di Querleu- Morrow, pubblicata nel 2008 e recentemente ridefinita in
modo più preciso dal punto di vista dell’anatomia chirurgica, che ha sostituito la precedente
classificazione Rutledge.
Le tecniche chirurgiche conservative, quali la trachelectomia radicale con linfadenectomia
pelvica o la conizzazione con linfadenectomia pelvica e chemioterapia possono essere
utilizzate in casi accuratamente selezionati di pazienti giovani desiderose di prole. Questi
trattamenti devono essere eseguiti presso centri di riferimento.
L’isterectomia radicale in mani esperte può essere eseguita per via laparoscopica o
robotica (LdE VB)
La chirurgia robotica è particolarmente utile per il trattamento delle pazienti obese.
Indicatore ITT 2
Tempo intercorso tra la diagnosi pre-intervento e la data dell’intervento chirurgico.
(Standard: il n° di pazienti che effettuano l’intervento chirurgico entro 30 giorni dalla data
del test pre-intervento deve essere superiore al 90%).
Numeratore: n° di interventi chirurgici effettuati entro 30 giorni
Denominatore: n° di interventi chirurgici totali
4.2.4.6. Terapia medica
Negli ultimi anni, la chemioterapia sta avendo un ruolo importante nel trattamento
delle pazienti con carcinoma della cervice uterina sia con finalità neoadiuvante sia come
radiosensibilizzante,
158
in associazione al trattamento radioterapico.
È dal 1999 che la chemioterapia a base di platino associato alla radioterapia rappresenta
il trattamento standard per la malattia localmente avanzata e/o con linfonodi positivi e nella
malattia recidivante o metastatica, anche se sono stati usati schemi in vari studi senza il
platino e che hanno dato risposte simili.
Nel 2009 lo studio SNAP2 ha dimostrato l’importanza dell’ifosfamide, associata al Platino e
Taxolo, nel trattamento del carcinoma della cervice localmente avanzato, rispetto allo schema
contenente Taxolo e Cisplatino.
Negli ultimi anni si sta facendo sempre più strada l’importanza di farmaci targed-based
nella malattia recidivante o metastatica, o nei platino resistenti: tra questi, l’agente anti- VEGF,
Bevacizumab, ha dimostrato i risultati più incoraggianti (GOG-227C).
Inoltre gli studi di fase II/III in corso con agenti anti-angiogenici (GOG-240) ed anti-EGFR
multitarget, come il Cetuximab (GOG-277E, GOG9918 e MITO-CERV2) o gli inibitori delle
tirosin-chinasi orali (Pazopanib, Gefitinib e Erlotinib) in associazione con la chemioterapia e/o
la radioterapia forniranno nei prossimi anni ulteriori strategie terapeutiche, forse anche nelle
terapia neoadiuvanti e adiuvanti.
Schemi terapeutici
La chemioterapia a base di platino associata a radioterapia rappresenta il trattamento
standard per la malattia localmente avanzata e/o con linfonodi positivi. La dose di
Cisplatino raccomandata è di 30-40mg/mq settimanale, da iniziare con l’avvio della
radioterapia e da prolungare per tutto il periodo del trattamento radiante.
Chemioterapia concomitante: CDDP 30-40mg/mq settimanale
Sono possibili anche altri schemi quali:
Taxolo 50mg/mq g1° + CDDP 30mg/mq g1° settimanale
Taxolo 50mg/mq g1° + Carboplatinio AUC 2.5 g1° settimanale
CDDP 80 mg/mq + 5FU 800 mg/mq gg1>4 i.c
Chemioterapia neoadiuvante per carcinoma a cellule squamose
• TIP: Ifosfamide 5000 mg/mq g1 (+ mesna)+ Taxolo 175 mg/mq g2 + CDDP 75 mg/mq
g2 ogni 3 settimane
• TP: Taxolo 175 mg/mq g1 + CDDP 75 mg/mq g1 ogni 3 settimane
Lo studio SNAP2 ha sottolineato l’importanza dell’ifosfamide nel trattamento dei casi
localmente avanzati: la tripletta (TIP) permette di ottenere un tasso di risposte superiore
rispetto alla doppietta TP, a fronte però di una maggiore tossicità ematologica.
• IP: Ifosfamide 5000 mg/mq g1 (+ mesna) + CDDP 75 mg/mq g1 ogni 3 settimane (in
pazienti con ipersensibilità ai taxani) ogni 3 settimane
• CDDP 80mg/mq g1 (o suddiviso in 4 giorni) + 5FU 750-1000/mq i.c. gg 1>4 ogni 3-4
settimane
Attualmente è in corso uno studio randomizzato proposto dall’EORTC che potrà
rispondere all’annosa questione su quale sia il trattamento ottimale (EORTC n.55994)
Chemioterapia neoadiuvante per adenocarcinoma:
In questo istotipo è indicata l’associazione con taxolo, cisplatino ed epirubicina
TEP: Epirubicina 80 mg/mq g1 + Taxolo 175 mg/mq g 1 + CDDP 75 mg/mq g2 ogni 3
settimane
EP: Epirubicina 80 mg/mq g1+ CDDP 75 mg/mq g1 ogni 3 settimane
4.2.5. Radioterapia
La radioterapia ha un ruolo fondamentale nel trattamento del carcinoma della cervice, sia
come terapia esclusiva che come terapia adiuvante.
La radioterapia, associata alla chemioterapia, rappresenta il trattamento standard negli
stadi localmente avanzati e deve comprendere la EBRT (40-50Gy) e la Brachiterapia (dose
totale ≥ 80 Gy).
I volumi bersaglio della neoplasia devono essere delineati su sezioni TC o RM acquisite
nella posizione di trattamento.
Queste immagini devono poi essere elaborate con sistemi di pianificazione tridimensionali,
in grado di fornire una valutazione precisa sulla distribuzione di dose ai volumi di interesse.
Per poter erogare dosi elevate al volume bersaglio, limitando la dose agli organi critici,
bisogna ricorrere a tecniche come la radioterapia conformazionale 3D o alla radioterapia ad
intensità modulata (IMRT).
La brachiterapia è di fondamentale importanza nel trattamento esclusivo radiochemioterapico
delle neoplasie cervicali. Il vantaggio dell’utilizzo della brachiterapia, associata alla radioterapia
con fasci esterni, rispetto alla sola radioterapia a fasci esterni, è poter erogare dosi molto
elevate (80-90Gy) al bersaglio con minima dose agli organi a rischio.
Recentemente sono stati pubblicati alcuni studi che hanno proposto trattamenti
radioterapici IMRT SIB (simultaneus integrated intensity-modulated radiotherapy boost) o
SBRT (radioterapia stereotassica) in alternativa al boost con brachiterapia, tesi soprattutto
a valutare la distribuzione di dose, l’equivalenza radiobiologica e i danni acuti e tardivi. Tali 159
risultati dovranno essere validati da trials clinici randomizzati soprattutto per valutare il controllo
loco-regionale e l’OS.
È da sottolineare, nel trattamento radioterapico, l’importanza della durata del trattamento
stesso, che non deve superare le 7-8 settimane. Alcuni studi hanno dimostrato che il
prolungamento del tempo di trattamento comporti una riduzione della probabilità di controllo
locale di malattia e sopravvivenza di circa lo 0.5-1% per ogni giorno oltre le 8 settimane.
Indicatore ITT 3
Percentuale di pazienti che terminano il trattamento radioterapico o chemioradioterapico non oltre le 8 settimane dall’inizio del trattamento stesso.
Numeratore: n° di pazienti che terminano il trattamento entro le 8 settimane.
Denominatore: n° totale delle pazienti trattate.
Indicatore ITT 4
Percentuale di pazienti con malattia avanzata trattate con radio-chemioterapia.
Numeratore: n° di pazienti con malattia avanzata trattate con radio-chemioterapia.
Denominatore: n° di pazienti con malattia avanzata.
Tumori ginecologici
Tumori ginecologici
• Algoritmo 67. Stadi iniziali - Terapia
Isterectomia Radicale classe
B1/B2
di Querleu-Morrow (3)
con Dissezione linfonodale
Pelvica
± Aortica
Conizzazione(1)
Terapia
Adiuvante
Stadio IA 1
Terapia
Adiuvante
Stadio I A 2
Isterectomia extrafasciale(2)
± dissezione linfonodale
pelvica
(in caso di invasione
linfovascolare)
Brachiterapia ± EBRT
pelvica
(Dose totale al Punto A=
80/85 Gy)
160
Isterectomia Radicale classe B2/C1 di Querleu-Morrow#
con Dissezione Pelvica Linfonodale
± aortica
Terapia
Adiuvante
Stadio I B 1
EBRT pelvica + Brachiterapia
(Dose Totale al Punto A= 80/85 Gy)
Tempo totale di trattamento non superiore a 7-8 settimane
(1) La diagnosi di stadio IA1 dovrebbe essere sempre posta con la conizzazione e non con la
semplice biopsia cervicale.
