Andrologia M essualità edicina

Transcript

della
fatti, notizie e opinioni
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S
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A
MS
e
ndrologia
edicina
essualità
A M
Periodico Ufficiale della SIAMS • Società Italiana di andrologia e Medicina della sessualità
SESSUOLOGIA E ANDROLOGIA
un rapporto paradossalmente
più facile rispetto a quello
tra sessuologia e ginecologia
È incredibile pensare a quanto negli ultimi anni le conoscenze in tema
di sessuologia medica abbiano fatto passi da gigante. La rivoluzione culturale portata avanti da farmaci che in modo semplice e diretto si sono
dimostrati altamente efficaci per la funzione erettile ha costituito una
spinta propulsiva allo studio dei meccanismi fisiopatologici coinvolti
nella risposta sessuale maschile e degli strumenti diagnostici più idonei
per valutare l’entità delle disfunzioni e l’impatto sulla qualità di vita dell’uomo.
Nel contempo, l’aumento della vita media ha posto l’attenzione sui processi dell’invecchiamento e sul ruolo degli ormoni sessuali nella salute
maschile.
L’azione ubiquitaria svolta in particolare dal testosterone su organi e apparati coinvolti non soltanto nella funzione sessuale ha identificato nel
medico dell’uomo, l’andrologo, il miglior interlocutore possibile per affrontare segni e sintomi del deterioramento fisico e psicologico di cui,
nella maggior parte dei casi, la risposta sessuale è parte integrante e,
talora, addirittura un indicatore precoce.
Il concetto di funzione sessuale come barometro della salute dell’uomo
ha messo la medicina della sessualità su di un gradino elevato stimolando lo specialista ad acquisire competenze internistiche sempre più
multidisciplinari per una presa in carico globale.
Lo stesso sta avvenendo al femminile, seppure con un certo ritardo conseguente alla scotomizzazione culturale della sessualità femminile. L’apparato genitale e i sistemi endocrini che lo regolano sono da sempre stati
visti, infatti, in un’ottica riproduttiva e ben poco sessuale.
Tale disabitudine ha fatto sì che il ginecologo soltanto molto recentemente si sia reso conto di avere un ruolo centrale nella salute sessuale
femminile.
Il medico della donna dovrebbe avere, allo stesso modo rispetto all’andrologo, un ruolo privilegiato nel decodificare i sintomi sessuali femminili, nel definirne gli aspetti eziopatogenetici, contestualizzandoli soprattutto in relazione agli eventi critici riproduttivi (menarca, gravidanza
menopausa), alle eventuali manipolazioni ormonali (contraccezione, te-
Anno 2 • n. 4 • Dicembre 2007
Consiglio Direttivo
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Tesoriere: S. Francavilla
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n. 4 - Dicembre 2007
rapia ormonale sostitutiva, ecc) e
alle patologie della sfera genitale,
oltre che allo stato di salute fisica
e mentale in generale.
Il significativo ritardo nella presa
in carico da parte del ginecologo
della salute sessuale femminile
deriva, inoltre, dalla scarsità di
presidi terapeutici che ha condizionato negativamente l’approccio diagnostico, da sempre molto
più incentrato su elementi psicorelazionali e poco su fattori di natura organica.
Ora che la “cenerentola” della
medicina si sta trasformando in
una “principessa”, la sessuologia
è davvero ad una svolta epocale
che vede impegnati andrologo e
ginecologo in un’ottica di coppia.
La risposta sessuale, oltre che
espressione del sé individuale, è
parte integrante della relazione e,
pertanto, coinvolge due individui
che si trovano ad affrontare nel
ciclo vitale, non sempre specularmente, problemi sessuali che devono essere letti al maschile e al
femminile, ma anche in modo unitario al fine di individuare strategie
terapeutiche adeguate.
In questo senso, l’andrologo sembra avere, al momento, una marcia in più dal momento che ha
accumulato molta esperienza
nell’affrontare quotidianamente le
problematiche della sessualità, ha
colto più facilmente le analogie tra
risposta sessuale maschile e femminile in termini fisiopatologici e
ha strumenti terapeutici validi per
motivare la donna, attraverso la
cura del partner, a far emergere il
proprio disagio sessuale, non sol-
tanto reattivo alle problematiche
maschili.
Viceversa, il ginecologo ha l’opportunità di cogliere più facilmente l’impatto degli eventi riproduttivi sul vissuto sessuale della donna
e, soprattutto nel campo della menopausa, ha fatto notevoli progressi sul versante diagnostico e anche
terapeutico mediante l’utilizzo di
terapie estrogeniche ed androgeniche.
Un dialogo costante polispecialistico è proprio l’obbiettivo di una
medicina sessuale sempre più
centrata sui bisogni fondamentali degli individui in un diritto alla
salute globale dell’uomo e della
donna…insieme.
Rossella E. Nappi
Università degli Studi di Pavia
Comitato editoriale
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00194 Roma
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ANDROLOGIA e medicina della sessualità
Opinioni del clinico
Tumori testicolari ed ipogonadismo
Il tumore testicolare è una delle
neoplasie più comuni nei giovani
maschi adulti e rappresenta l’1-2%
di tutte le neoplasie maligne dell’uomo. L’analisi della frequenza di
tali tumori mostra una prevalenza
nella razza bianca e un andamento trimodale con un picco in età
infantile, uno in età giovane-adulta ed uno nell’anziano. Come per
tutte le neoplasie, anche per quelle
testicolari, l’eziopatogenesi è sconosciuta, anche se sono stati individuati vari fattori predisponenti.
Negli ultimi 20 anni lo sviluppo della chemioterapia e/o della radioterapia associate alle tecniche chirurgiche ha permesso un notevole miglioramento della prognosi e della
sopravvivenza di questi pazienti ed
attualmente circa il 90% di questi
tumori diagnosticati precocemente
raggiunge la guarigione.
Poiché queste neoplasie colpiscono
l’uomo al climax della vita riproduttiva e lavorativa l’obbiettivo della
cura, oltre alla guarigione clinica,
è anche quello di minimizzare gli
effetti a lungo termine delle terapie
per mantenere una buona qualità
di vita; a questo ultimo proposito è
determinante il controllo dei livelli di testosterone (Te) nei pazienti
sopravissuti a tumori testicolari o a
neoplasie di altra natura.
Studi recenti hanno, infatti, dimostrato che nel follow-up dei pazienti trattati per qualsiasi tipo di tumore e con qualsiasi tipo di approccio
terapeutico (chemio o radioterapia)
andrebbe inserito il dosaggio del Te
totale. Dall’analisi di questi lavori risulta, anche a molti anni dalla
patologia neoplastica, una franca
riduzione dei livelli di Te libero associata con un incremento più o
meno importante della massa grassa
e dei livelli di insulina. Si verrebbe
a creare un circolo vizioso metabolico – ormonale che alimenterebbe
la diminuzione dei livelli di androgeni determinando una riduzione
della vis, della libido, astenia con
conseguente riduzione dell’attività
fisica, aumento della massa grassa,
incremento dei livelli di insulina e
risultante drastica riduzione della
qualità di vita.
Per quanto concerne i pazienti con
storia di neoplasia testicolare gli
effetti secondari delle terapie antineoplastiche più frequentemente
documentati sono a carico dell’apparato cardiovascolare, del SNC e
metabolici. Oltre ai dati riferiti alle
neoplasie in genere, recentemente
alcuni autori hanno valutato gli effetti a livello ormonale dei pazienti
con storia pregressa di neoplasia
testicolare, dimostrando sia una riduzione dei livelli di Te e relativo
incremento del FSH e LH sia una
diminuzione degli ormoni tiroidei.
Il dato più interessante di questi lavori è che la riduzione del Te non
è strettamente correlata con l’orchiectomia in quanto risulta presente anche nei pazienti che hanno
subito la semplice tumorectomia
con mantenimento del rimanente
parenchima testicolare.
Pertanto la riduzione del testosterone sembrerebbe correlata con la
radio o chemioterapia, in particolare con gli schemi chemioterapici
a base di cisplatino e si può manifestare con i classici effetti sulla
sfera sessuale nonché con sindromi
depressive più o meno gravi.
Associando uno stretto follow-up
di controllo dei livelli ormonali (e
in determinati casi i livelli di insulina, il BMI ed i valori metabolici
basali) si può individuare precocemente un eventuale ipogonadismo
ed iniziare una terapia sostitutiva a
base di Te che, grazie alle più recenti modalità di somministrazione, permettono una buona compliance da parte di pazienti molto
spesso giovani.
Francesco Lombardo
Letture consigliate
1. Greenfield DM. et al. Prevalence
and consequences of androgen
deficiency in young male cancer
survivors in a controlled cross-sectional study. Journal of Clinical Endocrinology & metabolism 2007;
92 (9): 3476-3482.
2. Wiechno et al. The quality of life
and hormonal disturbances in testicular cancer survivors in Cisplatin
era. European Uroloy 2007; 52:
1448-1455.
Notizie
Mutazioni digeniche
spiegano la variabilità
dei fenotipi
nell’ipogonadismo
ipogonadotropo
idiopatico
Digenic mutations account
for variable phenotypes in idiopathic
hypogonadotropic hypogonadism.
Pitteloud N., Quinton R., Pearce S.,
et al. The Journal of Clinical
Investigation 117: 457-463, 2007.
L’ipogonadismo ipogonadotropo
idiopatico (IHH) è un disordine clinico e genetico disomogeneo che
generalmente è causato da un difetto della produzione o secrezione
pulsatile di GnRH da parte dei neuroni ipotalamici.
Sebbene la maggior parte dei casi
sia idiopatico, negli ultimi anni
sono state evidenziate le basi genetiche di un numero sempre maggiore di specifiche eziologie che hanno
contribuito a comprendere la fisio-
patologia dell’HH. L’HH congenito
può essere ereditato come tratto
X-linked, autosomico dominante o
autosomico recessivo.
Ad oggi sono stati identificati come
responsabili dell’ HH numerosi
loci: KAL-1 (Kallmann 1 syndrome sequence), FGFR1 (Fibroblast
growth factor receptor 1), PROK2
(Prokineticin 2) e PROKR2 (Prokineticin receptor 2) responsabili di
sindrome di Kallmann (KS) mentre
il GNRHR (Gonadotropin-releasing
hormone receptor), GPR54 (G protein-coupled receptor 54) e nuovamente l’FGFR1 responsabili di HH
con normale senso dell’olfatto.
È stato inoltre suggerito che altri
geni quali NELF (nasal embryonic
LHRH factor), il quale regola lo
sviluppo dei neuroni GnRH-secernenti e olfattori, possano essere
geni candidati alla KS.
