Produzione di sistemi a rilascio controllato micro-particellari

Produzione di sistemi a rilascio controllato
micro-particellari a base di polimeri naturali
mediante tecnica ibrida prilling-trattamenti dielettrici
Le Castella (KR) 14 – 17 settembre 2008
R.P. Aquino, A.A. Barba, M. d’Amore, P. Del Gaudio
Dipartimento di Scienze Farmaceutiche, Università degli Studi di Salerno,
via Ponte don Melillo, 84084 Fisciano, (SA) - ITALY
Finalità
[email protected]
www.difarma.unisa.it
Tra le metodologie utilizzabili per lo sviluppo di forme
farmaceutiche innovative la microincapsulazione è
certamente una delle più importanti. L’intervento
tecnologico attraverso il quale è possibile includere i
farmaci in carrier “protettivi”, consente di superare i
problemi di instabilità, di scarso assorbimento e di
degradazione.
Un’adeguata scelta della formulazione e del metodo
di produzione possono, di fatto, ridurre o eliminare
totalmente i rischi di degradazione dei principi attivi
labili nonché agire sul loro tempo di permanenza nel
tratto gastrointestinale ed esercitare un controllo della
velocità di rilascio dalla formulazione.
Innovazione
La ricerca che gli Autori stanno sviluppando è finalizzata
alla messa a punto di una tecnica di preparazione ibrida
prilling/trattamenti dielettrici per la produzione di nuovi
i t i microparticellari
i
ti ll i per la
l via
i orale
l prodotti
d tti con
sistemi
biopolimeri naturali (alginati, pectine, chitosano) caricati
con principi attivi a bassa biodisponibilità.
L’obiettivo è quello di mettere a punto, per mezzo di una
tecnica di microincapsulazione innovativa detta prilling, un
protocollo di preparazione di sistemi terapeutici da
sottoporre a successivi trattamenti di stabilizzazione per via
dielettrica. Questi ultimi riguardano processi sia di
essiccamento che di consolidamento strutturale dei
polimeri naturali costituenti la matrice-carrier delle
microparticelle prodotte. Tali processi possono giocare un
ruolo primario sul controllo del rilascio del principio attivo
dai sistemi microparticellari.
Materiali - Apparecchiature - Metodi
Sodio alginato, Keltone HVCR, Ph.Eur Grade (International
Speciality Products, G). CaCl2 granulare (MERK, D).
Stufa ventilata della ISCO mod. 9000 .
Cavità a microonde multimodale commerciale (forno a microonde
De Longhi mod. 314 Easy) equipaggiata con sistema di ventilazione
corredato di rotametro per misurare i flussi di aria addotti.
Calorimetri: Mettler Toledo DSC 822 e TGA SDTA 851.
SEM: sono state effettuate con l’apparecchiatura LEO 420 ASSING.
Ricerca svolta
In questo lavoro è applicata la tecnica ibrida
prilling/trattamenti dielettrici per la produzione di
sistemi microparticellari a base di alginato di sodio
(gel-beads). Sono riportate note sulla tecnica di
micro-incapsulazione e la descrizione fenomenologica del trattamento di essiccamento
dielettrico applicato preliminarmente a gel-beads
non caricati con principi attivi (blank beads). Sono
altresì riportati risultati di indagini dimensionali e
morfologiche dei sistemi microparticellari essiccati.