(2) A seconda dell’età e del desiderio di prole della paziente.
(3) Tale intervento in mani esperte può essere eseguito in via laparoscopica o robotica.
• Algoritmo 68. Stadi localmente avanzati - Terapia
Isterectomia Radicale classe
B2/C1 di Querleu-Morrow#
con Dissezione Linfonodale
Pelvica ± aortica
Stadio II
A1
EBRT pelvica +
Brachiterapia
(Dose Totale al Punto A=
80/85 Gy)
Tempo totale di trattamento
non superiore a 7-8
settimane
Terapia
Adiuvante
Stadio I B 2
e
Stadio II A 2 (>4cm)
EBRT pelvica
+ Brachiterapia
(Dose totale al Punto A ≥ 85 Gy)
+
Chemioterapia concomitante a base di
cisplatino
(Terapia standard)
(1)Chemioterapia
neoadiuvante a base di
cisplatino
seguita da isterectomia radicale classe C1-C2
di Querleu-Morrow
± Terapia Adiuvante
(1) è in corso uno studio randomizzato dell’EORTC che confronta le due metodiche terapeutiche (Randomized phase III study of neoadjuvant chemotherapy followed by surgery vs. concomitant radiotherapy and chemotherapy in FIGO Ib2, IIa > 4 cm or IIb
cervical cancer. Trial Protocol n. 55994).
Linfonodi
Para-aortici
NEGATIVI(1)
Stadio II B e Stadio III A
III B, IV A
Stato linfonodale
Para-aortico
POSITIVO(1)
(1) I linfonodi para-aortici vengono valutati con le metodiche di imaging.
(2) con la tecnica più idonea alla presentazione clinica.
(3) Schemi terapeutici da discutere a seconda dell’istologia(TIP / TP / CDDP+5FU/ TEP/ EP) ved. schemi terapeutici.
Tumori ginecologici
EBRT Pelvica ± Boost(2)
+
chemioterapia concomitante
a base di cisplatino
(CT/RT concomitante)
In casi IIB selezionati
Chemioterapia neoadiuvante(3) a base di cisplatino
seguita da isterectomia radicale classe C1-C2 di Querleu-Morrow
EBRT Pelvica
+
RT sui linfonodi para-aortici
+
Chemioterapia concomitante
a base di cisplatino (CT/RT concomitante)
161
Tumori ginecologici
• Algoritmo 69. Terapia adiuvante
Osservazione
Assenti
EBRT pelvica se combinazione di
più fattori di rischio(1)
Metastasi Linfonodali e/o
Margini Chirurgici Positivi e/o
Parametrio Positivo
Presenti
EBRT pelvica
+
Chemioterapia concomitante
a base di CDDP
±
Brachiterapia endovaginale
+
EBRT sui linfonodi para-aortici
se positivi allo staging chirurgico o alle tecniche di imaging
(1) Fattori di rischio: malattia bulky, invasione stromale profonda, invasione dello spazio linfovascolare (LVSI).
• Algoritmo 70. Malattia metastatica - Terapia
Stadio IVB
Chemioterapia
Cisplatino in monochemioterapia o in regime di combinazione seguita da radioterapia o chirurgia palliativa
162
• Algoritmo 71. Trattamento delle recidive
Radioterapia
±
Chemioterapia concomitante
(chirurgia eviscerativa in casi particolari)
Recidiva pelvica centrale
dopo chirurgia radicale
Chemioterapia
±
Chirurgia eviscerativa (in casi selezionati):
±
Ritrattamento radioterapico personalizzato
Recidiva pelvica centrale
dopo RT o CT/RT concomitante
Radioterapia
o
CT/RT concomitante
Recidiva pelvica laterale
dopo chirurgia radicale
Chemioterapia
±
Ritrattamento radioterapico personalizzato
Recidiva pelvica laterale
dopo RT o CT/RT concomitante
Chemioterapia
±
Trattamento locale delle metastasi (chirurgia o RT)
Ripresa di malattia a distanza
Tumori ginecologici
163
Tumori ginecologici
4.2.6. Follow-up
• Pazienti con carcinoma cervicale in stadio IA e IA2 sottoposte a chirurgia
conservativa:
Primi 2 anni: controllo trimestrale
3 anno: controllo quadrimestrale
4/5 anno: controllo semestrale
Dal 5 anno: controllo annuale
con
Accurata Anamnesi – E.O. generale – Visita Ginecologica- PAP Test e ColposcopiaRx Torace e Ecografia addominale annuale se spazi linfo-vascolari positivi
• Pazienti con carcinoma cervicale in stadio IA e IA2 sottoposte a chirurgia
demolitiva:
Primi 2 anni: controllo quadrimestrale
Dal 3 al 5 anno: controllo semestrale
Dal 5 anno: controllo annuale
con
Accurata Anamnesi – E.O. generale – Visita Ginecologica-PAP Test e ColposcopiaRx Torace e Ecografia addominale annuale se spazi linfo-vascolari positvi. Ulteriori
indagini devono essere eseguite su indicazione clinica
• Pazienti con carcinoma cervicale in stadio IB1 – IIA1 sottoposte a isterectomia
radicale o in stadio IB2 – IIB prossimale sottoposte a chemioterapia neoadiuvante
seguita da chirurgia radicale ± radioterapia e/o CT/RT adiuvante:
Primi 2 anni: controllo trimestrale
3 anno: controllo quadrimestrale
4/5 anno: controllo semestrale
Dal 5 anno: controllo annuale
con
Accurata Anamnesi – E.O. generale – Visita Ginecologica-PAP Test e ColposcopiaEcografia addominale ogni 6 mesi, poi annualmente-Rx Torace annualmente
TC e RM annualmente nei primi tre anni, oppure riservate ai casi sospetti sulla base
dell’anamnesi o esame ginecologico.
Ulteriori indagini devono essere eseguite su indicazione clinica.
• Pazienti con carcinoma cervicale in stadioIB1 – IIA 1 sottoposte a radioterapia
esclusiva o in stadio IB2 – IVA sottoposte a CT/RT concomitante in risposta
completa
Primi 2 anni: controllo trimestrale
3 anno: controllo quadrimestrale
4/5 anno: controllo semestrale
Dal 5 anno: controllo annuale
con
-- Accurata Anamnesi – E.O. generale – Visita Ginecologica
-- PAP Test e Colposcopia
-- Ecografia addominale ogni 6 mesi nei primi due anni, poi annualmente
-- Rx Torace annualmente
-- TC e/o RM a due-tre mesi dal termine del trattamento quindi annualmente o con una
frequenza maggiore a seconda dello stadio di malattia e del rischio di recidiva.
-- Ulteriori indagini devono essere eseguite su indicazione clinica
-- Il dosaggio periodico dei marcatori tumorali è opzionale.
4.2.7. Bibliografia
1. NCCN Clinical practice guidelines in oncology, Version I/2012, Cervical cancer NCCN.
org;
2. AJCC Cancer Staging Manual, VII Edition (2010), published by Springer Science and
Business Media;
3. Basi scientifiche per la definizione di linee-guida in ambito clinico per le Patologie
Oncologiche Ginecologiche, (2012), published by Alleanza Contro il Cancro;
4. Gina S Ogilvie, Dirk J van Niekerk, Mel Krajden A randomized controlled trial of HPV
testing for cervical cancer screening (HPV FOCAL Trial), Cancer v. 10 2010, ;
5. European Guidelines for Quality Assurance in Cervical Cancer Screening. M. Arbyn, A.
164
Anttila, Ann Oncol. 2010 March; 21(3): 448–458;
6. Classification of radical hysterectomy. Querleu D, Morrow CP; Lancet Oncol. 2008;9:
297-30;
7. Robotic radical hysterectomy: Technical aspects. Magrina JF, Kho R, Magtibay PM.
Gynecol Oncol. 2009; 113: 28-31;
8. Robotic surgery in gynecologic cancer. Yim GW, Kim YT; Curr Opin Obstet Gynecol.
2012; 24:
9. Robotic nerve-sparing radical hysterectomy: feasibility and technique. Magrina JF,
Pawlina W, Kho RM, Magtibay PM; Gynecol. Oncol. 2011; 121; 605-9;
10. 20 year experience of postoperative radiotherapy in IB-IIA cervical cancer patients with
intermediate risk factors: impact of treatment period and concurrent chemotherapy. Song
S, Song C, Kim HJ, Wu HG, Kim JH, Park NH, Song YS, Kim JW, Kang SB, Ha SW.