Nonostante la conoscenza di questi
loci, meno del 30% dei casi familiari riconosce una causa nota, ed
è frequente l’osservazione di una
notevole variabilità delle manifestazioni cliniche, sia riproduttive
che non, tra soggetti che presentano lo stesso tipo di mutazione, sia
all’interno della stessa famiglia che
tra famiglie diverse. Per tale motivo
gli autori di questo studio hanno
ipotizzato che l’IHH possa essere
determinato da deficit di più geni
ed hanno riportato i risultati dello
studio di due famiglie nelle quali
alcuni membri sono portatori del
difetto di due geni, FGFR1 e NELF
nella prima e GNRHR FGFR1 nella
seconda.
Pedigree 1: Il probando, maschio
di 21 anni, presentava assente sviluppo puberale con testicoli <2 mL
e anosmia, proporzioni eunucoidi,
clinodattilia e labio-palatoschisi
corretta chirurgicamente. Un fratello presentava la sola clinodattilia e una sorella difetti della linea
mediana; un altro fratello perfettamente sano. Il padre presenta iposmia e pregresso ritardo puberale;
la madre clinodattilia e sindrome
della retrazione oculare di Dua-
ne. Il probando presenta una unica
mutazione eterozigote nell’esone
7 del gene del FGFR1. È stato evidenziato dagli autori di questo studio che tale mutazione esita in una
perdita di funzione del recettore e
che agisce come mutazione dominante-negativa.
La stessa mutazione è stata riscontrata nel padre e nella sorella che
presentava i soli difetti della linea
mediana. L’eterogeneita’ dei difetti dell’asse riproduttivo presenti in
questa famiglia ha portato gli autori
a ricercare altri geni che potessero
spiegare la presenza di un fenotipo
più grave nel probando.
È stata così riscontrata una delezione di 8-bp del gene NELF in quest’ultimo, nella madre e nel fratello
con clinodattilia. Tale mutazione è
responsabile della produzione di
un prodotto proteico troncato. Pertanto la copresenza nel probando
di 2 geni alterati, l’FGFR1 di origine paterna e NELF di origine materna, è responsabile di un fenotipo
più grave.
Pedigree 2: Tutti i membri di questa
famiglia hanno un normale senso
dell’olfatto, mentre due sorelle presentano HH con assenza di qualsiasi sviluppo puberale, in assenza
di ulteriori anomalie della funzione
ipofisaria e normale imaging dell’encefalo.
Il padre aveva una storia di ritardo
puberale, scoliosi e perdita bilaterale dell’udito.
La madre aveva mostrato una normale funzione riproduttiva, e un
fratello aveva presentato un difetto
del setto cardiaco e la fusione di 3
vertebre cervicali, ma un normale
sviluppo puberale.
Nelle due sorelle è stata riscontrata
una mutazione eterozigote composta del gene GNRHR (Q106R)
e (R262Q). Il padre risultava eterozigote per (Q106R) e la madre
per (R262Q). Altri 2 membri della
famiglia risultavano eterozigoti per
(Q106R) e (R262Q) senza evidenti difetti dello sviluppo puberale.
Dal momento che la stessa doppia
mutazione (Q106R) e (R262Q) era
stata riscontrata da de Roux et al.
in due soggetti che tuttavia presentavano un certo grado si sviluppo
puberale, gli autori hanno ricercato
mutazioni in altri geni responsabili
di HH, riscontrando una ulteriore
mutazione di FGFR1 in questa famiglia.
La mutazione R470L del gene
FGFR1 qui riscontrata era presente
nelle due sorelle, nel padre e in un
nipote non affetto.
Gli autori hanno dimostrato che
questa mutazione influenza notevolmente l’attività tirosino-kinasica
del recettore risultando in una perdita di funzione dello stesso.
Pertanto le due donne severamente affette presentano un modello di
ereditarietà triallellico, (Q106R) e
(R262Q) per GHRHR e R470L del
gene FGFR1.
Il padre portatore di 2 alleli mutati
aveva presentato un ritardo puberale mentre gli altri membri della
famiglia portatori di 1 allele mutato
non presentano alcun fenotipo riproduttivo.
Questo studio ha per primo dimostrato che l’IHH generalmente ritenuto un disordine monogenico
possa essere in realtà determinato
dalla mutazione di 2 o più geni, e
che l’attribuzione di dominante o
recessivo ad un determinato allele
è una pura e semplice semplificazione.
Ancora poco note sono le basi molecolari della oligogenicità della
maggior parte dei disordini genetici, e allo stato attuale il più noto di
questi è una forma di retinite pigmentosa causata dalla mutazione
di 2 geni.
In conclusione si può ritenere che
questo studio indurrà alla ricerca di
mutazioni in multipli loci che condurranno ad una maggiore accuratezza nella predizione dell’aspetto
fenotipico dell’HH e ad una maggiore conoscenza dei fattori che
regolano la grande variabilità del
“timing” puberale.
Dario Esposito
L’orchidopessi eseguita
in età prepuberale
riduce il rischio di
cancro testicolare nei
soggetti criptorchidi?
Walsh TJ, All’Era MA, Croughan MS,
Carroll PR, Turek PJ. Pubertal orchidopexy for cryptorchidism may be
associated with lower risk of testicular
cancer. The Journal of Urology 2007;
178: 1440-1446.
Pettersson A, Richiardi L, Nordenskjold
A, Kaiser M, Akre O. Age at surgery for
undescended testis and risk of testicular cancer. The New England Journal of
Medicine. 2007; 356: 1835-1841.
L’associazione tra tumore del testicolo e pregresso criptorchidismo è
ben nota, sebbene non sia chiaro
il nesso di causalità tra le due patologie. Negli anni si sono sviluppate sostanzialmente due scuole di
pensiero per spiegare tale associazione. Da una parte la teoria che
vede fattori genetici e ambientali
comuni predisponenti ad entrambe le patologie (teoria della causa
comune), dall’altra la teoria che
imputa all’alterata localizzazione
del testicolo criptorchide i danni testicolari che favorirebbero lo
sviluppo del tumore (teoria della
posizione).
Pertanto, non è noto se il criptorchidismo ed il tumore testicolare
hanno in comune le stesse cause o
se il criptorchidismo sia causa del
tumore. Anche l’effetto dell’orchidopessi precoce sullo sviluppo del
tumore testicolare non è ben chiaro, al contrario di quanto noto circa le complicanze di infertilità. Un
recente lavoro pubblicato sul New
England Journal of Medicine ha
analizzato lo sviluppo del tumore
testicolare in una coorte di quasi
17.000 uomini operati di orchidopessi e seguiti in media per più di
12 anni.
Gli autori hanno osservato 56 casi
di tumore contro i 20 attesi, con
un rapporto di incidenza quindi di
2,75. In particolare l’incremento
di incidenza era del 2,23 per co-
Congressi 2008
IInd International Congress on
Reproductive Medicine (Moscow)
21-25 Gennaio
Moscow, Russia,
Gene, Environment, Lifestyle
Interaction and Human Reproduction
7- 9 Febbraio
Malmö, Sweden
The 6th World Congress on
The Aging Male
21-24 Febbraio
Tampa, Florida, USA
www.kenes.com/aging
XXIII Congresso di Medicina
della Riproduzione
22-24 Febbraio
Abano Terme (Padova)
www.unipd.it/esterni/wwwccgm
13th World Congress of
Gynaecological Endocrinology
28 Febbraio-2 Marzo
Florence, Italy
www.gynecologicalendocrinology.org/
congressi/firenze08/index.htm
Society for Endocrinology BES
2008 meeting
7-10 Aprile
Harrogate, UK
[email protected]
Second World Congress on Mild
Approaches in Assisted Reproduction
10-11 Aprile
London, UK
www.ismaar.org
ASA 33rd Annual Conference
12-15 Aprile
Hyatt Regency Albuquerque
Albuquerque, NM, USA
http://www.andrologysociety.com/
9th Congress of the European
Federation of Sexology
13-17 Aprile
Roma, Italy
8 International Symposium on
Preimplantation Genetic Diagnosis
23-25 Aprile
Barcelona, Spain
www.bocentium.com/pgdis2008
th
10th European Congress
of Endocrinology
3-7 Maggio
Berlin, Germany
http://www.ece2008.com
15th European Testis Workshop
3-7 Maggio
Naantali, Finland
103rd Annual Meeting of the American
Urological Association (AUA)
17-22 Maggio
Orlando, USA
www.auanet.org ESHRE Course on Basic
Semen Analysis
19-23 Maggio
Stockholm, Sweden
First World Congress on
Reproductive Biology
International Frontiers
in Reproductive Research
24-26 Maggio
Sheraton Keauhou Bay Resort and
Spa, Kailua-Kona, Hawai
www.oardc.ohio-state.edu/wcrb
41st Annual Meeting of the Society
for the Study of Reproduction (SSR)
26-29 Maggio
Kona, Hawaii, USA
www.ssr.org/index.shtml
The Endocrine Society’s
Annual Meeting
15-18 Giugno
San Francisco, CA, USA
http://www.endo-society.org/endo/
24th Annual Meeting of the
European Society for Human
Reproduction and Embryology
6-9 Luglio
Barcelona, Spain
www.eshre.com/emc.
asp?pageId=206
Reproductive Tract Biology
Gordon Conference
3-8 Agosto
Proctor Academy
Andover, NH, USA
13th International Congress
of Endocrinology 2008
8-12 Novembre
Rio de Janeiro, Brazil
[email protected]
www.ice2008rio.com.br
64th Annual Meeting of the ASRM
8-12 Novembre
San Francisco, USA
[email protected]
VIII Congresso Nazionale SIAMS
24-26 Novembre
Roma
International Meeting of the
European Academy of Andrology
26-28 Novembre
Roma
Joint Congress of the European
and International Societies
for Sexual Medicine
7-11 Dicembre 2008
Brussels, Belgium
www.issmessm2008.info
loro operati ad un’età inferiore ai
13 anni e di 5.40 per quelli operati più tardi. Questi dati, sebbene
non staticamente significativi, sembrerebbero pertanto suggerire che
l’orchidopessi eseguita in età prepuberale riduca il rischio di sviluppo del tumore del testicolo e che
la anomale posizione del testicolo
criptorchide sia causa dello sviluppo del tumore stesso.
Più recentemente una review sul
Journal of Urology ha analizzato
i lavori pubblicati su questo argomento (senza includere quello del
New England Journal of Medicine),
individuando cinque studi utili per
l’analisi statistica. In questa metanalisi il rischio relativo di tumore
testicolare è risultato di 3.4 nei
soggetti con orchidopessi eseguita
dopo gli 11 anni rispetto a quelli
in cui era stata eseguita in età più
precoce.
Tuttavia anche in questo caso la
differenza non era statisticamente
significativa. Questi recenti studi
sembrano suggerire pertanto un
ruolo importante di riduzione di
sviluppo del tumore del testicolo
svolto da una orchidopessi eseguita in età precoce (per quanto precoce sia un’orchidopessi eseguita a
10-11 anni!), ma hanno delle limitazioni molto forti. In particolare,
nessuno dei due studi ha valutato
lo sviluppo del tumore nel testicolo controlaterale. Infatti è noto
che anche il testicolo normalmente disceso nei casi di criptorchidismo monolaterale è esposto ad un
rischio maggiore di tumore (oltre
che di danno della spermatogenesi), e questo dato è alla base della
teoria della causa comune.