essiccati
2
- 1 unità di controllo
- 2 testa contenente il sistema vibrante
- 3 ugello in acciaio
- 4 pompa a pistone
- 5 siringa con la soluzione polimerica
- 6 beaker di raccolta
- 7 agitatore magnetico
3
composizione: 97% in peso di acqua
diametro medio: 3.00±0.1 mm
coeff. di sfericità: 0.97
[
5
6
120
180
240
300
360
1,0
15
30
45
60
75
90
0,0 0,1 0,2 0,3 0,4 0,5 0,6 0,7 0,8 0,9 1,0
420
1,0
1,0
105 120
1,0
0,09
0,9
0,9
0,08
0,8
0,8
0,8
0,07
0,7
0,7
0,7
0,7
0,06
0,6
0,6
0,6
Tbulk=60°C
0,5
0,5
0,4
0,4
0,3
700 W cont.
0,6
0,5
0,5
700 W puls.
0,4
0,4
0,3
0,3
02
0,2
02
0,2
02
0,2
0,1
0,1
0,1
0,1
0,0
0,0
420
Tbulk=105°C
02
0,2
0
60
120
180
240
Tempo, min
300
360
0
15
30
45
60
75
90
mw 700 W cont
mw 700 W puls
mw 700 W cont + aria
conv 105°C
conv 60°C
cond ambiente
0,08
0,07
0,06
0,05
0,05
0,04
0,04
0,03
0,03
0,02
,
0,02
,
0,0
105 120
100 150 200 250 300 350 400
1,0
50
0,5
0,5
0,0
0,0
-0,5
-0,5
-1,0
-1,0
-1,5
-1,5
-2,0
-2,0
-2,5
-2,5
-3,0
-3,0
-3,5
0,01
0,01
-4,5
0,00
0,00
-5,0
0,0 0,1 0,2 0,3 0,4 0,5 0,6 0,7 0,8 0,9 1,0
MR
Figura 3: Curve di essiccamento relative a trattamenti convettivi
tradizionali (effettuati in stufa, a sinistra) e per via dielettrica (a
destra).
1,0
-3,5
cond ambiente
mw 700 W cont
conv 105°C
-4,0
Tempo, min
0
50
-4,0
-4,5
-5,0
100 150 200 250 300 350 400
Temperatura, °C
Figura 4: Curve delle velocità di essiccamento (a sinistra); analisi di
calorimetria differenziale a scansione (10°C/min) di beads essiccati
con differenti metodologie (a destra).
0
100
200
300
400
500
600
700
800
110
Stufa 105°C
Valore, %
La variazione del contenuto di umidità nel tempo è
espressa con il rapporto tra umidità attuale e umidità
iniziale contenuta nei campioni (MR). Le cinetiche di
essiccamento a microonde sono molto più veloci rispetto
a q
quelle ottenute impiegando
p g
i tradizionali metodi
convettivi (Fig. 3).
0
0,09
0,3
700 W cont. + aria
0,0
dMR/dt, 1/min
0,9
essiccamento condizioni ambiente
Le cinetiche di essiccamento dei beads sono
investigate a partire da dati sperimentali ottenuti
per via gravimetrica. Quantità note di beads
sono ubicate in cestelli in HDPP (Fig. 2), pesate
e sottoposte a essiccamento: in stufa (condizioni
operative: 60°C; 105°C); in cavità multimodale a
microonde
(condizioni
operative:
regime
continuo 700 W; regime pulsato: 700 W; regime
continuo 700 W + aria con p
portata di 8000 NL/h);
);
a condizione ambiente.
Risultati e Discussione
0,8
0,9
900
10
100
9
90
8
7
80
6
70
5
60
4
50
3
40
I profili delle analisi di calorimetria differenziale a scansione
mostrano segnali endoenergetici intorno a 100°C correlabili
all’umidità residua (i picchi a 180°C evidenziano la fusione
del polimero) che risulta essere maggiore nei campioni
essiccati alle condizioni ambiente (Fig.4).
I dati termogravimetrici mostrano umidità finali intorno all’5%
e al 10% rispettivamente nel caso di metodo di essiccamento
(convettivo a 105°C) e dielettrico (700 W continuo) (Fig. 5).
Per tutti i tipi di trattamenti effettuati il diametro medio finale
dei sistemi microparticellari si è assestato intono al valore di
1 mm (percentuale di shrinkage volumetrica è del 96%
circa).
Indagini preliminari sulle proprietà morfologiche hanno
mostrato che la sfericità dei beads essiccati con tecniche
convettive resta pressoché invariata mentre quella relativa
alle particelle essiccate per via dielettrica è diminuita. Le
osservazioni al SEM hanno, infine, evidenziato una rugosità
superficiale maggiore per i beads essiccati con tecniche
convettive (Fig.5).
2
30
1
20
0
10
-1
0
0
100
200
300
400
500
600
700
800
Conclusioni
-2
900
Temperatura, °C
0
100
200
300
400
500
600
700
800
110
100
Valore, %
Gli andamenti delle curve delle velocità di essiccamento
mostrano l’assenza di una fase del processo essiccativo
a velocità costante, e due periodi di caduta della velocità.