Gynecol Oncol. 2012 ;124: 63-7;
11. The adverse effect of treatment prolongation in cervical carcinoma. Petereit D., Sarkaria
JN, Int. J. Radiat. Oncol. Biol. Phys. 1995 Jul 30;32(5):1301-7
12. Radiotherapy and Chemoradiation after surgery for cervical cancer. Rogers L, Siu SS,
Luesley D, Bryant A, Dickinson HO. Adjuvant Cochrane Database Syst Rev. 2009 Oct;
13. Chemoradiotherapy for Cervical Cancer Meta-Analysis Collaboration Reducing
uncertainties about the effects of chemoradiotherapy for cervical cancer: A systematic
review and meta-analysis of individual patient data from 18 randomized trials. J.Clin.
Oncol. 2008;
14. Phase III trial of four cisplatin-containing doublet combinations in stage IVB, recurrent, or
persistent cervical carcinoma: a Gynecologic Oncology Group study. Monk BJ, Sill MW,
McMeekin DS, Cohn DE. J Clin Oncol. 2009; 27:4649-55;
15. Phase III, open-label, randomized study comparing concurrent gemcitabine plus cisplatin
and radiation followed by adjuvant gemcitabine and cisplatin versus concurrent cisplatin
and radiation in patients with stage IIB to IVA carcinoma of the cervix. Dueñas-González
A, Zarbá JJ, Patel F, Alcedo JC J Clin Oncol. 2011; 29: 1678-85;
4.3. Carcinoma ovarico
4.3.1. Introduzione
Il carcinoma dell’ovaio è la settima causa di morte per tumore nella donna e la prima per
patologia neoplastica ginecologica nei paesi sviluppati, ad eccezione del Giappone.
Questo tumore ha una frequenza crescente dopo i 4O anni, con un picco di incidenza tra
i 50 e 69 anni. Il 70% delle pazienti è in stadio avanzato al momento della diagnosi.
I contraccettivi orali hanno un effetto protettivo ed in particolare l’uso di questi ultimi per
tre o più anni riduce del 30-50% il rischio di insorgenza di questa neoplasia. Una familiarità 165
è presente nel 10% circa dei casi di carcinoma ovarico. La epidemiologia genetica di questo
tumore è stata profondamente modificata dalla scoperta dei geni oncosoppressori BRCA
1 e BRCA 2. Una mutazione di uno di questi geni è stata trovata nell’11.7% di 515 pazienti
americane non selezionate con carcinoma ovarico invasivo. Donne con mutazioni del gene
BRCA 1 o del gene BRCA 2 hanno nell’arco della vita un rischio di sviluppare un carcinoma
della mammella e dell’ovaio, rispettivamente, dell’80-84% e dell’11-40%. Più raramente il
carcinoma ovarico familiare può insorgere in donne con sindrome di Lynch tipo 2, dovuta a
mutazioni dei geni del “mismatch repair”. Questa sindrome è caratterizzata dalla insorgenza
in membri della stessa famiglia di neoplasie del colon-retto, dello stomaco, dell’endometrio,
dell’ovaio, delle vie urinarie e dell’encefalo.
4.3.2. Inquadramento diagnostico
4.3.2.1. Screening
Allo stato attuale non esistono metodiche di screening per il carcinoma ovarico nella
popolazione generale. Un recente studio multicentrico statunitense, che ha reclutato 78.216
donne di età compresa tra 55 e 74 anni, randomizzato in un gruppo sottoposto a screening
annuale con dosaggio del CA 125 per 6 anni ed ecografia trans-vaginale per 4 anni ed in un
gruppo non sottoposto a screening, ha evidenziato che lo screening basato sull’ecografia e
Tumori ginecologici
Tumori ginecologici
sul CA-125 non riduce la mortalità per carcinoma ovarico e può viceversa causare una non
trascurabile morbidità iatrogena per interventi chirurgici non necessari (livello II D).
Nelle donne con mutazioni dei geni BRCA1 /BRCA2 può essere presa in considerazione
una ovaro-salpingectomia profilattica, con terapia ormonale sostitutiva, dopo l’espletamento
delle gravidanze desiderate o comunque dopo i 35 anni di età. Questa chirurgia riduce
significativamente il rischio neoplastico ma non dà una protezione completa, dal momento
che un carcinoma papillare peritoneale può svilupparsi nel 1.8-10.7% delle pazienti già
annessiectomizzate a rischio. Secondo le moderne teorie patogenetiche, il carcinoma ovarico
origina da cellule di derivazione extra-ovarica che si impiantano secondariamente sulla
gonade. In particolare si ritiene che il carcinoma sieroso, sia di basso che di alto grado, derivi
dall’epitelio tubarico, che il carcinoma endometrioide e il carcinoma a cellule chiare originino
da tessuto endometriale migrato in sede ectopica e che i tumori mucinosi e di Brenner si
sviluppino da foci di epitelio transazionale localizzati in prossimità della giunzione tuboperitoneale. Questi nuovi concetti di carcinogenesi ovarica, se da un lato rendono ancora più
complesse le problematiche dello screening, potrebbero modificare l’approccio preventivo
nelle donne a rischio eredo-familare. Se l’epitelio tubarico è la fonte di origine dei tumori sierosi
che rappresentano le neoplasie ovariche più frequenti, la chirurgia profilattica nelle donne
a rischio potrebbe limitarsi alla salpingectomia bilaterale con conservazione delle gonadi e
quindi con preservazione sia della funzione endocrina sia della fertilità, seppur con l’ausilio di
tecniche di procreazione assistita.
4.3.2.2. Anatomia patologica
I tumori epiteliali dell’ovaio devono essere classificati secondo la nomenclatura istologica
dell’Organizzazione Mondiale della Sanità (WHO).
Kurman ha proposto recentemente un modello dualistico per la patogenesi del carcinoma
ovarico che viene suddiviso in due categorie denominate tipo I e tipo II.
I tumori di tipo I comprendono il carcinoma sieroso di basso grado, il carcinoma
endometrioide di basso grado, il carcinoma a cellule chiare, il carcinoma mucinoso ed il
tumore di Brenner. Queste neoplasie hanno generalmente un decorso clinico indolente, sono
diagnosticate spesso in stadio iniziale, presentano raramente mutazioni del gene p53 e sono
geneticamente stabili. Ogni variante istologica ha un distinto profilo molecolare, con mutazioni
di diversi geni coinvolti in differenti vie di trasduzione del segnale, quali KRAS, BRAF, CTNNB1,
PTEN, PIK3CA e ARID1A.
I tumori di tipo II, che rappresentano il 75% dei casi, comprendono il carcinoma
sieroso di alto grado, il carcinoma endometrioide di alto grado, il carcinoma indifferenziato
ed il carcinosarcoma. Questi tumori hanno un comportamento biologico molto aggressivo,
sono spesso in stadio avanzato alla diagnosi, hanno una mutazione del gene p53 nell’80%
dei casi e sono geneticamente instabili. Non di rado queste neoplasie, anche se sporadiche
e non ereditarie, hanno un deficit dei meccanismi di ricombinazione omologa (homologous
recombination [HR] essenziali per la riparazione del DNA.
Estemporanea al congelatore:al fine di discriminare tra un tumore ovarico primitivo ed una
forma metastatica, identificare l’istotipo e definire, ove possibile, il grado della neoplasia
(benigna, border line, maligna).
Estemporanea al congelatore: al fine di discriminare tra un tumore ovarico primitivo
ed una forma metastatica, identificare l’istotipo e definire, ove possibile, il grado della
neoplasia (benigna, border line, maligna).