Il problema non è quindi ancora
risolto, ma l’ipotesi più probabile
vede un modello a più stadi, in cui
un testicolo geneticamente anomalo, predisposto sia al criptorchidismo che al tumore, sia ulteriormente danneggiato dalla malposizione
criptorchide con effetto carcinogenico.
Alberto Ferlin
Recupero di una
normale funzione
ipotalamo ipofisaria
e scomparsa
dell’ipogonadismo
ipogonadotropo
idiopatico maschile
Raivio T, Falardeau J, Dwyer A, Quinton R, Hayes FJ, Hughes VA, Cole LW,
Pearce SH, Lee H, Boepple P, Crowley
WF Jr, Pitteloud N. Reversal of idiopathic hypogonadotropic hypogonadism
N Engl J Med 2007; 357(9): 863-73
Gli autori hanno eseguito uno studio, in parte prospettico ed in parte
retrospettivo, su 50 soggetti di sesso
maschile affetti da ipogonadismo
ipogonadotropo idiopatico.
La funzionalità dell’asse ipotalamoipofiso-gonadico è stata rivalutata
a distanza di tempo dalla diagnosi
e dopo sospensione della terapia
sostitutiva androgenica mediante il
dosaggio del testosterone circolante
e delle gonadotropine sieriche
1.Basali;
2. in risposta a stimolo con GnRH;
3. durante un adeguato periodo di
tempo utile allo studio della pulsatilità. I risultati mostrano che
all’incirca il 10% dei pazienti
con ipogonadismo ipogonadotropo idiopatico è in grado di
mostrare una normale funzionalità dell’asse ipotalamo-ipofisogonadico a distanza di tempo
dalla diagnosi e dopo sospensione della terapia androgenica
sostitutiva.
Tale studio ha almeno due importanti implicazioni cliniche:
a) la funzionalità dell’asse ipotalamo-ipofiso-gonadico in soggetti
con ipogonadismo ipogonadotropo idiopatico andrebbe ritestata a distanza di tempo dall’inizio
della terapia androgenica sostitutiva e dopo adeguato periodo
di sospensione della stessa;
b) i pazienti con documentata ripresa di una normale attività
dell’asse ipotalamo-ipofiso-gonadico non dovrebbero essere
rimessi in terapia sostitutiva androgenica, ma dovrebbero essere mantenuti in follow-up per
valutare se la condizione di eugonadismo persiste nel tempo.
Non è ancora ben definito il meccanismo fisiopatologico alla base della
ripresa di una normale attività secretoria delle gonadotropine e non
è ancora chiaro se questi pazienti,
oltre a recuperare una normale funzione leydigiana siano in grado di
ripristinare anche una normale attività spermatogenetica.
Infine, dal punto di vista clinico, non
è chiaro dopo quanto tempo questi
pazienti devono essere ritestati e se
tale fase di ripresa di una normale
funzionalità ipotalamo-ipofisaria sia
transitoria o se perduri nel tempo.
Vincenzo Rochira
Le nuove linee guida
dell’endocrine society
per la terapia con
testosterone
dell’ipogonadismo
maschile nell’adulto:
riflessioni ed incertezze
Nel 2006 sono state pubblicate
le linee guida per la terapia
con testosterone dell’pogonadismo
maschile, proposte e validate
dall’Endocrine Society.
Bhasin S, Cunningham GR,
Hayes FJ, Matsumoto AM, Snyder PJ,
Swerdloff RS, Montori.
VM CLINICAL PRACTICE GUIDELINE.
Testosterone therapy in adult men
with androgen deficiency syndromes:
an endocrine society clinical
practice guideline.
J Clin Endocrinol Metab
91(6):1995-2010, 2006.
La pubblicazione di tali linee guida ha sollevato un acceso dibattito
riassunto in tre editoriali apparsi in
un recente volume del Journal of
Clinical Endocrinology and Metabolism.
I tre editoriali rimarcano le difficoltà, intrinseche all’argomento
stesso, che non permettono la standardizzazione di chiare procedure
della
dizionario andrologico
PCR: polimerase chain reaction. Metodica di biologia molecolare che
permette l’amplificazione esponenziale di un frammento nucleotidico
contenuto fra due sequenze note, utilizzando la capacità della DNA polimerasi di sintetizzare nuovi filamenti
di DNA utilizzando lo stampo da
amplificare, in presenza di opportuni
primers nucleotidici che ibridino alle
sequenze note a monte e a valle.
Periodo refrattario: periodo di tempo
successivo all’orgasmo di durata variabile e generalmente più breve nei
soggetti giovani in cui una ulteriore
stimolazione sessuale non induce un
nuovo orgasmo.
PESA (Percutaneous epidydimal sperm
aspiration): aspirazione mediante
ago sottile di spermatozoi dall’epididimo eseguita in alternativa alla
MESA (vedi) nei casi di azoospermia
ostruttiva (vedi).
Petting: carezze ed effusioni reciproche tra partner che possono portare
all’orgasmo e che in genere precedono, ma non necessariamente, il
congresso sessuale penetrativo.
Peyronie: malattia di La Peyronie o
“induratio penis plastica” è caratterizzata dalla progressiva fibrosi localizzata post-infiammatoria di aree
comprese tra la tunica albuginea e i
corpi cavernosi del pene. La placca
fibrosa che sostituisce il normale tessuto elastico può causare deviazione
del pene e disfunzione erettile.
Plateau: fase della risposta sessuale
generalmente compresa tra la fase
di eccitazione e la fase di orgasmo
in cui si producono manifestazioni
neuro-sensoriali e somatiche atte a
facilitare la fase di orgasmo-eiaculazione nel maschio e la preparazione
della cosiddetta piattaforma orgasmica nella femmina.
Plesso pampiniforme: plesso venoso
del cordone spermatico localizzato
nello scroto, la cui dilatazione varicosa è definita varicocele.
Polimorfismo: condizione che indica
l’esistenza in una popolazione di più
di un allele per un dato locus con
frequenza superiore all’1%.
Poliorchidia: esistenza di testicoli in
soprannumero
Post-coital test: test di primo livello
nella valutazione del potenziale di
fertilità di coppia. Attraverso prelievo
di muco cervicale in fase pre-ovulatoria, 4-10 ore dopo un rapporto
coitale, si valutano le caratteristiche
qualitative del muco cervicale e la
capacità degli spermatozoi di penetrare e sopravvivere in esso.
Postite: infiammazione del prepuzio dovuta a cause infettive o traumatiche. Si manifesta con eritema,
tumefazione, dolore ed eventuale
interessamento delle linfoghiandole
inguinali.
Post-minzionale (residuo): volume di
urina presente in vescica al termine
della minzione, misurato mediante
cateterismo o, più comunemente,
mediante ecografia sovrapubica. La
valutazione del residuo postminzionale rappresenta un esame utile
nell’inquadramento iniziale dei pazienti affetti da lower urinary tract
symptoms (LUTS)/iperplasia prostatica (vedi).
Potentia coeundi: si definisce così la
capacità anatomica e funzionale di
un soggetto di avere un coito.
Power doppler: la metodica power
doppler si basa sulla valutazione
dell’ampiezza del segnale doppler,
anziché sulla variazione media di
frequenza dell’eco color doppler;
dipende dal numero di globuli rossi
nel vaso e non dalla direzione del
flusso. Con il power doppler è possibile utilizzare guadagni di 10- 15
dB superiori rispetto a quelli standard dell’eco color doppler risultandone una superiore sensibilità nella
dimostrazione dei flussi nei piccoli
vasi.
Priapismo: viene così definita una ere-
I
S
S
A
MS
e
ndrologia
edicina
essualità
A M
zione di durata maggiore di 6 ore. Il
priapismo viene classificato in arterioso ad alto flusso e in ischemico a
basso flusso. Il primo è generalmente
causato da lacerazioni delle arterie
cavernose in seguito a traumi perineali, il secondo spesso idiopatico
o causato da malattie sistemiche o
farmaci.
Prolattina: ormone peptidico di 198
aminoacidi secreto dall’ipofisi anteriore in modo pulsatile. La regolazione della secrezione è unica tra gli
ormoni ipofisari in quanto la regolazione ipotalamica avviene principalmente tramite la dopamina che agisce come fattore inibitorio. Minore
azione stimolante è risultata essere
svolta dal TRH e da altri peptidi. La
prolattina fisiologicamente favorisce
la montata lattea post-partum.
Prolattinoma: adenoma ipofisario
prolattino-secernente che determina
la comparsa di una sindrome caratterizzata da galattorrea (perdita di
materiale simile a latte dai capezzoli
anche fuori dal periodo dell’allattamento), amenorrea (assenza delle
mestruazioni) e riduzione del desiderio sessuale.
Prostaglandina E1 (PGE1): sostanza
vasoattiva in grado di indurre rilasciamento della fibrocellula muscolare liscia attraverso l’attivazione
dell’enzima adenilato ciclasi (AC)
con conseguente sintesi di adenosinmonofosfato ciclico (cAMP). Trova
applicazione, per iniezione intracavernosa, nella gestione del paziente
con disfunzione erettile a scopo diagnostico clinico ambulatoriale (test
alla prostaglandina E1), ecografico
(eco-color-doppler penieno dinamico) e terapeutico.
Prostata: ghiandola androgeno-dipendente annessa all’apparato genitale maschile che circonda la prima
parte dell’uretra (uretra prostatica)
alla base della vescica. Le misure
della prostata normale sono di cir-
dizionario andrologico
ca 40 mm. in longitudine, 30 mm.
trasversalmente e 25 mm anteroposteriormente ed il peso varia dai
15 a i 20 gr. L’organo è racchiuso
da una capsula ed è costituito da
ghiandole tubulo-alveolari ramificate (componente epiteliale) circondate da fibroblasti e cellule muscolari
lisce (componente stromale). Le sue
secrezioni, lievemente acide, costituiscono il 20-30% del volume del
liquido seminale. Può andare incontro a trasformazione neoplastica sia
benigna (vedi BPH) sia maligna (vedi
tumore della prostata e adenocarcinoma della prostata).
Prostatectomia radicale: intervento chirurgico di asportazione totale
della prostata e delle vescicole seminali con successiva anastomosi
della vescica con il moncone uretrale. L’intervento, comunemente con
approccio retropubico o laparoscopico, è indicato in pazienti con tumore prostatico in stadio T1-T2 (vedi
TNM) con buone aspettative di vita
e condizioni generali soddisfacenti.
Tra le complicanze post-operatorie
tardive vi sono l’incontinenza urinaria e l’impotenza. L’incidenza di tali
complicazioni è ora ridotta grazie
ad approcci anatomici nuovi fra cui
la conservazione dei fasci neurovascolari (chirurgia nerve sparing) che
consente il ricupero della potenza
sessuale.