Il primo di questi è prolungato fino a umidità residue
intorno al valore di 0,15 (13%) in tutti i casi investigati
(Fig. 4). L’andamento osservato è tipico di matrici
essiccande organiche fibrose, amorfe e di tipo gel.
9
8
7
70
6
60
5
50
4
40
3
30
MW 700 W cont
900
10
90
80
Derivata valore, %/°C
MR
0
Figura 1: Moduli dell’apparecchiatura per il processo di prilling
(Nisco Encapsulator Unit Var D Nisco Engineering Inc., CH)
Segnale, mW/mg
60
7
Derivata valore, %/°C
0
MR
..
La soluzione di alginato di sodio, 2.0 % p/p, è
fatta passare all’interno dell’ugello in vibrazione
ad una velocità di flusso di 15 ml/min. I beads
sono ottenuti per gelificazione ionotropica in una
soluzione acquosa di ioni Ca++ 0.5 M (Fig. 1).
1
4
Figura 2: Gel-beads prima e dopo essiccamento
Per via dielettrica (mediante microonde) le fenomenologie
di trasporto del calore derivano dalla interazione diretta tra
materia e campi elettromagnetici (meccanismi di perdita
dielettrici).
La generazione del calore ha luogo direttamente nel
materiale da riscaldare in relazione alle proprietà
dielettriche dei materiali irraggiati, al volume del materiale
coinvolto nell’irraggiamento, alla frequenza e all’intensità
del campo elettrico applicato.
La tecnica del prilling (o laminar jet break-up) è
fondamentalmente basata sulla rottura di un
flusso di liquido per azione di una vibrazione
meccanica longitudinale applicata ad un ugello
da cui fuoriesce una soluzione o una
sospensione (Fig.1).
2
20
1
10
0
0
0
100
200
300
400
500
600
700
800
-1
900
I beads ottenuti attraverso tecnica ibrida prillingtrattamenti dielettrici sembrano promettenti
piattaforme per il rilascio controllato di principi
attivi labili, in relazione alla composizione
biopolimerica e alle variabili strutturali e
morfologiche indotte dal trattamento dielettrico.
Temperatura, °C
La maggiore velocità di essiccamento dei metodi dielettrici è la
principale caratteristica osservata nei trattamenti applicati.
Essendo il trasporto di materia legato alle cinetiche di trasporto del
calore, le proprietà finali dei prodotti essiccati (morfologia e struttura)
risultano inevitabilmente influenzate dai fenomeni di trasferimento
della materia maggiormente promossi (meccanismi dominanti). Di
fatto, nella massa dei corpi essiccandi possono aver luogo diversi
fenomeni sia di tipo pseudo-diffusivi, che di permeazione, di capillarità
oppure misti (in relazione alla struttura della matrice essiccanda), i
quali, a loro volta, possono promuovere processi quali migrazioni di
soluti (nei bulk solidi, in genere dal centro alla periferia dei materiali),
formazioni di microporosità, polimorfismi, shrinkage.
Figura 5: Foto al SEM e profili dell’analisi termogravimetrica dei
per via convettiva e per
p via dielettrica
beads essiccati p
Bibliografia Essenziale
Lord Rayleigh, J. W. S., Lond Math Soc 10, (1878) 4-13.
Sakai T., Hoshino N., J. Chem. Eng. Jpn. 13, (1980) 263-268.
Sakai T. et al; Proc. ICLASS-85 (1985), 7B, 2–15.
Del Gaudio P. et al., Int. J. Pharm. 302, (2005) 1-9.
Acierno et al., “I Fenomeni di Trasporto” in Il Riscaldamento a Microonde
Principi e Applicazioni, Autori Vari, Pitagora Editrice Bologna (ITALY),
(2008) 53-76.
Acierno et al., HMT 40 3, (2004) 413-420.
I risultati ottenuti indicano che le cintetiche di
essiccamento dielettrico dei gel-beads sono più
veloci rispetto a quelle ottenute impiegando i
tradizionali metodi convettivi.
Le indagini preliminari condotte sui beads
essiccati hanno mostrato differenze nella
morfologia e struttura dei prodotti disidratati con
le diverse tecniche (convettive e dielettriche).
Ulteriori studi sono necessari per la piena
comprensione del ruolo dei processi applicati
sulle differenziazioni riscontrate.