Campionamento
Formulazione del referto: macro-microscopica ed indicatori prognostici-predittivi
Biologia molecolare
Per una corretta diagnosi istopatologica di tumore ovarico, il clinico e il patologo devono
assolvere ai seguenti punti: a) tutto il pezzo operatorio, corredato dai dati anamnestici e
clinici della paziente, deve essere inviato al patologo; b) il clinico deve segnalare la sede
di ogni singola exeresi e inviare i pezzi operatori in contenitori separati; c) i prelievi devono
rappresentare una campionatura completa della neoplasia primitiva e delle metastasi; d) il
pezzo operatorio deve essere conservato sino a diagnosi conclusa; e) i valori dei marcatori
devono essere noti al patologo; f) nel reperto il patologo deve specificare il diametro della
neoplasia, la situazione della capsula, l´istotipo, il grado di malignità, il grado istologico, il tipo
di metastasi e la percentuale dei diversi istotipi presenti.
Possibilmente il patologo o il biologo devono specificare la ploidia. Ognuno di questi fattori
può rivestire significato prognostico.
Indicatore ITT 1
Numero di pazienti con refertazione istopatologica completa
Numeratore: n° di pazienti con refertazione istopatologica completa
Denominatore: n° di pazienti totale
4.3.2.3. Protocollo diagnostico
Il carcinoma ovarico in fase iniziale è spesso asintomatico o con sintomatologia aspecifica.
Elemento essenziale per la diagnosi è il rilievo all’esame ginecologico di una massa pelvica.
Elementi fondamentali per un giudizio clinico sono rappresentati dall’età, dallo stato
menopausale, dalle dimensioni della massa, dalla mono o bilateralità, dalla consistenza
dalle caratteristiche morfologiche e di vascolarizzazione, dalla coesistenza di versamento
peritoneale e/o pleurico, dalla presenza di eventuale sintomatologia, dal livello del CA 125
sierico.
L’ecografia addominale e transvaginale, eventualmente associata a color-doppler è
di grande ausilio nella diagnosi differenziale delle tumefazioni pelviche. Sono suggestive di
malignità la presenza di irregolarità della superficie, setti spessi all’interno della massa, struttura
disomogenea e di ascite. Il color-doppler può evidenziare la neovascolarizzazione a bassa
resistenza tipica delle lesioni neoplastiche. È necessario il dosaggio sierico preoperatorio del
CA125 e, nelle pazienti in età prepubere o adolescenziale, anche il dosaggio dell’AFP e della
ß-HCG (marcatori di tumori germinali). Livelli elevati (> 35 u/ml) di CA 125 sono presenti
nell’80% delle pazienti con carcinoma ovarico, ed in particolare, nel 50% di quelle con malattia
iniziale e nel 90% di quelle con malattia avanzata. Tuttavia, una percentuale non trascurabile
di donne ha concentrazioni dell’antigene > 35 u/ml per la presenza di affezioni ginecologiche
benigne, quali l’endometriosi o la malattia infiammatoria pelvica, il che determina una
specificità relativamente bassa del CA 125 test. Un nuovo antigene tumore associato HE-4
166
sembra essere molto utile nella diagnostica differenziale delle tumefazioni pelviche, avendo
una sensibilità per il carcinoma ovarico superiore a quella CA 125, soprattutto negli stadi
iniziali di malattia.
La diagnosi definitiva di carcinoma ovarico si pone con l’esplorazione chirurgica.
4.3.2.4. Protocollo stadiativo
La stadiazione del carcinoma ovarico è chirurgica.
In fase preoperatoria, la TC e la RM possono fornire informazioni aggiuntive all’ecografia per
quanto riguarda la diffusione della malattia alle strutture pelviche, ai linfonodi retroperitoneali,
e all’addome superiore. L’RX torace può evidenziare un versamento pleurico da sottoporre
ad ago-aspirazione per esame citologico. Se la paziente presenta sintomi gastrointestinali,
sono indicate la colonscopia e/o il clisma opaco e la esofago-gastroscopia, per escludere
una patologia neoplastica primitiva del tubo digerente e per evidenziare un interessamento
secondario soprattutto del grosso intestino.
Il carcinoma dell’ovaio deve essere stadiato chirurgicamente secondo la nomenclatura
della FIGO (Rio de Janeiro 1988).
cavità uterina possono anche evidenziare l’eventuale presenza di un carcinoma sincrono
dell’endometrio.
I tumori in stadio Ib possono essere trattati conservativamente (ovaro-salpingectomia +
tumorectomia controlaterale + stadiazione chirurgica) se la neoplasia è facilmente enucleabile
almeno in una gonade con preservazione di una adeguata quantità di parenchima ovarico
indenne. La chirurgia conservativa deve essere seguita da una chemioterapia adiuvante nei
casi ad alto rischio.
Qualora l’esame istologico estemporaneo sia suggestivo di una neoplasia borderline
dell’ovaio, se la paziente è in età postmenopausale o ha esaurito il desiderio riproduttivo, viene
eseguita l’ovaro-salpingectomia bilaterale con isterectomia totale e con stadiazione chirurgia
peritoneale. Non è indicata la linfadenectomia (LdE VI). In pazienti giovani desiderose di prole
è indicata una chirurgia conservativa con stadiazione chirurgica anche in presenza di impianti
peritoneali, che possono essere istologicamente benigni, non invasivi o francamente invasivi.
Il carcinoma dell’ovaio deve essere stadiato chirurgicamente secondo la nomenclatura
della FIGO (Rio de Janeiro 1988).
Indicatore ITT 2
Percentuale di casi con stadiazione peritoneale e stadiazione retroperitoneale
4.3.3. Terapia
4.3.3.1. Chirurgia
La chirurgia, che rappresenta il primo momento terapeutico, fornisce la conferma istologica
definitiva della natura della tumefazione ovarica. La laparoscopia può essere utile in presenza
di una patologia annessiale di incerta natura in donne giovani, per evitare il ricorso alla chirurgia
laparotomica. Qualora un carcinoma ovarico venga evidenziato durante una laparoscopia,
l’intervento deve essere convertito da laparoscopico a laparotomico. Una tumefazione ovarica
sospetta viene asportata possibilmente integra ed inviata all’esame istologico estemporaneo.
Se viene diagnosticato un carcinoma ovarico deve essere eseguita una stadiazione chirurgica
intensiva (washing peritoneale, accurata esplorazione del cavo addomino-pelvico con
biopsia di ogni eventuale lesione sospetta, biopsie multiple random del cavo del Douglas, del
peritoneo prevescicale, delle docce parietocoliche, del peritoneo diaframmatico e della radice
del mesentere, omentectomia infracolica, appendicectomia e biopsie dei linfonodi pelvici e
lombo-aortici). La linfadenectomia sistematica pelvica e lombo-aortica non sembra dare un
vantaggio terapeutico in termini di sopravvivenza rispetto al sampling linfonodale (LdE IIB).
Per quanto riguarda l’utero e l’ovaio controlaterale, il comportamento chirurgico dipende
dall’età e dal desiderio riproduttivo della paziente, che deve essere possibilmente esplicitato
in sede di consenso informato scritto preoperatorio. Se la paziente desidera preservare la
funzione riproduttiva, ci si deve limitare ad una accurata esplorazione dell’ovaio controlaterale
e ad una isteroscopia con biopsia endometriale o ad un esame frazionato della cavità uterina
(la cui positività fa classificare in stadio IIa un tumore apparentemente confinato alla gonade)
(LdE VIB). È sconsigliata la biopsia a cuneo dell’ovaio controlaterale macroscopicamente
sano. Nei casi di carcinoma endometrioide dell’ovaio, l’isteroscopia o l’esame frazionato della
Tumori ginecologici
ottimale secondo quanto riportato in "4.3.3.7. Chirurgia di stadiazione" pag. 173.
Numeratore: n° di pazienti con stadiazione peritoneale e stadiazione retroperitoneale
ottimale.
167
Denominatore: n° di pazienti totale.
4.3.3.2. Terapia adiuvante
Il trattamento adiuvante dipende dal sottostadio FIGO, dal grado istologico e dall’istotipo.
Quando è ritenuto indicato, il trattamento adiuvante consiste in una chemioterapia a base di
platino o di platino/taxolo (LdE IA).
Vi è indicazione ad un trattamento adiuvante in pazienti in stadio Ia-Ib grado G3,
ovvero in stadio Ic o IIa indipendentemente dal grado, ovvero con istotipo a cellule chiare
indipendentemente dal sottostadio. L’analisi combinata di studi clinici randomizzati ha
dimostrato che la chemioterapia adiuvante a base di platino dà un vantaggio significativo in
termini di sopravvivenza libera da recidiva e di sopravvivenza globale nel carcinoma ovarico
iniziale con fattori di rischio (LdE IA). L’analisi per sottogruppi ha suggerito che il beneficio
di questo trattamento è essenzialmente limitato alle pazienti con stadiazione chirurgica subottimale. Secondo una recente meta-analisi, la chemioterapia può essere omessa nelle
pazienti con neoplasia capsulata unilaterale ben differenziata (stadio Ia G1) o con neoplasia
adeguatamente stadiata Ib e di grado G1-G2, mentre deve essere utilizzata in tutti gli altri casi
di tumore non adeguatamente stadiati o in stadio Ic-IIa o di grado G3.