Prostatectomia transuretrale: intervento endoscopico di asportazione
della porzione più interna della prostata per via uretrale. Ha lo scopo di
risolvere l’ostacolo determinato dalla prostata allo svuotamento della
vescica. È l’intervento più comune
in caso di ipertrofia prostatica sintomatica (vedi BPH) o di neoplasia
prostatica che impedisce lo svuotamento vescicale. Effetti collaterali
dell’intervento possono essere lievi
disturbi urinari ed eiaculazione retrograda. (Vedi TURP)
Prostatite: processo flogistico-infettivo acuto o cronico a carico della
prostata tra i più frequenti tra le infiammazioni a carico degli organi
riproduttivi maschili.
Prostatodinia: presenza di sintomatologia soggettiva di prostatite (dolori
sopra o retro-sinfisari, disturbi minzionali irritativi, dolore durante l’eiaculazione).
Prostato-vescicolite: stato infiammatorio delle vescicole seminali che si
riscontra di frequente in associazione a prostatite.
Protesi peniena: si distinguono attualmente due tipi di protesi: quelle semirigide o malleabili, e quelle gonfiabili. Le prime si impiantano più
facilmente e sono meno costose ma
non provocano l’effetto di un’erezione fisiologica; le protesi gonfiabili hanno un aspetto migliore nello
stato di erezione, ma l’intervento per
posizionarle è più laborioso e comprendono l’impianto di un serbatoio
intra- addominale.
PSA (Antigene prostatico specifico):
glicoproteina di 240 amminoacidi
prodotta dalle cellule epiteliali prostatiche sia normali che maligne. È
un componente del liquido seminale che, grazie all’attività serino-proteasica, causa lo scioglimento del
coagulo seminale. Nell’individuo
sano è presente in circolo a bassissimi livelli (0 a 4 ng/ml), che aumentano in corso di patologia prostatica. Sebbene non sia un marker
specifico per il tumore (i suoi livelli
plasmatici possono alzarsi anche in
caso di prostatite o BPH), il dosaggio
del PSA è un utile test per lo screening diagnostico annuale del tumore prostatico dopo i 50 anni (valori
> 4 ng/ml in più del 60% dei casi)
e nel follow up della prostatectomia
radicale (vedi).
Pseudoermafroditismo: mancata corrispondenza tra sesso gonadico e
sesso fenotipico dovuta all’alterata
produzione o azione del testosterone
nel maschio o alla presenza in circolo di un eccesso di androgeni nella
femmina durante la differenziazione
prenatale del sistema riproduttivo.
Può essere maschile (genotipo 46,XY
e testicoli, ma con caratteristiche fenotipiche che assomigliano a quelle femminili) o femminile (genotipo
46,XX e ovaie, ma con fenotipo maschile e genitali esterni che presentano un grado più o meno elevato di
virilizzazione). Un ermafrodita vero,
invece, è in individuo in cui sono
presenti contemporaneamente tessuto ovarico e testicolare e genitali
esterni normali, o di tipo maschile
(con ipospadia), o femminile, o con
ambiguità di vario grado.
Pseudoginecomastia: aumento volumetrico della mammella maschile,
noto anche come adipomastia, sostenuto da un anomalo accumulo di
tessuto adiposo nella zona mamma-
ria, e non dalla vera e propria ipertrofia della ghiandola mammaria.
Pseudopubertà precoce: anche nota
come pubertà precoce periferica, è
caratterizzata dalla comparsa di alcuni caratteri sessuali secondari in
assenza dell’attivazione dell’asse
ipotalamo-ipofisi-gonade. Caratteristicamente il dosaggio delle gonadotropine dopo la somministrazione
del GnRH dimostra valori di LH e di
FSH ridotti.
Psicosessuologo: psicologo o medico
psicologo che si occupa della psicopatologia del comportamento sessuale. Ha una formazione eclettica
o segue determinate Scuole psicologiche.
Psicoterapia: cura dei disturbi mentali
e dei disadattamenti mediante una
tecnica psicologica fondata sul rapporto tra psicoterapeuta e paziente.
Esistono p. brevi, generalmente centrate sul sintomo, e p. lunghe, come
ad esempio la psicoanalisi.
PSV (“peak systolic velocità” - Velocità di picco sistolico): la valutazione della curva velocitometrica delle
arterie cavernose ottenuta dall’uso
del Doppler pulsato si basa sulla
valutazione di alcuni parametri, tra
cui il PSV. È espresso in cm/sec ed
esprime la massima velocità di flusso
rilevabile in sistole, nei diversi campionamenti eseguiti durante l’esame
Doppler. Benché la massima PSV si
sviluppa in genere dopo pochi minuti dalla farmacostimolazione, la valutazione del PSV dovrà proseguire
per almeno 20 minuti, e le misurazioni devono essere eseguite all’origine della cavernosa in esame.
Pubarca: comparsa di peli pubici alla
pubertà, uno tra i segni iniziali dello
sviluppo puberale.
Pubertà precoce: sviluppo e maturazione delle gonadi, comparsa dei
caratteri sessuali secondari e della
spermatogenesi anticipato rispetto
alla norma per la popolazione di
riferimento. Si definisce “pubertà
precoce vera” se dovuta all’attivazione dell’asse ipotalamo-ipofisario,
mentre la “pseudopubertà precoce”
è causata da ipersecrezione primitiva di steroidi sessuali ed è indipendente dall’attività dell’ipotalamo e
dell’ipofisi.
Pubertà ritardata: mancata o ritardata
comparsa dei segni di maturazione
sessuale in riferimento alla normale
età della popolazione di riferimento.
ANDROLOGIA MEDICA
Pubertà: stadio del processo di sviluppo dell’organismo nel quale si
assiste ad importanti modificazioni
corporee che determinano il passaggio all’età adulta. Le principali modificazioni riguardano lo sviluppo
dei genitali (caratteri sessuali primari) e dell’intero organismo quali ad
esempio la distribuzione dei peli, il
cambiamento del tono della voce
nell’uomo (caratteri sessuali secondari). Si associa a trasformazioni psicocomportamentali ed allo sviluppo
di una sessualità di tipo adulto. L’innesco della pubertà è determinato
da fattori neurogeni ed endocrini, in
particolare dalla maturazione del sistema ipotalamo-ipofiso-gonadico.
nR
Reazione acrosomiale: fusione in più
punti della membrana acrosomiale
esterna con la membrana citoplasmatica della testa dello spermatozoo con conseguente esocitosi di
enzimi idrolitici attivi sulla zona pellucida ovocitaria. Tale processo, necessario per la fusione dello spermatozoo con l’oolemma dell’ovocita, è
innescato in modo irreversibile dall’interazione recettoriale dello spermatozoo con proteine della zona
pellucida e componenti del liquido
follicolare.
Recettività: propensione psicologica
e del corpo ad accogliere il partner
sessuale e quindi, generalmente, la
penetrazione.
Recettore degli androgeni (vedi AR)
Recettore estrogenico: fattore di trascrizione appartenente alla famiglia
dei recettori nucleari che media
principalmente gli effetti degli estrogeni. Le due isoforme del recettore
estrogenico, denominate alfa e beta,
sono codificate da due geni diversi,
presentano una distribuzione tessuto-specifica, hanno capacità diverse
nel legare il ligando e nell’attivare la
trascrizione dei geni bersaglio.
Recettore FSH: localizzato sulle cellule del Sertoli a livello testicolare e
sulle cellule della granulosa a livello
ovarico media i segnali molecolari
FSH-indotti che regolano il processo
della gametogenesi. Il polimorfismo
a carico del gene del recettore dell’
FSH altera la sensibilità e la risposta
biologica all’ormone.
Recettore LH: localizzato sulle cellule
del Leydig a livello testicolare e sulle
cellule della granulosa e della teca a
livello ovarico media i segnali molecolari LH-indotti che regolano la
sintesi del testosterone nell’uomo ed
il processo ovulatorio nelle donne.
Tale recettore lega anche con elevata
affinità la gonadotropina corionica,
ormone placentare in grado di stimolare la biosintesi steroidea.
Refrattarietà (vedi periodo refrattario)
Reifenstein (syndrome): malattia genetica con insensibilità parziale agli
androgeni causata da una mutazione del gene per il recettore degli
androgeni (vedi AR). Caratterizzata
da diversi segni di insensibilità agli
androgeni, quali il criptorchidismo,
l’ipospadia, il micropene, e in età
adulta ginecomastia, scarsa androgenizzazione e infertilità.
Rete testis: delicata rete di canali comunicanti localizzati a livello dell’ilo
del testicolo (mediastinum testis) che
porta gli spermatozoi dai tubuli seminiferi ai condotti efferenti, i quali
successivamente passano attraverso
la testa dell’epididimo.
Retrattile (testicolo): chiamato anche
testicolo in ascensore. Testicolo posizionato in sacca scrotale o in sede
pre-inguinale che può risalire in canale inguinale spontaneamente, mediante manipolazione o per riflesso
cremasterico (vedi).
Riflesso bulbo-cavernoso: valuta la latenza dell’arco riflesso sacrale e viene ritenuto rappresentativo di tutta
la muscolatura striata perineale. Può
essere utile nella valutazione di sospette lesioni del nervo sacrale, della
cauda equina o del midollo spinale
causate da sclerosi multipla, traumi,
tumori e prolassi intevertebrali.
Riflesso cremasterico: si ritrova fisiologicamente nel maschio di alcune
specie di mammiferi, tra cui l’uomo
e il cavallo. Consiste nella contrazione del muscolo cremastere in seguito
ad una stimolazione tattile dell’interno coscia in prossimità dell’inguine.
L’innervazione che permette questo
riflesso è di competenza dei nervi spinali L1 e L2. Una assenza di
questo riflesso può essere indicativa
di lesioni a carico dei suddetti rami
nervosi.
Rigiscan: sistema computerizzato impiegato nella diagnostica di secondo
livello dei deficit erettivi per il monitoraggio delle erezioni peniene
notturne spontanee. Trova principale
indicazione nella diagnostica differenziale tra disfunzioni erettili con
principale componente organica o
psicogena.
Riproduzione assistita: qualunque
procedura che preveda un intervento sui gameti (oocita e spermatozoo)
al fine di indurre una gravidanza.
Risoluzione: ultima fase del ciclo
sessuale, caratterizzata nel maschio
dalla detumescenza del pene e dal
periodo refrattario e nella donna dalla decongestione dell’area genitale.
ROS: reactive oxygen species. L’insieme di elementi e composti contenenti radicali liberi dell’ossigeno. Contenendo elettroni spaiati, tali composti
risultano estremamente reattivi e capaci di cedere elevata energia reagendo con altre molecole.
nR
Sadismo: eccitamento sessuale derivante da azioni che inducono sofferenza psicologica e/o fisica nella
vittima. Nelle forme conclamate ed
estreme è una delle principali parafilie.
Satirismo: iperattività sessuale patologica maschile che ricade nel novero
delle parafile.
SCO (Sertoli cell only): quadro istopatologico testicolare rappresentato
dalla assenza completa della linea
spermatogenetica in entrambi i testicoli responsabile di azoospermia
(vedi).