Il trattamento adiuvante chemioterapico deve contenere platino, anche se è ancora
oggetto di discussione quale sia il regime ottimale per questo gruppo di pazienti.
Quale trattamento adiuvante possono essere utilizzati:
a) Carboplatino in monochemioterapia AUC 5-6 ogni 3 settimane per 4-6 cicli.
Tumori ginecologici
b) La combinazione Taxolo 175 mg/m2 g1 (infusione di 3 ore) + Carboplatino AUC 5-6 g1
ogni 3 settimane per 4-6 cicli.
Un’altra questione controversa è la durata ottimale della chemioterapia adiuvante. Mentre
gli studi europei, Adjuvant ChemoTherapy In Ovarian Neoplasm [ACTION]) and International
Collaborative Ovarian Neoplasm [ICON]1, hanno utilizzato rispettivamente 4 e 6 cicli, il
Gynecologic Oncology Group [GOG] ha storicamente usato 3 cicli di chemioterapia. Lo studio
randomizzato GOG 157 trial ha dimostrato che 6 cicli di taxolo 175 mg/m2 + carboplatino
AUC 7.5 si associavano ad una riduzione del 24% della percentuale di recidive rispetto a
3 cicli del medesimo regime, ma che tale differenza non era statisticamente significativa.
Tuttavia questo trial è stato criticato, soprattutto per la sua bassa potenza statistica. Inoltre
una successiva analisi per sottogruppi ha dimostrato che 6 cicli di chemioterapia riducevano
significativamente il rischio di recidiva rispetto a 3 cicli nei tumori sierosi (HR= 0.33, IC 95%,
0.14–0.77; p= 0.04) ma non in quelli non sierosi (LdE IVC).
4.3.3.3. Stadi avanzati (IIB-IV)
Il trattamento standard è rappresentato dalla chirurgia citoriduttiva primaria seguita dalla
chemioterapia a base di taxolo/platino.
L’intervento prevede l’ovaro-salpingectomia bilaterale con isterectomia totale,
omentectomia radicale gastrocolica, peritonectomie distrettuali e rimozione di quanto più
tumore è possibile. L’obiettivo della chirurgia citoriduttiva dovrebbe essere quello di rimuovere
tutta la malattia macroscopicamente visibile (malattia residua =0) o qualora ciò non fosse
possibile, almeno di lasciare un residuo <1 cm al termine dell’intervento (LdE IA).
L’asportazione dei linfonodi bulky fa parte delle procedure necessarie per conseguire
un debulking ottimale, mentre il significato della linfadenectomia pelvica e lombo-aortica
sistematica è ancora incerto. Uno studio multicentrico internazionale ha dimostrato che questa
procedura chirurgica si associava ad un miglioramento significativo della sopravvivenza libera
da progressione a 5 anni (31.2% versus 21.6%, p=0.022) senza alcun vantaggio in termini
di sopravvivenza globale a 5 anni (48.5% versus 47%) rispetto alla exeresi dei soli linfonodi
bulky in pazienti con carcinoma ovarico avanzato con malattia residua <1cm al termine della
citoriduzione primaria (LdE IIB).
La meta-analisi di 6.685 pazienti con carcinoma ovarico in stadio III-IV trattate con
chemioterapia a base di platino nell’ambito di studi clinici controllati, ha confermato che
la citoriduzione chirurgica massimale era una delle più importanti variabili correlate con la
sopravvivenza (LdE IA). La citoriduzione chirurgica necessita spesso di procedure non
ginecologiche, quali resezioni coliche, resezioni ileali, peritonectomia diaframmatica, resezioni
diaframmatiche e, più raramente, resezioni epatiche, pancreasectomia distale e splenectomia.
Quando la neoplasia congela apparentemente la pelvi, in assenza di estesa diffusione
all’addome superiore, l’approccio chirurgico dovrebbe essere retroperitoneale (isterectomia
retrograda secondo Hudson - Delle Piane) (LdE IVA). Anche se nella maggior parte dei casi
il tumore può essere dissecato dalla vescica o dal retto, qualche volta può essere necessaria
la resezione anche parziale di questi organi. L’approccio retroperitoneale consente una
citoriduzione pelvica ottimale in una alta proporzione di pazienti con morbilità accettabile.
Lavori pubblicati negli ultimi anni hanno evidenziato che una maggior aggressività
chirurgica sull’addome superiore si traduce in un vantaggio in termini di sopravvivenza (III B).
Pertanto è opportuno che la chirurgia del carcinoma ovarico avanzato sia eseguita da una
team operatorio con expertise specifico e che il ginecologo oncologo abbia la possibilità di
disporre in elezione di consulenti per chirurgia intestinale, epatica e urologia. Se è impossibile
ottenere una citoriduzione ottimale in prima istanza, la chirurgia può essere presa di nuovo in
considerazione dopo 3 cicli di chemioterapia (chirurgia di intervallo) (LdE IIB).
La resecabilità del tumore dipende principalmente dalla sua diffusione e localizzazione,
soprattutto nell’addome superiore, dato che la presenza di metastasi parenchimali epatiche
multiple o voluminose, l’infiltrazione dell’ilo epatico, le metastasi linfonodali soprarenali, come
pure l’interessamento massivo dei mesi, non consentono un debulking ottimale. Ovviamente
un perfomance status (PS) sfavorevole o un rischio anestesiologico elevato rappresentano
una controindicazione alla chirurgia citoriduttiva, almeno in prima istanza.
La chemioterapia neoadiuvante, seguita dalla chirurgia di intervallo, può essere utilizzata
nelle pazienti nelle quali si ritiene difficilmente ottenibile una citoriduzione ottimale primaria
per la massiva diffusione del tumore all’addome superiore, documentata dalle metodiche
di diagnostica per imaging o per il basso PS. In casi particolari è proponibile il ricorso
ad una laparoscopia esplorativa per meglio valutare la diffusione della malattia e la sua
citoriducibilità chirurgica (LdE IIIC). Una meta-analisi di 22 coorti di pazienti con carcinoma
ovarico avanzato, trattate con chemioterapia neoadiuvante a base di platino, ha dimostrato
che il numero ottimale di cicli di chemioterapia prima della chirurgia di debulking è di tre.
Ogni incremento ulteriore nel numero dei cicli pre-chirurgia si associava ad una riduzione
significativa di sopravvivenza mediana di 4.1 mesi (p=0.046) (LdE IA). Pertanto, qualora si 168
opti per chemioterapia neoadiuvante l’intervento deve essere eseguito il più precocemente
possibile. In un trial randomizzato dell’EORTC su donne con carcinoma in stadio IIIc bulky
o IV, la chemioterapia neoadiuvante seguita da chirurgia di intervallo ha ottenuto gli stessi
risultati in termini di sopravvivenza libera da progressione e di sopravvivenza globale rispetto
alla citoriduzione primaria seguita da chemioterapia (LdE IIC). Secondo i risultati dello studio,
la resezione completa di tutta la malattia macroscopica è l’obiettivo primario della chirurgia
citoriduttiva, utilizzata sia quale trattamento up-front sia come chirurgia di intervallo dopo
chemioterapia neoadiuvante. Questo lavoro non è esente da bias ed il debulking chirurgico
primario rimane il gold standard, mentre la chemioterapia neoadiuvante dovrebbe essere
riservata a casi selezionati di pazienti nelle quali la citoriduzione ottimale non è fattibile per la
estensione o distribuzione anatomica della malattia ovvero per un basso PS.
Indicatore ITT 3
Percentuale di pazienti in: stadio IA-Ib grado G3, stadio Ic o IIa indipendentemente
dal grado, istotipo a cellule chiare indipendentemente dal sottostadio; IIB – IV in tutti
i casi, che riceve terapia adiuvante a base di platino.
Numeratore: n° di pazienti negli stadi sopra definiti che riceve terapia adiuvante a base
di platino.
Denominatore: totale pazienti negli stadi sopra definiti.
Indicatore ITT 4
Percentuale di casi con malattia avanzata trattate chirurgicamente con citoriduzione
ottimale (MR < 1 cm)
Numeratore: n° di pazienti con malattia avanzata trattate chirurgicamene con citoriduzione
ottimale (MR < 1 cm).
Denominatore: n° di pazienti con malattia avanzata trattate chirurgicamente.
Indicatore ITT 5
Percentuale di schede chirurgiche che riportano correttamente i dati dell’intervento
Numeratore: n° di pazienti con schede chirurgiche che riportano correttamente i dati
dell’intervento secondo le raccomandazioni cliniche ITT 2012.
Denominatore: n° di pazienti trattati chirurgicamente secondo le raccomandazioni
cliniche ITT 2012.
4.3.3.4. Chemioterapia di prima linea
Le pazienti con carcinoma ovarico avanzato devono essere routinariamente trattate con
la combinazione taxolo 175 mg/m2 (infusione di 3 ore) + carboplatino AUC 5-6 (ripetuta
ogni 3 settimane) (LdE IA). Il carboplatino AUC 5-6 in monochemioterapia (ripetuto ogni 3
settimane) deve essere riservato a pazienti in età avanzata (>80 anni) o con PS ECOG >2 o
con ipersensibilità al taxolo o con controindicazioni all’uso della polichemioterapia.
La chemioterapia di prima istanza viene somministrata per sei cicli in assenza di progressione
clinica. Nelle pazienti con residuo tumorale > 1cm in risposta completa o in risposta parziale o
con stabilità di malattia dopo tre cicli di chemioterapia può essere presa in considerazione una
chirurgia di intervallo con intento citoriduttivo, seguita da ulteriori tre cicli di chemioterapia con
lo stesso regime. Dopo il sesto ciclo di chemioterapia sono seguiti esame obiettivo generale,
visita ginecologica, dosaggio del CA 125 sierico, TC addomino-pelvica ed RX torace. Ulteriori
indagini vengono praticate su indicazione clinica. In pazienti con evidenza di progressione
durante la chemioterapia di prima linea, viene interrotta la somministrazione del regime taxolo/
platino e viene impostato un trattamento di seconda linea per malattia platino-refrattaria. L’uso
della chemioterapia intraperitoneale o della chemio-ipertermia intraperitoneale è sperimentale
e deve essere riservato a pazienti incluse in studi clinici randomizzati.
Due recenti studi clinici randomizzati di fase III (GOG 218 e ICON7) hanno riportato
promettenti risultati con l’aggiunta del Bevacizumab alla chemioterapia standard nel carcinoma
ovarico avanzato. L’aggiunta del trattamento anti-angiogenico dava un beneficio maggiore in
termini sia di sopravvivenza libera da progressione sia di sopravvivenza globale nelle pazienti
a più alto rischio (stadio FIGO III con malattia residua > 1cm e stadio IV).
La combinazione carboplatino + taxolo + bevacizumab è una promettente opzione
terapeutica per il carcinoma ovarico avanzato, anche se l‘utilizzo del bevacizumab in questo
setting clinico non è ancora stato registrato da parte dell’AIFA.
Tumori ginecologici
Indicatore ITT 6
Percentuale di pazienti con malattia avanzata che ricevono una terapia a base di
platino / taxani
Numeratore: n° di pazienti con malattia avanzata che ricevono una terapia a base di
platino / taxani.
Denominatore: n° di pazienti con malattia avanzata.
4.3.3.5. Terapia della recidiva/progressione
Non vi sono dati certi dalla letteratura circa il trattamento ottimale delle pazienti
asintomatiche con elevazione del CA 125 sierico e nessuna evidenza clinica, radiologica o
ecografica di ripresa di malattia. Uno studio clinico di fase III dell’EORTC ha confrontato, in
queste pazienti, la somministrazione precoce della chemioterapia vs. la sola osservazione
e non ha evidenziato alcun beneficio di sopravvivenza per le donne che hanno ricevuto
chemioterapia al rialzo del CA125, rispetto a quelle trattate al momento della ripresa clinica
di malattia (LdE IIB). Tuttavia è ancora oggetto di discussione se nelle pazienti con ripresa
tardiva (> 12 mesi) la diagnosi precoce di una recidiva potenzialmente operabile non possa in
realtà migliorare l’outcome clinico.
In pazienti sintomatiche con malattia misurabile o valutabile, la terapia di seconda linea è
strettamente dipendente dall’intervallo libero da platino.
Le pazienti in progressione durante il trattamento di prima linea (malattia refrattaria) o dopo
un intervallo libero da platino <6 mesi (malattia resistente) sono trattate con farmaci di seconda 169
linea, quali il taxolo settimanale, doxorubicina liposomiale, il topotecan, la gemcitabina,
l’etoposide. Non esistono dati che evidenzino la superiorità di un agente di seconda linea
rispetto ad un altro e pertanto il farmaco deve essere scelto soprattutto sulla base del profilo di
tossicità (LdE IA). È auspicabile che le pazienti con malattia refrattaria/resistente siano inserite
in studi clinici controllati.
Le pazienti in progressione dopo un intervallo libero da platino > 6 mesi sono trattate
con un regime di combinazione a base di platino (Carboplatino/Taxolo, Carboplatino/
Gemcitabina, Carboplatino/Doxil) (LdE IA). Uno studio randomizzato internazionale ha
dimostrato che il regime carboplatino AUC 5 + doxil 30 mg/m2 ogni 4 settimane ha ottenuto
un miglioramento significativo della sopravvivenza libera da progressione, associato ad un
miglior profilo di tossicità, rispetto al regime taxolo 175 mg/m2 + carboplatino AUC 5 ogni 3
settimane in pazienti con malattia platino-sensibile. La recidiva tra 6 e 12 mesi è attualmente
classificata come malattia parzialmente platino-sensibile ed è di solito trattata con i regimi di
combinazione a base di platino. Per quanto riguarda la chemioterapia non a base di platino,
la combinazione doxil + trabectedina ogni 3 settimane ha ottenuto una migliore sopravvivenza
libera da progressione ed una migliore sopravvivenza globale rispetto al doxil 50 mg/m2 in
monochemioterapia nella recidiva platino-sensibile. Il vantaggio in termini di sopravvivenza è
ancora più pronunciato nel sottogruppo di pazienti con intervallo libero da platino compreso
tra 6 e 12 mesi (LdE IIB).
Tumori ginecologici
È stato recentemente pianificato uno studio multicentrico internazionale che confronterà
doxil+trabectedina vs doxil + carboplatino nella recidiva parzialmente platino-sensibile.
Nelle pazienti con progressione tardiva (> 12 mesi) e con buon PS può trovare indicazione
un tentativo di citoriduzione secondaria al momento della diagnosi di recidiva, se alle indagini
di diagnostica per imaging (ecografia, CT, ecc.) la recidiva appare localizzata (pelvi, linfonodi,
milza) e non è presente ascite. La citoriduzione chirurgica secondaria sembra offrire un
vantaggio in termini di sopravvivenza se asporta tutto il tumore macroscopicamente visibile
(LdE IVC).
Lo studio retrospettivo multicentrico tedesco DESKTOP1, che ha analizzato 267 donne
sottoposte a chirurgia per carcinoma ovarico recidivante, ha confermato che le donne
senza malattia residua macroscopica dopo chirurgia secondaria avevano una sopravvivenza
migliore di quelle con tumore residuo visibile e ha riscontrato che le variabili predittive del
raggiungimento di una citoriduzione completa erano il PS (0 versus > 0, p < 0.001], Io
stadio FIGO alla diagnosi [I-II versus III-IV, p = 0.036), la malattia residua macroscopica dopo
prima chirurgia (assente versus presente, p= 0<0.001) e l’ascite >500 ml (assente versus
presente-p< 0.001).
Attualmente è in corso uno studio randomizzato di fase III (DESKOPT 3) sull’efficacia della
chirurgia citoriduttiva secondaria nelle pazienti con carcinoma ovarico recidivante platinosensibile con fattori predittivi favorevoli per il raggiungimento di una resezione completa.
4.3.3.6. Terapia palliativa
La terapia palliativa può qualche volta rappresentare l’unica opzione possibile in pazienti
con carcinoma ovarico recidivante, soprattutto in quelle con occlusione intestinale. Il
trattamento di questa complicanza in pazienti pesantemente pretrattate è un problema
clinico molto complesso. La chirurgia può essere presa in considerazione a scopo palliativo
in casi accuratamente selezionati, soprattutto quando il quadro occlusivo persiste dopo 7-10
giorni di terapia conservativa e l’aspettativa di vita è superiore ai due mesi. Non vi è accordo
in letteratura sui criteri clinici in grado di identificare le pazienti che possano beneficiare
dell’approccio chirurgico.