Seminale (liquido): l’eiaculato maschile contenente una componente
cellulare che può essere costituita da
spermatozoi maturi, cellule geminali, cellule immunitarie, cellule epiteliali di sfaldamento delle vie urinarie
ed il fluido costituito dalle secrezioni testicolari, epididimali e delle
ghiandole che sboccano nell’apparato riproduttivo maschile (prostata,
vescichette seminali, ghiandole bulbo-uretrali).
Seminologia: la scienza che studia la
fisiopatologia del gamete maschile.
Seminoma: tumore maligno del testicolo derivante da cellule germinali
maschili. Più frequente nel 3°-4° decennio di vita, e in pazienti affetti da
criptorchidismo (testicolo non sceso
nello scroto). Esiste una forma tipica
(poco aggressiva e radiosensibile) ed
una forma atipica, quest’ultima con
una prognosi peggiore.
Sertoli: le cellule del Sertoli costituiscono l’epitelio dei tubuli seminiferi.
Hanno forma irregolare con nucleo
basale e si estendono dalla membra-
na basale al lume dei tubuli. Prendono stretto rapporto con le cellule
germinali regolandone lo sviluppo
ed il processo spermatogenetico e
spermiogenetico e rispondono all’ormone ipofisario FSH. Sono unite
da giunzioni strette in modo da creare una barriera emato-testicolare che
isola le cellule germinali meiotiche
da quelle post-meiotiche.
Sessuologo medico: laureato in medicina e chirurgia, in genere specialista in materie affini (endocrinologia,
ginecologia, andrologia, psichiatria,
ecc.), che si occupa della fisiologia
e della patologia del comportamento sessuale maschile e femminile, sia
dal punto di vista sessuologico sia da
quello squisitamente medico.
Sex therapy: tecnica comportamentale che cerca di rimuovere il sintomo
sessuologico attraverso la focalizzazione sensoriale, il counselling e
l’indicazione di compiti sessuali (terapia mansionale).
Sexual counselling: indicazione della
corretta interpretazione delle funzioni e delle disfunzioni sessuali rimuovendo i risultati di un apprendimento errato.
SHBG (Sex Hormone Binding Globulin): glicoproteina ad elevato peso
molecolare prodotta principalmente
dal fegato con funzione di trasporto
in circolo degli ormoni sessuali (testosterone, DHT, estradiolo). Cambiamenti della sua concentrazione
modificano il rapporto ormone libero/ormone legato e quindi la relativa biodisponibilità. La produzione
di SHBG è stimolata dagli estrogeni
ed inibita dal testosterone. Livelli
aumentati si osservano in gravidanza, in terapia con estroprogestinici
o SERM, nell’invecchiamento e nell’ipertiroidismo. Diminuzione dei
livelli sono associati ad ovaio policistico, iperprolattinemia, terapia con
glucocorticoidi e ipotiroidismo.
Sperm zona binding: legame degli
spermatozoi capacitati alla zona
pellucida. Tale processo, mediato
dall’interazione di componenti glicoproteiche (soprattutto ZP3) della
zona pellucida con recettori superficiali nemaspermici, rappresenta il
fisiologico meccanismo di innesco
della reazione acrosomiale, evento chiave della fecondazione ed è
esplorabile mediante test in vitro
(sperm zona pellucida binding tests)
come l’Emizona Assay.
Sperma: liquido organico generalmente di colore bianco oppure
bianco-giallastro composto da una
parte cellulare (spermatozoi, globuli
bianchi, cellule epiteliali) e da una
parte liquida composta da diverse
molecole importanti per la vitalità
degli spermatozoi. Vedi Seminale
(liquido).
Spermatidi: originano dagli spermatociti in seguito alla seconda divisione
meiotica. Infatti, da due spermatociti
secondari aploidi si formano quattro
spermatidi aploidi che maturano e
acquisendo il flagello si differenziano in spermatozoi mobili.
Spermatociti: gli spermatociti primari
sono cellule diploidi che derivano
dagli spermatogoni. Al termine della
prima divisione meiotica uno spermatocita primario dà origine a due
spermatociti secondari aploidi.
Spermatogenesi: sequenza di elaborate differenziazioni che avviene
nell’epitelio seminifero del testicolo
e che partendo da una cellula diploide, lo spermatogonio, si conclude
con la formazione di uno spermatozoo maturo aploide.
Spermatogoni: cellule presenti nella
membrana basale del tubulo seminifero da cui originano sia gli spermatozoi che cellule che continuano
a mantenere i caratteri delle cellule
staminali. In base alla organizzazione della cromatina si possono
distinguere, infatti, due tipi di spermatogoni: quelli “staminali” caratterizzati da una elevata percentuale
di eterocromatina e quelli coinvolti
nella spermatogenesi che derivano
dagli spermatogoni staminali e che
presentano una maggiore quantità di
eucromatina.
Spermatozoi: cellule germinali (o
gameti) maschili che derivano dagli spermatidi e che sono in grado
di fecondare i gameti femminili, gli
ovociti, durante la riproduzione sessuale. Dall’unione dei due gameti si
forma lo zigote, il quale attraverso
particolari processi di divisione darà
origine all’embrione.
Spermiocoltura: analisi diagnostica di
laboratorio che permette di evidenziare nel liquido seminale la presenza o meno di agenti patogeni tramite
la coltura su terreni selettivi del liquido seminale.
Spermiogenesi: processo che caratterizza la maturazione e trasformazione degli spermatidi in spermatozoi.
Spermiogramma: esame del liquido
seminale volto a determinare una
serie di parametri utili per diagnosticare possibili patologie seminali.
L’esame standardizzato prevede la
valutazione del volume, pH, aspetto, odore, viscosità e fluidificazione
del campione, nonché la valutazione della concentrazione degli spermatozoi, della loro morfologia e
della motilità. Viene inoltre riportata
la presenza di cellule non spermatiche ed eventualmente la presenza di
anticorpi adesi alla superficie degli
spermatozoi mobili.
Squeeze: tecnica per la cura dell’eiaculazione precoce che prevede la
compressione del glande durante la
fase di plateau per procrastinare la
fase di orgasmo.
SRY (Sex determining region, Y): gene
presente sul braccio corto del cromosoma Y responsabile della determinazione in senso maschile della
gonade indifferenziata durante lo
sviluppo fetale.
STD (vedi malattie a trasmissione sessuale)
Sterilità di coppia: incapacità di individui, in età feconda, di arrivare
al concepimento. Una coppia viene ritenuta sterile quando, dopo
un anno di rapporti sessuali liberi,
cioè condotti senza usare metodi
contraccettivi, non si sia verificata
gravidanza.
Steroidi anabolizzanti: tutte quelle
molecole di origine steroidea derivati per modificazione chimica del
testosterone per ottenere una dissociazione tra gli effetti androgenici e
quelli anabolici. Ma questa completa
separazione, nelle diverse molecole
sintetizzate, è impossibile, quindi
tutti gli steroidi anabolizzanti oltre
ad avere effetti positivi sul metabolismo muscolare e osseo, sulla produzione delle cellule ematiche hanno
anche effetti androgenici.
Steroidogenesi:
processo
metabolico di sintesi degli ormoni
steroidei
(androgeni,
estrogeni,
progestinici, glucocorticoidi, mineralcordicoidi, vitamina D). La steroidogenesi ha inizio a partire dal
colesterolo, proveniente dalla dieta
o dalla sintesi endogena, e procede
per successive modificazioni enzimatiche che danno luogo alla produzione degli ormoni steroidei attivi.
continua sul n. 5
diagnostico-cliniche e terapeutiche
basate sull’evidenza; in particolare,
sottolineano che le ‘raccomandazioni’ di tali linee guida sono supportate da evidenze deboli.
UNA PROSPETTIVA EUROPEA
L’autore Frederick CW Wu rimarca
il differente approccio clinico nei
confronti della terapia androgenica
dell’ipogonadismo maschile esistente tra medici americani e medici europei.
In particolare segnala come l’esigenza di tali linee guida sia più
stringente oltreoceano a causa della
maggiore propensione alla prescrizione della terapia androgenica
da parte dei clinici statunitensi: in
Europa le vendite di farmaci androgeni sono stabili nel tempo, mentre
le prescrizioni di preparati a base
di testosterone negli Stati Uniti sarebbero cresciute del 400% negli
ultimi 8 anni! Pertanto l’esigenza di
linee guida che evitino i rischi di un
‘overtreatment’ ed i possibili effetti
collaterali ad esso connessi costituirebbero un’esigenza peculiare
della realtà americana. Escludendo
l’ipotesi di un’epidemia di ipogonadismo negli Stati Uniti, Wu trova:
a) nella maggiore propensione dei
medici americani nell’accettare e
supportare le strategie terapeutiche
più nuove, da una parte;
b) nella richiesta da parte dell’utenza americana di sempre più numerose terapie in grado di contrastare
l’invecchiamento e di garantire una
condizione di benessere, dall’altra,
le principali cause dell’aumento
delle prescrizioni di testosterone
negli Stati Uniti.
La critica principale dell’autore è
rivolta allo scarso rilievo dato dalle
linee guida alle differenze fisiopatologiche tra ipogonadismo classico
dell’adulto ed ipogonadismo correlato all’età ed alle possibili ripercussioni in termini di salute pubblica legate alla semplificazione data
da un unico iter clinico-terapeutico
per entrambe le condizioni.
Infine segnala come le evidenze
sulle quali si basano le ‘raccomandazioni’ delle linee guida siano deboli.
Wu FCW Shames D, Gassman A,
Handelsman H. Commentary: Guideline for male testosterone therapy: a european perspective. J Clin
Endocrinol Metab 92(2):418-419.
2007.
L’OPINIONE DEL CLINICO
L’autore enfatizza l’importanza
dell’approccio clinico rispetto a
comportamenti standardizzati sulla
base di linee guida.
A causa delle deboli evidenze cliniche giudicate inefficaci per poter
fomulare raccomandazioni adeguate nell’ambito delle linee guida,
Morgentaler ritiene di fondamentale importanza, nell’ipogonadismo
maschile, individualizzare le scelte
clinico-terapeutiche.
In particolare, l’autore rimarca le
difficoltà nella diagnosi e la non
univoca interpretazione dei dati di
testosteronemia (testosterone totale
e testosterone libero) e, pertanto,
suggerisce un approccio pragmatico da adottare in presenza di sintomi caratteristici dell’ipogonadismo,
quali per esempio la disfunzione
sessuale, basato anche sulla possibilità di provare il trattmento androgenico valutandone l’efficacia sul
sintomo, anche in presenza di livelli sierici di testosterone di poco al di
sotto dei limiti inferiori del range di
normalità. Inoltre, critica la cautela
nel porre diagnosi di ipogonadismo
nell’anziano così come formulata
nelle linee guida e paradossalmente si chiede cosa avverrebbe se si
negassero le lenti ausiliarie a tutti i
soggetti che, a causa dell’avanzare
dell’età, vedono ridotta la propria
acuità visiva, considerandola semplicemente espressione dell’invecchiamento e pertanto da non correggere. Infine minimizza i rischi di
possibili effetti collaterali della terapia androgenica dell’anziano, in
particolare quelli legati al tumore
della prostata.
Morgentaler A. Commentary: Gui-
deline for male testosterone therapy: a clinician’s perspective. J
Clin Endocrinol Metab 92(2):416417. 2007.
L’OPINIONE DELL’ESPERTO
IN CAMPO NORMATIVO (FDA)
Shames D, Gassman A e Handelsman H riassumono la posizione
della Food and Drug Administration
(FDA) e criticano lo scarso rilievo
riservato nel testo alla ‘raccomandazione’, formulata in breve nelle
linee guida, secondo la quale non
si dovrebbe prescrivere una terapia
con testosterone tout court a tutti
gli uomini anziani con livelli sierici
di testosterone inferiori ai range di
normalità.
Vista l’importanza di tale ‘raccomandazione’, una maggiore enfatizzazione, nel testo, sarebbe stata, a loro avviso, più adeguata, e
avrebbe ridotto il rischio di passare
inosservata ad un lettore non attento. Rigurdo ad altre ‘raccomandazioni’ emanate nelle linee guida
gli autori rimarcano come alcune
di esse si basino su evidenze molto
deboli e, per tale motivo, in base ai
criteri dell’evidence based medicine, non avrebbero dovuto essere
formulate come ‘raccomandazioni’
in quanto tali ma espresse in forma
di ‘suggerimenti’, con conseguente
minor peso sulle scelte del lettore.
Le principali tra le raccomandazioni in questione sono:
1) la necessità di più di due valori
alterati di testosteronemia per la
conferma della diagnosi,
2) l’inutilità di eseguire il test di
screening per l’ipogonadismo
nella popolazione generale.
Infine, gli autori segnalano:
a) che alcune delle raccomandazioni più importanti per la salute
pubblica non siano state riportate
nell’abstract dell’articolo che rappresenta il testo che più frequentemente i clinici leggono o consultano;
b) una notevole differenza tra il documento in esteso e l’allegata Patient Guide (le versione delle linee
guida rivolta prevalentemente ai
pazienti) in quanto in quest’ultima
non sarebbero sottolineati in maniera chiara ed evidente i possibili
effetti collaterali della terapia androgenica.
Shames D, Gassman A, Handelsman H. Commentary: Guideline
for male testosterone therapy: a regulatory perspective. J Clin Endocrinol Metab 92(2):414-415. 2007.
Vincenzo Rochira
La riduzione dei livelli di
ossido nitrico nel cervello è associata all’insorgenza della disfunzione
erettile nel diabete
Lack of central nitric oxide triggers
erectile dysfunction in diabetes
Zheng H, Bidasee KR, Mayhan WG,
Patel KP. Am. J. Physiol. Regul. Integr.
Comp. Physiol. 292: R1158-R1164,
2007.
Una delle più comuni complicanze del diabete mellito è la disfunzione erettile (DE). I meccanismi
proposti per spiegare l’insorgenza
della DE nel diabetico sono sia di
origine neurologica che vascolare. Nei diabetici gli inibitori della
PDE5 curano solo il 50% dei pazienti, facendo ipotizzare che oltre
ad un meccanismo periferico esista
anche un meccanismo centrale.
Infatti nel nucleo paraventricolare
(PVN) sono presenti neuroni collegati con i neuroni pro-erettili del
midollo spinale.
È stato inoltre visto che il nitrossido
(NO), che ha una azione periferica
nell’induzione dell’erezione favorendo il rilasciamento della muscolatura liscia dei corpi cavernosi, ha
anche un ruolo centrale come neurotrasmettitore nel modulare stimoli
sessuali e favorire l’erezione.
Gli esperimenti descritti in questo
lavoro sono stati proggettati al fine
di comprendere il ruolo del NO
nell’induzione dell’erezione nel
diabetico. Il diabete è stato indotto
nei ratti tramite iniezioni di strep-
n. 3 - Giugno 2007
tozotocina. Nel primo esperimento
è stata studiata la risposta dei ratti
all’infusione di N-metil-D-aspartato
(NMDA) nel PVN. Normalmente la
stimolazione del PVN con NMDA
provoca erezione associata a sbadiglio e stiramento nei ratti sani,
mentre nei ratti diabetici tutte queste risposte sono abolite. Per capire
il legame tra NMDA e NO nel PVN
gli studiosi hanno eseguito un esperimento usando un analogo dell’arginina (L-monometil-L-arginina
- L-NMMA) che inibisce la sintesi
del NO e hanno visto che la sua
somministrazione riduce la risposta erettile nei ratti sani indotta da
NMDA.
Mentre il trattamento con un donatore di NO come il nitroprusside di
sodio è capace di indurre la risposta
erettile, non solo nei sani ma anche,
in misura minore, nei diabetici.
Inoltre i livelli di NO sintase (nNOS)
nel PVN dei ratti diabetici sono più
bassi rispetto ai ratti sani, mentre
nelle altre aree del sistema nervoso
centrale i livelli sono comparabili.
Il ripristino dei livelli di nNOS nei
PVN dei ratti diabetici mediante la
tecnica del gene transfer eseguita
tramite infezione con adenovirus
contenente il cDNA codificante per
nNOS, ripristina la risposta erettile al NMDA nei ratti diabetici, ma
non ha effetto in quelli sani. Questo
effetto scompare dopo 7 giorni dal
trattamento, cioè quando il livello
di nNOS nel PVN si abbassa e torna
al valore esistente prima del trattamento.
Gli autori, in questo lavoro, dimostrano che la DE nel diabete è associata ad una riduzione dei livelli
di NO nel PVN e che questo difetto
dipende dalla riduzione dei livelli
di nNOS nei neuroni del PVN. Il
fatto che un donatore di NO oppure
che il ripristino dei livelli di nNOS
nel diabetico inducano l’erezione fa ipotizzare che i meccanismi
erettogeni periferici siano funzionanti, ma il fatto che il ripristino
non è totale fa pensare che anche a
livello periferico ci sia un’alterazio-
ne, confermando che nel diabete la
DE è provocata sia da meccanismi
centrali che periferici. Questo studio mette in evidenza che ci sono
aree specifiche del cervello, come
il PVN, coinvolte nella regolazione
della funzione sessuale ed il modello utilizzato oltre ad essere utile per
comprendere meglio l’eziopatogenesi della DE nel diabetico potrebbe essere utilizzato per studiare altre
alterazioni neurologiche associate
alle disfunzioni sessuali.
Eleonora Carosa
Il deficit di testosterone
altera l’ossidazione
del glucosio attraverso
un difettoso segnale
insulinico ed un’alterata
espressione del recettore
dell’insulina nei tessuti
bersaglio nel ratto
maschio adulto
Life Science 81 (2007) 534-542.
È noto che bassi livelli di testosterone circolante correlano nell’uomo
con un aumento del grasso viscerale, una riduzione della sensibilità all’insulina ed un conseguente
aumentato rischio di sviluppare
diabete di tipo 2. È noto anche che
alla riduzione dei livelli plasmatici
di testosterone osservata nell’invecchiamento si associa un aumento
della resistenza insulinica. Peraltro
i meccanismi molecolari alla base
di tali osservazioni non sono stati
ancora chiariti.
Nel presente studio è stato studiato
l’effetto in vivo di bassi livelli circolanti di testosterone sull’espressione del recettore insulinico e sull’ossidazione del glucosio nei tessuti
bersaglio dell’azione insulinica, in
un modello di ratto orchiectomizzato e sostituito con testosterone
(100 μg/100 g due volte al giorno)
per due settimane.
Il giorno dell’ultimo trattamento gli
animali sono stati sacrificati, è stato
raccolto il sangue per la determinazione del glucosio, del testosterone
e dell’insulina plasmatica; sono
stati prelevati i quadricipiti ed i gracili, muscoli scheletrici ad elevato
consumo di glucosio, il fegato ed il
tessuto adiposo sottocutaneo.
Il deficit di testosterone ha significativamente ridotto i livelli circolanti di insulina, con un conseguente aumento della glicemia. Tali
effetti erano revertiti dal trattamento sostitutivo a base di testosterone.
L’orchiectomia ha ridotto in modo
significativo il numero di recettori
insulinici in tutti i tessuti studiati,
nonché l’espressione di RNA messaggero per il recettore insulinico. Il
trattamento con testosterone è stato
in grado di ristabilire una normale
espressione del recettore in tutti i
siti studiati ad eccezione del tessuto adiposo.
Il muscolo scheletrico ha mostrato
la massima capacità di ossidare il
glucosio in vitro, rispetto agli altri
tessuti studiati. Il deficit di testosterone ha ridotto in modo marcato
l’ossidazione del glucosio nel muscolo scheletrico, effetto anch’esso
revertito dalla sostituzione con testosterone esogeno.
In conclusione, lo studio dimostra
che, in un modello sperimentale
di ratto orchiectomizzato, due settimane di riduzione dei valori circolanti di testosterone sono già in
grado di alterare direttamente l’ossidazione del glucosio nel muscolo
scheletrico, nel fegato e nel tessuto
adiposo.
Tali alterazioni si associano alla
riduzione dell’espressione del recettore insulinico. Senza dubbio
esiste la possibilità che altri fattori
ormonali associati all’orchiectomia
(quali l’aumento del corticosterone
e degli estrogeni circolanti) possano
aver contribuito a questi cambiamenti, ma la reversibilità degli stessi in presenza di terapia sostitutiva
con testosterone dimostra il ruolo
chiave svolto dagli androgeni per
un corretto metabolismo glucidico.
Massimiliano Caprio
Il trapianto delle
cellule testicolari
da verro con normale
funzione gonadica
ha determinato la
comparsa di focolai
di spermatogenesi
completa in verri con
astenozoospermia da
difetto di coda- mozza
Transplantation of Normal Boar
Testicular Cells Resulted in Complete
Focal Spermatogenesis in a Boar
Affected by the Immobile Short-tail
Sperm Defect.
M. Mikkola, A. Sironen, C. Kopp,
J. Taponen, A. Sukura, J. ViLkki, T. Katila
and M. Andersson.
Reprod Dom Anim. 2006; 41: 124-128.
L’articolo che prendiamo in considerazione, al momento, sembra
delineare orizzonti ancora poco
credibili e poco applicabili nel trattamento dell’infertilità, ma proprio
per questo, da valutare.
Il trapianto delle cellule testicolari,
conosciuto come trapianto di spermatogoni staminali, è un metodo
relativamente innovativo nel campo
della ricerca sulla spermatogenesi.
Il primo obbiettivo dello studio preso in considerazione è quello di
valutare la possibilità che cellule
testicolari del donatore di verro con
normale funzione spermatogenetica possano colonizzare, animali
immunocompetenti non consanguini, portatori della sindrome della coda mozza (ISTS), e produrre
spermatozoi mobili; il secondo obbiettivo, è quello di confermare che
il difetto dello ISTS è associato ad
un difetto di trascrizione nelle cellule germinali.