Fattori prognostici sfavorevoli per la chirurgia includono la presenza di una carcinomatosi
peritoneale diffusa con disturbi della motilità intestinale, sedi multiple di ostruzione parziale
(documentate con indagini radiologiche), masse addominali palpabili, mestatasi epatiche,
diffusione extra-addominale di malattia, ascite o età >65 anni con cachessia.
Krebs e Goplerud hanno proposto uno score prognostico basato su sei parametri (età,
stato nutrizionale, stato tumorale, ascite, pregressa chemioterapia, pregressa radioterapia)
che può aiutare il clinico nella selezione delle pazienti idonee per la chirurgia (LdE IVB).
Qualora non sia eligibile per un approccio chirurgico palliativo, la paziente dovrebbe essere
sottoposta ad un trattamento conservativo con drenaggio nasogastrico, nutrizione parenterale
e trattamento farmacologico sintomatico.
170
Appunti
• Algoritmo 72. Tumori dell’ovaio - Tumefazione pelvica sospetta
Neoformazione benigna
Work up
• Anamnesi personale e familiare
• Ecografia addominale e transvaginale
• CA125 - CEA - Ca 19-9 - HE-4
Tumori borderline
Tumefazione
pelvica
Se reperti ecografici
e biochimici
suggestivi di
tumefazione ovarica
benigna
Laparoscopia con
washing peritoneale,
asportazione
della tumefazione
ed es. istologico
estemporaneo
Carcinoma
ovarico
apparentemente
confinato alla
gonade
Conversione in
laparotomia
Se reperti ecografici
e
biochimici
suggestivi di
tumefazione ovarica
maligna
Approfondimento diagnostico con:
∙∙ TC addomino/pelvica
∙∙ Rx Torace
∙∙ Valutazione gastroenterica se
∙∙ clinicamente indicata (colonscopia
- gastroscopia)
Nessun ulteriore trattamento
Preservazione di
fertilità
Cistectomia o Ovarosalpingectomia
monolaterale(*);(#)
Staging chirurgico peritoneale
Biopsia endometriale
Appendicectomia se istotipo
mucinoso
Non preservazione
di fertilità
o
postmenopaus
Isterectomia totale
Ovaro-salpingectomia
bilaterale
Staging chirurgico peritoneale
Appendicectomia se istotipo
mucinoso
Preservazione di
fertilità
Non preservazione
di fertilità
o
postmenopaus
Ovaro-salpingectomia
monolaterale
Staging chirurgico peritoneale
e
retroperitoneale
Biopsia endometriale
Appendicectomia
Isterectomia totale
Ovaro-salpingectomia
bilaterale
Staging chirurgico peritoneale
e retroperitoneale
Appendicectomia
Assenza di segni di diffusione
extraovarica
Vedi algoritmo 73
Presenza di segni di
diffusione extraovarica
Vedi algoritmo 74
(*) In presenza di un tumore borderline bilaterale è possibile in taluni casi l’ovaro-salpingenctomia monolaterale e la cistectomia controlaterale se sussiste la possibilità di preservare quantità adeguata di parenchima ovarico.
(#) In mani esperte l’intervento può essere eseguito per via laparoscopica. La chirurgia conservativa è indicata anche in presenza di impianti peritoneali.
Tumori ginecologici
171
Tumori ginecologici
• Algoritmo 73. Assenza di segni di diffusione extraovarica
Carcinoma ovarico
apparentemente confinato alla
gonade
Conversione in laparotomia
Tumefazione
ovarica
maligna
Preservazione di fertilità
(in casi accuratamente selezionati)
Non preservazione di fertilità
o
postmenopausa
Carcinoma ovarico con diffusione macroscopica al
peritoneo o retroperitoneo
Ovaro-salpingectomia monolaterale
Staging chirurgico peritoneale e retroperitoneale
Biopsia endometriale Appendicectomia
Isterectomia totale
Ovaro-salpingectomia bilaterale
Staging chirurgico peritoneale e retroperitoneale
Appendicectomia
Chirurgia citoriduttiva primaria
• Algoritmo 74. Presenza di segni di diffusione extraovarica
PS= 0-1
Non diffusione extra-addominale
(eccetto limitato versamento pleurico)
Non diffusione massiva addome superiore
Non retrazione dei mesi
PS > 1
o Diffusione extra-addominale
o Diffusione massiva addome superiore
o Retrazione dei mesi
(*) Se l’accertamento è solo citologico il rapporto CA125/CEA deve essere >25
Laparotomia con esame istologico
estemporaneo
Diagnosi istologica (biopsia
durante laparoscopia)
Diagnosi citologica
(Paracentesi)(*)
Chirurgia citoriduttiva primaria
Chemioterapia neoadiuvante seguita da rivalutazione
per chirurgia di intervallo
172
4.3.3.7. Chirurgia di stadiazione
• Washing peritoneale
• Isterectomia con ovaro-salpingectomia bilaterale ovvero ovaro-salpingectomia
monolaterale con biopsia endometriale se chirurgia conservativa
• Omentectomia infracolica (o gastrocolica se interessamento macroscopico)
• Biopsie multiple peritoneali (cavo del Douglas, peritoneo prevescicale, docce paracoliche,
emidiaframmi, radice del mesentere)
• Linfoadenectomia pelvica e para-aortica
• Appendicectomia (nei tumori mucinosi)
•
•
•
•
•
•
Omentectomia radicale gastrocolica
Peritonectomia diaframmatica e peritonectomie distrettuali
Eventuali resezioni ileali
Eventuale emicolectomia dx o sinistra
Asportazione linfonodi bulky, linfoadenectomia pelvica e para-aortica
Eventuale splenectomia, exeresi epatiche, cistectomia parziale e pancreasectomia distale
4.3.3.9. Chirurgia di intervallo (IDS)
4.3.3.8. Chirurgia citoriduttiva
Nota: da utilizzare in team multidisciplinare ginecologo oncologo e chirurgo generale o con disponibilità in elezione di consulenti
chirurghi specialisti dedicati (quali urologo, epato-chirurgo)
Malattia residua macroscopicamente assente o < 1 cm
• Isterectomia con ovaro-salpingectomia bilaterale eventualmente con tecnica retrograda
secondo Hudson Delle Piane
Nei casi in cui l’intervento chirurgico citoriduttivo sia stato sub-ottimale si può valutare
l’opportunità di chemioterapia neoadiuvante (3 cicli) seguita da secondo tentativo citoriduttivo.
173
Appunti
Tumori ginecologici
Tumori ginecologici
• Algoritmo 75. Terapia adiuvante carcinoma ovarico stadio FIGO IA – IIA dopo staging chirurgico adeguato
Stadio FIGO IA- IB
Istotipo non a cellule Chiare
G1
Osservazione
G2
Osservazione
o
Chemioterapia a base di platino
G3
Chemioterapia a base di platino(*)
G1
Stadio FIGO IC – IIA
Istotipo non a cellule Chiare
G2
Chemioterapia a base di platino(*)
G3
Stadio FIGO IA - IIA
Istotipo a cellule Chiare
Chemioterapia a base di platino(*)
Chemioterapia nel carcinoma ovarico in
stadio FIGO IIB – IV dopo chirurgia primaria
Chemioterapia a base di platino(*)
Terapia standard
• Taxolo 175 mg/mq g1° + Carboplatino AUC 5-6 g1° ogni 3 settimane per 6 cicli
• Carboplatino in monochemioterapia (Carboplatino AUC 5-6 g 1° ogni 21 gg per 4-6 cicli).