La ISTS, è stata evidenziata nel 1987
nel verri finlandesi dello Yorkshire.
La mutazione che determina il difetto è stato mappato sul cromosoma porcino 16.
In questo studio, si è ottenuta una
sospensione di cellule testicolari da
6 verri prepuberi e successivamente si è proceduto al trasferimento
ai verri riceventi affetti da ISTS attraverso puntura eco guidata della
rete testis.
I verri riceventi sono stati trattati
con busulfan a partire da cinque
settimane prima del trapianto, per
sopprimere la spermatogenesi endogena; gli eiaculati sono stati raccolti ogni due settimane.
Nel primo verro, trenta settimane
dopo il trasferimento di cellule testicolari, si è rilevata la presenza di
spermatozoi mobili, assenti prima
del blocco della spermatogenesi
endogena. La produzione di spermatozoi mobili si è rilevata in tutti
gli eiaculati raccolti a partire dalla
13 settimata. Il numero di spermatozoi mobili, variava fra i 5.000 e i
10.000 per eiaculato.
Nel secondo verro, non si è rilevata
la presenza di spermatozoi mobili
entro 22 settimane dal trasferimento di cellule testicolari di donatore,
evidenziando un insuccesso nel
transfer. L’analisi del DNA degli
spermatozoi mediante polymerase
chain reaction (PCR) ha evidenziato come gli alleli del donatore
erano presenti negli spermatozoi
dell’animale ricevente; per tale indagine gli animali sono stati genotipizzati con il marcatore SW419,
associato a ISTS. Il risultato suggerisce che il difetto di ISTS nei verri
finlandesi del Yorkshire interessa la
linea germinali.
Il transfer di cellule testicolari da
animali donatori con normale spermatogenesi può ripristinare una
normale produzione nemaspermica. In questo elegante studio si
è registrata la comparsa del primo
spermatozoo mobile nell’eiaculato
del verro 1 tre mesi dopo il trasferimento di spermatogoni; spermatozoi mobili sono stati evidenziati in
tutti gli eiaculati di questo verro per
quasi quattro mesi.
Gli autori concludono, affermando come il trasferimento di cellule
testicolari da donatore può ripristinare una normale spermatogenesi
nell’animale ricevente.
Massimo Bocchio
250 mg/ml soluzione iniettabile
G03BA03
testosterone undecanoato
RIASSUNTO DELLE CARATTERISTICHE DEL PRODOTTO
1. DENOMINAZIONE DEL MEDICINALE. Nebid 1000 mg/4ml, soluzione iniettabile. 2. COMPOSIZIONE QUALITATIVA E QUANTITATIVA. Ciascun ml di
soluzione contiene 250 mg di testosterone undecanoato corrispondenti a 157,9 mg di testosterone. Ciascuna fiala da 4 ml di soluzione iniettabile
contiene 1000 mg di testosterone undecanoato. Per gli eccipienti, vedere paragrafo 6.1. 3. FORMA FARMACEUTICA. Soluzione iniettabile. Soluzione
oleosa limpida, giallastra. 4. INFORMAZIONI CLINICHE. 4.1. Indicazioni terapeutiche. Terapia sostitutiva del testosterone per l'ipogonadismo
maschile nei casi in cui la carenza di testosterone sia stata confermata da dati clinici e test biochimici (vedere paragrafo 4.4 Avvertenze speciali e
opportune precauzioni d'impiego). 4.2. Posologia e modo di somministrazione. Uso intramuscolare. Pazienti adulti e anziani di sesso maschile. Una
fiala di Nebid (corrispondente a 1000 mg di testosterone undecanoato) viene iniettata ogni 10-14 settimane. Le iniezioni praticate con tale frequenza sono in grado di mantenere livelli sufficienti di testosterone, senza causare accumulo. Le iniezioni devono essere somministrate molto lentamente. Prestare attenzione a iniettare Nebid in sede glutea profonda osservando le normali precauzioni per la somministrazione intramuscolare. Prestare
particolare attenzione al fine di evitare l’iniezione intravasale. Il contenuto di una fiala deve essere iniettato per via intramuscolare subito dopo l’apertura della fiala. Inizio del trattamento. Si raccomanda di misurare i livelli sierici di testosterone prima dell'inizio del trattamento e nel periodo iniziale del trattamento. A seconda dei livelli sierici di testosterone e dei sintomi clinici, il primo intervallo tra le iniezioni può essere ridotto fino a un
minimo di 6 settimane rispetto all’intervallo consigliato di 10-14 settimane per il mantenimento. Con questa dose di carico, è possibile raggiungere
più rapidamente sufficienti livelli di equilibrio (steady-state) di testosterone. Mantenimento e personalizzazione del trattamento. L'intervallo tra
le iniezioni deve essere compreso nel range consigliato di 10-14 settimane. Durante la terapia di mantenimento è necessario un attento monitoraggio dei livelli sierici di testosterone. Si consiglia di misurare regolarmente i livelli sierici di testosterone. Le misurazioni devono essere effettuate al termine di un intervallo tra un’iniezione e l’altra, unitamente alla valutazione dei sintomi clinici. I livelli sierici non devono superare il terzo più basso
della norma. Livelli sierici inferiori alla norma indicano la necessità di ridurre tale intervallo. In caso invece di livelli sierici elevati, si può esaminare
la possibilità di estendere l’intervallo tra le iniezioni. Bambini e adolescenti. Nebid è controindicato per bambini e adolescenti e non è stato valutato clinicamente in pazienti maschi al di sotto dei 18 anni di età. 4.3. Controindicazioni. L’uso di Nebid è controindicato nel carcinoma androgenodipendente della prostata o della ghiandola mammaria maschile, in casi di tumori al fegato presenti o pregressi;ipersensibilità al principio attivo o
a uno qualsiasi degli eccipienti. 4.4. Avvertenze speciali e opportune precauzioni d'impiego. Non è raccomandato l’utilizzo di Nebid in bambini e
adolescenti. Nebid deve essere somministrato solo in caso di accertato ipogonadismo (ipergonadotropo e ipogonadotropo) e dopo aver escluso, prima
dell’inizio del trattamento, altre eziologie, responsabili dei sintomi. La carenza di testosterone deve essere chiaramente dimostrata da sintomi clinici
(regressione dei caratteri sessuali secondari, modifiche della struttura corporea, astenia, calo della libido, disfunzione erettile, ecc.) e confermata da
due distinte misurazioni dei livelli di testosterone nel sangue. L’esperienza nell’uso di Nebid in pazienti anziani al di sopra dei 65 anni di età è limitata. Attualmente, non esiste un parere unanime sui valori di riferimento del testosterone specifici per l’età. Tuttavia, si deve tenere presente che dal
punto di vista fisiologico i livelli sierici di testosterone diminuiscono con l’invecchiamento. Esami medici. Prima di iniziare la terapia con testosterone, tutti i pazienti devono sottoporsi ad una visita approfondita per escludere il rischio di un tumore alla prostata preesistente. I pazienti che assumono una terapia testosteronica devono essere sottoposti a un monitoraggio attento e regolare della ghiandola prostatica (esplorazione rettale e
determinazione del PSA sierico) e delle mammelle, secondo i metodi consigliati, almeno una volta all’anno e due volte all’anno per i pazienti anziani e quelli a rischio (quelli che presentano fattori clinici o familiari). Nei pazienti sottoposti a terapia androgenica a lungo termine, oltre agli esami di
laboratorio relativi alla concentrazione di testosterone, si devono controllare periodicamente i seguenti parametri di laboratorio: emoglobina, ematocrito e test di funzionalità epatica. A causa della variabilità dei risultati di laboratorio, tutti gli esami per la determinazione del testosterone devono essere effettuati presso lo stesso laboratorio. Tumori. Gli androgeni possono accelerare la progressione del tumore subclinico alla prostata e dell’iperplasia prostatica benigna. Nebid deve essere usato con cautela in pazienti oncologici a rischio di ipercalcemia (e ipercalciuria associata) a causa
di metastasi ossee. In questi pazienti è consigliabile il regolare monitoraggio della concentrazione sierica di calcio. Nei pazienti che assumono una
terapia sostitutiva del testosterone sono stati riferiti raramente tumori epatici benigni e maligni. Altre condizioni. Nei pazienti affetti da grave insufficienza cardiaca, epatica o renale o da cardiopatia ischemica il trattamento con testosterone può causare gravi complicanze caratterizzate da edema
con o senza insufficienza cardiaca congestizia. In tal caso, il trattamento deve essere interrotto immediatamente. Non esistono studi in grado di dimostrare l’efficacia e la sicurezza del farmaco in pazienti con compromissione della funzionalità renale o epatica, pertanto in questi pazienti la terapia
sostitutiva del testosterone va usata con cautela. Come regola generale, si raccomanda di limitare sempre l’impiego di iniezioni intramuscolari in
pazienti con disordini della coagulazione sanguigna acquisiti o ereditari. Nebid deve essere usato con cautela nei pazienti affetti da epilessia ed emicrania, poiché tali condizioni si possono aggravare. Si può verificare un aumento della sensibilità all’insulina nei pazienti trattati con androgeni che
raggiungono concentrazioni plasmatiche normali di testosterone a seguito della terapia sostitutiva. Alcuni sintomi clinici, quali irritabilità, nervosismo, aumento ponderale, erezioni prolungate o frequenti possono indicare un’eccessiva esposizione agli androgeni con conseguente necessità di un
adeguamento del dosaggio. L’apnea notturna preesistente può risultare potenziata. Gli atleti trattati con testosterone come terapia sostituiva nell’ipogonadismo maschile primario e secondario devono essere informati del fatto che il farmaco contiene un principio attivo che può dar luogo a risultati positivi nei test anti-doping. Gli androgeni non sono indicati per aumentare lo sviluppo muscolare in individui sani o per aumentare la capacità
fisica. L’assunzione di Nebid deve essere interrotta se i sintomi di un’eccessiva esposizione agli androgeni persistono o ricompaiono durante il trattamento con il dosaggio consigliato. Somministrazione. Nebid deve essere iniettato per via intramuscolare. L’esperienza mostra che le reazioni di breve
durata (tosse impellente, colpi di tosse, sofferenza respiratoria) che si manifestano in rari casi durante o immediatamente dopo l’iniezione di soluzioni oleose, possono essere evitate iniettando la soluzione molto lentamente. 4.5. Interazioni con altri medicinali ed altre forme d’interazione.
Anticoagulanti orali. Si è osservato che il testosterone ed i suoi derivati aumentano l’attività degli anticoagulanti orali. I pazienti che assumono anticoagulanti orali richiedono uno stretto monitoraggio, soprattutto all’inizio o alla fine della terapia androgenica. Si consiglia di intensificare il monitoraggio del tempo di protrombina e frequenti determinazioni dell’INR. Interazioni di altro genere. La somministrazione concomitante di testosterone e ACTH o corticosteroidi può aumentare la formazione di edemi, pertanto questi principi attivi devono essere somministrati con cautela, in particolare in pazienti affetti da cardiopatie o epatopatie o da pazienti con una predisposizione all’edema. Interazioni con gli esami di laboratorio: gli
androgeni possono diminuire i livelli di globulina legante la tirosina diminuendo così i livelli sierici totali di T4 e aumentando la captazione di T3 e
T4 su resina. I livelli dell’ormone tiroideo libero rimangono però inalterati e non esistono prove cliniche di disfunzione tiroidea. 4.6. Gravidanza e
allattamento. L’uso di Nebid è controindicato nelle donne e il farmaco non deve essere assunto in gravidanza o durante l’allattamento al seno. 4.7.
Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari. Nebid non altera la capacità di guidare veicoli o di usare macchinari. 4.8. Effetti
indesiderati. L’effetto avverso osservato più di frequente è il dolore in sede d’iniezione (10%). In studi clinici sono stati segnalati i seguenti effetti indesiderati, con sospetta correlazione a Nebid (classificati utilizzando i termini e i distretti corporei definiti dal sistema HARTS):
Sistema/Apparato
Apparato digerente
Apparato muscoloscheletrico
Sistema nervoso
Sistema respiratorio
Cute e annessi
Apparato urogenitale
Disturbi generali e alterazioni del sito di somministrazione
Effetti indesiderati comuni* (>1/100, < 1/10)
diarrea
dolore agli arti, artralgia
vertigini, aumento della sudorazione, cefalea
disturbi respiratori
acne, dolore alla mammella, ginecomastia, prurito, alterazioni cutanee
dolore testicolare, disturbi alla prostata
ematoma sottocutaneo nella sede dell’iniezione
*) A causa del ridotto campione di studi, la frequenza di ciascun effetto indesiderato osservato con una relazione causale suggerita rientra come minimo nella
categoria comune (>1/100).
In letteratura sono riportati i seguenti effetti indesiderati causati da preparati contenenti testosterone:
Sistema/Apparato
Alterazioni del sangue e sistema linfatico
Alterazioni del metabolismo e della nutrizione
Effetti indesiderati
rari casi di policitemia (eritrocitosi)
aumento ponderale, alterazioni elettrolitiche (ritenzione di sodio, cloruro, potassio,
calcio, fosfato inorganico e ritenzione idrica) durante un trattamento con dosi
elevate e/o un trattamento prolungato
Apparato muscoloscheletrico
crampi muscolari
Sistema nervoso
nervosismo, ostilità, depressione
Apparato respiratorio
apnea notturna
Alterazioni del sistema epatobiliare
in casi estremamente rari ittero e anomalie nei test di funzionalità epatica
Cute e annessi
possono manifestarsi varie reazioni cutanee, tra cui acne, seborrea e alopecia
Disordini del sistema riproduttivo e della mammella
alterazioni della libido, maggiore frequenza di erezioni;
la terapia con dosi elevate di preparati di testosterone normalmente interrompe in
modo reversibile o riduce la spermatogenesi, riducendo le dimensioni dei testicoli;
la terapia sostitutiva del testosterone nell’ipogonadismo può in rari casi provocare
erezioni persistenti e dolorose (priapismo), anomalie prostatiche, tumore alla
prostata**, ostruzione urinaria
Disturbi generali e alterazioni della sede di somministrazione
la somministrazione di testosterone in dosi elevate o a lungo termine causa
occasionale incremento della tendenza alla ritenzione idrica e all’edema;
possono verificarsi reazioni di ipersensibilità
**) I dati relativi al rischio di tumore alla prostata associato alla terapia testosteronica non consentono di trarre conclusioni certe.
4.9. Sovradosaggio. Non è necessario adottare alcuna particolare misura terapeutica in seguito a sovradosaggio, ad esclusione dell’interruzione della terapia farmacologica o della riduzione del dosaggio. 5. PROPRIETÀ FARMACOLOGICHE. 5.1. Proprietà farmacodinamiche. Categoria farmacoterapeutica: androgeni, derivati del
3-ossoandrostene (4). Codice ATC: G03B A03. Il testosterone undecanoato è un estere dell’androgeno normalmente presente in natura, il testosterone. La forma attiva,
il testosterone, si forma per eliminazione della catena laterale. Il testosterone è il più importante androgeno maschile, principalmente sintetizzato nei testicoli e, in
misura minore, nella corteccia surrenale. Il testosterone è responsabile dell’espressione dei caratteri maschili durante lo sviluppo fetale, della prima infanzia e della
pubertà e quindi della conservazione del fenotipo maschile e delle funzioni androgeno-dipendenti (ad es. spermatogenesi, ghiandole sessuali accessorie). Svolge inoltre funzioni a livello, ad es., di cute, muscoli, scheletro, reni, fegato, midollo osseo e sistema nervoso centrale. A seconda dell’organo target, l’ attività del testosterone è prevalentemente androgenica (ad es. prostata, vescicole seminali, epididimi) o proteico-anabolica (muscolo, osso, ematopoiesi, reni, fegato). Gli effetti del testosterone in alcuni organi aumentano a seguito di conversione periferica di testosterone in estradiolo, che si lega a recettori per gli estrogeni nel nucleo delle cellule bersaglio, ad esempio le cellule della ghiandola pituitaria, adipe, cervello, ossa e cellule di Leydig del testicolo. 5.2. Proprietà farmacocinetiche. Assorbimento. Nebid
è una forma farmaceutica deposito a lento rilascio di testosterone undecanoato con somministrazione intramuscolare, ed elude l’effetto di primo passaggio. A seguito dell’iniezione intramuscolare di testosterone undecanoato sotto forma di soluzione oleosa, il composto viene gradualmente rilasciato e quasi completamente scisso dalle esterasi sieriche in testosterone ed acido undecanoico. Un giorno dopo la somministrazione è possibile osservare un incremento dei livelli sierici di testosterone al di sopra dei valori basali. Condizioni di equilibrio (Steady-state). In seguito alla prima iniezione intramuscolare di 1000 mg di testosterone undecanoato in pazienti maschi ipogonadici, dopo 7 giorni sono stati ottenuti valori medi di Cmax pari a 38 nmol/l (11 ng/ml). La seconda dose è stata somministrata 6 settimane dopo la
prima iniezione e sono state raggiunte concentrazioni massime di testosterone pari a circa 50 nmol/l (15 ng/ml). Nel corso delle 3 somministrazioni successive è stato
mantenuto un intervallo di dosaggio costante di 10 settimane e le condizioni di equilibrio sono state raggiunte tra la terza e la quinta somministrazione. I valori medi
di Cmax e di Cmin di testosterone allo steady-state erano rispettivamente 37 (11 ng/ml) e 16 nmol/l (5 ng/ml). La variabilità media intra e inter-individuale (coefficiente di variazione, %) dei valori di Cmin era rispettivamente del 22% (intervallo: 9-28%) e del 34% (intervallo: 25-48%). Distribuzione. Nel siero dei pazienti maschi, circa
il 98% del testosterone circolante si lega alla globulina legante gli ormoni sessuali (SHBG) e all’albumina. Solo la frazione libera di testosterone è considerata biologicamente attiva.A seguito di infusione endovenosa di testosterone in pazienti maschi anziani, l’emivita di eliminazione del testosterone era di circa un’ora ed è stato
rilevato un volume apparente di distribuzione di circa 1,0 l/kg. Metabolismo. Il testosterone generato mediante scissione dell’estere dal testosterone undecanoato
viene metabolizzato ed escreto nello stesso modo del testosterone endogeno. L’acido undecanoico è metabolizzato mediante ß-ossidazione nello stesso modo degli
altri acidi carbossilici alifatici. I metaboliti attivi principali del testosterone sono l’estradiolo e il diidrotestosterone. Eliminazione. Il testosterone è soggetto a estensivo metabolismo epatico ed extra-epatico. A seguito di somministrazione di testosterone radiomarcato, circa il 90% della radioattività compare nell’urina sotto forma
di coniugati dell’acido glucuronico e solforico, mentre il 6% è presente nelle feci a seguito di circolazione enteropatica. I prodotti urinari includono androsterone e etiocolanolone. A seguito della somministrazione intramuscolare di questa formulazione "depot", la velocità di rilascio è caratterizzata da un’emivita di 90±40 giorni. 5.3.
Dati preclinici di sicurezza. Gli studi tossicologici non hanno rivelato effetti diversi da quelli spiegabili sulla base del profilo ormonale di Nebid. Il testosterone è risultato non-mutageno in vitro utilizzando il modello di reversione della mutazione (test di Ames) o le cellule ovariche di criceto. In studi su animali da laboratorio è stato
scoperto un rapporto tra il trattamento androgenico e certi tipi di tumore. Dati sperimentali sui ratti hanno dimostrato un'aumentata incidenza di tumore alla prostata dopo il trattamento con testosterone. E' noto che gli ormoni sessuali facilitano lo sviluppo di alcuni tipi di tumore indotti da agenti cancerogeni noti. La rilevanza
clinica di quest’ultima osservazione non è nota. Studi sulla fertilità condotti su roditori e primati hanno dimostrato che il trattamento con il testosterone può compromettere la fertilità sopprimendo la spermatogenesi in misura dose-dipendente. 6. INFORMAZIONI FARMACEUTICHE. 6.1. Elenco degli eccipienti. Benzile benzoato,
olio di ricino raffinato. 6.2. Incompatibilità. In assenza di studi di compatibilità, il medicinale non deve essere miscelato con altri prodotti. 6.3. Periodo di validità. 5
anni. Il medicinale deve essere utilizzato subito dopo l’apertura della confezione. 6.4. Precauzioni particolari per la conservazione. Il medicinale non richiede particolari precauzioni per la conservazione. 6.5. Natura e contenuto del contenitore. Fiale (di tipo I) in vetro color ambra da 5 ml, con un volume di riempimento di 4
ml. Confezione: 1 fiala da 4 ml. 6.6. Precauzioni particolari per lo smaltimento e la manipolazione. La soluzione iniettabile deve essere controllata visivamente
prima dell’uso; devono essere utilizzate solo le soluzioni limpide prive di particelle in sospensione. Il farmaco è monouso; l'eventuale soluzione non utilizzata deve
essere eliminata. 7. TITOLARE DELL'AUTORIZZAZIONE ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO. Bayer S.p.A. - Viale Certosa, 130 - 20156 Milano. 8. NUMERO DELL’ AUTORIZZAZIONE ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO. 1 fiala da 4 ml. AIC n. 037051012/M. 9. DATA DELLA PRIMA AUTORIZZAZIONE/ RINNOVO DELL’AUTORIZZAZIONE.
25 ottobre 2006. 10. DATA DI REVISIONE DEL TESTO. Giugno 2007.
Nebid - Confezione monofiala da 1000 mg - Classe C - Prezzo al pubblico 147 Euro.

Andrologia M essualità edicina

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