Terapia innovativa
• Taxolo 175 mg/mq g1° + Carboplatino AUC 5-6 g1° + Bevacizumab 7.5 – 15 mg/Kg g1
ogni 3 settimane per 6 cicli , seguito da Bevacizumab di mantenimento 7.5 – 15 mg/Kg
g1 ogni 3 settimane per 12 cicli
• Taxolo 80 mg/mq gg 1,8,15 + Carboplatino AUC 6 g 1° ogni 3 settimane per 6 cicli
(dose-dense)
*Carboplatino AUC 5-6 g 1° ogni 21 gg per 4-6 cicli
Taxolo 175 mg/mq g1° + Carboplatino AUC 5-6 g 1° ogni 21 gg per 4-6 cicli
174
• Algoritmo 76. Terapia della malattia persistente o recidivante
CA125
(in paziente
asintomatica)
Imaging
Negativo
Follow-up
Intensivo
Imaging
Positivo
La scelta di trattamento dipende dall’intervallo libero
da platino (PFI) e dalle caratteristiche di ripresa;
TC Total Body
±
PET/TC
Recidiva platino – refrattaria
(progressione durante platino)
Monochemioterapia di Seconda linea(1)
Best supportive Care
Recidiva platino – resistente
(PFI < 6 mesi)
Monochemioterapia di Seconda linea(1)
Terapia Innovativa:
Monochemioterapia di Seconda Linea + Bevacizumab (Studio AURELIA)
Recidiva parzialmente platino – sensibile
(PFI = 6-12 mesi)
Chemioterapia di combinazione a base di carboplatino(2)
Monochemioterapia con carboplatino AUC 5-6 ogni 3 settimane(3)
Terapia Innovativa:
∙∙ Trabectidina 1.1mg/m2 g1
∙∙ Doxil 30 mg/m2 g1
∙∙ ogni 3 settimane
(Trial Clinico Randomizzato INOVATION ; OVAIO 2010-022949-17)
Recidiva platino – sensibile
(PFI > 12 mesi)
Chemioterapia di combinazione a base di carboplatino(2)
Monochemioterapia con carboplatino AUC 5-6 ogni 3 settimane(3)
Chirurgia citoriduttiva secondaria in casi altamente selezionati
1: I chemioterapici utilizzabili in monochemioterapia sono Taxolo settimanale, Doxil, Topotecan, Gemcitabina, Etoposide
Orale;
2: La chemioterapia di combinazione a base di platino può prevedere:
- Taxolo 175 mg/mq g 1° + Carboplatino AUC 5-6 g 1° ogni 3 settimane
- Taxolo 80 mg/mq g 1°, 8, 15 + Carboplatino AUC 6 g 1° ogni 3 settimane (dose-dense)
Tumori ginecologici
- Doxil 30 mg/m2 g 1° + Carboplatino AUC 5 g 1° ogni 4 settimane
- Gemcitabina 1000 mg/m2 g 1°, 8° + Carboplatino AUC4 g 1° ogni 3 settimane
3: In pazienti anziani o con PS > 1
Chemioterapia(*)
175
Tumori ginecologici
4.3.3.10.Follow-up di pazienti in risposta completa
Esame obiettivo generale e ginecologico
CA125(*)
Ogni 3 mesi per il 1° ed il 2° anno
Ogni 4 mesi per il 3° anno
Ogni 6 mesi per il 4°-5° anno
Ogni anno successivamente
No. Eudract(*)
Studio randomizzato multicentrico di fase 2 con pazopanib e taxolo settimanale vs
taxolo settimanale nel carcinoma ovarico resistente o refrattario al platino.
2010-019525-34
Studio internazionale per valutare la combinazione di bevacizumab con carboplatino
e paclitaxel come trattamento di prima linea del carcinoma ovarico epiteliale, del
carcinoma delle tube di Falloppio o del carcinoma peritoneale primario.
2010-022949-17
Studio internazionale randomizzato di fase III che compara un regime di
chemioterapia contenente trabectedina e doxorubicina peghilata liposomiale (PLD)
con un regime contenente carboplatino e PLD nelle pazienti affette da carcinoma
ovarico in progressione a 6-12 mesi dal termine della precedente chemioterapia a
base di platino.
2010-019525- 34
Studio internazionale per valutare la combinazione di bevacizumab con
carboplatino e paclitaxel come trattamento di prima linea del carcinoma
ovarico epiteliale, del carcinoma delle tube di Falloppio o del carcinoma
peritoneale primario.
2010-022949-17
Studio internazionale randomizzato di fase III che compara un regime di
chemioterapia contenente trabectedina e doxorubicina peghilata liposomiale (PLD)
con un regime contenente carboplatino e PLD nelle pazienti affette da carcinoma
ovarico in progressione a 6-12 mesi dal termine della precedente chemioterapia a
base di platino.
2011-000266-35
Studio di fase II, multicentrico, non randomizzato, in aperto, a braccio singolo per
valutare l'efficacia di TKI258 somministrato per via orale come terapia di seconda
linea in pazienti con carcinoma dell'endometrio con FGFR2 mutato o non mutato in
stadio avanzato e/o metastatico.
Ecografia Addomino-Pelvica
RX Torace
Ogni anno
TC Addomino-Pelvica
Ogni anno in pazienti asintomatiche
In presenza di sospetto clinico, sierologico od
ultrasonografico di ripresa di malattia
Ulteriori indagini
Su indicazione clinica
(*) La PET/TC è particolarmente utile in pazienti con elevazione asintomatica del CA125 e negatività delle metodiche di imaging
tradizionali.
4.4. Trial clinici
No. Eudract(*)
Titolo del protocollo
2007-005674-31
Chemioterapia neoadiuvante, debulking chirurgico e chemio-ipertermia
intraperitoneale nel trattamento del carcinoma ovarico primitivo in stadio III. Studio
prospettico di fase II.
2007-005674-31
Chemioterapia neoadiuvante, debulking chirurgico e chemio-ipertermia
intraperitoneale nel trattamento del carcinoma ovarico primitivo in stadio
III. Studio prospettico di fase II.
2008-001754-40
Carboplatino + paclitaxel ogni 3 settimane vs carboplatino + paclitaxel
settimanale in pazienti con carcinoma ovarico: studio multicentrico
randomizzato.
2008-006831-10
Studio multicentrico, randomizzato, in doppio-cieco, di fase III, volto a
valutare l'efficacia e la sicurezza di BIBF 1120 in combinazione con carboplatino e
paclitaxel verso placebo più carboplatino e paclitaxel in pazienti con cancro ovarico
avanzato.
2008-001754-40
Carboplatino + paclitaxel ogni 3 settimane vs carboplatino + paclitaxel settimanale in
pazienti con carcinoma ovarico: studio multicentrico randomizzato.
2008-006831-10
Studio multicentrico, randomizzato, in doppio-cieco, di fase III, volto a valutare
l'efficacia e la sicurezza di BIBF 1120 in combinazione con carboplatino e paclitaxel
verso placebo più carboplatino e paclitaxel in pazienti con cancro ovarico avanzato.
2009-016017-24
Studio randomizzato di fase II non comparativo sull attività di trabectedina o
gemcitabina + docetaxel nelle pazienti con leiomiosarcoma uterino metastatico o
localmente recidivato e pretrattate con chemioterapia convenzionale.
2009-016151-21
Studio randomizzato multicentrico di fase 2 con pazopanib e taxolo settimanale vs
taxolo settimanale nel carcinoma ovarico resistente o refrattario al platino.
Titolo del protocollo
2009-016151-21
2011-001112-53
Studio multicentrico di fase 3, randomizzato, in doppio cieco con controllo placebo
sull'uso di AMG 386 in associazione a paclitaxel e carboplatino come trattamento
di prima linea su pazienti con carcinoma epiteliale ovarico, carcinoma peritoneale
primario o cancro delle tube di Falloppio di stadio FIGO III-IV.
2011-001112-53
Studio multicentrico di fase 3, randomizzato, in doppio cieco con controllo
placebo sull'uso di AMG 386 in associazione a paclitaxel e carboplatino come
trattamento di prima linea su pazienti con carcinoma epiteliale ovarico, carcinoma
peritoneale primario o cancro delle tube di Falloppio di stadio FIGO III-IV.
2011-003576-36
Studio in aperto, randomizzato, di fase II, finalizzato alla valutazione del
trattamento concomitante di MM-121 e paclitaxel rispetto al trattamento solamente
con paclitaxel in pazienti affette da carcinomi ovarici di stadio avanzato resistenti /
refrattari al platino.
2011-003576-36
Studio in aperto, randomizzato, di fase II, finalizzato alla valutazione del trattamento
concomitante di MM-121 e paclitaxel rispetto al trattamento solamente con paclitaxel
in pazienti affette da carcinomi ovarici di stadio avanzato resistenti / refrattari al
platino.
(*)Tumori ginecologici: sperimentazioni cliniche in corso in Toscana al 31 ottobre 2012 (fonte Osservatorio Nazionale sulla
Sperimentazione Clinica dei Medicinali AIFA, comunicazioni personali).
176
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